Нарушение апоптотической реакции лимфоцитов при персистентных вирусных инфекциях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Чечина, Ольга Евгеньевна

• Чечина, Ольга Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чечина, Ольга Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Дисфункция иммунной системы при вирусной персистенции

1.2. Современные представления о молекулярных основах апоптотической гибели клетки.

1.2.1. Факторы, индуцирующие апоптоз.

1.2.2. Сигналпередающие пути индукции апоптоза в клетке

1.3. Вирусная стратегия модуляции программы апоптотической гибели клетки.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.1.1. Клиническая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом.

2.1.2. Клиническая характеристика пациентов с длительной персистенцией вируса клещевого энцефалита.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение содержания лимфоцитов периферической крови

2.2.2. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови

2.2.3. Выделение мононуклеарных лимфоцитов периферической крови.

2.2.4. Культивирование мононуклеаров периферической крови

2.2.5. Оценка реализации программы апоптоза лимфоцитов периферической крови методом проточной лазерной цитометрии

2.2.6. Регистрация апоптоза CD4+-, С08+-субпопуляции лимфоцитов периферической крови с применением аннексина V.

2.2.7. Экспериментальный блок исследования.

2.2.7.1. Метод индукции апоптоза лимфоцитов крови in vitro путем лишения ростовых факторов.

2.2.7.2. Оценка реализации программы апоптоза лимфоцитов периферической крови в условиях культивирования in vitro с дексаметазоном.

2.2.7.3. Индукция апоптоза лимфоцитов периферической крови в условиях культивирования in vitro с этопозидом.

2.2.8. Статистический анализ результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Иммунофенотипические особенности лимфоцитов периферической крови у пациентов с длительной вирусной персистенцией.

3.2. Особенности реализации апоптотической гибели лимфоцитов периферической крови у пациентов с длительной вирусной персистенцией.

3.2.1. Содержание апоптотических клеток в общей популяции лимфоцитов периферической крови у пациентов с хроническим носительством вирусов гепатита В, С, клещевого энцефалита

3.2.2. Реализация апоптотической программы в С04+-субпопуляции Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с хроническим носительством вирусов гепатита В, С, клещевого энцефалита

3.2.3. Реализация апоптотической программы в С08+-субпопуляции Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с хроническим носительством вирусов гепатита В, С, клещевого энцефалита

3.3. Особенности реализации апоптотической гибели лимфоцитов периферической крови, полученных у пациентов с длительной вирусной персистенцией, в условиях культивирования in vitro с модуляторами апоптоза.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение апоптотической реакции лимфоцитов при персистентных вирусных инфекциях»

Актуальность проблемы. Хронические вирусные инфекции являются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире и занимают одно из первых мест в инфекционной патологии человека [Львов Д.К., 2002; Серов В.В. и соавт., 2003]. Их значимость определяется высоким темпом роста заболеваемости, частотой хронизации инфекционного процесса, а также тяжелыми осложнениями, возникающими в результате реализации онкогенного потенциала вирусов. К числу таких вирусов относятся возбудители гепатита В и С [Погодина В.В. и соавт., 1986; Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Жукова Н.Г. и соавт., 2002].

В настоящее время многие вопросы, затрагивающие механизмы возникновения хронической вирусной патологии, остаются открытыми. Например, до конца не выяснены факторы, обусловливающие разные исходы болезни: от полной элиминации инфектогена до длительной бессимптомной циркуляции вируса в макроорганизме [Букринская А.Г., Жданов В.М., 1991; Bramley A.M., 1999]. В связи с этим внимание исследователей уделяется взаимодействию вирусов и иммунной системы организма, которое предопределяет исход инфекционного заболевания [Букринская А.Г., 1986; Ahmed R. et al, 1996; Eckels D.D. et al., 1999; Антонов П.В. и соавт., 2001]. С одной стороны, особенности возникновения и течения хронической вирусной инфекции обусловлены биологическими свойствами самого вируса, а, с другой, - определяются состоянием иммунной системы организма, от адекватности функционирования которой зависят течение и исход заболевания [Погодина В.В. и соавт., 1986; Lerat Н. et al., 1998; Bramley A.M., 1999; Апросина З.Г., Серов В.В., 2001; Жукова О.Б. и соавт., 2003].

Ключевую роль в патогенезе формирования вирусных инфекций играют изменение функционального статуса и снижение жизнеспособности иммунокомпетентных клеток. Многие вирусы могут избегать элиминирующего действия иммунной системы, обеспечивая выживание клетки-хозяина, а значит и возможность собственной репликации, используя при этом способности к антигенной мимикрии и интеграции в клеточный геном, а также высокую степень генетической изменчивости иммуногенных эпитопов. Кроме того, вирусы могут снижать экспрессию собственных антигенов на клеточной поверхности, а также оказывать непосредственное влияние на иммунный ответ, вызывая развитие иммуносупрессорных и иммунопатологических реакций [Букринская А.Г., Жданов В.М., 1991; Ивашкин В.Т. и соавт., 2000; Апросина З.Г., Серов В.В., 2001].

Основополагающим механизмом вирусной персистенции является модуляция программированной клеточной смерти [Ярилин А.А., 1996; Маянский А.Н, и соавт., 1997; Hay S., Kannourakis G., 2002]. Апоптотическая гибель играет существенную роль в иммунных процессах: селекция клонов в ходе развития иммунокомпетентных клеток, иммунологическая толерантность и реализация иммунного ответа. Очевидно, что различные классы иммунокомпетентных клеток обладают индивидуальной чувствительностью к разнообразным апоптогенным стимулам. Кроме того, иммунокомпетентные клетки не только принимают непосредственное участие в реализации инфекционного процесса, но и сами являются мишеныо для действия вирусов [Буеверов А.О. и соавт., 2000; Апросина З.Г., Серов В.В., 2001].

Данные литературы о модуляции апоптотической программы иммунокомпетентных клеток при длительном вирусоносительстве, в частности при вирусных гепатитах и клещевом энцефалите, весьма немногочисленны, что не позволяет составить целостную картину о роли нарушений регуляции и реализации апоптоза в патогенезе формирования персистентных вирусных инфекций [Дмитриева Е.В. и соавт., 2001; Мамаев С.Н., 2002]. На сегодняшний день известно, что вирусы способны кодировать белки-индукторы или ингибиторы апоптоза, действующие на различные пути реализации апоптотической гибели. Стратегия модуляции апоптоза иммунных клеток вирусами сводится к модифицированию рецептороиосредованного сигнала, регуляции клеточного цикла, процессов ДНК-репарации, транскрипции, изменению синтеза р53, Вс1-2, каспаз и др., что отражается на жизнеспособности и функциональных возможностях лимфоцитов [Searle J. et al., 1987; Апросина З.Г., 1996; Буеверов А.О. и соавт., 2000; Дмитриева Е.В. и соавт., 2002]. Исследование тонких механизмов вирусной модуляции апоптоза иммунокомпетентных клеток, причин развития той или иной формы вирусной инфекции, поиск новых подходов этиотропной и патогенетической терапии остаются наиболее важными направлениями в настоящий период.

