Менингеальная форма клещевого энцефалита: клинические аспекты диагностики и эффективность терапии лейкинфероном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Казакова, Юлия Викторовна

• Казакова, Юлия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казакова, Юлия Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I Обзор литературы.

1.1. Клинико-эпидемиологические аспекты диагностики клещевого энцефалита.

1.2. Роль факторов, влияющих на развитие манифестных форм клещевого энцефалита.

1.3. Изменения в системе иммунитета при клещевом энцефалите.

1.4. Проблемы лечения клещевого энцефалита и перспективы решения.

1.5. Этапы развития иммуномодулирующей терапии клещевого энцефалита.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА II Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследуемого контингента.

2.2.Система совокупной (расширенной) клинической оценки случая.

2.3. Методы лабораторных исследований.

2.4. Методы исследования иммунного статуса.

2.5.Метод непрямой эндолимфатической терапии лейкинфероном.

ГЛАВА III Клинико-эпидемиологические и лабораторные аспекты менингеальной формы клещевого энцефалита.

3.1. Значение менингеальной формы в эпидемиологической характеристике клещевого энцефалита за период 1998 - 2006 г.г.

3.2. Клиническая картина острой фазы заболевания у пациентов менингеальной формы клещевого энцефалита в системе совокупной (расширенной) клинической оценки за период 2003-2006г.г.

3.3. Показатели гемограммы у пациентов менингеальной формы клещевого энцефалита.

3.4. Ликворологическое исследование у пациентов менингеальной формы клещевого энцефалита.

3.5. Исследование динамики антител класса ^Ми^Ок вирусу КЭ у больных менингеальной формы клещевого энцефалита.

ГЛАВА IV Результаты применения метода непрямого эндолимфатического введения лейкинферона в комплексном лечении менингеальной формы клещевого энцефалита.

4.1. Сравнительная оценка клинических результатов эндолимфатической цитокинотерапии и общепринятого лечения.

4.2. Результаты исследования иммунного статуса у больных менингеальной формой клещевого энцефалита.

4.2.1. Результаты количественного исследования субпопуляционной структуры иммуннокомпетентных клеток.

4.2.2. Особенности продукции про - и противовоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови.

4.3. Комплексная оценка терапевтических и иммунных эффектов эндолимфатической цитокинотерапии.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Менингеальная форма клещевого энцефалита: клинические аспекты диагностики и эффективность терапии лейкинфероном»

Актуальность проблемы.

В настоящее время в США, странах Евразии и Дальнего Востока увеличивается частота заболеваний и тяжести поражений центральной нервной системы, обусловленных флавивирусными инфекциями, что вызывает у специалистов всего мира широкий интерес к различным аспектам их патогенеза, терапии и профилактики. Регион Западной Сибири представляет собой природный очаг клещевого энцефалита (КЭ), как одного из вариантов флавивирусных инфекций. Коренные или постоянные жители, подвергающиеся риску инфицирования вирусом клещевого энцефалита, и часто неоднократного, имеют значительную устойчивость к заболеванию (Жукова Н. Г. и соавт, 2002, Скрипченко Н. В., 2005). В тоже время, доля тяжелых очаговых форм КЭ в регионе возрастает, регистрируются летальные исходы (Гуляева С.Е. и соавт, 2002). Сутью медицинской проблемы остаются нерешенные вопросы прогнозирования характера течения болезни, что необходимо для дифференцированного подхода к профилактике и терапии на ранних стадиях КЭ. Совокупность причинных факторов планетарного и организменного уровня обусловливает разное качество и тяжесть болезни людей, зараженных одним и тем же генотипом возбудителя (Леонова Г.Н., 2002). Так, в 1999г. (Локтев В.Б. и соавт., 2001) и в 2003-2006 годах (Ткачев С.Е. и соавт., 2005, 2006, 2007) в ряде научных исследований показано, что во всех случаях положительного результата ПЦР в нашем регионе выявляли дальневосточный генотип вируса (штамм Софьин), но это были пациенты с различными клиническими формами КЭ: инаппарантной, лихорадочной, менингеальной, менингоэнцефалитической, менингоэнцефалополиомиелитической. Приведенные факты подчеркивают необходимость учета особой роли других одновременно действующих причинных факторов, способных трансформировать биологические возможности организма и определять вариант и исход болезни. Типичная характеристика современного человека - наличие этиологически и патогенетически взаимосвязанных сочетаний болезней (Чабанов Д. А. 2004,

Литвинова М. А. 2005), с чем согласуется известное представление о том, что риск поражения ЦНС при ряде флавивирусных инфекций прямо коррелирует с серьезными нарушениями иммунитета и возрастом (Samuel 1 М.А., 2005). Общей основой многих видов соматической патологии служит несостоятельность дезинтоксикационных механизмов организма, сосудистых изменений, качественных изменений в эндобиоценозе, что имеет выражение в неблагоприятном качестве иммунных реакций на инфекционный агент.

