Молекулярно-клеточные механизмы активации врожденного иммунитета сульфатированными полисахаридами бурых водорослей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Макаренкова, Илона Дамировна

• Макаренкова, Илона Дамировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Макаренкова, Илона Дамировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Механизмы активации, характеристика и межклеточные взаимодействия ключевых клеток-эффекторов врожденного иммунитета

1.1. Характеристика рецепторов врожденного иммунитета и механизмы проведения сигналов

1.2. Характеристика ключевых клеток врожденного иммунитета

1.3. Взаимодействие клеток врожденного иммунитета при вирусных инфекциях

ГЛАВА 2. Структура и физиологический спектр действия сульфатированных полисахаридов бурых водорослей

2.1. Структура сульфатированных полисахаридов

2.2. Физиологический спектр действия сульфатированных полисахаридов

ГЛАВА 3. Материалы и методы

3.1. Материалы исследования

3.2. Методы и объём исследований

3.3. Методы оценки взаимодействия сульфатированных полисахаридов с ТЬЯб

3.4. Методы оценки функциональной активности ДК

3.5. Методы оценки функциональной активности мононуклеарных лейкоцитов мышей и КК-клеток

3.6. Методы исследования противовирусного действия сульфатированных полисахаридов бурых водорослей

3.7. Статистический анализ . 92 ГЛАВА 4. Взаимодействие сульфатированных полисахаридов бурых водорослей с То11-подобными рецепторами

4.1. Влияние фукоиданов на экспрессию ТЫ1-2, ТЫМ и ТЫ1-9 дендритными клетками мышей, костномозгового происхождения

4.2. Изучение взаимодействия фукоиданов с ТЬЯ-2, гетеродимером Т1Л1-2/6, ТЪЯ-З, ТЬЯ-4, ТЬЯ-5, Т1Ж-1, ТЬЯ-8 и ТЫ1-9 человека на клеточных линиях эмбрионального почечного эпителия человека НЕК-293

4.3. Изучение токсического действия фукоиданов на клеточные линии эмбрионального почечного эпителия человека НЕК-293

4.4. Исследование фукоиданов на содержание липополисахарида грамотрицательных бактерий (ЛАЛ-тест, газожидкостная хроматография и газожидкостная масс-спектрометрия)

ГЛАВА 5. Влияние сульфатированных полисахаридов бурых водорослей на созревание дендритных клеток

5.1. Иммунофенотип дендритных клеток, генерированных из костного мозга мышей под действием фукоиданов

5.2. Иммунофенотип дендритных клеток, генерированных из моноцитов периферической крови человека под действием фукоиданов

5.3. Морфологическая характеристика дендритных клеток, генерированных из моноцитов периферической крови человека

под действием фукоиданов

ГЛАВА 6. Характеристика профиля цитокинов, продуцируемых дендритными клетками, под действием сульфатированных полисахаридов бурых водорослей

6.1. Влияние фукоиданов на продукцию цитокинов дендритными клетками, генерированными из костного мозга мышей

6.2. Влияние фукоиданов на продукцию цитокинов

дендритными клетками, генерированными из моноцитов периферической крови человека . 140 ГЛАВА 7. Влияние сульфатированных полисахаридов бурых водорослей на клетки-эффекторы врожденного иммунитета и развитие адаптивного иммунного ответа

7.1. Характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов селезенки мышей, под действием фукоиданов в системе ex vivo

7.2. Влияние фукоиданов на морфологическую характеристику лимфоидных органов

7.3. Влияние фукоиданов на динамику продукции цитокинов в сыворотке крови мышей в системе ex vivo

7.4. Влияние фукоиданов на пролиферативную активность спленоцитов мышей в системах in vitro и ex vivo

7.5. Влияние фукоиданов на цитотоксическую активность спленоцитов мышей в системах in vitro и ex vivo

ГЛАВА 8. Противовирусная активность сульфатированных полисахаридов бурых водорослей

8.1. Противовирусная активность фукоидана из бурой водоросли Laminaria japónica в отношении вируса гриппа птиц A/H5N1 in

vitro

8.1.1. Определение цитотоксического действия фукоидана на культуру клеток СПЭВ

8.1.2. Изучение противовирусной активности фукоидана в отношении вируса гриппа птиц A/H5N1

8.2. Противовирусная активность сульфатированных полисахаридов бурых водорослей при экспериментальной хантавирусной инфекции

8.2.1. Скрининг биополимеров из морских гидробионтов на культуре клеток Vero Е6

8.2.2. Изучение противовирусной активности фукоиданов в отношении хантавируса в системе in vitro

8.2.3. Изучение противовирусной активности фукоиданов на модели экспериментальной хантавирусной инфекции в системе exvivo

8.3. Противовирусная активность сульфатированных полисахаридов бурых водорослей при экспериментальном клещевом энцефалите

8.3.1. Изучение противовирусной активности фукоиданов при экспериментальном клещевом энцефалите в системе in vitro

8.3.2. Протективное действие фукоиданов на модели экспериментального клещевого энцефалита у мышей in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИКУ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антигенпредставляющие клетки

ДК - дендритные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИС - индекс стимуляции

ИФА - иммуноферментный анализ

кДа - килодальтон - единица массы

КЭ - клещевой энцефалит

ЛПС - липополисахарид

МКАТ - моноклональные антитела

MJ1 - мононуклеарные лейкоциты

М.м. - молекулярная масса

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2- ил)-1,5- дифенилтетразолия бромид Мф - макрофаги Нф - нейтрофилы

РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов РНК - рибонуклеиновая кислота

ТЦИД5о - (tissue culture infecting dose, 50%), инфекционная доза в тканевой культуре

цАМФ - циклический аденозин-3"-5"- монофосфат

ЦИ - цитотоксический индекс

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка

СЗ-5 - белки системы комплемента

CD - (cell differentiation antigen или claster definition), антигены кластеров дифференцировки клеток

CpG - олигодезоксинуклеотид цитозин-полигуанин

CTL - цитотоксические Т- лимфоциты

CR - рецептор для компонентов комплемента

CXCR - рецептор СХС-хемокинов (а-хемокинов) CCR -рецептор СС-хемокинов (ß-хемокинов)