В связи с этим возникает необходимость проведения дифференцированного исследования реализации апоптоза лимфоцитов периферической крови, а также чувствительности различных субпопуляций Т-клеток в условиях длительной вирусной персистенции.

Цель исследования: установить характер нарушений апоптотической реакции лимфоцитов при персистентных вирусных инфекциях. Задачи исследования:

1. Выявить общие закономерности и особенности спонтанного и активационного апоптоза лимфоцитов периферической крови у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, С и длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита.

2. Провести дифференцированную оценку выраженности программируемой гибели регуляторных и эффекторных клеток Т-звена иммунитета при персистентных вирусных инфекциях.

3. Оценить чувствительность лимфоцитов, полученных у пациентов с длительным носительством вирусов гепатита В, С и клещевого энцефалита, к индукторам апоптоза in vitro.

4. Установить роль нарушения апоптотической реакции лимфоцитов в иммунопатогенезе персистентных вирусных инфекций.

Научная новизна. В настоящей работе впервые рассмотрен вопрос о характере нарушений реализации апоптотической программы гибели лимфоцитарных клеток периферической крови при клинически выраженной и бессимптомной персистенции вирусов гепатита В, С и клещевого энцефалита с позиции вскрытия иммунопатогенеза длительного вирусоносительства. Проведена дифференцированная оценка апоптотической реакции CD4+- и С08+-лимфоцитов при персистентных вирусных инфекциях. Установлено, что персистенция вируса гепатита С сопровождается повышением чувствительности Т-хелперов к индукции апоптоза, тогда как у больных хроническим микст-гепатитом В+С и носителей вируса клещевого энцефалита реализация апоптотической программы С04+-клеток подавлена. Получены новые данные, демонстрирующие ингибирование апоптоза С08+-лимфоцитов у пациентов с клещевой нейроинфекцией. Впервые показано, что чувствительность лимфоцитов, выделенных из венозной крови пациентов с персистентным течением вирусных инфекций, к проапоптотическому влиянию различных модуляторов апоптоза (бессывороточная среда инкубации, дексаметазон, этопозид) in vitro значительно повышена по сравнению с аналогичными характеристиками лимфоцитов у здоровых доноров.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные фундаментального характера о нарушении апоптотической реакции лимфоцитов периферической крови у пациентов с персистентными вирусными инфекциями раскрывают новые иммунопатологические аспекты хронизации инфекционного процесса при гепатитах В, С и клещевом энцефалите. Результаты исследования могут быть положены в основу разработай новых подходов к прогнозированию клинического течения и исхода инфекционного процесса, вызванного возбудителями гепатита В, С и вирусом клещевого энцефалита, а также патогенетически обоснованных методов профилактики и коррекции нарушений со стороны клеточного звена системы иммунитета в условиях хронизации вирусных инфекций.

Положения, выпоашые на защиту:

1. При хроническом вирусном гепатите В и С, длительной антигенемии вируса клещевого энцефалита дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета сопряжен с нарушением реализации апоптотической программы лимфоцитарных клеток.

2. При длительной вирусной персистенции выраженность апоптотической реакции регуляторных и эффекторных лимфоцитов различна.

3. Механизмы нарушения апоптотической реакции лимфоцитов у пациентов с персистентными вирусными инфекциями (хроническим вирусным гепатитом В и С, длительной антигенемиеи вируса клещевого энцефалита) связаны с нарушением чувствительности лимфоцитарных клеток к проапоптогенным стимулам.

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2004), Второй Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), V и VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004; 2005), Межгородской конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), Второй Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2005).

В работе приводятся результаты исследований, поддержанных Советом при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ по проблеме «Молекулярные механизмы нарушения структуры, метаболизма и функции клеток крови при патологии» (НШ-1051.2003.4), а также результаты научно-исследовательской работы «Молекулярные механизмы предрасположенности и резистентности организма человека к персистентным бактериальным и вирусным инфекциям» РИ-112/001/158 (Государственный контракт от 05.09.2005 г. № 02.445.11.7110 в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 годы») и научно-исследовательской работы «Идентификация молекулярных мишеней управления апоптозом клеток при вирусных инфекциях» РИ-19.0/001/011 (Государственный контракт от 26.11.2005 г. № 02.442.11.7004 в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 годы»).

Основные результаты диссертационного исследования включены в лекционный курс по патологической физиологии («Патофизиология клетки», «Патофизиология инфекционного процесса», «Роль апоптоза клетки в патологии») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из которых 5 - в центральных рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 7 таблицами. Библиографический указатель включает 223 источника, из них 58 отечественных и 165 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Чечина, Ольга Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Нарушение реализации программированной гибели лимфоцитов является одним из звеньев иммунопатогенеза персистентных вирусных инфекций.

2. Дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета при персистентных вирусных инфекциях сопряжен с ингибированием апоптоза лимфоцитов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и С, усилением апоптотической реакции - у пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита.

3. При персистентных вирусных инфекциях дискоординировано вовлечение в спонтанный и активационный апоптоз CD4+- и С08+-лимфоцитов с преобладанием программированной гибели регуляторных клеток.

4. Чувствительность лимфоцитов, полученных от пациентов с хроническим гепатитом В, С и длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита, к действию модуляторов апоптоза (бессывороточная среда, инкубации, дексаметазон, этопозид) in vitro повышена по сравнению с нормой, что свидетельствует о снижении функционального потенциала указанных клеток при длительной вирусной персистенции.

5. Изменение чувствительности лимфоцитов к индукции апоптоза при персистентных вирусных инфекциях сопряжено с нарушением апоптотической реакции регуляторных и эффекторных клеток, что определяет характер иммунологических расстройств.

109

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чечина, Ольга Евгеньевна, 2006 год

1. Азадова, Н. Б. Факторы персистенции вирусов / Н. Б. Азадова // Вопросы вирусологии. 1980. - № 1. - С. 10 - 15.

