Феноменология структурного и функционального статуса лимфоцитов при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Антошина, Мария Алексеевна

• Антошина, Мария Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антошина, Мария Алексеевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Молекулярные основы патогенности

РНК-содержащих вирусов для макроорганизма.

1.2. Механизмы дизрегуляции иммунной системы при персистентных вирусных инфекциях.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.1.1. Клиническая характеристика больных с хроническим вирусным гепатитом С.

2.1.2. Клиническая характеристика пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выделение суспензии лимфоцитов.

2.2.2. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов.

2.2.3. Исследование пролиферативной активности лимфоцитов.

2.2.4. Исследование поверхностной архитектоники лимфоцитов.

2.2.5. Исследование ультраструктуры лимфоцитов.

2.2.6. Регистрация апоптоза иммунокомпетентных клеток крови.

2.2.7. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Иммунофенотипические особенности лимфоцитов периферической крови у пациентов с длительной персистенцией

РНК-содержащих вирусов.

3.1.1. Субпопуляционный состав лимфоцитов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

3.1.2. Субпопуляционный состав лимфоцитов у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита.

3.2. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови у пациентов с длительной персистенцией РНК-содержащих вирусов.

3.2.1. Способность лимфоцитов к бласттрансформации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

3.2.2. Способность лимфоцитов к бласттрансформации у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита.

3.3. Морфологические особенности лимфоцитов периферической крови у пациентов с длительной персистенцией РНК-содержащих вирусов.

3.3.1. Поверхностная архитектоника и ультраструктура лимфоцитов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

3.3.2. Поверхностная архитектоника и ультраструктура лимфоцитов у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита.

3.4. Особенности апоптоза лимфоцитов периферической крови у пациентов с длительной персистенцией РНК-содержащих вирусов.

3.4.1. Экспрессия Fas-рецептора на лимфоцитах периферической крови у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

3.4.2. Экспрессия фосфатидилсерина на поверхности лимфоцитов периферической крови у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

3.4.3. Экспрессия Fas-рецептора на лимфоцитах периферической крови у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита.

3.4.4. Экспрессия фосфатидилсерина на поверхности лимфоцитов периферической крови у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. 9\

ВЫВОДЫ. П

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Феноменология структурного и функционального статуса лимфоцитов при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами»

Актуальность проблемы. Персистентные вирусные инфекции представляют собой одну из актуальных научно-медицинских проблем, что обусловлено чрезвычайно широким их распространением. Установлена способность РНК-содержащих вирусов семейства Flaviviridae, к которым относятся вирусы гепатита С и клещевого энцефалита, к формированию и поддержанию персистенции в организме хозяина и перехода инфекционного процесса в хроническую форму [Маянский А.Н. и соавт., 1998; Гавришева Н.А., Антонова Т.В., 1999; Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Аммосов А.Д., 2002; Жукова О.Б. и соавт., 2003; Gould Е.А. et al., 2004].

При инфицировании организма вирусом гепатита С в 80% случаев инфекция трансформируется в хроническое носительство, которое может прогрессировать с исходом в цирроз или гепатокарциному. Столь высокий процент хронизации инфекционного процесса обусловлен уникальной способностью вируса к генетической изменчивости, в результате которой иммунокомпетентные клетки оказываются не в состоянии распознать непрерывно обновляющиеся антигены [Boot J.C.L. et al., 2001; Приймяги JI.C. и соавт., 2002; Pavio N., Lai M.M., 2003; Лисукова Т.Е. и соавт., 2004; Mateescu R.B. et al., 2004; Карпов С.Ю., Крель П.Е., 2005]. По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10-20 лет среди больных хроническим вирусным гепатитом С заметно увеличится число пациентов с циррозом печени, гепатокарциномой, печеночной декомпенсацией; смертность от заболеваний печени может возрасти в 2 раза [Лисукова Т.Е. и соавт., 2004].

Способностью к длительной персистенции обладает вирус клещевого энцефалита, вызывающий развитие острой, субклинической и хронической форм инфекции и наделенный нейро- и лимфотропностью [Жукова Н.Г. и соавт., 2000; Иерусалимский А.П., 2003; Gritsun T.S. et al., 2003]. Несмотря на проводимые профилактические мероприятия, клещевой энцефалит регистрируется во многих странах Европы и Азии, с высокой частотой встречаясь в России [Злобин В.И. и соавт., 2001; Жукова Н.Г. и соавт., 2002;

Calza L. et al., 2004]. Важность проблемы длительной персистенции вируса клещевого энцефалита обусловлена чрезвычайно широким распространением, патоморфозом клинического течения клещевого энцефалита и тяжелыми осложнениями инфекционного процесса.

В изучении патогенеза вирусных инфекций основное место занимает проблема взаимодействия между вирусом и клеткой-хозяином. Адекватный иммунный ответ обеспечивает элиминацию вирусов из организма; недостаточная интенсивность иммунного воспаления, напротив, способствует персистенции вирусной инфекции. Патогенетически значимые свойства вирусов клещевого энцефалита и гепатита С связаны с их способностью поражать лимфоциты и модулировать иммунный ответ г хозяина, что приводит к развитию вторичного иммунодефицита, проявляющегося дисбалансом иммунных функций [Ратникова Л.И. и соавт., 2002; Курамшин Д.Х. и соавт., 2004; Серов В.В. и соавт., 2004].

Механизмы персистенции вирусов реализуются за счет непосредственного действия на иммунокомпетентные клетки; межклеточной передачи возбудителя; заражения клеток, не подлежащих иммунному надзору; возникновения антигенных вариаций; инфицирования клеток дефектными интерфирирующими частицами и нецитопатогенными клонами; блокады цитокинов и их рецепторов; модуляции эффекторных иммунных реакций, а также модуляции апоптоза [Ройт А. и соавт., 2000; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Дмитриева Е.В. и соавт., 2003].

На сегодняшний день нет единого мнения о влиянии вирусов на процесс программированной клеточной гибели. По мнению А.А. Ярилина [1998], при персистентных вирусных инфекциях сосуществуют факторы, ингибирующие и индуцирующие апоптоз. Дефект апоптотической гибели при вирусных инфекциях является одной из причин повышенной жизнеспособности инфицированных клеток, что в свою очередь приводит к хронизации процесса и обусловливает недостаточную эффективность терапии [Белушкина Н.Н., 2001; Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н., 2002; Дмитриева Е.В. и соавт., 2003; Kountouras J. et al., 2003; Siavoshian S. et al., 2005]. Утверждение о том, что персистирующие в макроорганизме вирусы могут вызывать отклонения в апоптотическом каскаде, сомнений не вызывает. Однако механизмы воздействия вирусных белков на программируемую гибель лимфоцитов носят лишь гипотетический характер.