Fc - (fragment crystallizable), кристаллизуемый фрагмент иммуноглобулина FcR - рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина FITC - флуоресцеинизотиоционат

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор HSV-1 и HSV-2 - (Herpes simplex virus-1 и -2), вирусы простого герпеса 1 и 2 типов

HIV - (human immunodeficiency virus), вирус иммунодефицита человека HLA-DR - (human leukocyte antigens), антигены лейкоцитов человека IFN - (interferon), интерферон IL - (interleukin), интерлейкин

LD50 - (lethal dose, 50%), полулетальная средняя доза, или доза вызывающая гибель половины испытуемой группы животных

МНС - (major histocompability complex), главный комплекс гистосовместимости

NF-kB - (nuclear factor-kB), транскрипционный ядерный фактор

NOD - (nucleotide binding oligomerization domain), нуклеотид связывающий

олигомеризующий домен

NK - натуральные киллерные клетки

NKT - Т-лимфоциты с функцией натуральных киллерных клеток

РАМР - (pathogen associated molecular pattern), патоген-ассоциированные

молекулярные паттерны (структуры)

РЕ - (phikoeritrin), фикоэритрин

PRRs - (pattern-recognition receptors), образ-распознающие рецепторы

TCR - (T-cell receptor), Т- клеточный рецептор

TLR - (toll like receptor), toll- подобный рецептор

TNF - (tumor necrosis factor), фактор некроза опухолей

TGF - трансформирующий фактор роста

Th-1 и Th-2 - (Т-helper-l и 2), субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов (хелперов)

7

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-клеточные механизмы активации врожденного иммунитета сульфатированными полисахаридами бурых водорослей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Согласно современным представлениям, иммунная система человека, представлена двумя интегрированными между собой компонентами -врожденным и адаптивным иммунитетом, в основе функционирования которых лежат разные механизмы действия, в целом обеспечивающие защиту организма. Активация врожденного иммунитета является обязательным условием для формирования неспецифической резистентности к инфекции и развития адаптивного иммунного ответа [58, 62, 86, 251, 285, 287, 322].

Эффекторные механизмы врожденного иммунитета многофакторны, однако, универсальная система их действия была сформулирована лишь в последние десятилетия. Это касается ключевой роли рецепторного аппарата, и прежде всего Toll-like рецепторов (TLRs), которые являются первым звеном взаимодействия с лигандами патогенных микроорганизмов и определяют дальнейшие пути развития иммунного ответа [44, 45, 148, 293, 294, 303, 322]. Установлена центральная роль дендритных клеток (ДК), обеспечивающих распознавание, процессинг и презентацию антигенов наивным Т-лимфоцитам. Направленность пути активации ДК является важным элементом, программирующим взаимодействие клеток и развитие иммунного ответа по Th-1 или Th-2 типу [58, 72, 73]. Важным компонентом врожденного иммунитета являются и NK-клетки (natural killer), основной ключевой функцией которых является киллинг инфицированных, трансформированных и опухолевых клеток организма [24, 305, 428].

Одним из перспективных направлений активации системы врожденного иммунитета является использование иммуномодулирующих препаратов - модификаторов эффекторных функций, изучение механизма действия которых на молекулярном и клеточном уровнях позволит определить рациональный спектр их дальнейшего использования при инфекционных, аллергических, аутоиммунных и онкологических

заболеваниях, связанных с развитием иммунопатологических состояний [4, 46, 101, 179, 451,455,470].

Согласно данным литературы, быстрая защита организма от проникновения микроорганизмов различных таксономических групп может быть создана путем стимуляции системы врожденного иммунитета с помощью лигандов для TLRs, при этом быстро активируются эффекторные механизмы и запускаются процессы, ведущие к элиминации патогена [18, 58, 148, 236, 430]. Приоритетным направлением в изучении механизма действия иммунобиологически активных веществ, является исследование их специфических лиганд-рецепторных взаимодействий с TLRs, инициирующих развитие сигнального каскада, активацию ядерных факторов и экспрессию генов иммунного ответа, что позволит использовать их в качестве молекулярных адъювантов для создания противоинфекционной защиты организма [18, 188, 288, 299, 478].

Среди большого числа природных и синтетических иммуномодуляторов особый интерес для изучения представляют сульфатированные полисахариды - фукоиданы бурых водорослей. Биологическое разнообразие водорослей в Мировом океане создает неограниченный ресурс для создания новых активных соединений за счет уникальной химической структуры, низкой токсичности [37, 96, 145, 230, 232, 468] и широкого полифункционального спектра действия, включая иммуномодулирующую [7, 30, 31], противоопухолевую [136, 476, 260], противовирусную [98, 167, 466], антикоагулянтную [48, 110, 205, 465] проапоптотическую, антибактериальную активности [124, 206, 270, 359].

Установлено, что сульфатированные полисахариды бурых водорослей за счет универсальных углеводспецифических взаимодействий с мембранными рецепторами иммунокомпетентных клеток, инициируют развитие различных внутриклеточных биохимических процессов, что приводит к активации, морфологическим, метаболическим и функциональным изменениям нейтрофилов, Мф и NK [7, 30, 87, 227, 406].

Несмотря на многочисленное количество исследований, имеющих фрагментарный характер, механизм активации системы врожденного иммунитета под действием сульфатированных полисахаридов бурых водорослей остается мало изученным. Отсутствуют данные о влиянии сульфатированных полисахаридов на функциональную активность ключевых эффекторов врожденного иммунитета и активацию транскрипционных ядерных факторов при взаимодействии с TLRs, обеспечивающих неспецифическую резистентность и развитие адаптивного иммунного ответа по Th-1 или Th-2 типу, практически отсутствуют исследования, показывающие связь химической структуры с противовирусным действием фукоиданов. Следует отметить, что среди транскрипционных ядерных факторов, именно активация NF-kB играет важную роль в развитии реакций как врожденного, так и адаптивного иммунитета [55, 94, 95, 122, 146, 429].