2. Антонов, П. В. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций / П. В. Антонов, В. А. Цизерлинг // Архив патологии.-2001.-№ 1 С. 47-51.

3. Апоптоз клеток лимфоцитарного инфильтрата и клеток печени при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалёва, А. О. Буеверов и др. // Успехи клинической иммунологии и аллергологии 2002. - Т. 3. - С. 14-33.

4. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-ипфекциях / А. О. Буеверов, Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалёва и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2000. - № 6. - С. 33-36.

5. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А. А. Ярилин, М. Ф. Никонова, А. А. Ярилина и соавт. // Медицинская иммунология. — 2000. -Т. 2,№ 1.-С. 7-16.

6. Апросина, 3. Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В / 3. Г. Апросина // Русский медицинский журнал 1996. - Т. 4, № 3. - С. 174177.

7. Белецкий, И. П. Генная терапия на основе системы Fas-aHrareH-Fas-лиганд / И. П. Белецкий, О. В. Сорокина, JI. В. Никонова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. - № 4. - С. 40-46.

8. Белушкина, Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Архив патологии. 2001. - № 1. - С. 51-59.

9. Белушкина, Н. Н. Молекулярные основы апоптоза / Н. Н. Белушкина, А. Хасан Хамад, С. Е. Северин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998. -№ 4. - С. 15-23.

10. Бойчук, С. В. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях / С. В. Бойчук, И. Г. Мустафин // Иммунология. 2001. -№3. - С. 24-29.

11. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 966-975.

12. Букринская, А. Г. Вирусология / А. Г. Букринская. М. : Медицина, 1986.-496 с.

13. Букринская, А. Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А. Г. Букринская, В. М. Жданов М.: Медицина, 1991. - 256 с.

14. Ванин, А. Ф. Биологическая роль оксида азота: история, современность и перспективы для исследований / А. Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - Т. 63, №7.-С. 731-733.

15. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А. О. Буеверов, Ю. О. Шульпекова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 5.-С. 45-48.

16. Григорьева, Т.Ю. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+ и CD8+ / Т.Ю. Григорьева, М.Ф. Никонова, А.А. Ярилин // Иммунология. 2002. - №4. - С. 200-205.

17. Гольдберг, Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов. Томск : Изд-во Том. Ун-та, 1992. -264 с.

18. Гуревич, К. Г. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции / К. Г. Гуревич, Н. JL Шимановский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2000. - № 4. - С. 16-22.

19. Жукова, Н.Г. Клещевой энцефалит в Томской области (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение) / Н.Г. Жукова, Н.И. Команденко, J1.E. Подоплекина. Томск : STT, 2002. - 256 с.

20. Жукова, О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий // Бюллетень сибирской медицины. 2003. -№4.-С. 12-17.

21. Зуев, В. А. Медленные вирусные инфекции человека и животных / В. А. Зуев. -М.: Медицина, 1988.-251 с.

22. Исаева М. П. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса КЭ / М. П. Исаева, Г. Н. Леонова, В. Б. Кожемяко // Вопросы вирусологии, 1998.-№4.-С. 182-186.

23. Игнатова, Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, В. Б. Серов // Архив патологии. 2000. - № 3. - С. 54-59.

24. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Под ред. В. В. Меньшикова. М. : Медицина, 1987. - 304 с.

25. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1980. - 296 с.

26. Лушников, Е. Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, Л. Ю. Абросимов. -М.: Медицина, 2001. 192 с.

27. Львов, Д. К. Вирусные гепатиты / Д. К. Львов // Вестник РАМН. 1996. - № 6. - С. 25-30.

28. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7 .-С. 1007-1019.

29. Мамаев, С. Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамике интерферонотерапии / С. Н. Маммаев // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №7. - С. 15-18.

30. Натвиг, Дж. Б. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / Дж. Б. Натвиг М.: Медицина. - 1980. - 280с.

31. Новиков, В. С. Программированная клеточная гибель / Под ред. В. С. Новикова. СПб., 1996. - 276 с.

32. Оксид азота в неопластическом процессе / С. Я. Проскуряков, А. Г. Конопляников, А. И. Иванников и др. // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №3.- С. 257-269.

33. Певницкий, JT. А. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы / Л. А. Певницкий // Вестник РАМН. 1996. - № 6. - С. 43-49.

34. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты / А. Н. Маянский, А. Н. Буков, Д. Г. Астафьев, С. П. Рассанов // Клиническая медицина. 1998. -№ 2. - С. 19-25.

35. Петухов, В. И. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта а-интерферона при хроническом миелолейкозе / В. И. Петухов // Гематология и трансфузиология. 2000. -Т. 45, № 4. - С. 29-33.

36. Погодина, В. В. Хронический клещевой энцефалит / В. В. Погодина, М. П. Фролова, Б. А. Ерман Новосибирск. Изд-во "Наука", Сибирское отделение, 1986. -232 с.

37. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237243.

38. Роль иммунофенотипических и цитогенетических изменений лимфоцитов крови в механизмах хронизации вирусной инфекции / Н. В. Рязанцева, О. Б. Жукова, В. В. Новицкий и др. // Эпидимиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 6. - С. 23-27.

39. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. 10. Москалёва, Е. А. Коган и др.// Архив патологии 2003. - №3. - С. 43-46.

40. Самуилов, В. И. Программируемая клеточная смерть / В. И. Самуилов // Биохимия.-2000.-Т. 65, вып. 8.-С. 1032-1041.

41. Серов, В. В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени / В. В. Серов, Н. А. Мухин // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 44-47.

42. Система Fas-FasL в норме и при патологии / С. Г. Аббасова, В. М. Липкин, Н. Н. Трапезников и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. - № 3. - С. 3-14.

43. Скулачев, В. П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций / В. П. Скулачев // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 12.-С. 1691-1693.

44. Скулачев, В. П. Кислород и явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы : Роль активных форм кислорода / В. П. Скулачев // Соросовский Образовательный Журнал. 2001. - Т. 7, № 6. -С. 4-11.

45. Спектр AT к различным АГ HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И. В. Круглов, О. О. Знойко, О. Л. Огиенко, М. В. Янина и др. // Вопросы вирусологии. 2002. - № 2. -С. 12-14.

46. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А. А. Тотолян, И. А. Балдуева, Jl. Н. Бубнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №8. - С. 38-45.

47. Степанов, Ю. М. Система Fas/Fas-лигэнд. / Ю. М. Степанов, А. А. Фильченков, Н. Е. Кушлинский Дн. : ДИА, 2000 - 48 с.