Одним из методологических подходов, направленных на получение новых данных фундаментального характера о роли дисфункции и нарушении межклеточной кооперации иммуноцитов в механизмах формирования хронических вирусных инфекций, является комплексная сравнительная оценка ключевых параметров, характеризующих структурно-функциональный статус лимфоцитарных клеток при инфекционном процессе, вызванном РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита с учетом клинических особенностей инфекций.

Цель исследования: установить общие закономерности и особенности нарушений структурных и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови у больных с хроническими инфекциями, вызванными РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить направленность клеточной дифференцировки и способность к бласттрансформации лимфоцитов периферической крови у больных, инфицированных вирусами гепатита С и клещевого энцефалита в зависимости от клинических особенностей инфекционного процесса.

2. Оценить морфологические изменения лимфоцитарных клеток у больных вирусным гепатитом С и пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита в зависимости от активности патологического процесса.

3. Выявить особенности экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза лимфоцитами периферической крови при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита.

4. Вскрыть общие закономерности реакции лимфоцитарного звена системы иммунитета в условиях длительного пребывания РНК-содержащих вирусов гепатита С и клещевого энцефалита в организме инфицированных пациентов.

Научная новизна. Впервые, с привлечением современных гематологических, иммунологических и молекулярно-биологических методов исследования, представлена феноменология структурного и функционального статуса лимфоцитов при формировании персистентных вирусных инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита с учетом активности и длительности патологического процесса. Показано, что у пациентов с хроническим носительством вируса клещевого энцефалита и больных хроническим вирусным гепатитом С снижено количество CD3+-, CD4+-, С056+-лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), повышена пролиферативная активность лимфоцитарных клеток. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами клещевого энцефалита и гепатита С, нарушена поверхностная архитектоника лимфоцитов, что проявляется значительным увеличением числа лимфоцитов со складчатым микрорельефом, с пузырями и выростами на поверхности, а также снижением содержания клеток с гладкой поверхностью и появлением лимфоцитов с комбинированным микрорельефом, не выявленных у здоровых доноров.

Показано, что персистентное течение вирусных инфекций, вызванных РНК-содержищими вирусами семейства Flaviviridae, сопровождается увеличением числа С095+-лимфоцитов, что свидетельствует о повышении апоптотического потенциала лимфоцитарных клеток. В то же время установлено, что реализация программируемой клеточной гибели лимфоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом С нарушена, а у пациентов с хронической антигенемией вируса КЭ усилен спонтанный апоптоз.

Научно-практическая значимость. Полученные данные расширяют накопленные в мировой литературе сведения о механизмах хронизации вирусных инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита. Основные положения работы могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенетических механизмов формирования персистентных вирусных инфекций и разработки новых способов коррекции иммунных нарушений при инфекционных процессах, индуцированных РНК-содержащими вирусами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хронические вирусные инфекции, вызванные РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита, сопровождаются дисбалансом Т-клеточного звена (снижение относительного количества CD3+-, CD4+- и СБ56+-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+)), дезорганизацией поверхностного микрорельефа и усилением пролиферативной активности лимфоцитов.

2. Изменения структурно-функциональных свойств лимфоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом С слабовыраженной и умеренной степеней активности и у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита носят однотипный характер независимо от степени активности и длительности течения инфекционного процесса.

3. Повышение количества С095+-клеток при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами, свидетельствует об усиленной апоптотической предуготовленности лимфоцитов. Однако, если при хронической антигенемии вируса клещевого энцефалита количество лимфоцитарных клеток, подвергшихся спонтанному апоптозу повышено, то при хроническом вирусном гепатите С число апоптотических лимфоцитов снижено.

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С.П. Карпова (Томск,

2003), VI-м Всероссийском съезде «Врачей инфекционистов» (Санкт-Петербург, 2003), V-м Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2004), Ш-м Всероссийском конгрессе по патофизиологии «Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология)» (Москва, 2004), П-й Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск,

2004).

Результаты исследования используются в лекционном курсе по патологической физиологии (разделы «Патофизиология инфекционного процесса», «Патофизиология иммунной системы») и микробиологии (раздел «Вирусы семейства Flaviviridae») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

В работе приводятся результаты исследований, поддержанных Советом по грантам при Президенте РФ для ведущих научных школ РФ (НШ-1051.2003.4) «Молекулярные механизмы нарушений структуры, метаболизма и функций клеток крови при патологии» и Администрацией Томской области (договор №136 от 23.09.2004) «Создание и внедрение панели молекулярно-генетических маркеров для прогнозирования течения и исхода вирусных гепатитов».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ: 7 статей в центральных рецензируемых журналах «Перечня .» ВАК,

1 статья в зарубежной печати, 12 статей и тезисов в материалах конгрессов, конференций, съездов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 271 источник, из них 164 отечественных и 107 иностранных. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 34 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Антошина, Мария Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Развитие хронических инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита, сопровождается нарушением иммунного ответа, модуляцией структурных и функциональных свойств лимфоцитов и апоптоза лимфоцитарных клеток.

2. У больных хроническим вирусным гепатитом С слабовыраженной и умеренной степеней активности, у пациентов с хронической антигенемией вируса клещевого энцефалита развиваются однонаправленные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов (снижение относительного количества CD3+-, CD4+- и СБ56+-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+)), сочетающиеся с усилением их пролиферативной активности.

3. Дезорганизация поверхностной архитектоники лимфоцитов при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита, проявляется снижением числа гладких клеток и повышением количества лимфоцитов со складками, пузыревидными образованиями и выростами на поверхности, появлением в периферической крови клеток с комбинированной поверхностью.

4. Изменения иммунофенотипа, поверхностного микрорельефа и способности лимфоцитов к пролиферации при хронических инфекциях, вызванных РНК-содержащими вирусами гепатита С и клещевого энцефалита, не зависят от клинических проявлений и длительности течения инфекционного процесса.