Настоящая работа раскрывает механизмы активации системы врожденного иммунитета сульфатированными полисахаридами бурых водорослей и является экспериментальным обоснованием возможности конструирования на их основе фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

Цель работы:

Исследование молекулярных и клеточных механизмов активации врожденного иммунитета различными по химической структуре фукоиданами из бурых водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides и Laminaria japónica и оценка их влияния на формирование противовирусной защиты.

Задачи исследования:

1. Установить влияние фукоиданов из бурых водорослей F.

evanescens, L. cichorioides и L. japónica на экспрессию TLRs на

иммунокомпетентных клетках (ДК и MJI) и их взаимодействие с TLRs

на эукариотических линиях клеток эмбрионального почечного эпителия человека.

2. Определить влияние фукоиданов из F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica на созревание (экспрессия маркеров активации и терминальной дифференцировки, адгезивных, костимулирующих и антигенпредставляющих молекул) морфологию и продукцию цитокинов дендритными клетками.

3. Провести сравнительное изучение влияния фукоиданов из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica на субпопуляционный состав MJ1, продукцию цитокинов, пролиферативную и цитотоксическую активности спленоцитов мышей в системах in vitro и ex vivo.

4. Исследовать действие сульфатированных полисахаридов бурых водорослей на морфологическую структуру первичных и вторичных органов иммуногенеза.

5. На экспериментальных вирусных моделях в системах in vitro и in vivo изучить антиадсорбционное, вирусингибирующее и протективное действие различных по влияние химической структуры сульфатированных полисахаридов бурых водорослей в отношении вируса гриппа птиц A/H5N1, хантавируса и вируса клещевого энцефалита.

Научная новизна:

Впервые на молекулрном и клеточном уровнях проведено изучение механизмов действия различных по химической структуре фукоиданов из F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica на систему врожденного иммунитета.

Впервые установлено увеличение экспрессии TLR-2 и TLR-4 на поверхности дендритных клеток и MJI селезенки мышей, что определяет дальнейшие пути активации проводящих путей для передачи сигналов,

индуцирующих экспрессию генов провоспалительных цитокинов и интерферониндуцибельных генов.

Впервые доказано, что различные по химической структуре сульфатированные полисахариды из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica при взаимодействии с TLR-2, TLR-2/TLR-6 и TLR-4 на клеточных линиях эмбрионального почечного эпителия человека НЕК-293 активируют транскрипционный ядерный фактор NF-kB через MyD88 сигнальный путь, а при взаимодействии с TLR-4 дополнительно через адаптерную пару TRIF/TRAM. Наибольшим действием обладает частично ацетилированный сульфатированный полисахарид из F. evanescens. Отсутствие токсического действия и содержания ЛПС грамотрицательных бактерий в их структуре исключает возможность неспецифической активации NF-kB, и доказывает, что сульфатированные полисахариды являются лигандами для TLR-2, TLR-4 и гетеродимера TLR-2/TLR-6.

Доказано, что различные по химической структуре сульфатированные полисахариды бурых водорослей обладают универсальным индуцирующим действием на созревание дендритных клеток, генерированных из различных источников, о чем свидетельствуют характерные морфологические изменения (клетки округлой неправильной формы с эксцентрично расположенным ядром, вакуолизированной цитоплазмой и многочисленными цитоплазматическими псевдоподиями разнообразной формы) и увеличение экспрессии маркеров связанных с созреванием ДК (CD83, CD38, CDllc, CD40, CD86, МНС II класса). Различие в действии фукоиданов установлено только при исследовании экспрессии молекулы адгезии CDllc, наибольшей активностью по этому показателю обладал полностью сульфатированный фукоидан из L. cichorioides.

Выявлено, что под действием сульфатированных полисахаридов бурых водорослей увеличивается продукция иммунорегуляторного (IL-12) и провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-6, IL-1P) созревшими ДК. Установлено, что в системе ex vivo фукоиданы увеличивают продукцию как

Thl-цитокинов (IL-2, IL-12, IFNy, TNFa,), так и ТЬ2-цитокинов (IL-6), что способствует дифференцировке активированных Т-клеток в эффекторные Т-клетки адаптивного иммунитета и поляризации развития иммунного ответа по Th-1 типу. Наибольшим цитокининдуцирующим действием на продукцию IFNy обладал фукоидан из F. evanescens, а на продукцию IL-12 - фукоидан из L. japónica, которые являются частично ацетилированными сульфатированными полисахаридами, но различаются по типу связи, соотношению моносахаридного состава и молекулярной массе.

Впервые установлено, что под действием фукоиданов происходит изменение морфологической структуры первичных и вторичных органов иммуногенеза (активация гемопоэза, выраженная макрофагальная реакция и пролиферация лимфоидных клеток).

В системах in vitro и ex vivo установлено, что фукоиданы оказывают стимулирующее влияние на иммунофенотип MJI селезенки (увеличение экспрессии CD 19, NK, NKT, CD25, МНС II, TCR, TLR-2 и TLR-4), пролиферативный потенциал и цитотоксическую активность спленоцитов мышей по отношению к NK-чувствительной линии клеток эритробластного лейкоза человека К562. Данные цитологического исследования подтверждают, что активированные фукоиданами спленоциты вызывают лизис и деструкцию опухолевых клеток линии К562.

Впервые на моделях трех экспериментальных вирусных инфекциях установлена противовирусная активность фукоиданов из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica, которая связана с их химической структурой, схемой и дозой введения фукоиданов.

Установлено вирусингибирующее и протективное действие частично ацетилированного сульфатированного полисахарида из L. japónica в отношении высокопатогенного варианта вируса гриппа A/H5N1. Присутствие в структуре фукоидана высокого содержания галактозы обеспечивает конкурентное углеводспецифическое взаимодействие с

гликопротеином вируса гриппа птиц, распознающим специфические рецепторы галактозы и сульфатированные рецепторы.