Фундаментальные достижения в области молекулярной биологии воспаления выдвинули концепцию иммуновоспалительной реактивности организма, основанную на патофизиологии реакций защитных систем при стрессовом повреждении гомеостаза, которые на современном этапе трактуются с позиций общего дисбаланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами (Bone R.C., 1996; 1999). Закономерности иммуновоспалительной реакции при КЭ до сих пор исследованы недостаточно. Изучение фактов исходного неблагополучия в организме может в значительной степени прояснить причины нарушенного синтеза вирус-специфических антител, измененной продукции интерферона, что как известно, коррелирует с тяжестью флавивирусных энцефалитов (Nash D., 2001; Leyssen P., 2003; Lobigs M., 2003; Solomon Т., 2004). Активизируя цитотоксические Т-лимфоциты и стимулируя антиген-опосредованный Thl ответ, флавивирусы, запуская воспалительную цитокиновую реакцию, одновременно могут и ингибировать интерферон - опосредованную реакцию, нарушая цитокиновый баланс, особенности которого при этих инфекциях малоизучены (Leyssen Р., 2001; Lindsay, К. L., 2001; Samuel 1 М.А., 2005).

Исходя из этого причинной терапией при КЭ может стать максимально быстрая оптимизация саморегуляции организма, мобилизация определенных механизмов защиты, обеспечивающих опосредованное воздействие на возбудителя (Толоконская Н.П., 2006). В настоящее время одним из перспективных направлений биологической терапии в клинической медицине является применение цитокинов в их естественном сочетании. Примером такого рода препаратов служит

Лейкинферон, действие которого как инициатора сбалансированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов показана ранее при различных видах инфекционной патологии (В.П.Кузнецов, 1996; 1998; 2002; S.D.Nikonov, et al., 1995; A.JI. Заплатников, 2002; Г.В.Волынец и соавт., 2006). Определенные перспективы, как известно, в обеспечении максимального эффекта терапии, которая должна быть рассчитана на саморегуляцию организма и иметь по сути сигнальный характер, заключены в выборе дозы препарата, по возможности максимально сниженной, и способе его введения, например, в преимуществах эндолимфатического введения лекарственных веществ (A.B. Змыгова, 1999, Е.Р.Черных, 2000, С.Д. Никонов, 1999,Худоногова, 1999; Васильева, 2006).

Указанные аргументы послужили планированию цели и задач настоящего исследования, посвященного некоторым важным вопросам клинического диагноза и терапии при клещевом энцефалите.

Цель исследования: Оценить значение исходной патологии и некоторых аспектов иммунного ответа организма в развитии менингеальной формы клещевого энцефалита для дифференциального диагноза, раннего прогноза и совершенствования терапии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи. Задачи исследования:

1. Дать клинико-эпидемиологическую характеристику менингеальной формы клещевого энцефалита в г. Новосибирск за период 1998 -2006 г.г.

2. Изучить характер и взаимосвязь различных видов исходной патологии и их значение в диагнозе и прогнозе при клещевом энцефалите.

3. Изучить ряд структурных и функциональных показателей иммунитета в динамике острой фазы менингеальной формы клещевого энцефалита.

4. Дать сравнительную оценку клинико-иммунологической эффективности лейкинферона и общепринятой терапии клещевого энцефалита.

Научная новизна

Настоящей работой показана необходимость поиска наиболее надежных критериев дифференциального диагноза и прогноза вне рамок частной нозологической формы. В целях точного диагноза и прогноза впервые на модели клещевого энцефалита применена многофакторная система клинического анализа, предусматривающего учет наряду с симптомами острой фазы всего спектра проявления общей болезни человека.

На основе полученных результатов предложено рассматривать исходную сочетанную соматическую патологию в условиях негативных изменений реактивности организма, подтверждающую уровень эндогенной интоксикации и нарушения иммунитета организма в целом, одним из важных причинных факторов формирования клинического варианта клещевого энцефалита и его исхода, а также критерием дифференцировки случаев со сходными симптомами острой фазы болезни в обосновании терапии.

Установлен ряд закономерностей в действии эффекторных звеньев иммунной защиты и цитокиновом балансе при менингеальной форме КЭ.

Изучены новые возможности применения Лейкинферона, как аллогенного источника цитокинов природного происхождения в лечении менингеальной формы клещевого энцефалита. Восстановление сбалансированной продукции про- и противовоспалительных цитокинов подтверждает иммуномодулирующий эффект непрямой эндолимфатической цитокинотерапии лейкинфероном.

Практическая значимость

Представленные результаты исследования раскрывают новые возможности для практического врача в совершенствовании клинического диагноза и прогноза в раннем периоде КЭ, а также дифференцировки случаев со сходными симптомами острой фазы заболевания.