5. Повышение экспрессии лимфоцитами С095+-молекул при персистенции вирусов клещевого энцефалита и гепатита С свидетельствует об усилении апоптотического потенциала лимфоцитарных клеток. Несмотря на апоптотическую предуготовленность лимфоцитов, число их апоптотических форм при хроническом вирусном гепатите С снижается; при клещевом энцефалите содержание лимфоцитарных клеток, подвергшихся спонтанному апоптозу, повышается.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антошина, Мария Алексеевна, 2005 год

1. Абелев, Г. И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции / Г. И. Абелев // Соровский образовательный журнал. — 1998. № 2. — С. 53 - 58.

2. Абраменко, И. В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии / И. В. Абраменко, А. А. Фильченков // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 1. -С. 21 -30.

3. Авцын, А. П. Ультраструктурные основы патологии клетки / А. П. Авцын,

4. B. А. Шахламов. М.: Медицина, 1979. - 320 с.

5. Агол, В. И. Как вирусы вызывают болезни / В. И. Агол // Соровский образовательный журнал. 1997. - № 9. - С. 27 - 31.

6. Агол, В. И. Разнообразие вирусов / В. И. Агол // Соровский образовательный журнал. 1997. - № 4. - С. 11 - 16.

7. Аммосов, А. Д. Клещевой энцефалит / А. Д. Аммосов. Новосибирск: «Вектор-Бест», 2002. - 116 с.

8. Анализ белков вируса гепатита С в клетках печени больных хроническим гепатитом С / О.В. Масалова, А. Г. Абдулмеджилова, Т. В. Шкурко и др. // Вопросы вирусологии. — 2003. № 1. - С. 9 - 14.

9. Антонов, П. В. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций / П. В. Антонов, В. А. Цинзерлинг // Архив патологии.- 2001.- Т. 63, № 1. С. 47 - 50.

10. Антонова, Т. В. Оценка течения инфекционного процесса по состоянию мембран лимфоцитов периферической крови / Т. В. Антонова, С. JI. Николаенко, Д. А. Лиознов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 7. - С. 23 - 24.

11. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса клещевого энцефалита / М. П. Исаева, Г. Н. Леонова, В. Б. Кожемяко и др. // Вопросы вирусологии. 1998. - № 4. - С. 182 - 186.

12. Апоптоз клеток Hela и антиапоптозное действие онкобелка Вс1-2 не зависят от дыхания и мембранного потенциала митохондрий / Л. А. Щепина, Е. Н. Попова, О. Ю. Плетюшкина, Б. В. Черняк // Биохимия. 2002. — Т. 67, № 2. - С. 265 - 270.

13. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / А. О. Буеверов, Е. В. Тихонина, Е. Ю. Москалева и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 6. - С. 33 - 36.

14. Атлас микроскопического и ультрамикроскопического строения клеток, тканей и органов / В. Г. Елисеев, Ю. А.Афанасьев, Е. Ф. Котовский, А. Н. Яцковский. М.: Медицина, 2004. - 448 с.

15. Атлас сканирующей электронной микроскопии клеток, тканей и органов / Под ред. О. В. Волковой, В. А. Шахламова, А. А. Миронова. М.: Медицина, 1987.-461 с.

16. Ахмадулина, Н. Б. Генетика вирусов человека и животных / Н. Б. Ахмадулина. Алма-Ата: Наука КазССР, 1990.-168 с.

17. Бабий, И. Л. К вопросу идентификации популяций лимфоцитов периферической крови (по данным электронной микроскопии) / И. Л. Бабий // Педиатрия. 1984. - № 1. - С. 65 - 66.

18. Барышников А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, А. В. Шишкин. М.: Эриториал УРРС, 2002. - 320 с.

19. Белозеров, Е. С. Вирусный гепатит / Е. С. Белозеров, Е. А. Иоанниди. -М.: АПП «Джангар», 2004. 160 с.

20. Белушина, Н. Н. Молекулярные основы апоптоза / Н. Н. Белушина, А. Хасан Хамад, С. Е. Северин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998. - № 4. - С. 15-23.

21. Белушина, Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушина, С. Е. Северин // Архив патологии. — 2001. № 1. — С. 51 - 59.

22. Бойчук, С. В. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях / С. В. Бойчук, И. Г. Мустафин // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 24 - 28.

23. Бондаренко, A. JL Роль HLA-фенотипа в хормировании хронической HCV-инфекции / A. JI. Бондаренко, С. В. Барамзина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. - С. 40 - 42.

24. Борисов, JI. Б. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: учебник / JI. Б. Борисов.- М.: «Мед. информ. агенство», 2001. — 736 с.

25. Боровиков, В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. / В. Боровиков. СПб., М., Харьков., Минск, 2001.- 360 с.

26. Бронштейн, И. Н. Справочник по высшей математике для инженеров и студентов ВТУЗов / И. Н. Бронштейн, К. А. Семендяев. М.: Наука, 1986. -544 с.

27. Буеверов, А. О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А. О. Буеверов // Вирусные гепатиты: перспективы и достижения.- 2001.- № 1.- С. 12 14.

28. Букринская, А. Г. Вирусология / А. Г. Букринская М.: Медицина, 1986. -336 с.

29. Вирусология / Под ред. Филдса Б. М.: Мир, 1989. -Т. 2. - 496 с.

30. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени / 3. Г. Апросина, В. В. Серов, П. Е. Крель, Т. М. Игнатова // Архив патологии. -1999. -№ 5. -С. 51 -55.

31. Гавришева, Н. А. Инфекционный процесс: клинические и патофизиологические аспекты / Н. А. Гавришева, Т. В. Антонова. — СПб.: Спец. лит., 1999.-255 с.

32. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С. Н. Соринсон, Н. А. Селиванов, О. В. Корочкина и др. // Клиническая медицина. 1997. - № 10. - С. 27 - 30.

33. Гольдберг, Е. Д. Методы культуры тканей в гематологии / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов. Томск: изд-во Томского университета, 1992. -204 с.

34. Дмитриева, Е. В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. С. Северин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. —2003.-№5.-С. 7- 13.

35. Долгих, В. Т. Основы иммунопатологии / В. Т. Долгих. М: Мед. книга, Н. Новгород: изд-во НГМА, 2000. - 204 с.

36. Жукова, Н. Г. Проблемы современной классификации клещевого энцефалита / Н. Г. Жукова, Н. И. Команденко, А. В. Лепёхин // Консилиум. 2000. - № 5. -С. 68-71.

37. Ивашкин, В. Т. Механизмы устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, А. Е. Грязин // Молекулярная медицина. 2004. - № 2. - С. 18 - 23.

38. Игнатова, Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, В. В. Серов // Архив патологии. 2001. - № 3. - С. 54 - 59.