При экспериментальной хантавирусной инфекции на моделях культуры клеток Vero Е6 и перитонеальных макрофагов мышей показано, что наибольшим антиадсорбционным и ингибирующим действием на развитие инфекционного процесса обладают сульфатированные полисахариды из L. japónica и L. cichorioides, которые являются 1—»З-а-Ь-фуканами, но различаются по молекулярной массе, степени сульфатирования и моносахаридному составу.

В системах in vitro и in vivo при экспериментальном клещевом энцефалите установлено, что наибольшей ингибирующей активностью на адсорбцию вируса, и протективным действием обладают частично ацетилированные фукоиданы из F. evanescens и L. japónica.

Теоретическая и практическая значимость:

Активация клеточных и молекулярных механизмов системы врожденного иммунитета под действием сульфатированных полисахаридов бурых водорослей, с учетом их химической структуры и механизмов действия, является экспериментальным обоснованием целесообразности конструирования на их основе новых фармакологических субстанций и лекарственных препаратов для коррекции различных иммунопатологических процессов, в том числе при вирусных инфекциях, в комплексе с официнальными препаратами.

Алгоритм активации ключевых эффекторов врожденного иммунитета сульфатированными полисахаридами бурых водорослей может быть применен для скрининга новых иммунобиологически активных препаратов, предназначенных для коррекции нарушений иммунной системы и активации неспецифической резистентности к инфекции.

По результатам диссертации автора получен патент «Средство, обладающее противовирусной активностью». Патент РФ № 2304443 от

20.08.2007. Авторы: Макаренкова И.Д., Компанец Г.Г., Беседнова H.H., Звягинцева Т.Н., Шевченко Н.М. Заявители и патентообладатели: Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения Российской академии наук, Государственное учреждение Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. Per. № заявки 2006100574/15. Заявл. 10.01.2006. 0публ.20.08.2007. Бюлл. № 23.

Материалы диссертации автора включены в научно-экспериментальную работу лаборатории иммунологии ФГБУ «НИИЭМ имени Т.П. Сомова» СО РАМН и лаборатории химии ферментов ФГБУН «ТИБОХ им. Г.Б. Елякова» ДВО РАН, в отчеты по грантам РФФИ 09-04-00761а и программам фундаментальных исследований президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология» и «Фундаментальные науки медицины».

Результаты диссертационной работы автора использованы при подготовке научно-технической документации (ТИ и ТУ 9284-065-026981702005, инструкция по применению) на БАД "Фуколам" на основе фукоидана из бурых водорослей F. evanescens Охотского моря. Центром гигиенической сертификации пищевой продукции при Институте питания РАМН проведены соответствующие исследования и экспертиза представленных документов (заключение № 72/Э-6736/6-05 от 20.10.05), получено свидетельство Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора о государственной регистрации № 77.99.23.3.У.739.1.06 от 30.01.06.

Материалы диссертации использованы для подготовки научно-технической документации к проекту МНТЦ №4000 от 01.05.2010 г. «Клинико-иммунологическая эффективность нового синбиотического продукта категории функционального питания (кисломолочный напиток с В. bifidum, обогащенный полисахаридами из бурой водоросли Fucus evanescens)».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение экспрессии TLR-2 и TLR-4 под действием сульфатированных полисахаридов бурых водорослей на поверхности дендритных клеток и активация транскрипционного ядерного фактора NF-kB при взаимодействии фукоиданов из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica с TLR-2, гетеродимером TLR-2/6 и TLR-4 на клеточных линиях эмбрионального почечного эпителия человека НЕК-293 свидетельствуют о том, что фукоиданы являются лигандами и способствуют активации сигнальной передачи для последующей индукции и экспрессии генов иммунного ответа.

2. Фукоиданы из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica являются индукторами созревания ДК, о чем свидетельствуют их иммунофенотипические, морфологические и функциональные (увеличение продукции иммунорегуляторного IL-12 и провоспалительных цитокинов -IL-ip, IL-6, TNF-a) характеристики, что определяет направленность дифференцировки и активации Т-лимфоцитов и поляризации развития иммунного ответа по Thl типу.

3. Влияние фукоиданов из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica на субпопуляционный состав MJI селезенки мышей (экспрессия CD 19, NK, NKT, CD25, МНС II, TCR, TLR-2 и TLR-4), динамику продукции провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов (увеличение уровня IFNy, IL-2, IL-12, TNF-a, IL-6), пролиферативную и цитотоксическую активности спленоцитов мышей в системах in vitro и ex vivo свидетельствует об активации механизмов системы врожденного иммунитета и реализации пути развития адаптивного иммунного ответа по Thl типу.

4. Сульфатированные полисахариды бурых водорослей способствуют активации гемопоэза, выраженной макрофагальной реакции и пролиферации лимфоидных клеток в первичных и вторичных органах иммуногенеза.

5. Сульфатированные полисахариды из бурых водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japónica при экспериментальных вирусных инфекциях обладают антиадсорбционным, вирусингибирующим и протективным действием, в отношении в отношении вируса гриппа птиц A/H5N1, хантавируса и вируса клещевого энцефалита в системах in vitro и in vivo. Установлено, что противовирусная активность фукоиданов при различных вирусных инфекциях связана с особенностями их химического строения.

Личный вклад автора:

Автором лично выполнен анализ литературных данных по теме диссертации, проведено исследование влияния сульфатированных полисахаридов бурых водорослей на экспрессию TLR на ДК, активацию ядерного фактора NF-kB при взаимодействии с TLRs человека, на созревание и функциональные характеристики ДК, субпопуляционный состав MJI селезенки, морфологию первичных и вторичных органов иммуногенеза, пролиферативный потенциал и цитотоксическую активность спленоцитов мышей, продукцию цитокинов и противовирусную активность, выполнена статистическая обработка и анализ результатов диссертационной работы. Отдельные исследования проведены соместно с сотрудниками ФГБУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития РФ, ФГБУ «Научно-исследовательский институт имени Д.И. Ивановского» Минздрава РФ, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава.