48. Тимаков, В. Д. Некоторые аспекты проблемы медленных инфекций // Вестник АМН СССР. 1987. - № 7. - С. 3-7.

49. Тронов, В. А. Репарация ДНК и гибель покоящихся лимфоцитов крови человека, индуцированные перекисью водорода / В. А. Тронов, Е. М. Константинов // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып. 11. - С. 1516-1524.

50. Уманский, С. Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С. Р. Уманский // Молекулярная биология 1996. - Т. 30. - С. 487-502.

51. Фильченков, А. А. Апоптоз (физиологическая гибель клетки) / А. А. Фильченков, Р. С. Стойка К. : Витус, 1995. - 24 с.

52. Фильченков, А. А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / А. А. Фильченков // Биохимия. 2003. - Т. 68, вып. 4. - С. 453-466.

53. Хаитов, Р. М. Некоторые избранные проблемы функциональной активности макрофагов / Р. М. Хаитов, В. М. Земсков // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1995. - № 3. - С. 21-32.

54. Хронический вирусный гепатит С: Особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках / И. Ф. Фридлянд, О. Н. Гришаева, М. П. Гришаев и др. // Иммунология 2002. - № 2. - С. 121-124.

55. Цитогенетика лимфоцитов периферической крови при хронической персистенции вируса клещевого энцефалита / В. В. Новицкий, О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева и др. // Бюллетень СО РАМН. 2003. - № 4. -С. 34-37.

56. Этопозид-зависимая активация каспазы-3 в опухолевых клетках не связана с активацией каспазы-1 / С.- X. Ли, К.- Т. Чанг, О.- Ю. Квон и соавт. // Экспериментальная онкология 2002. - Т. 24, № 2. - С. 105-107.

57. Ярилин, А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А. А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

58. Ярилин, А. А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А. А. Ярилин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1998. - № 2. - С. 38-48.

59. Activation of an MDM2-specific Caspase by p53 in the Absence of Apoptosis / R. Pochampally, B. Fodera, L. Chen et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274.-P. 1271-1277.

60. Adams, J. M. The Bcl-2 protein family : arbiters of cell survival / J. M. Adams, S. Cory // Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1322-1326.

61. A double-stranded RNA-aetivated protein kinase-dependent pathway mediating stress-induced apoptosis / S. D. Der, Y. L. Yang, C. Weissmann et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1997. - Vol. 94.-P. 3279-3283.

62. African swine fever virus IAP homologue inhibits caspase activation and promotes cell survival in mammalian cells / M. L. Nogal, G. Gonzalez de Buitrago, C. Rodriguez et al. // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - P. 2535-2543.

63. Aging Accelerates but life-long dietary restriction suppress apoptosisrelated fas-expression on hepatocytes / G. Feldman, I. Shimocava, M. Tomita et al. // Amer. J. Pathol. 1997. - Vol. 515. - P. 659-663.

64. Ahmed, R. Persistence of viruses / R. Ahmed, L. A. Morrison, D. M. Knipe // Fields virology. 1996. -№ 47. - P. 219-249.

65. Amenta, J. S. Proteolysis and cell death / J. S. Amenta, F. M. Baccino // Rev. Biol. Cell. 1989. - Vol. 21. - P. 401-422.

66. Analyzing the mechanisms of interferon-induced apoptosis using CrmA and hepatitis С virus NS5A / H. J. Ezelle, S. Balachandran, F. Sicheri et al. // Virology. 2001. - Vol. 281. - P. 124-137.

67. A p53-dependent S-phase checkpoint helps to protect cells from DNA damage in response to starvation for pyrimidine nucleotides / M. L. Agarwal, A. Agarwal, W. R. Taylor et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. -P. 14775-14780.

68. Apaf-l/cytochrome oindependent and SMAC-dependent induction of apoptosis in multiple myeloma (MM) cells / D. Chauhan, T. Hideshima, S. Rosen et al. //J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 24453-24456.

69. Apoptotic suppression by baculovirus P35 involves cleavage by and inhibition of a virus-induced CED-3/lCE-like protease / J. Bertin, S. M. Mendrysa, D. J. LaCount et al. // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 6251-6259.

70. Appella, E. Post-translational modifications and activation of p53 by genotoxic stresses / E. Appella, C. W. Anderson // Eur. J. Biochem. 2001. -Vol. 268. - P. 2764-2772.

71. Arends, M. J. Apoptosis. Mechanism and role in pathology / M. J. Arends, A. H. Wyllie // Int. Rev. exp. Pathol. 1991. - Vol. 32. - P. 223-254.

72. Armant, M. IL-2 and IL-7 but not IL-12 protect natural killer cells from death by apoptosis and upregulate bcl-2 expression / M. Armant, G. Delespesse, M. Sarfati // Immunology. 1995. - Vol. 85, № 2. - P. 331-337.

73. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection / D. Bellgrau, D. Gold, H. Selavvry et al. // Nature. 1995. - Vol. 377. - P. 630-632.

74. Barnabas, S. The hepatitis В virus X protein enhances the DNA binding potential and transcription efficacy of bZip transcription factors / S. Barnabas, T. Hai, О. M. Andrisani // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 2068420690.

75. Barry, M. Apoptosis regulators from DNA viruses / M. Barry, G. McFadden // Current Opinion in Immunology. 1998. - Vol. 10. - P. 422-430.

76. Bcl-x Prevents apoptotic cell death of both primitive and definitive erythrocytes at the end of maturation / N. Motoyama, T. Kiinura, T. Takahashi et al. //J. Exp. Med.-1991.-Vol. 189,№ 11.- June7.-P. 1691-1698.

77. Berke, G. Killing mechanisms of cytotoxic lymphocytes / G. Berke // Curr. Opin. Hematol. 1997. - Vol. 4. - P. 32-40.

78. BHRF1, a viral homologue of the Bcl-2 oncogene, is conserved at both the sequence and functional level in different Epstein-Barr virus isolates / F. Klianim, C. Dawson, C. A. Meseda et al. // Journal of General Virology. -1997. Vol. 78. - P. 2987-2999.

79. Binder, D. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B: induction of T-cell proliferative responses specific for envelope antigens / D. Binder, T.M. Kundig // J. Infect. Dis. 1991. - № 180. - P. 15-26.

80. Binding of hepatitis С virus to CD 81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Campagnoli et al. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 938-941.