Предпринятая в работе на модели менингеальной формы клещевого энцефалита система клинического анализа демонстрирует врачу потребность и логику обоснования нового направления терапии, частным примером которой может служить показанный в работе метод непрямой эндолимфатической цитокинотерапии лейкинфероном. Это должно способствовать востребованию в клинической практике многих известных современных способов биологической регуляции иммунитета целостного организма, что обеспечило бы купирование инфекционного процесса благодаря опосредованному действию на возбудителя. Положения, выносимые на защиту:

1. Развитию клинических форм с поражением центральной нервной системы при КЭ предшествует давняя сочетанная соматическая патология дегенеративного характера, развивающаяся в условиях негативных изменений реактивности организма и включающая поражение центральной нервной системы и сосудов, что должно рассматриваться одним из причинных факторов, определяющих тяжесть и исход болезни, а также служить основополагающим критерием при планировании дифференцированной регулирующей терапии.

2. Дифференциально-диагностическими критериями ранней фазы менингеальной и менингоэнцефалитической форм КЭ при значительном клиническом сходстве проявлений болезни могут служить показанные в работе различия в уровне лейкоцитов и лейкоцитарного индекса интоксикации периферической крови, а также в показателях нейтрофилов и белка спинномозговой жидкости.

3. Иммунный,, ответ при* менингеальной форме КЭ характеризуется преобладанием функциональной активности ТЬ2 цитокинового фенотипа с гиперпродукцией противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, имеющих значение в формировании иммуносупрессорных механизмов.

4. Иммуномодулирующее действие терапии лейкинфероном, представляющим естественное сочетание природных цитокинов, при менингеальной форме клещевого энцефалита заключается в оптимизации функций ТЫ-звена иммунитета и, как следствие, в восстановлении гомеостатического баланса провоспалительных и противоспалительных цитокинов.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Казакова, Юлия Викторовна

ВЫВОДЫ

1. В период с 1998-2006 г.г. менингеальная форма занимала ведущее место в структуре клинических форм клещевого энцефалита (35,1 % - 51,3 %), развивалась преимущественно у взрослых (81,9 - 91,7 %), у половины которых (49,6 %) отсутствовали указания на укус клеща. Пик регистрации менингеальной формы в эпидсезоне приходился на июнь (от 29,5 % до 54,2 %) и был сопряжен с преобладанием в это же время очаговых форм болезни (от 41,1 % до 53,3 % от их общего числа), в том числе с летальным исходом.

2. Общее возрастание в 2001-2006 г.г. доли лиц, получивших профилактику иммуноглобулином, среди взрослых заболевших КЭ (от 6,2 % до 25 %) сопряжено с увеличением частоты клинических форм болезни с манифестным поражением центральной нервной системы: менингеальной (от 14,3 % до 50 %) и очаговой (от 10 % до 38,9 %).

3. Клинические проявления раннего периода менингеальной и менингоэнцефалической форм клещевого энцефалита имеют значительной 1 сходство и не могут служить надежными критериями тяжести, прогноза и дифференцированной терапии.

4. Вспомогательным критерием тяжелого поражения ЦНС при КЭ является сочетание высоких показателей уровня лейкоцитов периферической крови, ЛИИ и абсолютного содержания нейтрофилов СМЖ .

5. Менингеальная и менингоэнцефалитическая формы КЭ развиваются преимущественно на фоне сочетанной соматической патологии дегенеративного характера, в том числе - исходного поражения ЦНС, что свидетельствует о глубоких нарушениях иммунитета в целом. При этом у большинства установлено отсутствие на протяжении последних 5 лет любых острых заболеваний и эпизодов лихорадки, что в совокупности расценивается негативными изменениями реактивности организма .

6. Течение менингеальной формы КЭ сопровождается нормальным содержанием Т-клеток среди циркулирующих лимфоцитов и достоверным увеличением абсолютного и относительного количества СВ20+ и СО 16+, показателя С04+/СБ8+, в сравнении со здоровыми донорами. Иммуномодулирующее действие терапии лейкинфероном проявляется увеличением значений СБЗ+ и тенденцией к увеличению абсолютного и относительного числа CD4+ при нормальном уровне лейкоцитов в периферической крови. В условиях общепринятой терапии регистрируется дисрегуляция клеточного иммунитета с нарастанием абсолютных значений всех показателей Т-клеточного звена (СОЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ20+, СЭ16+) на фоне лейкоцитоза в динамике лечения.

7. Иммуномодулирующая напрвленность непрямой эндолимфатической терапии Лейкинфероном заключается в значительном возрастании продукции провоспалительных (ИФН-у и ИЛ-2) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), что принципиально отличалось от достоверно сниженных исследуемых цитокинов на фоне общепринятой терапии. Возрастание спонтанной и стимулированной продукции ИФН-у и стимулированной продукции ИЛ-2 указывает на активацию Т- хелперов первого типа, ответственных за противовирусный иммунитет при клещевом энцефалите. При этом повышенная продукция провоспалительных цитокинов компенсируется увеличением спонтанной и стимулированной продукции противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 в соответствии с природными процессами саморегуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сходстве проявлений острой фазы болезни детальное изучение соматической патологии пациентов и закономерностей клинических переходов позволяет составить представление о состоянии дезинтоксикационных систем организма и иммунитета в целом, а значит, и возможные причины настоящей болезни, повысить возможности прогноза и дифференцированного подхода в терапии раннего периода. Факты исходного неблагополучия в системе защиты организма, сходные для МФ и МЭ КЭ, требуют применения более эффективных способов универсальной ранней регулирующей терапии.