Апробация материалов работы:

Результаты диссертационной работы были представлены на научно-практических конференциях и симпозиумах международного, российского и регионального уровня: International Symposium on Marine Drugs (Qingdao,

China, 2004), IV Научно-практической конференции «Инфекционная патология в Приморском крае» (Владивосток, 2004), 6~ International Conference on Hantaviruses (Seoul, Korea, 2004), IV научно-практической конференции «Инфекционная патология в Приморском крае» (Владивосток, 2004), II Объединенном иммунологическом форуме (IV Съезд иммунологов России, XII Всероссийский форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2008), Международной научно-практической конференции «Перспективы сотрудничества государств-членов ШОС в противодействии угрозе инфекционных болезней» (Новосибирск 2009), XV International Scientific Conference «FAMILY HEALTH IN THE XXI CENTURE» (Torremolinos, Spain, 2011), VI Научно-практической конференции «Фундаментальная наука - медицине» (Владивосток, 2011), X Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Владивосток, 2012), XIII Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2012), VII Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения» (Челябинск, 2012).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 19 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных положений диссертации, получен 1 патент.

Объем и структура диссертационной работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в медицинскую науку и практику, списка литературы и приложений. Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 46 рисунками. Список литературы включает 482 источника, из них 107 отечественных и 375 - иностранных.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ И МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЭФФЕКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО

ИММУНИТЕТА ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Характеристика рецепторов врожденного иммунитета

В настоящее время доказано, что ключевую роль в механизмах действия врожденного иммунитета, играет универсальная система детекции PAMPs микроорганизмов различных таксономических групп специализированными PRR-рецепторами, экспрессированными в цитоплазме и на мембране клеток-эффекторов [49, 58, 147, 148, 301, 381, 446, 467].

Известно, что по своей структуре PRRs (лектиновые рецепторы С-типа, Toll-, NOD- и RIG-подобные рецепторы, маннозный и scavenger-рецепторы) относятся к нескольким белковым семействам, а по функциональной активности разделяются на три класса: секретируемые, эндоцитозные и сигнальные, в целом обеспечивающие распознавание патогенных микроорганизмов. Взаимодействие лигандов с PRRs инициирует запуск внутриклеточных сигнальных каскадов, приводящих к активации транскрипционных ядерных факторов (NF-kB, АР-1, IRF-3, -5, -7), определяющих развитие реакций врожденного и адаптивного иммунитета [9, 111, 123, 164, 321,335,456].

Наиболее изученными являются эволюционно закодированные TLRs, которые играют ключевую роль в активации и реализации эффекторных функций врожденного иммунитета [92, 142, 243, 293, 471, 448].

В настоящее время, семейство TLRs человека включает около 23 членов (табл. 1), среди которых полную характеристику имеют только 13 рецепторов [5, 164, 430, 443].

Согласно данным литературы, TLRs принадлежат к семейству

трансмембранных рецепторов, характеризующихся внутриклеточным СООН-

концом и внеклеточным NH2-k0H40m, состоящим из повторов богатых

лейцином (LRR - leucine rich repeats) и образующих подковообразную

19

структуру, вогнутая поверхность которой вовлечена в распознавание и взаимодействие с лигандами, а также участвует в демеризации TLRs [44, 91, 122, 321,430].

Внутриклеточный цитоплазматический участок TLRs из-за сходства в строении с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1, получил название TIR-домен (Toll/interleukin-1 receptor). Через TIR-домен осуществляется взаимодействие между TLRs и адаптерными молекулами, осуществляющими трансдукцию и трансляцию сигнала, активирующего транскрипцию ядерного фактора NF-kB [94, 123, 146, 164]. Активация NF-kB является решающим фактором для формирования адаптивного иммунного ответа [55, 95, 151, 171].

В настоящее время известно, что TLRs в большом количестве экспрессируются на клетках системы врожденного иммунитета (Мф, ДК, моноциты, Нф, NK, В- и Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки), на поверхности эпителиальных клеток кишечника, керацитов кожи, клетках микроглии, селезенки, легких и плаценты, при этом TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR- TLR-5, TLR-6 и TLR-11 расположены на поверхности клетки, a TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 локализованы внутриклеточно [18, 45, 91, 164, 210].

Уровень экспрессии TLRs на мембранах и в цитоплазме клеток зависит от природы и стадии её развития, характеристики действующих цитокинов и свойств распознаваемых лигандов. Лигандами для TLR являются PAMPs микроорганизмов (ЛПС, пептидогликан, липотейхоевые кислоты, маннаны, флагеллин, бактериальная ДНК, вирусные РНК, глюканы, молекулярные карбогидратные и липидные структуры, одно - и двуспиральная РНК, CpG-мотив ДНК, а также эндогенные продукты (белки теплового шока, мочевая кислота, нуклеиновые кислоты, продукты апоптоза и некроза, фибриноген, домен А фибронектина, фрагменты гепарансульфата и гиалуроновой кислоты) [5, 44, 86, 148, 185, 430, 452].

В основном, TLRs функционируют как гомодимеры, однако для того, чтобы TLR1 и TLR6 распознали лиганды и начали транслировать сигналы,

требуемые для синтеза цитокинов, необходимо образование гетеродимеров, что способствует расширению диапозона распознаваемых лиганд. Учитывая, что функции и прямые лиганды установлены не у всех TLRs, предполагается, что некоторые из них функционируют как корецепторы [44, 86, 91, 164]. Через узнавание лиганд TLRs индуцируют экспрессию эффекторных механизмов врожденного иммунитета, необходимых для защиты организма от проникновения патогенов и праймирования адаптивного иммунного ответа [78, 116, 171, 293, 360, 429, 467].

Согласно данным литературы, рецепторы семейства NOD функционируют в цитоплазме клеток и состоят из С-концевого лейцин-богатого домена, NB-центрального и N-концевого эффекторного доменов [95, 346, 348]. Взаимодействие NOD с лигандами приводит к образованию и активации в Мф и Нф инфламмасомы - сигнального комплекса, обеспечивающего протеолитическую активацию синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1J3, IL-18) [187, 274, 316, 385, 445].

