Иммуновирусологические аспекты инаппарантной и стертой форм клещевого энцефалита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Борисевич, Виктория Геннадьевна

• Борисевич, Виктория Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борисевич, Виктория Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. КЛЕЩЕВОЙ ЭНЦЕФАЛИТ НА ЕВРАЗИЙСКОМ КОНТИНЕНТЕ

1.1. Распространение клещевого энцефалита на Евразийском континенте.

1.2. Антигенная и молекулярно-генетическая характеристика вируса клещевого энцефалита. 1.3. Современные данные о состоянии диагностики клещевого энцефалита.

II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы.

2.2. Методы.

Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ШТАММОВ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА, ИЗОЛИРОВАННЫХ ОТ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИНФЕКЦИИ

3.1. Характеристика первичного материала, из которого изолированы штаммы вируса клещевого энцефалита.

3.2. Идентификация выделенных штаммов вируса клещевого энцефалита в РТГА и НМФА с помощью специфических поли - и моноклональных антител.

3.2.1. Идентификация нейроинвазивных штаммов вируса клещевого энцефалита.

3.2.2. Идентификация ненейроинвазивных штаммов вируса клещевого энцефалита.

3.3. Изучение некоторых свойств поверхностного белка Е штаммов вируса клещевого энцефалита с помощью моноклональных антител.

3.4. Чувствительность поверхностных белков штаммов вируса клещевого энцефалита к действию детергентов.

3.5.Бляшкообразующие свойства и цитопатическое действие на культуре клеток изолированных штаммов.

3.6. Патогенность и иммуногенность штаммов для белых мышей.

3.7. Изучение молекулярно-генетической характеристики некоторых штаммов вируса КЭ.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА ПРИ СТЕРТОЙ И ИНАППАРАНТНОЙ ФОРМАХ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

4.1. Изучение антигенемии у лиц с «укусом» клеща.

4.1.1. Изучение антигенемии у лиц с инаппарантной формой.

4.1.2. Изучение антигенемии при стертой форме клещевого энцефалита.

4.2. Изучение вирусемии у лиц с «укусом» клеща.

4.3. Клинические проявления стертой формы клещевого энцефалита.

4.3.1. Формирование иммунного ответа у лиц с «укусом» клеща.

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ СТЕРТОЙ И ИНАППАРАНТНОЙ ФОРМ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА НА ЮГЕ ПРИМОРСКОГО КРАЯ

5.1. Пространственно - временная структура инфицированности лиц с "укусом" клеща вирусом клещевого энцефалита.

5.2. Изучение сезонности выявления антигена вируса клещевого энцефалита у людей с присасыванием клеща.

5.3. Вирусофорность клещей присосавшихся к людям на юге Приморского края.

5.4. Изучение эпидемиологии с использованием новых математических методов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуновирусологические аспекты инаппарантной и стертой форм клещевого энцефалита»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Среди заболеваний, вызываемых вирусами комплекса клещевого энцефалита, наиболее важное место по эпидемиологической значимости, тяжести течения и смертности занимает клещевой энцефалит (КЭ). В последние годы отмечается ухудшение эпидемической ситуации по КЭ. На территории России заболеваемость КЭ, за последние десятилетия, увеличилась более чем в 10 раз, а по отдельным регионам Сибири и Дальнего Востока в 16-18 раз [115, 45]. По данным A.C. Караванова с соавт. [45, 47] резко возросла летальность в Европейском регионе с 0,3% в 70-х годах до 2,7% в 90-е годы. Увеличилось число лиц с остаточными явлениями после перенесенной болезни, а также возросла заболеваемость среди детей [18, 72]. Появились данные о заболеваемости КЭ на ранее благополучных территориях: Пензенская, Ярославская, Камчатская, Магаданская области [115]. Эти процессы протекают на фоне заметного снижения показателей иммунореактивности населения. Замедлилось формирование специфического иммунного ответа у больных, антитела появляются в более поздние сроки, через 28-35 дней, а накопление их замедленно [45, 46].

Тяжесть течения КЭ в различных регионах ареала распространения различается. Наиболее тяжело КЭ протекает на Дальнем Востоке с летальностью до 25% и выше [63, 65]. Тяжесть течения и летальность в западном направлении постепенно снижается [22].

Особенностью клинических проявлений КЭ в Приморском крае, является острое начало, преобладание очаговых форм, которые протекают наиболее неблагоприятно и составляют до 62,4%, а также высокая летальность, достигающая в отдельные годы 25-30%. Вместе с тем, в последние десятилетия увеличилось число случаев КЭ с относительно легкими формами - стертой и инаппарантной [33, 63, 60].

По мнению ряда авторов [60,61,113,115] официальная регистрация заболеваемости не отражает истинной картины эпидемической ситуации не только при КЭ, но и при других природно-очаговых инфекциях. Причем, подавляющая часть заражений заканчивается бессимптомным течением КЭ. Так, А.Н. Шаповал (1980) полагает, что на один клинический случай приходится 60 бессимптомных. Клиническими методами эти формы диагностируются плохо или практически не диагностируются. Для этого используют комплекс лабораторных специфических методов диагностики. Проведение своевременной диагностики инфицированности людей вирусом КЭ после «укуса» клеща позволяет определить тактику и объем профилактических мероприятий, направленных на ограничение заболеваемости КЭ, а также проследить за длительностью антигенемии и за динамикой элиминации вируса КЭ из организма. При замедленной элиминации вируса бессимптомная инфекция может перейти в персистентную, а в случае активации репродукции вируса и развития патологического процесса в ЦНС - в хроническую форму КЭ [83]. В этой связи необходимость проведения экспресс диагностики КЭ приобретает особую ценность в выявлении всех случаев инфицированности людей вирусом КЭ.

Изучение молекулярно-генетической характеристики вирусной популяции установило существование в пределах ареала вируса КЭ в Евразии трех основных генотипов: I - дальневосточный, II - западный, III -урало-сибирский [4,29,38,40]. Однако как считает Г.Н. Леонова [65], до настоящего времени остается неясным вопрос, какое значение имеет распределение возбудителя на генотипы в заболеваемости, а также в тяжести течения КЭ.