2. В системе совокупной клинической оценки при внешне сходной симптоматике раннего периода менингеальной и менингоэнцефалитической форм клещевого энцефалита необходимо учитывать высокий уровень лейкоцитов периферической крови при высоких значениях ЛИИ, а также цитоза и абсолютного содержания нейтрофилов СМЖ критерием тяжелых форм клещевого энцефалита.

3. В лечении пациентов с менингеальной формой клещевого энцефалита рекомендуется использование метода непрямого эндолимфатического введения малых доз лейкинферона, как регулирующей терапии в расчете на восстановление сбалансированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а значит и ограничение очага воспаления в соответствии с законами саморегуляции. Препарат назначается подкожно в первый межпальцевой промежуток кисти в дозе 10 тыс. ед. (1 ампула), курс лечения состоит из трех введений препарата через день.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казакова, Юлия Викторовна, 2007 год

1. Аитов К.А. Природно-очаговые трансмиссивные клещевые инфекции Прибайкалья: Автореферат дисс. д.м.н. Иркутск, 2005. - 51с.

2. Анджапаридзе О.Г. Серопрофилактика и серотерапия вирусных инфекций в эксперименте и клинике. М., 1968.- 196с.

3. Белявская H.A. Персистенция вируса клещевого энцефалита на фоне пассивной иммунизации: Дисс. канд.мед.наук. Омск, 1987. - С. 151-181

4. Борисов В.А., Малов И.В., Ющук Н.Д. Клещевой энцефалит.- Новосибирск,: Наука, 2002.- е.

5. Борисов В.А., Ющук Н.Д., Малов И.В., Аитов К.А. Особенности течения клещевого энцефалита в зависимости от генотипа вируса // Сиб. мед. журн.-Иркутск, 2001.- № 3 С. 46-51.

6. Бернет Франк. Целостность организма и иммунитет.- М., Мир, 1964. 184с.

7. Бернард Лоун. Утерянное искусство врачевания.- М., Крон Пресс, 1998.- 368 с.

8. Боткин С.П. Курс внутренних болезней. М., Медгиз. 1950. - Т.1-2.-580 с.

9. Богомолец A.A. Избранные труды. Киев, Издательство Академии наук Украинской ССР, 1958.- Т. 1-3

10. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий М.: Медицина, Екатеринбург: УрОРАН. - 1999. - 365 с.

11. Быков И.П. Изучение механизма действия гомологичных сывороточных препаратов крови при клещевом энцефалите: Автор. Дис. .канд.мед.наук. М., 1977.- 22 с.

12. Воробьев A.A., Тельных Ю.В., Халтурина'Е.О. Иммунореабилитация при ' инфекционно-воспалительных и соматических заболеваниях с использованием трансфер факторов // Методическое письмо. Москва, - 2004. - 36 с.

13. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М., 1963. 415с.

14. Верета JI.A., Николаева С.П., Михеева Е.И., и др //Иммуноглобулины и другие препараты крови. JL, 1976.- С. 37-42

15. Волегова Г.М., Леонтьев С.А., Эйхнер Э.Э. Иммунная плазма в терапии клещевого энцефалита // Иммунопрофилактика, иммунодиагностика,иммунокоррекция: Сб. науч. тр. врачей Урала, Сибири и Дальнего Востока. -Омск, 1994.-С. 16-18.

16. Вотяков В.И., Злобин В.И., Мишаева Н.П. Клещевые энцефалиты Евразии. // Вопросы экологии, молекулярной эпидемиологии, нозологии, эволюции. Новосибирск, Наука.- 2002. 438с.

17. Глухов Б.М. Значение нуклеаз в патогенезе нейровирусных заболеваний (клинико-патогенетическое исследование). Дисс. .докт. Новосибирск, 1996.

18. Глухов Б.М. Сравнительная эффективность рибонуклеазы и противоэнцефалитного гамма-глобулина при клещевом энцефалите // Клин. Медицина. 1971.- №5. - С. 53-56.

19. Глухов Б.М. Показатели гуморального иммунитета у больных клещевым энцефалитом при лечении РНКазой // Нейроинфекционные заболевания Западной Сибири. Новосибирск, 1979.-С. 153-157.

20. Гомеостаз / Под ред. П. Д. Горизонтова и соавт. М., 1981 576 с.