NOD1 распознает диаминопимелиновую кислоту в клеточной стенке пептидогликана грамотрицательных бактерий, тогда как NOD2 распознает мурамилпептидные структуры клеточной стенки всех бактерий, а через взаимодействие с митохондриальным белковым комплексом и сигнальным белком MAVS, участвует в регуляции противовирусной защиты, способствуя продукции IFN I типа [5, 95, 275, 347, 436, 440].

Семейство RIG-подобных рецепторов (RIG-I, MDA5 и LGP-2) является цитоплазматическими белковыми сенсорами, которые, взаимодействуя с адаптерным белком MAVS через ТВК1- и IKKe-киназы, спсобствуют опосредованной активации IRF3, -7 и NF-kB - основных регуляторов транскрипции генов провоспалительных цитокинов и IFN [154, 307, 308, 384, 390]. Кроме того, RIG-I обладает MAVS-независимой противовирусной активностью через прямую активацию молекулярного механизма запуска воспалительного процесса - инфламмасому [445].

Среди рецепторов семейства ЯЫ^, наиболее изученным является ЯЮ-I, ключевой медиатор противовирусного иммунитета, участвующий во внутриклеточном распознавании вирусной РНК ортомиксо- и парамиксовирусов, вирусов гепатита С и японского энцефалита [308, 364, 390, 398]. Вопрос об участии ЯЬЯз в распознавании ДНК-содержащих вирусов и внутриклеточных бактерий до сих пор остается открытым [24, 45].

Лектиновые рецепторы С-типа, способствующие пути активации системы комплемента, являются РЯЯ микробных углеводов. Лектин, связывающий маннозу, ассоциирован с сериновыми протеазами маннансвязывающими лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2 (МА8Р1 и МА8Р2). Взаимодействие лектина с микробным лигандом приводит к активации МА8Р1 и МА8Р2, которые расщепляют С2 и С4 компоненты системы комплемента. Продукты расщепления С2а и С4Ь образуют СЗ конвертазу, которая инициируют каскад реакций за счет расщепления СЗ. Комплекс лектина, связывающего маннозу, и его протеаз, функционирует так же, как С1 комплекс классического пути активации комплемента. Следует отметить, что сериновые протеиназы С1г и С1б активируются при связывании С1я с комплексом антиген-антитело, в то время как маннансвязывающие лектин-ассоциированные протеазы активируются при распознавании микроорганизма независимо от адаптивной иммунной системы [58, 102, 107].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макаренкова, Илона Дамировна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток из моноцитов периферической крови для клинического применения / Г.З. Чкауда [и др.] // Экспериментальная биотерапия. - 2002. - Т.1, № 3. - С. 5662.

2. Активация эффекторных функций нейтрофилов биополимерами морских гидробионтов / Т.С. Запорожец [и др.] // Медицинская иммунология. - 2003. - Т.5, № 1-2. - С.149-156.

3. A.c. 1624973 СССР, МКИ$ AI 6 С08В37/00, C08J11/04, A23L1/333. Способ получения биогликана из мидий / Оводова Р.Г., Глазкова В.Е., Оводов Ю.С. и др. РФ № 4648483/05; заявл. 1989.01.26; опубл.: 1996.08.20; Бюлл. № 17.-5 е.: ил.

4. Ахматова, Н.К. Молекулярные и клеточные механизмы действия иммуномодуляторов микробного происхождения на функциональную активность эффекторов врожденного иммунитета: дисс докт. мед. наук / Н.К. Ахматова. - Москва, 2006. 289с.

5. Ахматова, Н.К. Врожденный иммунитет противоопухолевый и противоинфекционный / Н.К. Ахматова, М.В. Киселевский - М.: Практическая медицина. - 2008. - 255с.

6. Беседнова, H.H. Иммунокорректоры в комплексном лечении вирусных инфекций / H.H. Беседнова, Г.Н. Леонова, Т.С. Запорожец // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 2006. - № 3. - С. 111-117.

7. Беседнова, H.H. Новые агонисты рецепторов врожденного иммунитета из морских гидробионтов / H.H. Беседнова, Т.С. Запорожец // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 2011. - № 5. - С. 98-106.

8. Бичучер, A.M. Исследование действия лекарственных веществ на комплемент. Ингибирование связывания субкомпонента Clq с мишенью / A.M. Бичучер, Л.В. Козлов // Эксп. и клинич. фармакология. - 2007. - Т.70, № 6. - С.25-28.

9. Варивода, A.C. Рецепторы врожденного иммунитета: ассоциированные с То11-подобными рецепторами функции клеток иммунной системы в норме и при первичных иммунодефицитах: автореф. дисс. канд. мед наук / A.C. Варивода. - Москва, 2008. 18с.

10. Влияние ионных углеводсодержащих биополимеров на активирование комплемента / И.В. Назарова [и др.] // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2001. - Т.131, № 3. - С. 290-292.

И. Влияние лигандов Toi 1-подобных рецепторов (TLR) на выработку in vitro провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови здоровых людей и больных общей вариабельной иммунологической недостаточностью / J1.B. Ковальчук [и др.] // Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. - 2007. - № 1. - С. 38-42.

12. Влияние некоторых иммуномодуляторов на функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови здоровых людей / Б.В. Пинегин [и др.] // Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. - 1994. - № 3. - С.79-83.

13. Воробьев, Д.С Формирование антиинфекционной и противоопухолевой защиты при стимуляции врожденного иммунитета рекомбинантным белком теплового шока-70 в эксперименте: автореф. дисс канд. мед. наук / Д.С. Воробьев. - Москва, 2009. 26 с.

14. Гамбарян, A.C. Рецепторная специфичность вирусов гриппа разных хозяев: автореф. дисс.... докт. мед. наук / A.C. Гамбарян. - Москва, 2007. -36с.

15. Ганьковская О.В. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета на уровне слизистых оболочек при патологии инфекционного процесса: автореф. дисс докт. мед. наук / О.В. Ганьковская. - Москва, 2010. 51с.

16. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / P.A. Слонова [и др.] - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2006. 246 с.

17. Гузилова, Ю.И. TLR4 как мишень для активации специфического и неспецифического иммунитета / Ю.И. Гузилова, Е.Ю. Москалева // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2009. - № 3. - С.58-64.