Наряду с исследованием природной вирусной популяции КЭ большой интерес представляют штаммы, вызывающие разные формы инфекционного процесса у человека. По мнению, Г.Н. Леоновой [63,65], наиболее изученной является незначительная часть вирусной популяции, которая способна вызвать острые формы с типичной клиникой заболевания КЭ. Большая же часть вирусной популяции остается вне поля зрения исследователей. Это обусловлено, прежде всего, отсутствием достаточно эффективных способов и методов изучения скрытых форм инфекции. Причиной тому, в значительной степени, является инфицирование людей штаммами вируса КЭ, не всегда проявляющими вирулентность и иммуногенность, что, вероятно, указывает на антигенную дефектность данных изолятов. Явление дефектности у циркулирующих в природе штаммов вируса КЭ и ее возможная связь с серонегативными формами заболевания были отмечены В.В. Погодиной [84,88]. Именно такие формы КЭ являются мало изученными и наиболее сложными для диагностики.

Таким образом, исходя из актуальности проблемы КЭ, для выявления и изучения особенностей течения инфекционного процесса при различных формах КЭ была проведена работа по усовершенствованию способа экспресс диагностики, а также изоляции вируса КЭ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Усовершенствовать способы специфической диагностики КЭ, с помощью которой выявить и изучить иммуно-вирусологические особенности стертой и инаппарантной форм инфекции.

Для выполнения поставленной цели исследования были определены следующие задачи:

1. Усовершенствовать способ экспресс диагностики и способ изоляции вируса КЭ.

2. Изучить свойства штаммов вируса КЭ, выделенных от больных с различными формами инфекционного процесса.

3. Показать особенности формирования специфического иммунного ответа при заражении белых мышей штаммами, вызвавшими стертую или инаппарантную форму КЭ.

4. Выявить особенности развития инфекционного процесса у больных стертой и инаппарантной формами КЭ.

5. Изучить некоторые эпидемиологические аспекты КЭ с использованием материала от больных с инаппарантной и стертой формами инфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Усовершенствован способ экспресс диагностики КЭ (получена приоритетная справка № 2001128342/13(030139) от 18.10.2001 г. на заявленный патент), позволяющий установить у людей инфицированность вирусом КЭ с первых суток послчЗ укуса «клеща», проследить за ходом ' развития инфекционного процесса и элиминацией вируса из организма человека.

2. Усовершенствован способ изоляции вируса КЭ (получено положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2001128341/13(030138) от 18.10.2001 г.), с помощью которого впервые были выделены ненейротропные штаммы вируса КЭ и изучены их биологические свойства.

3. Впервые изучены иммуно-вирусологические аспекты инфекционного процесса при стертой и инаппарантной формах КЭ.

4. Определены основные черты эпидемиологии КЭ на основании материалов, полученных при анализе стертой и инаппарантной форм инфекции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выявление антигена вируса КЭ в крови лиц с «укусом» клеща позволило с первых суток решать вопрос о необходимости проведения специфических профилактических мероприятий.

Проведение в динамике комплексной иммуно-вирусологической диагностики с использованием нескольких тестов дает возможность проводить своевременное специфическое лечение, определять его длительность, а также при диспансерном учете проводить наблюдение за больными, перенесшими КЭ.

Материалы по изучению инаппарантных и стертых форм КЭ вошли в методические указания «Клещевые инфекции в Приморском крае (клещевой энцефалит, клещевые иксодовые боррелиозы, клещевой риккетсиоз)», утвержденные департаментом здравоохранения Приморского края и Главным государственным санитарным врачом по Приморскому краю (г. Владивосток, 2002).

Предложенные методологические подходы для изучения эпидемиологии инфекции, могут быть использованы для прогнозирования сезонного хода и напряженности эпидемического процесса КЭ. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Инаппарантиая форма занимает ведущее место в структуре заболеваемости клещевым энцефалитом, соотношение которой по сравнению с манифестными формами составляет 34:1.

2. Усовершенствованы способы диагностики клещевого энцефалита, которые позволяют устанавливать степень инфицированности людей вирусом, а также дают возможность наблюдать за ходом инфекционного процесса и элиминацией вируса из организма;

3. Сезонные особенности эпидемиологии клещевого энцефалита на юге Дальнего Востока, определяемые с помощью усовершенствованных способов диагностики и новых математических методов обработки полученных результатов.

4. Вирусная популяция состоит из нейротропных (58,7%) и ненейротропных (41,3%) штаммов вируса клещевого энцефалита, способных вызывать у человека различные формы инфекционного процесса.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Борисевич, Виктория Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Усовершенствован способ экспресс диагностики КЭ, основанный на выявлении в лейкоцитарной массе антигена вируса КЭ. Применение данного способа позволило уже с первых суток после «укуса» клеща установить факт инфицирования людей вирусом КЭ и своевременно рекомендовать проведение специфической иммунопрофилактики.

2. Выявление антигена вируса КЭ у лиц с «укусом» клеща позволило проследить за ходом развития инфекционного процесса и элиминацией вируса из организма людей при разных формах инфекции.

3. Усовершенствован способ изоляции вируса КЭ, с помощью которого впервые выделены на модели белых мышей 2-х суточного возраста штаммы, обладающие политропностью к разным клеткам организма, в том числе к клеткам мозга (нейроинвазивные) и избирательной тропностью к клеткам иммунокомпетентных органов (ненейроинвазивные).

4. Впервые изучены биологические свойства ненейротропных штаммов вируса КЭ. Установлено, что они обладают выраженной гемагглютинирующей способностью, чувствительны к действию различных детергентов, не вызывают цитопатического действия и не способны к бляшкообразованию на культуре клеток СПЭВ. Выявлено, что, несмотря на отсутствие патогенности к высокочувствительным лабораторным животным, данные штаммы обладают выраженной иммуногенностью.

5. Изучение антигенных и молекулярно-генетических свойств выделенных штаммов, несмотря на выраженную гетерогенность, показало принадлежность их к вирусу КЭ.