39. Иерусалимский, А. П. Клещевой энцефалит / А. П. Иерусалимский. -Новосибирск: изд-во гос. мед. академии. 2001. — 360 с.51 .Иерусалимский, А. П. Клещевые нейроинфекции / А. П. Иерусалимский // Неврологический журнал. 2003. - № 1. - С. 4 - 9.

40. Изменения в соотношении мембраносвязанной и растворимой форм CD95 при отборе опухолевых клеток in vivo / А. В. Пирогов, С. Г. Аббасова, Н. А. Дьякова и др. // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 2. - С. 286 - 292.

41. Изменчивость генома HCV при лабораторном мониторинге больных острым вирусным гепатитом / Е. Н. Ильина, В. М. Говорун, Е. А. Климова идр. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002. -№ 1.-С. 30-37.

42. Изучение активации лимфоцитов при вирусных инфекциях / В. А. Мищенко, А. С. Толокнов, Е. В. Новожилова и др. // Иммунология. — 1994. -№6.-С. 33 35.

43. Иммунология инфекционного процесса: рук-во для врачей / Под ред. В. И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвиновой. -М., 1994. 306 с.

44. Иммунорегуляторные Thl- и ТЪ2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / Л. С. Приймяги, В. Т. Тефанова, Т. Г. Талло и др. // Вопросы вирусологии. 2003. - № 4. - С. 37 - 40.

45. Исследование показателей Fas-зависимого апоптоза в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами / Л. Ц. Митрикова, Е. А. Климова, Н. Д. Ющук и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - № 2. - С. 59-63.

46. Исследование сероконверсии к различным антигенам вируса гепатита С у больных гепатитом С с различными исходами / И. В. Круглов, О. Л. Огиенко, О. О. Знойко и др. // Вопросы вирусологии 2003. - № 2. - С. 36 - 40.

47. Карпов, С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель // Клиническая медицина. 2005. - № 1. - С. 14 - 19.

48. Карупу, В. Я. Электронная микроскопия / В. Я. Карупу. Киев: Вища школа, 1984.-208 с.61 .Кетлинский, С. А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С. А. Кетлинский // Иммунология. — 2002. № 2. - С. 77 - 79.

49. Клетки крови и костного мозга: Атлас / Г. И. Козинец, 3. Г. Шишканова, Т. Г. Сарычева и др.; Под ред. Г. И. Козинца. М.: Мед. информ. агенство, 2004. - 203 с.

50. Клетки крови современные технологии их анализа / Г. И. Козинец, В. М. Погорелов, Д. А. Шмаров и др. - М.: «Триада-фарм», 2002. - 200 с.

51. Клинико лабораторная характеристика хронического гепатита С у взрослых / Т. Е. Лисукова, В. В. Титов, В.В. Малеев и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 5. - С. 30 - 35.

52. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефицита / Л. В. Ковальчук, А. Н. Чередеев // Иммунология. 1998. -№6-С. 17-18.

53. Козинец, Г. И. Конфигурация и поверхность клеток крови в норме и при патологии / Г. И. Козинец, 3. Г. Шишканова, Ю. К. Новодержина. М.: «Триада-фарм», 2004. - 152 с.

54. Козинец, Г.И. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови / Г. И. Козинец, Ю. Симоварт. Таллин: Валгус, 1984. - 116 с.

55. Козинец, Г. И. Растровая электронная микроскопия клеток периферической крови здоровых людей / Г. И. Козинец, Н. Н. Талеленова, 3. Г. Шишканова // Проблемы гематологии и переливания крови. 1979. - № 7. - С. 44 - 47.

56. Коротяев, А. И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: учебник для мед. вузов / А. И. Коротяев, С. А. Бабичев. 3-е изд. - СПб: Спец. лит., 2002. - 591 с.

57. Крыжановский, Г. Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов / Архив патологии. -2001.-№6.-С. 44-49.

58. Крымский, Л. Д. Растровая электронная микроскопия сосудов и крови / Д.Л. Крымский. М.: Медицина, 1976. - 372 с.

59. Курамшин, Д. X. Иммунотропные свойства возбудителя вирусного гепатита С / Д. X. Курамшин, С. В. Сенников, В. А. Козлов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - № 2. - С. 110 -114.

60. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В. В. Меньшиков, Л. Н. Делекторская, Р. П. Золотницкая и др.; Под ред. В. В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

61. Лазебник, Л. Б. Иммунная система и болезни органов пищеварения / Л. Б. Лазебник, Т. М. Царегородцева, А. И. Парфенов // Терапевтический архив. — 2004. -№ 12.-С. 5-8.

62. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин.- М.: Высшая школа, 1980.- 293 с.

63. Лакина, Е. И. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С / Е. И. Лакина, А. А. Кущ // Вопросы вирусологии. 2002. - Т. 47, № 2. - С. 4 -11.

64. Лебедев, К. А. Иммунная недостаточность / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. М.: Мед. книга; Н.Новгород.: изд-во НГМА, 2003. - 443 с.

65. Левченко, Е. М. Иммунологические аспекты патогенеза хронических вирусных гепатитов и циррозов печени / Е. М. Левченко // Вестник морской медицины. 2000. - № 4. - С. 19 - 22.

66. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / Под ред. Дж. Б. Натвига. М.: Медицина. - 1980. - 280 с.

67. Лимфоциты: Методы. Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клауса. М.: Мир, 1990. - 394 с.

68. Лобзин, Ю. В. Вирусные гепатиты / Ю. В. Лобзин, Н. В. Жданов, В. М. Волжанин. СПб: «Фолиант», 1999. - 104 с.

69. Лукьянова, Н. Ю. Роль генов р-53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н. Ю. Лукьянова, Г. И. Кулик, В. Ф. Чехун // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 121 - 128.

70. Лушников, Е. Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов. М.: Медицина, 2001. - 190 с.

71. Ляшенко, В. А. Распознование "своего" как необходимая функция иммунной системы / В. А. Ляшенко // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, №3-5. -С. 171 -175.

72. Маммаев, С. Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамике интерферонотерапии / С. Н. Маммаев // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002.- № 6.- С. 15 18.

73. Маянский, А. Н. Микробиология для врачей (Очерки патогенетической микробиологии) / А. Н. Маянский. Нижний Новгород: Изд-во НГМА. -1999.-335 с.

74. Медицинская вирусология / Под ред. А. М. Королюка, В. Б. Сбойчакова. -СПб.: ЭЛБИ СПб, 2002. 163 с.

75. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Под ред. А. А. Воробьева. М.: «Мед. информ. агенство», 2004. - 691 с.91 .Медицинская микробиология / Под ред. В. И. Покровского. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 768 с.

76. Митогенное и токсическое действие фитогемагглютинина на лимфоциты периферической крови человека в культуре / Н. Н. Дергунова, А. П. Шпакова, Н. JI. Дейнеко и др. // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 205 - 208.

77. Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С / О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий и др. // Иммунология. 2005. - № 2. - С. 79-83.

78. Морозова, О. В. Свойства некоторых белков вируса клещевого энцефалита / О. В. Морозова: Автореф. дис. . д-ра. биол. наук. -Новосибирск, 2001. 38 с.

79. Морфологические особенности клеточной гибели при различных формах острого клещевого энцефалита / Н. И. Камалов, А. П. Новожилова, Г. С. Крейчман, Е. Д. Соколова // Морфология. 1998. - Т. 114, № 4. - С. 54 - 58.

80. Невницкий, JI. А. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы / Л. А. Невницкий // Вестник РАМН. 1996. - № 6. - С. 43 - 50.

81. Новые блокаторы репликации вирусов иммунодефицита человека и гепатита С / С. Н. Кочетков, О. И. Андреева, А. В. Иванов и др. // Молекулярная медицина. 2004. - № 3. - С. 41 - 48.

82. Павлович, С. А. Основы вирусологии: учеб. пособие / С. А. Павлович. -Минск: Выща школа, 2001. 192 с.

83. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты / А. Н. Маянский., А. Н. Бурков, Д. Г. Астафьев, С. П. Россанов // Клиническая медицина. 1998. - № 12. - С. 19 - 25.

84. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237 - 243.

85. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии / М. В. Мезенцова, А. Н. Наровлянский, Т. П. Оспельникова, Ф. И. Ершов // Вопросы вирусологии.- 2002, № 1.- С. 44 47.

86. Проскуряков, С. Я. Некроз активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели / С. Я. Проскуряков, В. JI. Габай, А. Г. Коноплянников // Биохимия. - 2002. - № 4. - С. 467 - 491.

87. Протопопова, Е. В. Выделение клеточного рецептора для вируса клещевого энцефалита при помощи антиидиотипических антител / Е. В. Протопопова, С. Н. Коновалова // Вопросы вирусологии. 1997. - № 6. - С. 264 - 269.

88. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В. Т. Ивашкин, Т. JI. Лапина, О. Ю. Бондаренко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 6. - С. 38 - 43.

89. Райклис, Б. Н. Общая микробиология с вирусологией и иммунологией (в графическом изображении) / Б. Н. Райклис, В. О. Пожарская, А. X. Казиев. — М.: «Триада-Х», 2002. 352 с.

90. Райхлин, Н. Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н. Т. Райхлин, А. Н. Райхлин // Вопросы онкологии. -2002.-Т. 48, №2.-С. 159-171.

91. Ратникова, Л. И. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита / Л. И. Ратникова, Л. В. Тер-Багдасарян, И. Л. Миронов // Эпидемиологические и инфекционные болезни. 2002. - № 5. - С. 41 - 46.

92. Робинсон, М. В. Морфология и метаболизм лимфоцитов / М. В. Робинсон, Л. Б. Топоркова, В. А. Труфакин. Новосибирск: Наука, 1986. -128 с.

93. Ровенский, Ю. А. Растровая электронная микроскопия нормальных и опухолевых клеток / Ю. А. Ровенский. М., 1979. - 328 с.

94. Ройт, А. Иммунология. Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: Мир, 2000.-582 с.

95. Роль иммунофенотипических и цитогенетических изменений лимфоцитов крови в механизмах хронизации вирусной инфекции / Н. В Рязанцева, О. Б. Жукова, В. В. Новицкий и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 6. - С. 23 - 27.

96. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. А. Коган и др. // Архив патологии. 2003. - № 6. - С. 13 - 17.

97. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю. В. Лобзина. — СПб.: «Фолиант», 2000. 936 с.

98. Серов, В. В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени / В. В. Серов, Н. А. Мухин // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 44 - 47.

99. Сидорова, Е. В. Королевство В-лимфоцитов / Е. В. Сидорова // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 176 - 184.

100. Система Fas-FasL в норме и при патологии / С. Г. Аббасова, В. М. Липкин, Н. Н, Трапезников, Н. Е. Кушлинский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. - № 3.- С. 3 - 17.

101. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Иммунология. -2001. № 1. - С. 46 - 49.

102. Смородинцев, А. А. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика / А. А. Смородинцев, А. В. Дубов. Л.: Медицина, 1986.- 228 с.

103. Собчак, Д. М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д. М. Собчак, Э. А. Монакова // Клиническая медицина. 2004. - № 4. - С. 49 - 52.

104. Сорокина, М. Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: рук-во для врачей / М. Н. Сорокина, Н. В. Скрипченко. М.: Медицина, 2004. - 416 с.

105. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И. В. Круглов, О. О. Знойко, О. JI. Огиенко и др. // Вопросы вирусологии. 2002. - № 2. - С. 11 - 16.

106. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А. А. Тотолян, И. А. Балдуева, JI. Н. Бубнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 1. — С. 44 - 50.

107. Структурно-функциональные особенности плазматической мембраны лимфоцитов и эритроцитов при вирусных инфекциях / Н. В. Рязанцева, JI. Е. Панин, Н. В. Токарева и др. // Сибирский медицинский журнал. 2003. - № 3. -С. 34-38.

108. Типовые изменения поверхностной архитектоники лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / И. О. Наследникова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий, М. А. Антошина // Цитология. 2005. - Т. 47, № 2. - С. 136 - 140.

109. Титры специфических антител в разные фазы гепатита С / JI. И. Николаева, М. И. Михайлов, Н. Б. Блохин и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 5. - С. 38 - 42.

110. Токарева, Н. В. Изменение структуры плазматических мембран лимфоцитов и эритроцитов при персистентных вирусных инфекциях: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. В. Токарева. Томск, 2003. - 25 с.

111. Thl-цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С / JI. С. Приймяги, В. Т. Тефанова, Т. Г. Талло и др. // Вопросы вирусологии. 2002. -№3.-С. 23 -27.

112. Уикли, И. Б. Электронная микроскопия для начинающих / И. Б. Уикли. -М.: Мир, 1975. 324 с.