18. Двойственная роль Толл-подобных рецепторов в регуляции противоопухолевого иммунитета / И.О. Чикилева [и др.] // Иммунология. -2010.-№ 1. - С.52-55.

19. Действие in vitro противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа A/H5N1, вызвавшего эпизоотию среди домашних птиц летом 2005 года / Д.К. Львов [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2006. - № 2. - С. 20-22.

20. Действие фукоидана из бурой водоросли Fucus evanescens на формирование ВТМ-специфических включений в клетках листьев табака / Л.А. Лапшина [и др.] // Физиология растений. - Т. 54, № 1.- 2007. - С. 127130.

21. Деканенко, А.Е. Хантавирусы и хантавирусные инфекции / А.Е. Деканенко, Ткаченко Е.А. // Вопросы вирусологии. - 2004. - № 3. - С. 40-44.

22. Дельвиг, A.A. Клеточные и молекулярные основы презентации антигенов / A.A. Дельвиг, Д.Г. Робинсон, Б.Ф. Семенов. - М.: ОАО «Изд. Медицина», 2004. - 184с.

23. Дендритные клетки и их использование в иммунотерапии / A.B. Кузнецова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2003. - № 3. - С. 3-17.

24. Друцкая, М.С. Врожденное иммунное распознавание вирусов / М.С. Друцкая, П.В. Белоусов, С.А. Недоспасов // Молекулярная биология. - 2011. - Т.45, № 1. - С. 7-19.

25. Ермак, И.М. Иммуномодулирующая активность каррагинанов из красных водорослей дальневосточных морей / И.М. Ермак, В.Н. Давыдова, Д.Л. Аминин // Тихоокеанский медецинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 40-44.

26. Ершов, Ф.И. Использование иммуномодуляторов при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - № 6. -С.27-33.

27. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. - М.: «Гэотар-Медиа», 2005. - 356с.

28. Железнякова, Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон / Г.Ф. Железнякова // Медицинская иммунология. - 2006. - Вып.8. - № 5-6. -С. 597-614.

29. Жукова, О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Бюллетень сибирской медицины. - 2003. - № 4. - С.113-119.

30. Запорожец, Т.С. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия биополимеров морских гидробионтов: дисс докт. мед. наук / Т.С. Запорожец. - Владивосток, 2006. 352с.

31. Запорожец, Т.С. Иммуноактивные биополимеры из морских гидробионтов / Т.С. Запорожец, H.H. Беседнова. - Владивосток: Издательство ТИНРО-центра. 2007. - 219 с.

32. Зима, А.П. Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции: автореф. дисс докт. мед. наук / А.П. Зима. - Томск, 2008. 43с.

33. Злобин, В. И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: этиология, эпидемиология и стратегия профилактики / В.И. Злобин // Инфекционные болезни. - 2010. - № 2. - С. 13-21.

34. Иванис, В.А. Иммунопатогенез, клиника, иммунокорригирующая терапия геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в регионе циркуляции разных серотипов хантавируса: автореф. дис. докт. мед. наук / В.А. Иванис. - Владивосток, 2004. 52с.

35. Изменение антигенной структуры поверхностного гликопротеина Е вируса клещевого энцефалита при его адаптации к клещам и млекопитающим / Л.Ю. Романова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2006. -№6.-С. 31-34.

36. Изоляция штаммов вируса гриппа A/H5N1 от домашних и диких птиц в Западной Сибири (июль 2005 г.) и их депонирование в

Государственную коллекцию вирусов (08 августа 2005 г.) / Д.К. Львов [и др.] //Вопросы вирусологии. - 2006. - № 1. - С. 11-14.

37. Имбс, Т.И. Полисахариды и низкомолекулярные метаболиты некоторых массовых видов бурых водорослей Дальнего Востока России. Способ комплексной переработки водорослей: дисс. канд. хим. наук / Т.И. Имбс. - Владивосток, 2010. 119с.

38. Иммунокорригирующая терапия фукоиданом при вторичных иммунодефицитах / Д.В. Незговоров [и др.] // Медицинская иммунология. -2005. - Т.7, № 2-3. - С.150-152.

39. Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита в условиях длительной вирусной антигенемии / Н.В. Рязанцева [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2006. - № 6. - С.35-39.

40. Иммунный ответ при вирусных инфекциях / Т.В. Сологуб [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 12 - С. 29-33.

41. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. - 2003. - Т.4, № 3. - С. 131-139.

42. Кайдашев, И.П. Т-клеточная регуляция при атопических заболеваниях / И.П. Кайдашев // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2011. - № 9-10. - С. 18-21.

43. Киселев, О.И. Индукция интерферонов: новые подходы к созданию функциональных индукторов / О.И. Киселев, Б.И. Ткаченко, Ф.И. Ершов // В кн.: «Фундаментальные направления молекулярной медицины». Росток: Санкт-Петербург, 2005. - С. 269-327.

44. Ковальчук, Л.В. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, A.C. Варивода // Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. -2005.-№4.-С. 96-104.

45. Ковальчук, Л.В. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета (NLR, RLR и CLR) / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, A.C.

Никонова // Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. - 2011. - № 1.-С.93-100.

46. Козлов, И.Г. Имунотерапия: вчера, сегодня, завтра / И.Г. Козлов, М.А. Тимаков // Педиатрия. - 2009. - Т.87, № 4.. С. 140-149.

47. Кремер, Е.Э. Клеточные механизмы модификации иммунного ответа при бронхиальной астме под влиянием экстракта Opisthorchis felineus: автореф дис. канд. мед. наук / Е.Э. Кремер. - Томск, 2012. 25с.

48. Кузнецова, Т.А. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза биополимерами из морских гидробионтов: дисс . докт. мед наук / Т.А. Кузнецова - Москва, 2009. 316 с.

49. Лебедев, К.А. Физиологическая целесообразность функций образраспознающих рецепторов в иммунологии / К.А. Лебедев //Физиология человека. - 2007. - Т.ЗЗ, № 5. - С. 133-137.