6. Как нейротропные, так и ненейротропные штаммы вируса КЭ, выделенные на территории юга Приморского края в достоверно большей степени способны вызывать инаппарантную форму инфекции у людей, инфицированных вирусом КЭ.

7. Применение комплекса иммунодиагностических методов и использование в качестве антигенов региональные штаммы вируса КЭ позволило улучшить качество лабораторной диагностики инаппарантной и стертой форм КЭ.

8. С помощью нового математического подхода - метода вейвлет-анализа показано, что длительность эпидемического сезона зависит от активности в весенний и осенний периоды разных не связанных между собой клещевых популяций. Показатели антигенемии у лиц с присасыванием клеща на протяжении всего сезона указывают на активное участие их в развитии эпидемического процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы отмечено ухудшение эпидемической ситуации по КЭ на Евразийском континенте. По данным Г.Г. Онищенко в Российской Федерации средний интенсивный показатель заболеваемости КЭ составляет 4-5 на 100 тыс. населения, в 1996 и 1999 годах отмечен значительный подъем уровня до 7,0 и 6,8. В 2001 году число больных в целом увеличилось на 4,1% по сравнению с предыдущим годом. Вместе с тем, в последние десятилетия отмечено увеличение числа случаев с относительно легким течением этой инфекции. Такое перераспределение форм КЭ в структуре заболеваемости, скорее всего, можно связать с улучшением качества клинико-лабораторной диагностики.

Применение усовершенствованного способа экспресс диагностики КЭ позволило нам уже с первых суток после «укуса» клеща устанавливать факт инфицирования вирусом КЭ и определять необходимость проведения специфической иммунопрофилактики.

Отмечено, что в первый день «укуса» клеща как частота обнаружения антигена вируса КЭ, так и уровень антигенемии были достаточно высокими (30,7% и К=7,8). Это еще раз указывает на барьерную роль клеток крови в начальной стадии инфекционного процесса. Также были отмечены достоверно высокие показатели антигенемии в первые три дня после «укуса» клеща и на 10-й день наблюдения, что соответствует второй волне вирусемии.

По мнению ряда авторов [50,61,63,113,115], в любом эндемичном по КЭ регионе преобладают стертые и инаппарантные формы, при которых пациент, как правило, не обращается к врачу. Выявление антигенемии у лиц с «укусом» клеща дало нам возможность проследить за ходом развития инфекционного процесса. Все инфицированные вирусом КЭ люди, разделились на две группы: лица с инаппарантной - 85,8% и стертой - 14,2% формами КЭ. Ииаппарантиая форма является наиболее распространенной и относится к субклиническим формам заболевания. По данным разных авторов [113,115] отношение инаппарантной и клинически выраженных форм составляет от 57:1 до 820:1. Однако эти заключения были сделаны без достоверного лабораторного подтверждения. Нами впервые на основании выявления антигенемии определено их значение в структуре заболеваемости КЭ на территории края. Исходя из полученных данных, соотношение инаппарантных к манифестным формам КЭ на юге Дальнего Востока составляет 34:1.

У лиц со стертой формой КЭ жалобы носили общеинфекционный характер, были не выраженными, кратковременными и исчезали самостоятельно. Выявление антигена вируса КЭ указывало на специфичность предъявляемых жалоб, а также позволяло проследить за элиминацией вируса из организма этих больных. Как известно, длительная антигенемия может рассматриваться, как неблагоприятный прогностический признак проявления инфекционного процесса. Нами показано, что у лиц со стертой формой КЭ элиминация антигена происходила медленнее, чем у лиц с инаппарантной формой инфекции.

Для изучения динамики формирования иммунного ответа у лиц инфицированных вирусом КЭ, проводилась комплексная специфическая иммунодиагностика. Использование в качестве антигенов региональных штаммов вируса КЭ позволило нам повысить до 85% специфичность и чувствительность иммунологических методов. Установлено, что число серопозитивных лиц было достоверно выше в группе со стертой, чем у лиц с инаппарантной формой КЭ.

Известно, что на развитие инфекционного процесса влияет исходное состояние иммунореактивных сил макроорганизма. Изучение характера иммунного ответа у инфицированных лиц с кратковременной антигенемией, выявило, что показатели клеточного и гуморального иммунитета практически не отличались от таковых у здоровых людей. У лиц с инаппарантной и стертой формой КЭ на фоне длительной антигенемии отмечалось изменение соотношения Т - клеточных субпопуляций (увеличение Т-супрессоров и уменьшение Т-хелперов).

Как известно, развитие инфекционного процесса зависит не только от резистентности макроорганизма, но также от свойств штаммов вируса, попавших в организм человека.

Используя усовершенствованный способ изоляции вируса КЭ, нам удалось выделить штаммы, обладающие как нейроинвазивными (58,7±6,1%) так и ненейроинвазивными (41,3±7,1%) свойствами для белых мышей. Установлено, что обе группы штаммов (нейроинвазивные и ненейроинвазивные) способны вызывать в достоверно большей степени инаппарантную форму инфекции, чем клинически выраженную.

Изучение ненейроинвазивных штаммов показало, что они не обладают способностью вызывать ЦПД на культуре клеток СПЭВ. При заражении белых мышей данными штаммами выявлено накопление антигена вируса в ИКО, без клинического проявления заболевания, с последующим формированием выраженного иммунного ответа. Нейроинвазивные штаммы вируса КЭ не обладали выраженной иммуногенной активностью.

В последние десятилетия существенно изменились представления о структуре популяции вируса КЭ. Ранее вирусная популяция была разделена на 2 подвида - восточный и западный [22]. По мере совершенствования методов серологического и генетического анализа стали выделять 5 серотипов и 6 генотипов [36,39,40,82]. Но, по мнению Г.Н. Леоновой [65], до настоящего времени, остается неясным вопрос, какое значение в заболеваемости КЭ имеет распределение возбудителя на генотипы. Исследования по генотипированию штаммов показали, что вне зависимости от степени вирулентности для человека, все изучаемые изоляты принадлежат к I субтипу или прототипному штамму Софьин вируса КЭ.