113. НЗ.Уразова, О. И. Мононуклеары крови при инфекционном мононуклеозе у детей / О. И. Уразова, В. В. Новицкий, А. П. Помогаева. Томск: изд-во Томского университета, 2003. - 166 с.

114. Утешев, Д. Б. Апоптоз: фармокологические аспекты / Д. Б. Утешев, А. В. Сергеев, Б. С. Утешев // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998.-№4.-С. 57-65.

115. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы / А. А. Фильченков, Ю. М. Степанов, В. М. Липкин и др. // Аллергология и иммунология. 2002. - № 1. -С. 24 - 35.

116. Фильченков, А. А. Апоптоз и рак / А. А. Фильченков, Р. С. Стойка. -Киев: «МОРИОН». 1999. - 183 с.L

117. Фильченков, А. А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / А. А. Фильченков // Биохимия. 2003. - Т. 68, № 4. - С. 453 - 466.

118. Фрейдлин, И. С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма / И. С. Фрейдлин // Соровский образовательный журнал. 1996. - № 7. - С. 19 - 25.

119. Фрейдлин, И. С. От вирусов нас защищают клетки-убийцы / И. С. Фрейдлин // Соровский образовательный журнал. 1997. - № 6. - С. 33 - 35.151 .Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. - 390 с.

120. Хаитов, Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61 -64.

121. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В. В. Серова, 3. Г. Апросиной. М.: Медицина, 2002. - 384 с.

122. Хронический вирусный гепатит / В. В. Серов, 3. Г. Апросина, Т. М. Игнатова // Вестник РАМН. 2003. - № 4. - С. 34-38.

123. Хронический вирусный гепатит — одна из наиболее важных проблем современной медицины/ В. В. Серов, 3. Г. Апросина, П. Е. Крель и др. // Архив патологии. 2004. - № 6. — С. 6 - 11.

124. Чумаков, П. М. Функция гена р-53: выбор между жизнью и смертью / П. М. Чумаков // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1. - С. 34 - 47.

125. Швембергер, И. Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии / И. Н. Швембергер, JI. Б. Гинкул // Вопросы онкологии. 2002. — Т. 48, № 2. -С. 153 - 158.

126. Шиффман, Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. / Ф. Дж. Шиффман. М.: «Бином»; СПб.: «Невский диалект», 2000. — 448 с.

127. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / С. В. Сенников, Д. X. Курамшин, Н. П. Толоконская, В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2003. - № 4. — С. 10 -13.

128. Ярилин, А. А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме /А. А. Ярилин // Иммунология. 1998. - № 2. - С. 38 - 48.

129. A hepatitis С virus-encoded, nonstructural protein (NS3) triggers dysfunction and apoptosis in lymphocytes: role of NADPH oxidase-derived oxygen radicals / F. Thoren, A. Romero, M. Lindh et al. // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol. 76, № 6. -P. 1180- 1186.

130. Abastado, J. P. Apoptosis: function and regulation of cell death / J. P. Abastado // Res. Immunol. 1996. - Vol. 147. - P. 443 - 456.

131. Age-dependent susceptibility to fataj encephalitis-alphavirus infection of neutrons / D. E. Griffin, B. Levine, W. R. Tyer et al. // Arch. Virol. 1994. - Vol. 9.-P. 31-39.

132. Ahmed, R. Persistence of virus / R. Ahmed, L. A. Morrison, D. M. Knipe // Fields Virologi. 3-d Edition ed. by B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley et al. - Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. - 1996. - P. 219 - 249.

133. Alberti, A. Natural history of hepatitis С / A. Alberti, L. Chemello, L. Benvegnu // J. Hepatology. 1999. - Vol. 31. - P. 17 - 24.

134. Alphavirus-induced apoptosis in human neutrophils / J. Lewis, S. L. Wesselingh, D. E. Griffin, J. M. Hardwick // J. Virol. 1996. - Vol. 70, № 3. - P. 1828- 1836.

135. Annexin V-affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine / M. Van Engeland, L. J. W. Nieland, F. C. S. Ramaekers et al. // Cytometry. 1998. - Vol. 31. - P. 1 - 9.

136. Apoptosis induced by adenovirus-mediated pl4ARF expression in U20S osteosarcoma cells is associated with increased Fas expression / M. Kim, M. Sgagias, X. Deng et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 320, № 1. -P.138 - 144.

137. Apoptosis-related proteins Bcl-2, Bax, Fas, Fas-L and PCNA in liver biopsies of patients with chronic hepatitis В virus infection / J. Jr. Ehmann, D. Galuszkova, J. Ehmann et al. // Pathol. Oncol. Res. 2000. - Vol. 6, № 2. - P. 130 - 135.

138. Arbutnot, P. Hepatitis В virus and hepatocellular carcinoma / P. Arbutnot, M Kew // Int. J. Exp. Pathol. 2001. - Vol. 82, № 2. - P. 77 - 100.

139. Arends, M. J. Apoptosis. Mechanism and role in patology / M. J. Arends, A. H. Wyllie // Intern. Rev. Exp. Pathol. 1991. - Vol. 32. - P. 223 - 254.

140. Binding of hepatitis С virus to CD 81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Campagnoli et al. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 938 - 941.

141. Boot, J. C. L. Clinical guidelines on the management of hepatitis С / J. C. L. Boot, J. O'Crady, J. Heuberger // 1-st Asia Forum on Quality Improvement in Health Care. 2001. - Vol. 49. -№ 1. - P. 3.

142. Calza, L. Tick-borne infections / L. Calza, R. Manfredi, F. Chiodo // Recenti Prog Med. 2004. - Vol.95, № 9. - P. 403 - 413.

143. Characteristics of hepatitis С viral genome associated with disease progression / K. Nagayama, M. Kurosaki, N. Enomoto et al. // J. Hepatol. Vol. 31. - P. 745 -750.

144. Chisari, F. L. Cytotoxic T cells and viral hepatitis / F. L. Chisari // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 1472 - 1477.

145. Cohen, J. The scientific challenge of hepatitis С / J. Cohen // Science. 1999. -Vol. 25.-P. 26-30.

146. Comparison of genetic heterogeneity of hepatitis С viral RNA in liver tissue and serum / X. Fan, H. Solomon, J. E. Poulos // Am. J. Gastroenterol. 1999. -Vol. 29, № 5. - P. 1347 - 1354.