81. Borrow, P. Mechanisms of viral clearance and persistence / P. Borrow // J. Viral Hepatitis. 1997. -№ 4. - P. 16-24.

82. Buttke, Т. M. Oxidative stress as a mediator of apoptosis / Т. M. Buttke, P. A. Sandstrom // Immunology Today. 1994. - Vol. 15. - P. 7-10.

83. Carman, W. F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis В virus / W. F. Carman // J. Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4. - P. 11-20.

84. Caspase-mediated Cleavage of DNA Topoisomerase I at Unconventional Sites during Apoptosis / S.W. Lowe, P. A. Svingen, G. S. Basi et al. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 274, № 7. - P. 4335-4340.

85. Cerny, A. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence / A. Cerny, F. Chisari // Hepatology. -1999.-Vol. 30.-P. 595-601.

86. Chao, D. T. Bcl-2 family: regulators of cell death / D. T. Chao, S. J. Korsmeyer//Ann. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16. -P. 395-419.

87. Chisari, F. V. Hepatitis В virus immunopathogenesis. / F. V. Chisari // Ann. Rev. Immunol. 1995. -№ 13. - P. 29-60.

88. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection / X. G. Fan, W. E. Liu, C. Z. Li et al. // Mediators Inflamm. 1998. - Vol. 7. -P. 295-297.

89. Citotoxic T-lymphocyte responsiveness after resolution of chronic hepatitis В virus infection / B. Rehermann, D. Lau, J. H. Hoofnagle ye фдю // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 1655-1665.

90. Cory, S. Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family / S. Cory//Annual Review of Immunology. 1995. - Vol. 13. -P. 513-543.

91. Crystal structure of the soluble human 55 kD TNF receptor human TNFfi complex: implication for TNF receptor activation / D. W. Banner, A. D'Arcy, W. Janes et al. // Cell. - 1993. - Vol. 73. - P. 431-445.

92. Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade / P. Li, D. Nijhawan, I. Budihardjo et al. // Cell. 1997. - Vol. 91. - P. 479-489.

93. Detection and sequence analysis of hepatitis В vims integration in peripheral blood mononuclear cells / T. Lascus, M. Radkowski, L. F. Wang et al. // J. Virol. 1999. - Vol. 73, № 2. - P. 1235-1238.

94. Deveraux, Q. L. IAP family proteins: suppressors of apoptosis / Q. L. Deveraux, J. C. Reed // Genes & Development. 1999. - Vol. 13. - P. 239252.

95. Diaz-Guerra, M. Activation of the IFN-inducible enzyme RNase L causes apoptosis of animal cells / M. Diaz-Guerra, C. Rivas, M. Esteban // Virology.- 1997. Vol. 236. - P. 354-363.

96. Differential apoptosis effects of primate lentiviral Vpr and Vpx in mammalian cells / L. J. Chang, С. H. Chen, V. Urlacher et al. // Journal of Biomedical Science. 2000. - Vol. 7. - P. 322-333.

97. Di Rosa, F. Persisting viruses and chronic inflammation: understanding their relation to autoimmunity / F. Di Rosa, V. Barnaba // Immunological Reviews.- 1998.-Vol. 164.-P. 17-27.

98. Distelhorst, С. W. Role of Calcium in Glucocorticosteroid-Induced Apoptosis of Thymocytes and Lymphoma Cells: Resurrection of Old Theories by New Findings / C. W. Distelhorst, G. Dubyak // Blood. 1998. - Vol. 91, № 3. -P. 731-734.

99. Double-stranded RNA is a trigger for apoptosis in vaccinia virus-infected cells / К. V. Kibler, T. Shors, К. B. Perkins et al. // Journal of Virology. -1997.-Vol. 71.-P. 1992-2003.

100. Dovvd, D. R. Evidence that glucocorticoid- and cyclic AMP-induced apoptotic pathways in lymphocytes share distal events / D. R. Dowd, R. L. Miesfeld // Mol. Cell. Biol. 1992. - Vol. 12. - P. 3600-3608.

101. Dual role of the H1V-1 Vpr protein in the modulation of the apoptotic response of T cells / L. Conti, P. Matarrese, B. Varano et al. // Journal of Immunology. 2000. - Vol. 165. - P. 3293-3300.

102. Dual role of HIV Tat in regulation of apoptosis in T cells / T. W. McCloskey, M. Ott, E. Tribble et al. // Journal of Immunology. 1997. - Vol. 158. - P. 1014-1019.

103. Effects of virus persistence on immune response / A. M. Bramley, T. Z. Vitalis, B. R. Wiggs et al. // ERS Journals Ltd. 1999.

104. Ekert, P. G. Caspase inhibitors / P. G. Ekert, J. Silke, D.L. Vaux // Cell Death and Differentiation. 1999. - Vol. 6. - P. 1081-1086.

105. Enari, M. Apoptosis by a cytosolic extract from Fas-activated cells / M. Enari, A. Hase, S. Nagata // EMBO J. 1995. 14. - P. 5201-5208.

106. Epstein-Barr virus encodes a novel homolog of the bcl-2 oncogene that inhibits apoptosis and associates with Bax and Bak / W. L. Marshall, C. Yim, E. Gustafson et al. // Journal of Virology. 1999. - Vol. 73. - P. 5181-5185.

107. Epstein-Barr virus infection in oral hairy leukoplakia: virus replication in the absence of a detectable latent phase / G. Niedobitek, L. S. Young, R. Lau et al. // Journal of General Virology. 1991. - Vol. 72. - P. 3035-3046.

108. Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis / T. Kondo, T. Suda, H. Fukuyama et al. //Nat. Med. 1997. - Vol. 3. - P. 409-413.

109. Expression of the papillomavirus E2 protein in HeLa cells leads to apoptosis / C. Desaintes, C. Demeret, S. Goyat et al. // EMBO Journal. 1997. - Vol. 16. -P. 504-514.

110. Evan, G. A matter of life and cell death / G. Evan, T. Littlevvood // Science (Wash. DC). 1998. - Vol. 281. - P. 1317-1322.

111. Fanidi, A. Suppression of c-Myc-induced apoptosis by the Epstein-Barr virus gene product BHRF1 / A. Fanidi, D. C. Hancock, T. D. Littlevvood // Journal of Virology. 1998. - Vol. 72. - P. 8392-8395.

112. Ferrari, C. Antiviral Cell-Mediated Immune Responses During Hepatitis В and Hepatitis С Virus Infections / C. Ferrari, A. Penna // Recent Results in Cancer Research. 1998. - Vol. 154. - P. 330-336.

113. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex / M. Muzio, A.M. Chinnaiyan, F.C. Kischkel et al. // Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 817-827.

114. Froelich-Ammon, S. J. Topoisomerase poisons: harnessing the dark side of enzyme mechanism / S. J. Froelich-Ammon, N. Osheroff// J. Biol. Chem. -1995. Vol. 270. - P. 21429-21432.

115. G2 Arrest in Response to Topoisomerase II Inhibitors. The Role of p53 / B. Clifford, M. Beljin, G. R. Stark et al. // Cancer Research. 2003. - Vol. 63. -P. 4074-4081.

116. Giannelli, F. DNA maintenance and its relation to human pathology / F. Giannelli //J. Cell. Sci. 1986. - Vol. 81, № 4. - P. 383-416.

117. Goxvans, E. J. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body / E. J. Gowans // Sem. Liv. Dis. 2000. - Vol. 20, № 1. -P. 85-102.

118. Green, D. R. Mitochondria and apoptosis / D. R. Green, J. C. Reed // Science (Wash. DC). 1998.-Vol. 281.-P. 1309-1312.

119. Gross, A. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis / A. Gross, J. M. McDonnell, S. J. Korsmeyer // Genes & Development. -1999.-Vol. 13.-P. 1899-1911.

120. Hauashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hauashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 223-226.

121. Hepatitis В virus X protein and p53 tumor suppressor interactions in the modulation of apoptosis / L. W. Elmore, A. R. Hancock, S. F. Chang et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1997. - Vol. 94. -P. 14707-14712.

122. Hepatitis С virus core protein binds to the cytoplasmic domain of TNF receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis / N. Zhu, A. Khoshnan, R. Schneider et al. // J. Virol. 1998. - Vol. 72, № 5. - P. 3691-3697.

123. Hepatitis С virus protein expression induced apoptosis in HepG2 cells / G. R. Stark, N. Khalap, R. F. Garry et al. // J. Virol. 1998. - Vol. 282, № 1. - P. 26-37.

124. Herpes simplex virus inhibits apoptosis through the action of two genes, Us5 and Us3 / K. R. Jerome, R. Fox, Z. Chen et al. // Journal of Virology. 1999. -Vol. 73.-P. 8950-8957.

125. Hilleman, M. R. Патогенез, профилактика и терапия гепатита В с уклоном в практическую область / М. R. Hilleman // Vaccine. 2001. - № 19.-P. 1837-1848.

126. HIV-1 Tat induces microvascular endothelial apoptosis through caspase activation / I. W. Park, С. K. Ullrich, E. Schoenberger et al. // Journal of Immunology. 2001. - Vol. 167. - P. 2766-2771.

127. HIV-1 Tat protects CD4+ Jurkat T lymphoblastoid cells from apoptosis mediated by TNF-related apoptosis-inducing ligand / D. Gibellini, M. C. Re, C. Ponti et al. // Cellular Immunology. 2001. - Vol. 207. - P. 89-99.

128. Human ICE/CED-3 protease nomenclature / E. S. Alnemri, D. J. Livingston, D. W. Nicolson et al. // Cell. 1996. - Vol. 87. - P. 171.

129. Human papillomavirus type 16 E7 protein sensitizes cervical keratinocytes to apoptosis and release of interleukin-1 / M. Iglesias, K. Yen, D. Gaiotti et al. // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 1195-1205.

130. Hussain, M. J. Levels of soluble Fas ligand, hepatocyte growth factor and proinflammatory cytokines in children with fulminant hepatic failure / M. J. Hussain, M. Kallas, H. Yagita // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 527.

131. Immunohistochemical detection of Fas-antigen in liver tissue of patient with chronic hepatitis С / N. Hiramatsu, N. Hayashi, K. Katayama et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 1354-1359.

132. Immunology and the liver / M. Peters, J. Vierling, M. E. Gershwin et al. // Hepatology 1991,-№ 13.-P. 977-994.

133. Induced apoptosis supports spread of adenovirus vectors in tumors / J. Mi, Z. Y. Li, S. Ni et al. // Human Gene Therapy. -2001. Vol. 12. - P. 1343-1352.

134. Induction of anti-hepatitis В surface antigen (HBsAg) antibodies in HBsAg transgenic mice: a possible way of circumventing "nonresponse" to HbsAg / M. Mancini, M. Hadchouel, P. Tiollais et al. // J. Med. Virol. 1993. - № 39. -P. 67-74.

135. Induction of bcl-2 expression by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects infected В cells from programmed cell death / A. Rickinson // Cell. -1991.-Vol. 65.-P. 1107-1115.

136. Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis С / A. L. Zignego, D. Masshia, M. Monti et al. // J. Hepatol. 1992. - Vol. 15. - P. 382-386.

137. Inhibition of cyclin-dependent kinases by p21 / J. W. Harper, S. J. Elledge, K. Keyomarsi et al. // Mol. Biol. Cell. 1995. - Vol. 6. - P. 387-400.

138. Inhibition of SV40 large T antigen induced apoptosis by small T antigen / T. Kolzau, R. S. Hansen, D. Zahra et al. // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P. 5598-5603.

139. Interaction of viral proteins with host cell death machinery / D. J. Granville, С. M. Carthy, D. Yang et al. // Cell Death and Differentiation. 1998. - Vol. 5. - P. 653-659.

140. Interferon's potentiate virus-induced apoptosis through activation of the FADD / caspase-8 death signaling pathway / S. Balachandran, C. P. Roberts, T. Kipperman et al. //Journal of Virology. -2000. Vol. 74. - P. 1513-1523.

141. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation / D. D. Eckels, N. Tabatabail, Т. H. Bian et al. // Hum. Immunol. 1999. -№ 60. - P. 187-199.

142. К. М. Izumi, Е. D. Kieff // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1997. - Vol. 94. - P. 12592-12597.

143. Jan, J. T. Sindbis virus entry into cells triggers apoptosis by activating sphingomyelinase, leading to the release of ceramide / J. T. Jan, S. Chatterjee, D. E. Griffin // Journal of Virology. 2000. - Vol. 74. - P. 6425-6432.

144. Jung, Y. K. Suppression of interleukin-1 converting enzyme (ICE)-induced apoptosis by SV40 large T antigen / Y. K. Jung, J. Yuan // Oncogene. 1997. -Vol. 14.-P. 1207-1214.

145. Hirata, H. Apoptosis: mechanisms and clinical implications / H. Hirata, P. C. Kam, N. I. Ferch // Anaesthesia 2000. - Vol. 55. - P. 1081-1093.