Таким образом, проведенные исследования, еще раз показали, что циркулирующая популяция вируса КЭ гетерогенна. Наряду с высоковирулентными нейроинвазивными существуют ненейроинвазивные штаммы, не способные вызывать заболевание, как у высокочувствительных лабораторных животных, так и у людей. Такие штаммы, вероятно, составляют большую часть вирусной популяции, циркулирующей в природных очагах КЭ.

Известно, что активность проявления эпидемического сезона КЭ в большей степени обусловлена различными климатическими факторами на очаговых территориях. Наиболее своеобразный характер сезонности КЭ наблюдается на территории Приморского края, который является самым южным очаговым регионом Евразийского континента [63].

Выявление антигенемии у лиц с присасыванием клещей в различные месяцы сезона, позволило более полно представить картину сезонного характера эпидемического процесса. Так, снижение показателей заболеваемости и увеличение тяжести течения КЭ в конце эпидемического сезона сочетаются с уменьшением числа лиц, обратившихся с «укусами» клещей, и одновременным увеличением у них показателей инфицированности (частоты и уровня). Причем частота выявления случаев антигенемии на протяжении эпидемического сезона имеет свою характерную картину. С помощью современных математических методов она представлена в виде «деревьев», где главные «деревья» А и В указывают на наивысшую летне-осеннюю активность вирусной популяции. Формирование «дерева» В обусловлено вторым подъемом осенней активности иксодовых клещей. Показатели антигенемии у лиц с присасыванием клеща на протяжении весенне-летне-осеннего сезона указывают на активное участие их в эпидемическом процессе.

Многолетние наблюдения с помощью проведенного анализа послужили также основой для построения краткосрочного прогноза активности эпидемического процесса КЭ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борисевич, Виктория Геннадьевна, 2003 год

1. Баннова Г.Г., Бычкова М.В., Ливанова Г.П., Караванов A.C., Семашко И.В. Содержание вируса клещевого энцефалита в клещах Ix. Persulcatus на различных эндемичных территориях в различные годы. // Вопр. вирусол. 1991. № 2. - с. 164-166.

2. Бахвалова В.Н., Pap В.А., Ткачев С.Е., Добрикова Е.Ю., Морозова О.В. Генетический анализ штаммов вируса клещевого энцефалита Западной Сибири //Вопр. вирусол. 2000. № 5. - с. 11-13.

3. Беликов С.И. Молекулярно-генетические подходы к изучению РНК-содержащих вирусов на моделях морбиливир>са байкальской нерпы и вируса клещевого энцефалита: Автореф. дис.докт. биол. наук. Владивосток, 2000 -36 с.

4. Беликов С.И., Леонова Г.Н., Джиоев Ю.П., Злобин В.И. Анализ гетерогенности популяции вируса клещевого энцефалита на основе гибридизации РНК с олигонуклеотидными зондами и построения топологических деревьев. // Тихоокеан. мед. журн. 2001. -№ 2. с.43-46.

5. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем. М., «Медицина» 1987. - с. 239.

6. Борисов В.А., Ющук Н.Д., Малов И.В., Аитов К.А. Особенности течения клещевого энцефалита в различных географических регионах. //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 6. - с. 23-26.

7. Бородина Т.Н., Евтушок Г.А., Лукашенко З.С. Некоторые вопросы эпидемиологии клещевого энцефалита в Красноярском крае. // Актуальные проблемы медицинской вирусологии. Москва, 1999. - С. 12.

8. Бочкова Н.Г., Левина Л.С., Погодина В.В. Серонегативные формы клещевого энцефалита: возможные механизмы и методы диагностики. //Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций. Ижевск. 1998. -с.227.

9. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.: «Медицина». 1991 - с.255.

10. Быченкова Т.А., Помелова В.Г., Осин Н.С., Лаврова H.A., Бутенко A.M. Экспресс-индикация арбовирусов методом точечного иммуноферментного анализа на мембранных фильтрах. //Вопр. вирусол. 1994.-№4.-с. 157-160.

11. Верета JI.А. Принципы прогнозирования заболеваемости клещевым энцефалитом М., 1975. - 133 с.

12. Верета Л.А., Воробьева М.С. Природная гетерогенность и целенаправленный отбор штаммов вируса клещевого энцефалита. М.: «Медицина» 1990. - 124 с.

13. Воробьева М.С., Воронцова Т.В., Арумова Е.А., Расщепкина М.Н. Современное состояние проблемы клещевого энцефалита. Сообщение 1. Заболеваемость и эпидемиология. //Здоровье населения и среда обитания. Информационный бюллетень. 1994. № 1. - с. 12-17.

14. Ворович М.Ф., Тимофеев A.B., Акимова Ю.Д., Терлецкая E.H., Эльберт Л.Б. Изучение процесса pH-зависимого слияния вируса клещевого энцефалита с искусственными мембранами. //Вопр. вирус. 1991. № 1.-е. 21-24.

15. Вотяков В.И., Корзан А.И., Протас И.И., Самойлова Т.И. Клещевой энцефалит в юго-западном регионе республики Беларусь. //Актуальные проблемы медицинской вирусологии. Москва, 1999. - С. 16.

16. Вотяков В.И., Протас И.И., Жданов В.М. Западный клещевой энцефалит Минск, 1978. - 256 с.

17. Гайдамович С.Я. Арбовирусы: классификация и таксономия. // Арбовирусы. М., 1986.- с. 5-15.

18. Глинских Н.П., Перескокова И.Г., Переверзев В.Д., Кучкова Е.В., Волкова Л.И. Иммуноферментный анализ в диагностике клещевого энцефалита. //Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций. -Ижевск. 1998. с.230-232.

19. Гниель Д., Броекер М. Ситуация по клещевому энцефалиту в мире. Вирус возбудитель - заболевание и профилактика. // Клещевой энцефалит. -Владивосток. 2002.- с. 180-186.

20. Демина Т.В. Характеристика генетической вариабельности штаммов вируса клещевого энцефалита на основе анализа гомологии участков вирусного генома. Автореф. дис. канд. биол. //Владивосток., 1999. -22 с.