147. Kondrusik, M. Tick-borne encephalitis: clinical, pathological aspects and sequelae / M. Kondrusik, T. Hermanowska-Szpakowicz // Neurol Neurochir Pol. -2004,-Vol. 38.-P. 67-70.

148. Darmon, A. J. Activation of the apoptotic protease CPP32 by cytotoxic T-cell-derived granzyme В / A. J. Darmon, D. W. Nicholson, R. C. Bleackley // Nature. -1995. Vol. 377. - P. 446 - 448.

149. Dbaibo G. Molecule of the month cytokine response modifer: a strategically deployed viral weapon / G. Dbaibo, J. Hannun // Clin. Immumol. Immunopathol. -1998. Vol. 86, № 2. - P. 134 - 140.

150. Dengue virus replication in human hepatoma cell activates NF-kB which in turn induces apoptotic cell death / Ph. Marianneau, A. Cardona, L. Edelman et al. // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 3244 - 3249.

151. Differetial CD4 and CD8 T-cell responsiveness in hepatitis С virus infection / К. M. Chang, R. Thimme, J. J. Melpolder et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33 -P. 267 - 276.

152. Downregulation of Fas ligand by shedding / M. Tanaka, T. Itai, M. Adachi, S. Nagata // Nat. Med. 1998. - Vol. 4, № 1. - P.31 - 36.

153. Elsing, A. The adenovirus E3/10.4K-14.5K proteins down-modulate the apoptosis receptor Fas/Apo-1 by inducing its internalization / A. Elsing, H. Burgert // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998 - Vol. 95. - P. 10072 - 10077.

154. Epstein-Barr virus BALF-1 is a Bcl-2-like antagonist of the herpesvirus antiapoptotic Bcl-2 proteins / D. S Bellows, H. Howell, C. Pearson et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76, № 5. - P. 2469 - 2479.

155. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С / P. Cacoub, T. Poynard, P. Ghilliani et al. // Arthrl. end Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 2204 - 2212.

156. Farci, P. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes and quasispecies / P. Farci, R. H. Purcell // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 103 - 126.

157. Fas-mediated apoptosis of peripheral blood mononuclear cells in patients with hepatitis С / N. Taya, Y. Torimoto, M. Shindo et al. // Br. J. Haematol. 2000. -Vol. 110, № l.-P. 89-97.

158. Finlay, C. The p53 propooncogene can act as suppressor of transformation // C. Finlay, P. Hinds, A. Levine // Cell. 1998. - Vol. 57. - P. 1083 - 1093.

159. Frequent compartmentalization of hepatitis С virus variants in circulating В cells and monocytes / D. Ducoulombier, A. M. Roque-Afonso, G. Di Liberto et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39, № 3. - P. 817 - 825.

160. Gould, E. A. Evolution and dispersal of encephalitic flaviviruses / E. A. Gould, S. R. Moss, S. L. Turner // Arch. Virol. 2004. - Vol. 18. - P. 65 - 84.

161. Gritsun, T. S. Tick-borne flaviviruses / T. S. Gritsun, P. A. Nuttall, E. A.Gould // Adv. Virus Res. 2003. - Vol. 61. - P. 317 - 371.

162. Harris, C. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies / C. Harris // J. Nat. Cancer. Inst. — 1996. — Vol. 88.-P. 1442- 1455.

163. Hay S. A time to kill: viral manipulation of the cell death program / S. Hay, G. Kannourakis // J. of General Virology. 2002. - Vol. 83. - P. 1547 - 1564.

164. Hayashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hayashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 223 - 226.

165. Heinkelein, M. Inhibition of CD95 (Fas/Apol)-mediated apoptosis by vaccinia virus WR / M. Heinkelein, S. Pilz, C. Jassoy // Clinic. Exp. Immunol. 1996. -Vol. 103, № 1.-P. 8-14.

166. Hepatitis С virus core, NS3, NS5A, NS5B proteins induce apoptosis in mature dendritic cells / S. Siavoshian, J. D. Abraham, C. Thumann et al. // J. Med. Virol. -2005. Vol.75, № 3. - P. 402 - 411.

167. Hepatitis С virus core protein inhibits apoptosis via enhanced Bcl-xL expression / M. Otsuka, N. Kato, H. Taniguchi et al. // Virology. 2002. - Vol. 296, № l.-P. 84-93.

168. Hepatitis С virus core protein inhibits Fas- and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptisis via NF-kappaB activation / H. Marusawa, M. Hijikata, T. Chiba // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 4713 - 4720.

169. Hepatitis С virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor / M. Matsumoto, T. Y. Hsiet, N. Zhu et al. // J. Virol. -1997. Vol. 71. - P. 1301 - 1309.

170. Hepatitis С virus mutation affects proteasomal epitope processing / U. Seifert, H. Liermann, V. Racanelli et al. // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114, № 2. - P. 250 -259.

171. Hepatitis С virus non-structural protein 4 suppresses Thl responses by stimulating IL-10 production from monocytes / M. T. Brady, A. J. MacDonald, A. G. Rowan, К. H. Mills // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol. 33, № 12. - P. 3448 -3457.

172. Hepatitis С virus protein expression induce apoptosis in HepG2 cells / G. Kalkeri, N. Khalap, R. F. Garry et al. // Virology. 2001. - Vol. 282, № 1. - P. 26 -37.

173. Herpes simplex virus type 2 inhibition of Fas ligand expression / S. Sieg, Z. Yildirim, D. Smith et al. // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 8747 - 8751.

174. Herpes-virus saimiri encodes a functional homolog of the human bcl-2 oncogene / V. E. Nava, E. H. Chend, M. Veliuona et al. // J. Virol. 1997. - Vol. 71.-P. 4118-4122.

175. Habersetzer et al. // Blood. 1998. - Vol. 91. -P. 3841 - 3849.228.1sraels L. Apoptosis / L. Israels, E. Israels // Oncologist. 1999. - № 4. - P.332.339.

176. Knodel, R. G. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodel // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - P. 431 - 435.

177. Kountoras, J. Apoptosis in hepatitis С / J. Kountoras, C. Zavos, D. Chatzopoulos // J. Viral. Hepat. 2003. - Vol. 10. - P. 335 - 342.

178. Koziel, M. G. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M. G. Koziel // J. Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4. - P. 31 - 41.

179. Large, M. K. Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis С virus: possible implications for hepatitis С virus persistence / M. K. Large, D. J. Kittlesen, Y. S. Hahn et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 931 -938.