21. Гуляева С. Е., Квон Ю. В., Кирилюк И. И., Коваленко Л. С. и соавт. Клиника клещевого энцефалита в Приморском крае // Клещевой энцефалит. Сборник статей к 65-летию открытия вируса клещевого энцефалита под ред. Леоновой Г. Н.- Владивосток, 2002. С. 39-48

22. Давыдовский И. В. Проблема причинности в медицине. М.: Медгиз, 1962 - 176 с. (Новое издание - Новосибирск, Издательство «Дюнас», 2006.- 179 с.)

23. Давыдовский И. В. Учение об инфекции (биологические аспекты проблеммы). — М. Москва, Медгиз, 1956 108 с.

24. Давыдовский И.В. Избранные лекции по патологии, М., 1975 69с.

25. Жукова Н. Г. Клещевые нейроинфекции в Томской области: Дис. .д-ра мед. Наук. Томск, 2003. 417 с.

26. Жукова Н. Г., Комонденко Н. И., Подоплекина Л. Е. Клещевой энцефалит в Томской области.- Томск — STT. Томск , 2002 256 с.

27. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты // Бюл. Сиб. Медицины. 2003 №4.- С. 113-119

28. Жукова Н.Г., Лепехин A.B., Лукашова Л.В., Насырова Р.Ф., Рязанцева Н.В. и др Современные клинические проявления клещевого энцефалита в Томской области // Бюл. Сиб. Медицины. Приложение , 2006. С. 52-56.

29. Залманов А. С. Тайная мудрость человеческого организма. М., Наука, 1966.164 с.

30. Захарьин Г.А. Клинические лекции. М., Университетская типография, 1893, Т. 1-2

31. Заплатников А.Л., Коровина H.A. Острые респираторные инфекции у детей: современные возможности этиотропной терапии. //Рус. мед. ж., 2002. Т. 10. - N З.-С. 103-107

32. Захарычева Т. А., Колотушкина Г. Б., Жукова С. Г.,. Сай И. А. Антигены системы HLA у больных различными формами клещевого энцефалита в Хабаровском крае // Российский биомедицинский журнал спец. выпуск X конференция «Нейроиммунология».- 2003.

33. Захарычева Т.А. Клещевой энцефалит в Хабаровском крае: течение и исходы при использовании с лечебной и профилактической целью препаратов антител Автореф. дис. на соиск. уч. степ. докт. мед. наук Пермь: Перм. гос. мед. акад., 2002. - 35 с.

34. Злобин В. И Клещевой энцефалит в Российской Федерации: современное состояние проблемы и стратегия профилактики //Вопросы вирусологии 2005.-№ 3 С. 26-32.

35. Злобин В.И. Клещевой энцефалит на рубеже веков. // Сибирский медицинский журнал, 2003г.- №3, С.4-7

36. Злобин В.И., Горин О.З. Клещевой энцефалит. Этиология. Эпидемиология и профилактика в Сибири. Новосибирск, Наука, 1996г.- 196 с.

37. Злобин В.И., Горин О.З. Клещевой энцефалит. Новосибирск: Наука, 2003.150 с.

38. Злобин В. И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: современное \\ состояние проблемы и стратегия профилактики //Вопросы вирусологии. 2005.-№ 3 С.26-32

39. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. Новосибирск, Наука, 2001. 360 с.

40. Иерусалимский А.П., Глухов Б.М., Тарасевич Л.Н., Мелентьева Л.А. Противовирусное действие рибонуклеазы при клещевом энцефалите в эксперименте на животных. // Вопр. Патогенеза и терапии органосклерозов. Новосибирск, 1967.- С. 57-63.

41. Исачкова JI.M., Леонова Г.Н., Фисенко А.Ю. Иммунопатологические аспекты клещевого энцефалита // Инфекционная патология в Приморском крае. Владивосток, 1994-С. 136-137.

42. Казначеев В. П., Субботин М. Я. Этюды к теории общей патологии. -Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1971 -229 с.

43. Кассиль Г. Н. Внутренняя среда организма 2-ое издание, доп. и переработанное - М.: Наука, 1983 - 227 с.

44. Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Дроздова Т.Г. и др. Особенности иммунного реагирования детей при клещевом энцефалите в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности //Тихоокеанский мед. Журн.-2001. №2. — С.121.

45. Кетлинский С.А. Роль Т-хетперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002.- №2.- С. 77-79

46. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Учебник для мед., вузов .- СПб. : Спец. Лит, 2000.- 591 с.

47. Костинова Э.А. Вирусологичексие и иммунологические аспекты патогенеза клещевого энцефалита.: Автореф. дис. доктора мед. наук, Л., 1984.- с.36

48. Кузяев Р.З., Ярошенко Л.К. и др. Понижение гуморального иммунитета к вирусу клещевогоэнцефалита у населения Западного Урала // Мед. Паразитология и паразитарные болезни, 1992 №1. - С. 37-39

49. Кветкова Э.А., Подойникова Е.В. Формирование активного иммунитета у больных клещевым энцефалитом, лечение специфическим гамма-глобулином // Вопросы и.нфекционной патологии. Омск, 1970,- С. 211-214.