21. Дживанян Т.И., Батикова М., Грешикова М., Чунихин С.П. Отличия в штаммах вируса клещевого энцефалита в свете чувствительности их гемагглютининов к действию детергентов. // Вопр. вирусол. 1981. № 2. - с. 237-239.

22. Джиоев Ю.П. Молекулярно-эпидемиологический анализ генетической гетерогенности популяции вируса клещевого энцефалита на Азиатской территории России: Автореф. дис. канд. биол. Наук. Иркутск,2000.-23 с.

23. Дрокин Д.А., Злобин В.И., Карганова Г.Г., Вирохева Т.В., Якименко В.В., Дживанян Т.И., Лашкевич В.А. Изменение геномов штаммов вирусаклещевого энцефалита в результате пассажей на мышах. // Вопр. вирусол. 1994.-№4.-с. 160-162.

24. Дружинина Т.А., Бочкова Н.Г., Погодина В.В., Скородумова JI.B., Серкова Е.В. Клещевой энцефалит в Ярославской области. // Актуальные проблемы медицинской вирусологии. Москва, 1999. - С. 24.

25. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

26. Захарычева Т.А., Воронкова Г.М., Николаева С.П. и др. Течение и исходы стертых форм клещевого энцефалита. // Инфекционные болезни Приамурья. Хабаровск, 1999. - С.89-96.

27. Злобин В.И., Горин 0.3. Клещевой энцефалит: этиология, эпидемиология и профилактика в Сибири. Новосибирск: Наука, 1996. -177 с.

28. Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П., Козлова И.В. Генетические типы вируса клещевого энцефалита //Журн. инфек.пат. 1996. -Т. 3. № 4. - С. 13-18.

29. Злобин В.И., Демина Т.В., Беликов С.И., Бутина Т.В., Горин О.З., Аделыпин Р.В., Грачев М.А. Генетическое типирование штаммов вируса клещевого энцефалита на основе уровней гомологии фрагмента гена белка оболочки. //Вопр. вирусол. 2001. № 1. - с. 17-24.

30. Караванов A.C., Матвеев Л.Э., Рубин Г.Г., Семашко И.В., Цехановская H.A., Прессман Е.К. Индикация отдельных антигенныхь.

31. Караванов A.C., Ливанова Г.П., Баннова Г.Г., Щипакин В.Н. Факторы, определяющие рост заболеваемости клещевым энцефалитом. //Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций. Ижевск. 1998. -с.150.

32. Караванов A.C., Ливанова Г.П., Щипакин В.Н., Баннова Г.Г. К вопросу о состоянии лабораторной диагностики клещевого энцефалита. //Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций. Ижевск. 1998. -с.227-228.

33. Караванов A.C., Ливанова Г.П., Щипакин В.Н., Матвеев Л.Э. Анализ генеральной совокупности признаков напряженности лоймопотенциала природных очагов клещевого энцефалита. //Актуальные проблемы медицинской вирусологии. М. 1999. - С. 28.

34. Кармышева В.Я., Погодина В.В. Поражение тимуса в патогенезе экспериментального клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1990. № 2. - с. 144-146.

35. Коренберг Э.И. Микст инфенкции, передающиеся иксодовыми клещами: актуальные аспекты изучения и профилактики. //Клещевой энцефалит. Владивосток. 2002.- с. 109-120.

36. Короткое Ю.С., Волчкова Г.А., Кисленко Г.С. Циклические изменения численности таежного клеща в Удмуртии. //Мед. Паразитол. 1989. № 1. - с. 65-69.

37. Кулакова Н.В., Беликов С.И. Детекция вируса клещевого энцефалита с помощью ОТ-ПЦР. //Тихоокеан. мед. журн. 2001. -№2. с. 124.

38. Левкович E.H., Погодина В.В., Засухина Г.Д., Карпович Л.Г. Вирусы комплекса клещевого энцефалита. Л., 1967.

39. Леонова Г. Н. Некоторые факторы, определяющие тяжесть течения клещевого энцефалита на юге Дальнего Востока. //Бюлл. СО АМН СССР. 1988. -№3.- с. 57-62.

40. Леонова Г.Н., Матвеев Л.Э., Плетнев А.Г. Изучение с помощью моноклональных антител штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге Дальнего Востока. //Вопр. вирусол. 1990. № 5. - с. 421-429.

41. Леонова Г.Н., Борисовец Е.Э. Эпидемическое проявление природных очагов клещевого энцефалита на территории Приморского края. Сообщение 2. Пространственные различия сезонности клещевого энцефалита. //Мед. паразитол. 1991.- № 3.- с.7-10.

42. Леонова Г.Н., Тимофеев И.В., Орлова Т.Г. Репродукция вируса клещевого энцефалита в лейкоцитах человека. //Вопр. вирусол. 1991. № 1. -1991.

43. Леонова Г.Н., Кожемяко В.Б., Исаева М.П., Майстровская О.С. Молекулярная характеристика популяции вируса клещевого энцефалита

44. Южно-Сихотэ-Алиньского очагового региона. //Вопр. вирусол. 1996. № 4. -С. 154-158.

45. Леонова Г.Н., Майстровская О.С. Вирусемия у больных клещевым энцефалитом и у лиц с присасыванием клещей. //Вопр. вирусол. 1996. № 5. -С. 224-228.

46. Леонова Г.Н., Майстровская О.С., Борисевич В.Г. Антигенемия у людей, инфицированных вирусом клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1996. № 6. - с.260-263.

47. Леонова Г.Н., Кожемяко В.Б., Исаева М.П., Исачкова Л.М., Рассказов В.А. Биологическая характеристика популяций вируса клещевого энцефалита юга Дальнего Востока России //Журн. инфек. пат. 1996, Т. 3. № 4. - С. 27-32.

48. Леонова Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае. -Владивосток: Дальнаука, 1997. 186 с.

49. Леонова Г.Н., Захарова E.H., Якушева С.С., Майстровская О.С. Серологическое подтверждение роли грызунов пригородной зоны Владивостока в циркуляции клещевых инфекций. //Тихоокеан. мед. журн. 2001. -№2.-с.124.