146. Kamada, S. Caspase-4 and caspase-5, members of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases, are CrmA-inliibitable proteases / S. Kamada, Y. Funahasi, Y. Tsujimoto // Cell Death and Differentiation. 1997. - Vol. 4. - P. 473-478.

147. Kawahara, A. Fas-induced DNA fragmentation and proteolysis of nuclear proteins / A. Kawahara, M. Enari, R.V. Talanian // Genes to Cells. 1998. -Vol. 3, № 5. - P. 297.

148. Kerr, J. F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J. F. Kerr // Brit. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. -P. 239-251.

149. Kim, II. X-gene product of hepatitis В vims induces apoptosis in liver cells / H. Kim, H. Lee, Y. Yun // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 1. - P. 381385.

150. Kofler, R. The molecular basis of glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoblastic leukemia cells / R. Kofler // Histochem. Cell Biol. 2000. -Vol. 114. -P. 1-7.

151. Koyama, A. H. Induction of apoptotic DNA fragmentation by the infection of vesicular stomatitis virus / A. H. Koyama // Virus Research. 1995. - Vol. 37. - P. 285-290.

152. Koziel, M. J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M. J. Koziel // J. Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 3141.

153. Kusano, S. An Epstein-Barr virus protein interacts with Notch / S. Kusano, N. Raab-Traub // Journal of Virology. 2001. - Vol. 75. - P. 384-395.

154. Lama, J. Human immunodeficiency virus type 1 Nef mediates sustained membrane expression of tumor necrosis factor and the related cytokine LIGHT on activated T cells / J. Lama, C. F. Ware // Journal of Virology.2000. Vol. 74. - P. 9396-9402.

155. Latent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen / H. Marusawa, S. Uemoto, M. Hijikata et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 488-495.

156. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule / O. Gires, U. Zimber-Strobl, R. Gonnella et al. // EMBO Journal. 1997. - Vol. 16. - P. 6131-6140.

157. Lee, W. M. Hepatitis В virus infection / W. M. Lee // New Engl. J. Med. -1997-№337.-P. 1733-1745.

158. Leist, M. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms / M. Leist, M. Jaattela // Nature Reviews Molecular and Cellular Biology.2001.-Vol. 2.-P. 589-598.

159. Leopardi, R. The herpes simplex virus 1 protein kinase US3 is required for protection from apoptosis induced by the virus / R. Leopardi, C. Van Sant, B. Roizman // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. -1997. Vol. 94, - P. 7891-7896.

160. Liaw, Y-F. Role of hepatitis С virus in dual and triple hepatitis virus infection / Y-F. Liaw // Hepatol. 1995. - Vol. 22. - № 4 - P. 1101-1108.

161. Matloubian, M. CD4+ T cells are required to sustain CD8+ cytotoxic T cell responses during chronic viral infection / M. Matloubian, R. J. Conception, R. Ahmed // J. Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 8056-8061.

162. McFadden, G. How poxviruses oppose apoptosis / G. McFadden, M. Barry 11 Seminars in Virology. 1998. - Vol. 8. - P. 429-442.

163. Mechanisms of Glucocorticoid-mediated Apoptosis in Hematological Malignancies / S. Greenstein, K. Ghias, N. L. Krett et al. // Clinical Cancer Research.-2002.-Vol. 8, №7.-P. 1681-1694.

164. Membrane expression of HIV envelope glycoproteins triggers apoptosis in CD4 cells / A. G. Laurent-Crawford, B. Krust, Y. Riviere, C. Desgranges et al. //AIDS Research and Human Retrovimses. 1993. - Vol. 9. - P. 761-773.

165. Miesfeld, R. L. Molecular genetics of corticosteroid action / R. L. Miesfeld // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol 141, №2.-P. 511-517.

166. Miller, L. K. Baculovirus interaction with host apoptotic pathways / L. K. Miller//Journal of Cellular Physiology. 1997.-Vol. 173.-P. 178-182.

167. Moalli, P.A. Glucocorticoid receptors and resistance to glucocorticoids in hematologic malignancies / P. A. Moalli, S. T. Rosen // Leuk. Lymphoma. -1994.-Vol. 15.-P. 363-374.

168. O'Brien, I. Cell-mediated immunity and suppresor-T-cell defects to liver-derived antigens in families of patients with autoimmune chronic active hepatitis /1. O'Brien, P. Danaedson, J. Farlane // Lancet. 1986. - № 8477. -P. 350-353.

169. Naumov, N. V. Hepatitis С virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage? /N. V. Naumov// Gastroenterol. 1999. -№117. - P. 1012-1014.

170. Kastan, M. B. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage / M. B. Kastan, O. Onyekwere, D. Sidransky et al. // Cancer Res. -1991.-Vol. 51.-P. 6304-6311.

171. Patel, С. A. Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces apoptosis in human neuronal cells / C. A. Patel, M. Mukhtar, R. J. Pomerantz // J. Virol. -2000. Vol. 74. - P. 9717-9726.

172. Perez, D. TNF- signals apoptosis through a bid-dependent conformational change in Bax that is inhibited by El В 19K / D. Perez, E. White // Molecular Cell. 2000. - Vol. 6. - P. 53-63.

173. Peripheral blood leukocytes as a possible extrahepatic site for hepatitis С replication / H. M. Muller, E. Pfaff, T. Goeser et al. // J. Gen. Virol. 1993. -Vol. 74.-P. 669-676.

174. Peripheral blood neutrophils from hepatitis С vinis-infected patients are replication sites of the virus / M. Crovatto, G. Pozatto, F. Zorat et al. // Haematologica. 2000. - Vol. 85, № 4. - P. 356-361.

175. Persisting viruses and autoimmunity / M. Paroli, E. Schiaffella, F. Di Rosa et al. //Journal of Neuroimmunology. 2000. - Vol. 107. - P. 201-204.

176. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis С / A. Tran, G. Yang, A. Doglio et al. // Dig. Dis. Sci. -1997. Vol. 42. - P. 2495-2500.

177. Porh, A. Chronic hepatitis C: virologic and immunologic aspects and questions of therapy / A. Porli // Orv. Hetil. 1997. - Vol. 138. - P. 14651476.

178. Pro-apoptotic effect of the hepatitis В virus X gene / T. Pollicino, O. Terradillos, H. Lecoeur et al. // Biomed. Phamacoter. 1998. - Vol. 52, № 9. - P. 363-368.

179. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection. / B. Rehermann, К. M. Chang, J. G. McHutchison et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1432-1440.

180. Rao, L. The El В 19K protein associates with lamins in vivo and its proper localization is required for inhibition of apoptosis / L. Rao, D. Modha, E. White // Oncogene. 1997. - Vol. 15. - P. 1587-1597.

181. Reactive oxygen intermediate(s) (ROI): common mediator(s) of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) cleavage and apoptosis / A. J. McGowan, M. C. Ruiz-Ruiz, A. M. Gorman et al. // FEBS Letters. 1996. - Vol. 392. - P. 299303.

182. Recurrence of hepatitis С vims after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis С / J. T. Gerlach, H. M. Diepolder, M. K. Jung et al. //Gastroenterology 1999. - Vol. 117. - P. 933-941.

183. Requirement for p53 and p21 to sustain G2 arrest after DNA damage / F. Bunz, A. Dutriaux, C. Lengauer et al. // Science (Wash. DC). 1998. - Vol. 282.-P. 1497-1501.

184. Roberts, M. L. Activation of a ras-MAPK-dependent pathway by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential for cellular transformation / M. L. Roberts, N. R. Cooper// Virology. 1998. - Vol. 240. - P. 93-99.

185. Robinson, W. S. Hepatitis В vims and hepatitis D virus / W. S. Robinson // Principles and Practice of Infections diseases, 5th ed Mandell, 2000. P. 16521675.

186. Role of Fas ligand in apoptosis induced by hepatitis С infection / E. Mita, N. Hayashi, S. Lio et al. // Biochim. Biphis. Res. Commun. 1994. - Vol. 204. - P. 468-474.

187. Rose, N. R. The role of infection in the pathogenesis of autoimmune disease / N. R. Rose // Semin. Immunology. 1998.-№ 2. - P. 5-13.

188. Rust, C. Apoptosis and liver disease / C. Rust, G. J. Gores // Am. J. Med. -2000,-Vol. 108.-P. 567-574.

189. Serologically silent hepatitis В virus coinfection in patients with hepatitis С virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance / R.

190. Fukuda, N. Ishimura, M. Niigaki et al. // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 58. - P. 201-207.

191. Serum levels of soluble Fas ligand and Fas in patients with acute and fulminant hepatitis / K. Suzuki, Y. Takikawa, M. Iwai et al. // Hepatology. -1997.-Vol. 26.-P. 609.

192. Solary, E. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases / E. Solary, L. Dubrez, B. Eymin // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 12931305.

193. Su, F. Hepatitis В virus HBx protein sensitizes cells to apoptotic killing bu tumor necrosis factor alpha / F. Su, R. J. Schneider // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94, № 1. - P. 8744-8749.

194. T-cell activation-induced and HIV tat-enhanced CD95(APO-l/Fas) ligand transcription involves NF-B / M. Li-Weber, O. Laur, K. Dern et al. // European Journal of Immunology. 2000. - Vol. 30. - P. 661-670.

195. The anti-apoptosis function of Bcl-2 can be genetically separated from its inhibitory effect on cell cycle entry / D. C. Huang, L. A. O'Reilly, A. Strasser et al. // EMBO J. 1997. - № 16.-P. 4628-4638.

196. The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signalling proteins for the tumor necrosis factor receptor family / G. Mosialos, M. Birkenbach, R. Yalamanchili et al. // Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 389-399.

197. The hepatitis В virus X gene induces p53-mediated programmed cell death / P. Chirillo, S. Pagano, G. Natoli et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1997. - Vol. 94.-P. 8162-8167.

198. The HIV-1 Vpr displays strong anti-apoptotic activity / T. Fukumori, H. Akari, S. Iida et al. // FEBS Letters. 1998. - Vol. 432. - P. 17-20.

199. The localization of HCV and the expression of Fas antigen in the liver of HCV-related chronic liver disease / M. Ohishi, S. Sakisara, T. Koji et al. // Acta Histochem. Cytochem. 1995. - Vol. 28. - P. 341-438.

200. The release of cytochrome с from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis / R. M. Kluck, E. Bossy-Wetzel, D. R. Green et al. // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 1132-1136.

201. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis С / H. M. Diepolder, R. Zachoval, R. M. Hoffmann et al. // J. Mol. Med. 1996. - Vol. 74. - P. 583-588.

202. The significance of cell death by apoptosis in hepatobilary disease / J. Searle, В. V. Harmon, C. J. Bishop et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1987. - Vol. 2.-P. 77-96.

203. The transactivation and p53-interacting functions of hepatitis В virus X protein are mutually interfering but distinct / Y. Lin, T. Nomura, T. Yamashita et al. // Cancer Research. 1997. - Vol. 57. - P. 5137-5142.

204. The use of flow cytometry to measure neutrophil function / S. F. Eeden, M. E. Klut, В. A. M. Walker et al. //J. of Immun. Metli. 1999. - Vol. 232. -P. 23-43.

205. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection. / P. Botarelli, M. R. Brunetto, M. A. Minutello et al. // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 580-587.

206. Transcription of hepatitis В virus in peripheral blood mononuclear cells from persistently infected patients / S. Stoll-Becker, R. Repp, D. Glebe et al. // J. Virol. 1997. - Vol. 71, № 7. - P. 5399-5407.

207. Ultrastructural localization of BHRF1: an Epstein-Barr virus gene product which has homology with bcl-2 / T. Hickish, D. Robertson, P. Clarke et al. // Cancer Research. 1994. - Vol. 54. - P. 2808-2811.

208. Virus infection induces neuronal apoptosis: a comparison with tropic factor withdrawal / Т. E. Allsopp, M. F. Scallan, A. Williams et al. // Cell Death and Differentiation. 1998. - Vol. 5. - P. 50-59.

209. Vogelstein, B. Surfing the p53 network / B. Vogelstein, D. Lane, A. J. Levine // Nature (Lond.). 2000. - Vol. 408. - P. 307-310.

210. Wyllie, A. H. Cell death: the significance of apoptosis / A .H. Wyllie, J. F. Kerr, A. R. Currie // Int. Rev. Cytol. 1980. - Vol. 68. - P. 251-306.

211. Yamamoto, K. R. Steroid receptor regulated transcription of specific genes and gene networks / K. R. Yamamoto // Annu. Rev. Genet. 1985. - Vol. 19. - P. 209-252.

212. Zignego, A. L. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies / A. L. Zignego, C. Brechot // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 369-376.