50. Крылова Н.В., Леонова Г.Н. Сравнительное изучение in vitro эффективности различных иммуномодулирующих препаратов при клещевом энцефалите // Вопр. вирусол. 2001. - Т. 46, N 1. - С. 25-28

51. Крысов C.B., Курамшин Д.Х., Силков С.А., Сенников C.B., Козлов В.А. Использование электрохемилюминесцентного метода для количественного определения цитокинов в различных средах. // Клиническая лабораторная диагностика- 2000 №12. - С.39-43.

52. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях. // ЖМЭИ 1996 - №5 - С. 8-15.

53. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. Концепция иммунокоррекции при инфекционных заболеваниях микробной и вирусной этиологии. // Консилиум -1999-№9-С. 23-24.

54. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Силич Е.В., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A., Кузнецова С.Ю. Динамика цитокинов и роль иммунокоррекции при нозокомиальной пневмонии. Russian Journal of immunology, V. 7, № 2- 2002 P. 151-160

55. Кузнецов В.П., Маркелова E.B., Смирнов Г.А., Лазанович В.А., Беляев Д.Л. Лейкинферон в лечении септических больных с синдромом полиорганной недостаточности. // Антибиотики и химиотерапия. 2002.- Т. 47, № 5.- С. 3-7.

56. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Беляев Д.Л., Силич В.В. и др. Динамика цитокинов при инфекциях: можно ли дать прогноз? // Журн. Цитокины и воспаление, Спб., 2002. Т1, №2.- С- 118.

57. Кузнецов В.П., Караулов A.B. Лейкинферон механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // Intern. J. Immunoreabilitation. — 1998.-№10.-С. 66-74.

58. Кузяев Р.З., Ярошенко Л.К. и др Понижение гуморального иммунитета к вирусу клещевого энцефалита у населения Западного Урала // Мед. Паразитология и паразитарные болезни, 1992. №1.- С.37-39.

59. Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии / Ю.М. Левин.- М.: Медицина," 1986.-287 с.

60. Левкович E.H. Патогенез клещевого энцефалита. Сообщение I. Распределение вируса клещевого вес.-летн. Энцефалита в организме человека.//Бюлл.эксп. биол.Имед.- 1941.- 11,3, с. 195-196.

61. Левкович Н. Н. Современное состояние проблемы клещевого энцефалита// Вопросы медицинской вирусологии М., 1960. - С. 86-110

62. Леонова Г.Н. Особенности эпидемиологии клещевого энцефалита в Приморском крае //Микробиология и иммунобиология. — 1989. №10. - С. 5963.

63. Леонова Г.Н. Влияние молекулярно-генетических свойств штаммов вируса клещевого энцефалита на характер инфекционного процесса //Бюллетень СО РАМН 2002. - №2 (104) - С. 30-35

64. Леонова Г.Н., Исачкова Л.М., Боисевич В.Г., Фисенко А.Ю. Экспериментальный клещевой энцефалит у золотистых хомячков на фоне специфической иммунотерапии // Вопр. вирусол. 2000. - Т. 45, N4.-0. 28-33

65. Литвинова М. А. Эффективность антигомотоксической терапии в сочетании с малыми дозами бильтрицида при хроническом описторхозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. - 26 с.

66. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты // Клиническая медицина.- 1998.- №12.- С. 19-24

67. Медведева Г.И., Осинцева Т.С. О показателях гуморального иммунитета при инфицировании вирусом клещевого энцефалита в естественных условиях. // -Ижевск, 1979.-С.94-104

68. Павловский Е. Н. Природная очаговость трансмиссивных болезней в связи с ланшафтной эпидемиологией зооантропонозов. М. - Л: Наука, 1967. - 211 с.

69. Пирогова' Н.П., Михайлова О.В., Карпова М.Р. и соавт. Особенности фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови у больных клещевым энцефалитом // Бюл. Эксп. Биол. и медицины. Приложение 1. 2002. — С. 82-85.

70. Погодина В. В., Фролова М. П., Ерман Б. Л. Хронический клещевой энцефалит. Этиология, иммунология, патогенез. Новосибирск: Наука, 1986. 232 с.

71. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И. Иммунология инфекционного процесса. М., 1993. 345с.

72. Потурнак E.H. Клинико-иммунологическая характеристика менингеальной формы клещевого энцефалита и совершенствование методов его лечения: Дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2001. - 138 с.

73. Потурнак E.H., Фридлянд И.Ф. Показания к назначению иммунокоррегирующих препаратов при клещевом энцефалите // Тезисы докладов 60-й, 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. 7 апреля 2000. - Новосибирск. - С. 148-149.

74. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма. М.: Медгиз.- 1955.- 436 с.

75. Ратникова Л.И., Л.В. Тер-Багдасарян, И.Л. Миронов «Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита» //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №5.- С. 41-46.