50. Леонова Г.Н. Этапы изучения клещевого энцефалита в Приморском крае. //Клещевой энцефалит. Владивосток. 2002.- с. 5-15.

51. Львов Д.К., Лебедев А.Д. Экология арбовирусов. М.: Медицина. 1974.-184 с.

52. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). Санкт-Петербург. 2000.- с. 155.

53. Мельникова O.B. Вирусологический мониторинг природных очагов клещевого энцефалита в Прибайкалье на основании индивидуального исследования иксодовых клещей. //Автореф. дис. канд. биол. наук. -Томск,- 1994.

54. Момыналиев К.Т., Говорун В.М. Перспективы применения методов ДНК-диагностики в лабораторной службе. //Клин. лаб. диагн. 2000. № 4. - с. 12-17.

55. Мураткина С.М., Леонова Г.Н. Изучение степени вирулентности дальневосточных штаммов вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1992.-№4.-с. 211-215.

56. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по её стабилизации. //Доклад на VIII Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва. 2002.

57. Островская О.В., Верета Л.А., Пуховская Н.М. Влияние детергентов на гемагглютинирующую активность различных штаммов вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1985. № 4. - с. 437-440.

58. Павленко Е.В., Леонова Г.Н., Яковлев A.A., Борисова О.Н. Анализ заболеваемости клещевым энцефалитом в Приморском крае за период с 1990 по 2000 годы. //Клещевой энцефалит. Владивосток. 2002.- с. 15-26.

59. Павловский E.H. Природная очаговость трансмиссивных болезней в связи с ландшафтной эпидемиологией зооантропонозов. М.; Л.: Наука. 1964.- 1002 с.

60. Панов А.Г. Клещевой энцефалит. Л., 1956.

61. Парыгина М.М., Логинова Н.В. Идентификация флавивирусов с помощью высокоспецифического иммуноферментного анализа. //Вопр. вирусол. 1991. № 6. - с.526-527.

62. Первиков Ю.В., Эльберт Л.Б. Иммунные комплексы при вирусных инфекциях, М. 1984. с. 144.

63. Пиценко Н.М., Кветкова Е.А., Шаманин В.А., Плетнев А.Г., Ильюшенко Л.П. Использование метода молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот для диагностики клещевого энцефалита. //Тр. инст. Им Пастера. 1989.-Т. 65.-С.169-175.

64. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф., Блинов В.М. Нуклеотидная последовательность генома и полная аминокислотная последовательность полипротеина вируса клещевого энцефалита. //Биоорг. химия. 1989. Т. 15, № 11.-с. 1504-1521.

65. Плетнев А.Г. Структура, организация и детекция генома вируса клещевого энцефалита: Автореф. дис. д-ра х.н., М., 1990.

66. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Корешкова Г. В. Свойства штаммов серотипа Айна/1448 вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1981. -№6.-с. 741-746.

67. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Новосибирск, 1986, с.232.

68. Погодина В.В., Трухина А.Г., Шаманин В.А., Бочкова Н.Г., Фролова Т.В. Дезоксиолигонуклеотидные зонды, дифференцирующие антигенные и патогенетические варианты вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1992. № 1. - с.53-56.

69. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Злобин В.И, Фролова М.П., Дрокин Д.А., Левина Л.С., Джиоев Ю.П. Генетическая характеристика серотипа Вергина клещевого энцефалита и особенности его патогенности. //Вопр. вирусол. 1993.-№4.-с. 158-161.

70. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Злобин В.И. Вергинаподобные штаммы вируса клещевого энцефалита в России. //Вопр. вирусол. 1995. № 6.-с. 260-264.

71. Погодина В.В. Популяция вируса клещевого энцефалита на современном этапе. //Актуальные проблемы медицинской вирусологии. -Москва, 1999.-С. 40.

72. Погодина В.В. Воспоминание о Елизавете Николаевне Левкович. -М., 2001.-201 с.

73. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Левина Л.С., Фролова Т.В., Трухина А.Г., Фролова М.П., Маленко Г.В. Комплексная характеристика сибирского подтипа вируса клещевого энцефалита //Клещевой энцефалит. -Владивосток. 2002.- с. 72-88.

74. Прессман Е.К., Маленко Г.В., Погодина В.В., Матвеева В.А., Бочкова Н.Г., Левина Л.С. Сравнительный анализ белков персистирующих иантигенно-дефектных штаммов вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1997. Ks 2. - с. 53-56.

75. Приказ МЗ СССР № 141 от 09.04. 1990 года "О дальнейшем совершенствовании мероприятий по профилактике клещевого энцефалита". Методические рекомендации по лабораторной диагностике клещевого энцефалита.

76. Протопопова Е.В., Коновалова С.Н., Локтев В.Б. Выделение клеточного рецептора для вируса клещевого энцефалита при помощи антиидиотипических антител //Журн. инфек. пат. 1996, Т. 3. - № 4. - С. 6064.

77. Протопопова Е.В., Хусаинова А.Д., Коновалова С.Н., Локтев В.Б. Получение и изучение свойств антиидиотипических антител, несущих на своей поверхности гемагглютинирующие паратопы вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1996. - № 2. - с. 50-53.

78. Пуховская Н.М., Верета Л.А., Шаманин В.А., Плетнев А.Г. Диагностические возможности метода молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот для обнаружения вируса клещевого энцефалита. //Вопр. вирусол. 1991.-Т. 36.-с. 250-253.

79. Савилов Е.Д., Мамонтова Л.М., Астафьев В.А., Иванова Л.В. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе. -Новосибирск 1993.- 135.

80. Смородинцев A.A., Дубов A.B. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика. Л., 1986, с.230.g"". ™ ' ' ——

81. Стронин О.В., Подоплекина Л.Е. Использование комплекса иммунодиагностических методов для прогноза развития инфекционного процесса у людей, зараженных вирусом клещевого энцефалита //Актуальные проблемы медицинской вирусологии. Москва, 1999. - С. 43.

82. Татаринова Л.Г. Характеристика очагов клещевого энцефалита в Приморском крае: Автореф. дис. канд.мед.наук. Л., 1962. - 24 с.