180. Lunel, F. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis С virus infection / F. Lunel, P. Cacoub // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. -P. 210-216.

181. Magno, G. Apoptosis, oncosis, necrosis / G. Magno, I. Joris // Amer. J. Pathol. 1995.-Vol. 146, № l.-P. 3- 15.

182. Mateescu R. B. The immunopathogenesis of viral hepatitis / R. B. Mateescu, M. Rimbas, R. Voiosu // Rom. J. Intern. Med. 2004. - Vol. 42, № 1. - P. 59 - 67.

183. McKenna, S. L. Functional aspects of apoptosis in hematopoiesis and consequences of failure / S. L. McKenna, T. G. Gotter // Adv. Cancer Res. — 1997. -Vol. 71.-P. 121 164.

184. MICA and recovery from hepatitis С virus and hepatitis В virus infections / P. S. Karacki, X. Gao, C. L. Thio et al. // Genes Immun. 2004. - Vol. 5, № 4. - P. 261 -266.

185. Mighotte, В. Mitochondria and apoptosis / B. Mighotte, J. L. Vayssiere // Eur. J. Biochem. 1998. - Vol. 252. - P. 1-15.

186. Monath, T. P. Flaviviruses / T. P. Monath, F. X. Heinz // Fields Virologi. 3-d Edition ed. by B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley et al. - Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. - 1996. - P. 961 - 1034.

187. Mondelli, M. U. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes / M. U. Mondelli, E. Silini // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 65 - 70.

188. Murine gammaherpesvirus Mil gene product inhibits apoptosis and is expressed during virus persistence / D. J. Roy, V. Robert-Hebmann, S. Hamington et al. // J. Virol. 2000. - Vol. 145, № 11. - P. 2411 - 2420.

189. Pan, H. Apoptosis and cancer mechanisms / H. Pan, C. Yin, Т. V. Dyke // Cancer Surveys. 1997. - Vol. 29. - P. 305 - 327.

190. Pavio, N. The hepatitis С virus persistence: how to evade the immune system / N. Pavio, M. M. Lai // J. Biosci. 2003. - Vol. 28, № 3. - P. 287 - 304.

191. Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus-infected patients are replication sites of the virus / M. Crovatto, G. Pozatto, F. Zorat // Haematologica. -2000.-Vol. 85, №4. p. 356-361.

192. Ploegh, H. L. Viral strategies of immune evasion / H. L. Ploegh // Science. -1998. Vol. 280. - P. 248 - 253.

193. Prevalence of extrahepatic manifestations of HCV infection / C. Mazzaro, S. Baracetti, G. S. Camiello et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 4. - P. 18 - 22.

194. P53 inhibition by the LANA protein of KSHV protects against cell death / J. Jr. Friborg, W. Kong, M. O. Hottiger et al. // Nature. 1999. - Vol. 402. - P. 889 -894.

195. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronics hepatitis С virus infection / B. Reherman, К. M. Chand, J. G. Hutchison et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1432 - 1440.

196. Ray, R. B. Hepatitis С virus core protein promotes immortalization of primary human hepatocytes / R. B. Ray, K. Meyer, R. Ray // Virologi. 2000. - Vol. 271. -P. 197-204.

197. Reynolds, E. S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy / E. S. Reynolds // J. Cell Biology. 1963. - № 17. - P. 208 -212.

198. Rice, С. M. Flaviviridae: The Viruses and Their Replication / С. M. Rice // Fields Virologi. 3-d Edition ed. by B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley et al. -Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. - 1996. - P. 931 - 959.

199. Rustin, P. Mitochondria, from cell death to proliferation / P. Rustin // Nature Genet. 2002. - Vol. 30 - P. 352 - 353.

200. Scaning immunoelectron microscopy of mouse В and T lymphocytes / D. S. Linthicum, S. Sell, R. M. Wagner, P. Trefts // Nature. 1974. - Vol. 252. - P. 173 -175.

201. Schreier, E. Hepatit С Epidemiologic und Prevention / E. Schreier, M. Hohne // Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch-Gesundheitsschutz. - 2001. - № 6.-S. 554-561.

202. Silvia, O. J. Innate resistance to flavivirus infection in mice controlled by FLV is nitric oxide independent / O. J. Silvia, G. A. Shellam, N. Urosevic // J. Gen. Virology. 2001. - Vol. 82. - P. 603 - 607.

203. Simmonds, P. Genetic diversity and evolution of hepatitis С virus—15 years on / P. Simmonds // J Gen Virol. 2004. - Vol. 85. - P. 3173 - 3188.438 ^

204. Soluble Fas molecule in the serum / S. Marscher, T. Huning, J.C. Cambier et al.//Immunol. Lett. 2002. - Vol. 82, № 1.-P. 131 - 139.

205. Suppression of ceramide-induced cell death by hepatitis С virus core protein / J. S. Kim, J. Ryu, S. B. Hwang et al. // J. Biochem. Mol. Biol. 2004. Vol. 31, № 37.-P. 192- 198.

206. Tartaglia, L. A. Two TNF receptors / L. A. Tartaglia, D. V. Goeddel // Immunol. Today.-1992.-Vol. 13.-P. 151 153.

207. Thatte, U. Apoptosis clinical relevance and pharmacological manipulation / U. Thatte, S. Dahanukar // Drugs. - 1997. - Vol. 54. - P. 511 - 532.

208. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence of p53 and bcl-2 / A. G. Eliopoulus, D. G. Kerr, J. Hered et al. // Oncogene. 1995. -Vol. 11.-P. 1217- 1228.

209. The role of the virus specific T-cell response in acute and chronic HBV and HCV infection / E. Panther, H. C. Spangenberg, C. Neumann-Haefelin et al. // Gastroenterol. 2004. - Vol. 42, № 1. - P. 39 - 46.

210. Wesselborg, S. Induction of activation-driven death (apoptosis) in activated but not resting peripheral blood T cells / S. Wesselborg, O. Janssen, D. Kabelitz // J. Immunol. 1993. - Vol. 150. - P. 4338 - 4345.

211. Wolf, В. B. Suicidal tendencies: Apoptotic cell death by caspase family proteinases / В. B. Wolf, D. R. Green // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 29. - P. 20049 - 20052.

212. Zeuzem, S. Viral kinetics end evolution of HCV quasispecies during treatment / S. Zeuzem // EASL Postgraduate Course. Geneva. - 2003. - P. 68 - 73.

213. Zignero, A. L. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies / A. L. Zignero, C. Brechot // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 369 -376.