76. Робинзон ИА. Общие вопросы патогенеза и патологической анатомии вирусных поражений нервной системы.- В кн.: Менингиты и энцефалиты у детей. М.: Медицина. - 1975.

77. Рождественская Ю.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Кашуба Е.В. и др. Оптимизация терапии клещевого энцефалита // Мед. Иммунология. 2006.- Т.8, №2.- С. 459-460.

78. Рыжаенков В.Г. Шилов Ю.И. Изменение отдельных звеньев иммунной системы в зависимости от клинической формы клещевого энцефалита // Мед. Иммунология. 2001. -Т.З, №2. - С. 236.

79. Саганова Л.Г. Состояние системы гемостаза у больных клещевым энцефалитом: Автореф. Дис. . канд. Мед. Наук: / Первый Ленингр. Мед. Инт им. Акад. И.П. Павлова. Л. - 1989. - С.21.

80. Ситникова В.А., Стяжкиной С.Н. Основы клинической цитокинотерапии (учебное пособие).- Ижевск. 1998. - С. 31-33.

81. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Моргацкий Н.В. и др. Клещевой энцефалит у детей (патогенез, клиника, диагностика, лечение) // Пособие для врачей -СПб. 2005. - 64 с.

82. Смородинцев А. А., Дубов А. В. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика Л. Медицина, 1986.-232 с.

83. Татолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука,1999.-Т.2.-298с.

84. Ткачев С. Е. Под прицелом у энцефалита // Наука из первых рук 2006.- №5

85. Толоконская Н.П., Казакова Ю.В., Проворова В.В. Значение данных об исходном статусе пациентов для диагноза и прогноза при клещевом энцефалите // Инфекционные болезни. 2007. - Т5 №2. - с. 42-47.

86. Толоконская Н.П., Спиридонова Э.А., Казакова Ю.В., Бурмистрова Т.Г. Аспекты профилактики клещевого энцефалита // Актуальные вопросы современной медицины. Материалы XV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2005. - С.413-414.

87. Толоконская Н,П., Чабанов Д.А., Казакова Ю.В., Проворова В.В. Методическое руководство по совершенствованию профилактики, диагностики и терапии клещевого энцефалита. Новосибирск, 2007. с. 52.

88. Устинова О.Ю. Система интерферона при менингеальной форме клещевого энцефалита, влияние иммунотерапии на динамику клинико-лабораторных показателей. Дисс. канд. Мед. наук, М, 1995.- с. 155198.

89. Фрейдлин И.С., Татолян A.A. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2001.-390 с.

90. Хаитов P.M. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах / P.M. Хаитов, Б.В. Пинягин // Иммунология.-1996.-№6.-С. 4-9.

91. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и патологии //Иммунология. 2001. №4. С. 4-6.

92. Худоногова Н.Г. Актуальные вопросы патогенеза и лечения рожи. //Консилиум. 1999.-№5(8).-С.

93. Чабанов Д. А. Реактивность организма и эффективность антигомотоксической терапии хронического описторхоза: : Автореф. дис. .канд. мед. наук. Новосибирск, 2004. - 30 с.

94. Черешнев В.А., A.A. Иорова, И.Н. Рямзина Биологические законы и жизнеспособность человека // Россия-Чехия, 2000. 168с.

95. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. Иммунология. 2001. Т. 3, №3.- С. 361-368.

96. Черницына JI. О. Клинико-иммуногенетический анализ клещевого энцефалита у городского населения Западной Сибири. Дисс. канд. Мед. наук, Новосибирск , 1990. с. 226-265.

97. Чернициной JI.O, Коненкова В.И., Иерусалимского А.П. Использование ридостина для экстренной профилактики и комплексной терапии тяжелых форм клещевого энцефалита. //Сб. материалов «Круглого стола» научной конференции. Бердск. 1998. - С. 68-72.

98. Черных Е.Р., Останин A.A., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Козлов В.А., Никонов С.Д., Способ лечения хирургической инфекции // Авторское свидетельство № 98109235/14,- 1999.

99. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. М.: Медицина, 1980. -З42.с.

100. Шаповал А.Н. Страницы истории изучения клещевого энцефалита // Клин. Медицина.- 1988.-Т.66, №11. С. 147-151.>

101. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека //Рос. Журн гастроэнтерологии, гематологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С. 61-65

102. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Crit Care Med. 1996 Jan;24(l): 163-172

103. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med 1996; 24(7):1125-1128.

104. Kondrusik M., Pancewicz S., Zajkowska J. Et al Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1-beta in serum of patients with tick-borne encephalitis // Pol. Merkuriusz Lek. 2001. V 11. №61. P. 26-28.

105. Leyssen P, Van Lommel A, Drosten C, Schmitz H, De Clercq E, Neyts J.

106. A novel model for the study of the therapy of flavivirus infections using the Modoc virus. Virology. 2001 Jan 5;279(l):27-37.