83. Татаринова Л.Г. Клещевой энцефалит //Природно-очаговые болезни в Приморском крае. Владивосток, 1975. - с. 28-43.

84. Хольдман X., Воробьева М.С., Ладыженская И.П., Ференци Е., Куинди М., Кунц С, Хейнц Ф.К. Молекулярная эпидемиология вируса клещевого энцефалита: перекрестная защита между Европейским и Далневосточным субтипами. //Vaccine, Vol. 10. 1992.

85. Цилинский Я.Я., Львов Д.К. Популяционная генетика вирусов позвоночных. М., 1977, с. 190

86. Цилинский Я.Я. Популяционная структура и эволюция вирусов. -М., 1988, с.240.

87. Чунихин С.П., Кочеткова Г.А., Стефуткина Л.Ф., Королев М.Б. Смешанная инфекция вирусами клещевого энцефалита и Повассаниксодовых клещей и их эксплантатов. В кн.: Вирусы и вирусные инфекции человека. М., 19816. - с. 94-95.

88. Чунихин С.П., Леонова Г.Н. Экология и географическое распространение арбовирусов.- М.: «Медицина». -1985.- с. 124.

89. Шаманин В.А., Плетнев А.Г., Рубин С.Г., Злобин В.И. Дифференциация вирусов комплекса клещевого энцефалита методом РНК -ДНК гибридизации. //Вопр. вирусол. 1991. - № 1.-е. 27-31.

90. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. Л: «Медицина». -1980.-253 с.

91. Шарова О.И., Стронин О.В., Васильева Т.А., Быстрицкий Е.Л. Опыт и перспективы профилактики и диагностики клещевого энцефалита. //Актуальные проблемы медицинской вирусологии. М., 1999. - С. 50.

92. Ястребов В.К. Сравнительная эпидемиология. Омск, 1998.

93. Ястребов В.К., Потуданская М.Г., Хазова Т.Г. Математическое прогнозирование численности таежных клещей и заболеваемости клещевым энцефалитом. //Тихоокеан.мед.журн. 2001. -№ 2. с. 109-111.

94. Ястребов В.К. Структура нозоареалов и особенности эпидемиологии клещевого энцефалита и клещевого риккетсиоза в Сибири. //Клещевой энцефалит. Владивосток. 2002.- с. 130-137.

95. Allison S., Schalich J., Stiasny К., Mandl Ch., Kunz Ch., Heinz F.X. Oligomeric rearrangement of tick-borne encephalitis virus envelope proteins induced by an acidic pH. //J. of Virol. 1995. - P. 695-700.

96. Cao J.X., Ni H., Wills M.R., et all Passage of Japanese encephalitis virus in Hela cells results in attenuation of virulence in mice. //J. of Gen. Virol. -1995. Vol. 76. -N 11. - P. 2757-2764.

97. Chambers T.J., Gracoui A., Rice C.M. Processing of yellow fever virus nonstructural polyprotein: catalytically active Ns3 proteinase domaine and Ns2b are requirel for cleavages at dibasic sites. //J. of Virol. 1990. - Vol. 65. - P. 60426050.

98. Cisak E., Zwolinski J., Chmielewska-Badora J. Tick-borne encephalitis in the Lublin region (eastern Poland). //Proceeding of the 3rd International Conference "Ticks and tick-borne Pathogens: Into the 21st Century" Bratislava, Slovakia. 2000.-P. 31.

99. Ecker M., Allison S., Meixner T., Heinz F.X. Sequence analysis and genetic of tick-borne encephalitis viruses from Europe and Asia. //J. Gen. Virol.1999.-Vol. 80.-P. 179-185.

100. Eleckova E., Kozuch O., Labuda M. Outbreaks of alimentary tickborne encephalitis in Slovakia. //Proceeding of the 3rd International Conference "Ticks and tick-borne Pathogens: Into the 21st Century" Bratislava, Slovakia.2000.

101. Francki R.I.B., Fauquet C.M., Knudson D.L., Brown F. Classification and nomenclature of viruses. Fifth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. //Arch. Virol. 1991. - Supple 2.

102. Gritsun T.S., Desai A., Gould E.A. The degree of attenuation of tickborne encephalitis virus depends on the cumulative effects of point mutations. //J. of Gen. Virol. 2001. - 82. - p. 1667-1675.

103. Guirakhoo F., Heinz F., Mandl C.W et all The relationship between the flaviviruses Scalica and Langat as revealed by monoclonal antibodies, peptide mapping and RNA sequence analysis. //Ibid. 1991. - Vol. 72. - P. 333-338.

104. Hayasaka D., Ivanov L., Leonova G.N., Goto A., Yoshii K., Mizutani T., Kariwa H., Takashima I. Distribution and characterization of tick-borne encephalitis viiuses from Siberia and far-eastern Asia. //J. Gen. Virol. 2001. -Vol. 82.-P. 1319-1328.

105. Heinz F.X. Epitope mapping flavivirus glycoproteins //Adv. Virua Res.- 1986.- V.31.- p. 103-168.

106. Heinz F., Roehrig J.T. Flaviviruses. //Immunochemistry of viruses, II. The basis for serodiagnosis and vaccines. 1990. - P. 289-305.

107. Henchal E.A., McCown J.M., Seguin M.C., Gentry M.K., Brandt W.E. Rapid identification of dengue virus isolates by using monoclonal antibodies in an indirect immunofluorescence assay. //Am. J. Trop. Med. Hyg.- 1983. -Vol. 32. -P. 164-169.

108. Holzmann H., Mandl C.W., Guirachoo F. et all Characterization of antigenic variants of tick-borne encephalitic vims selected with neutralizing monoclonal antibodies. // J. Gen. Virol. 1989. - Vol. 70. - P. 219-222.

109. Holzmann H., Heinz F., Mandl C.W., Guirachoo F., Kunz C. A single amino acid substitution in envelope protein E of tick-borne encephalitic virus leads to attenuation in the mouse model. //J. Virol. 1990. - Vol. 64. - P. 5156-5159.

110. Holzmann H., Stiasy K., Ecker M., Kunz Ch., Heinz F.X. Characterization of monoclonal antibody-escape mutants of tick-borne encephalitic virus with reduced neuroinvasiveness in mice. //J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78. -P. 31-37.

111. Jiang W.R., Lowe A., Higgs S., Reid H., Gould E.A. Single amino acid codon changes detected in louping ill virus antibody-resistant mutants with reduced neurovirulence. //J. of Gen. Virol. 1993. - Vol. 74. - P. 931-935,

112. Komoro K., Hayasaka D., Mizutani T., Kariwa H., Takashima I. Characterization of monoclonal antibodies against Hokkaido strain tick-borne encephalitic virus. //Microb. and Immun. 2000. - Vol. 44. - P. 533-536.

113. Lobigs M., Usha R., Nestorowicz A., et all Host cells selection of Murray valley encephalitis virus variants altered at an RGD sequence in the envelope protein and mouse virulence. //Virology. 1990. - Vol. 176. - N 2. - P. 587-595.

114. Mandl C.W., Heinz F., Kunz Ch. Sequens of the structural proteins of tick-borne encephalitic virus (western subtype) and comparative analysis with other flaviviruses. //Virology. 1988. - Vol. 166. - P. 197-205.

115. Mandl C .W., Heinz F.X., Stockl E., Kunz Ch. Genome sequence of tick-borne encephalitic virus (western subtype) and comparative analysis ofnonstructural proteins with other flaviviruses. //Virology. 1989. - Vol. 173, N 1. -P. 91-301.

116. Mandl C.W., Guirakhoo F., Holzmann H. Antigenic structure of the Flavivirus envelope protein E at the molecular level, using tick-borne encephalitic virus as model. //J. Virol. 1989. - Vol. 63. - P. 564-571.

117. Mandl C.W., Iacono- Connors L., Wallner G., Holzmann H., Kunz C., Heinz F. Sequence of the genes encoding the structural proteins of the low-virulence tick-borne flaviviruses Langat TP21 and Yelantsev. //Virology. — 1991. — Vol. 185.-P. 891-895.

118. Mayo M.A., Pringle C.R. Virus Taxonomy. 1997. //J. Gen. Virol. -1998.-Vol. 79.-P. 649-657.

119. McMinn P.C., Lee E., Harley S. Murray valley encephalitis virus envelope protein antigenic variants with altered hemagglutination properties and reduced neuroinvasiveness in mise, //Virology. 1995. - Vol. 211. - N 1. - P. 1020.

120. McMinn P.C. The molecular basis of virulence of the encephalitogenic flaviviruses. //J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78. - P. 2711-2722.

121. Monath T.P. Flaviviruses. //In Virology. 1990. - P. 763-814.

122. Murphy F.A. Togavirus morphology and morphogenesis. //The Togaviruses. -1980. CH. 8. - P. 241 -316.

123. Pletnev A.G., Yamschikov V.F., Blinov V.M. Nucleotide sequence of the genome and complete amino acid sequence of the polyprotein of tick-borne encephalitic virus. //Ibid. 1990. - Vol. 174. - P. 250-263.

124. Pazdiora P. Tick-borne encephalitis in the west Bogemia region in 1960-1998. //Proceeding of the 3rd International Conference "Ticks and tick-borne Pathogens: Into the 21st Century" Bratislava, Slovakia. 2000. P. 32.

125. Rey F.A., Heinz F.X., Mandl C.W., The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitic virus at 2 A resolution. //Nature. 1995. - Vol. 375. - P. 291-298.

126. Rice C.M., Lenches E.M., Eddy S.R. et all Nucleotide sequens of yellow fever virus: Implications for flavivirus gene expression and evolution. //Science. -1985. Vol. 229. -N 1715. - P. 726-733.

127. Shamanin V.A., Pletnev A.G., Rubin S.G., Zlobin V.I. Differentiation of strain of tick-borne encephalitic virus by means of RNA-DNA hybridization. //J. Gen. Virol. 1990. - Vol. 71. - P. 1505-1515.

128. Stiasny K., Allison S., Marchler-Bauer A., Kunz Ch., Heinz F.X. Structural requirements for low-pH-induced rearrangements in the envelope glycoprotein of tick-borne encephalitis virus. //J. Virol. 1996. - P. 1505-1515.

129. Strauss J.H., Strauss E.G. Togaviruses. //Molecular biology of animal viruses.- 1977.-P. 111-166.

130. Takashima I. Epidemiology of tick-borne encephalitis in Japan. //Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis. 1998.- P. 1-8.

131. Takeda T., Chiba M., Takahashi K., Niioka T., Takashima I. Isolation of tick-borne encephalitis virus from Ixodes ovatus (Acari: Ixodidae) in Japan. //J. Med. Entomol. 1998. - P. 15-19.

132. Takeda T., Ito T., Osada M., Takahashi K., Takashima I. Isolation of tick-borne encephalitis virus from wild rodents and seroepizootiological survey in Hokkaido, Japan. //Am. J. Trop. Med. Hyd. 1998. - 420-426.

133. Trend D.W. Antigen characterization of flavivirus structural proteins separated by isoelectric focusing //J. of Virol. 1977. - V. 22, N3. - p. 608-618.

134. Wallner G., Mandl C.W., Ecker M., Holzmann H., Stiasny K., Kunz Ch., Heinz F.X. Characterization and complete enome sequence of high- and low-virulence variants of tick-borne encephalitic vii s. //J. Gen. Virol. 1996. - Vol. 77.-P. 1035-1042.

135. Wengler G. Cell-associated West Nile flavivirus is covered with E+prM pronein heterodimers which are destroyed and reorganized by proteolytic cleavage during virus release. //J. of Virol. 1989. - Vol. 160. - P. 210-219.

136. Westaway E.G., Brinton M.A., Gaidomovich S.Y., Horzinek M.C., Igarashi A. Flaviviridae. //Intervirology. 1985. - Vol. 24. -N 4. - P. 183-192.

137. Zanotto P., Gould E., Gao G., Harvey P., Holmez E. Population dynamics of flaviviruses revealed by molecular phylogenies. //Proc. Natl. Acad. -1996.-Vol. 93.-P. 548-553.