107. Leyssen P, Drosten C, Paning M, Charlier N, Paeshuyse J, De Clercq E, Neyts J.

108. Interferons, interferon inducers, and interferon-ribavirin in treatment of flavivirus-induced encephalitis in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Feb;47(2):777-82.

109. Lindsay, K. L., 2001; Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response to higher doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis С: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1996

110. Lobigs M., Pavy M., Hall R. Cross-protective and infection-enhancing immunity in mice vaccinated against flaviviruses belonging to the Japanese encephalitis virus serocomplex. Vaccine. 2003. 21, № 15, c. 1572—1579.\

111. Lawrence H. S. Borkowsky W. «Transfer Factor current, status and future prospects» Biotherapy. 1996. - 9 (1-3), i-s.

112. Epidemic West Nile encephalitis, New York, 1999: results of a household-based seroepidemiologicalsurvey.

113. Lancet.2001.Jul28;358(9278):261-4.

114. G. I. El-Registan, A. L. Mulyukin, Yu. A. Nikolaev, N. E. Suzina, V. F. Gal'chenko, and V. I. Duda Adaptogenic Functions of Extracellular Autoregulators of Microorganisms// Microbiology Vol. 75, No. 4, 2006 P.- 380

115. T. Ya. Vakhitov and L. N. Petrov Regulatory Functions of Bacterial Exometabolites// Microbiology Vol. 75, No. 4, 2006 P.- 415

116. Sander D., Scholz C. W., Eiben P. Postvaccinal plexus following vaccination against tick-borne encephalitis and tetanus in competitive athete//Clin Investing 1994. - № 5 P - 399.

117. Reckeweg H-H., Homoeopathia anhomotoxica. Band 1: Eine gesichtete Arzneimittellehre. 3. Auflage. Baden-Baden: Aurelia 1983

118. Reckeweg H-H. Homeopathia Antihomotoxica. Bd I. Eine gesichtete Arzneimittellehre. Baden-Baden: Aurelia 1991

119. Samuel C.E. Antivirial Actions of Interferons // Clinical Microbiology Reviews.2001. V. 14. №4. P. 778-809.

120. Solomon T, Kneen R. (2004) Neurological Presentations. In: Beeching N, Gill G ed(s). Lecture Notes on Tropical Medicine. 5th ed. Oxford, Blackwell Science

121. Solomon T, Whitley RJ. (2004) Arthropod-borne viral encephalitides. In: Scheid M, Whitley RJ, Marra C ed(s). Infections of the Central Nervous system. 2nd ed. Philidelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins.

122. Solomon T Current Concepts Flavivirus encephalitis. New Engl J Med 2004. vol 351 pp 370-8

123. Solomon T, Winter PM Neuro virulence and host factors in flavivirus infections -evidence from clinical epidemiology. Arch Virol 2004. vol (18) pp 161-70

124. Solomon T, Winter P. (2004) Neurovirulence and host factors in flavivirus encephalitis evidence from clinical epidemiology. In: Calisher CH, Griffin DE ed(s). Emergence and control of zoonotic viral encephalitides. Wien, Springer- ,,, Verlag.

125. So E.Y., Park H.H., Lee C.E. IFN-gamma and IFN-alpha posttranscriptionally down-regulate the Il-4-induced 11-4 receptor gene expression // J. Immunol. 2000. V 10. P. 5472-5479.

126. J. Süss "TBE is endemic in regions of 26 European countries and every year we detect new risk areas." PHD, Jena International Scientific Working group on TBE, http://www.tbe-info.com/ (accessed 2/2006)

127. Virelizier S.L., Role de L-immunite humorale dans in relation hote-virus // Press med.-1983/-V.12, n 41/ P. 2583-2586

128. Junther G., Haglung M., Lindquist L., Skoldenberg B., Forsgen M. Intrathecal IgM, IgG and IgA antibody response in tick-borne encephalitis. Long-term follow-up related to clinical course and outcome. //Clin Diagn Virol, 1997, May.-P.29.

129. Blackburn, G. F., H. P. Shah, J. H. Kenten, J. Leland, R. A. Kamin, J. Link, J. Peterman, M. J. Powell, A. Shah, D. B. Talley, and . 1991.

130. Electrochemiluminescence detection for development of immunoassays and DNA probe assays for clinical diagnostics. Clin.Chem. 37:1534-1539.

131. Benauer-Kutner, L. J., S. J. Jacobs, K. Kolz, L. M. Tobias, and R. W. Bordens. 1997. A highly sensitive electrochemiluminescence immunoassay for interferon alfa-2b in human serum. J.Immunol.Methods 206:25-33.

132. Yang, H., J. K. Leland, D. Yost, and R. J. Massey. 1994. Electrochemiluminescence: a new diagnostic and research tool. ECL detection technology promises scientists new "yardsticks" for quantification. Biotechnology (N.Y.) 12:193-194.

133. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Grishina L.V., Kozlov V.A. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method. // J. Immun. Methods., 2003, vol 275, №1-2, pp. 81-88.