50. Лебединская, О.В. Влияние регуляторных факторов на морфологические иммунофенотипические, функциональные особенности и дифференцировку стромальных клеток-предшественников и иммунокомпетентных клеток: автореф. дис .докт. мед. наук / О.В. Лебединская. - Санкт-Петербург, 2006, 51с.

51. Леонова, Г.Н. Клещевой энцефалит / Г.Н. Леонова, Л.М. Сомова-Исачкова. - Владивосток: Издательство ГУП «Приморский полиграфкомбинат», 2002. - 191с.

52. Леонова, Г.Н. Клещевой энцефалит: актуальные аспекты / Г.Н. Леонова. - Москва: Издатель И.В. Балабанов, 2009. - 168с.

53. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия /Р. Лилли. - М.: Мир, 1969.-С. 128-131.

54. Литвитский, П.Ф. Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы / П.Ф. Литвитский, Т.Г. Синельникова // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т. 8. - С. 95 101.

55. Логунов, Д.Ю. Модуляция активности транскрипционных регуляторов р53 и NF-kB в условиях микоплазменной инфекции как фактор,

способствующий трансформации эукариотических клеток и опухолевой прогрессии: автореф. дисс. докт. биол. наук/ Д.Ю. Логунов. - Москва, 2011. -50с.

56. Лоенко, Ю.Н. Биологическая активность и механизм действия биополимеров из морских организмов: дисс . докт. биол. наук / Ю.Н. Лоенко. - Владивосток, 1999. 211с.

57. Ляшенко, В.А. Внеклеточные и внутриклеточные сигналы активации лимфоцитов / В.А. Ляшенко // Внутриклеточная сигнализация; под ред. П.Г. Костюк, М.А. Островского. - М., "Наука", 1988. - 239с.

58. Меджитов, Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский мед. журн. 2004., Т.ЬХХХУ. - № 3. - С. 161-167.

59. Методы лабораторной диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом: методические рекомендации / Е.А. Ткаченко, М.А. Донец, Г.В. Резапкин и др. М., 1982. - 24с.

60. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств / Р.В. Петров [и др]. - М., Фармакологический комитет, 1984. - 69с.

61. Механизм анти-Н1У активности ряда сульфатированных полисахаридов и пептидных фрагментов из первого домена молекулы СЭ4 / Д.В. Мещерякова [и др] // Иммунология. - 1993. - № 3. - С. 9-15.

62. Молекулярные механизмы индукции врожденного иммунитета / С.С. Афанасьев [и др.] // Вестник РАМН. - 2009. - № 4. - С.42-48.

63. Молекулярно-генетический анализ биологических свойств высокопатогенных штаммов вируса гриппа А/Н5Ш, изолированного от диких и домашних птиц в период эпизоотии в Западной Сибири (июль 2005 года) / Д.К. Львов [и др.] // Вопр. вирусол. - 2006. - № 2. - С. 15-19.

64. Незговоров, Д.В. Физиологические механизмы иммунного гомеостаза под влиянием фукоидана: автореф дис. канд. биол. наук / Д.В. Незговоров. - Архангельск, 2005.- 18с.

65. Нестерова, И.В. Особенности функционирования противовирусного иммунитета / И.В. Нестерова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Вып.4, № 3. - С. 89-94.

66. Останин, A.A. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / A.A. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление. -2005. - Т.4, № 2. - С. 25-32.

67. Пальцев, М.А. Введение в молекулярную биологию / М.А. Пальцев //М.: «Издательство Медицина», 2004,- 496 с.

68. Парахонский А.П. Регуляция адгезии как способ профилактики инфекционного процесса / А.П. Парахонский // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2009. - №5. - С. 126-127.

69. Пат. 2135518, Российская Федерация. С16С08В37/00, С08В37/18, С07Н1/08. Способ получения водорастворимых полисахаридов бурых водорослей / Т.Н. Звягинцева, Н.М. Шевченко, И.Б. Попивнич и др.; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН - № 98111675/04; заявл. 1998.06.17; опубл. 1999.08.27, Бюл. № 24.- 3 е.: ил.

70. Пат. 2000064, Российская Федерация. МКИ С1 5 A23L1/0524. Способ получения пектина из морских трав / A.A. Артюков, Ю.Н. Лоенко, В.В. Ковалев и др.; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН - № 05037519; заявл. 1992.04.15; опубл. 1993.09.07; Бюлл. № 2. - 33-36. - 3 е.: ил.

71. Пат. 2095417, Российская Федерация. МКИ.С1(51) 6 С12Р19/04, С12Р19/16, А61К35/80. Способ получения 1^3,1-бета-Б-глюкана, обладающего иммуностимулирующей активностью / Т.Н.Звягинцева, Н.М. Шевченко, Л.А.Елякова; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН - № 98111675/04; заявл. 93039991/13; опубл. 1997.11.10, Бюл. № 17.-3 е.: ил.

72. Пащенков, M.B. Основные свойства дендритных клеток / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2001. - № 4 - С. 7-16.

73. Пащенков, М.В. Роль дендритных клеток в регуляции иммунного ответа / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2002. - Т. 23, № 5. -С. 311-321.

74. Пащенков, М.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2006. - № 6. - С. 368-378.

75. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, C.B. Дамбаева // Иммунология. - 2007. - № 2. - С.105-113.

76. Плехова, Н.Г. Ультраструктурная и цитохимическая характеристика макрофагов, инфицированных РНК-содержащими вирусами: дисс докт. биол. наук / Н.Г. Плехова. - Владивосток, 2009. 330 с.

77. Плехова, Н.Г. Роль моноцитов/макрофагов в патогенезе вирусных инфекций / Н.Г. Плехова, JI.M. Сомова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 5-9.

78. Подходы к оценке рецепторов врожденного иммунитета / М.В. Хорева [и др.] // Росс, иммунол. журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С. 151-156.

79. Полисахариды водорослей. Фукоидан из тихоокеанской бурой водоросли Analipus japonicus (Harv.) Winne / М.И. Билан [и др.] // Биоорг. химия. - 2007.- Т. 33, № 44. - С. 38-46.

80. Противовирусная активность комплексного препарата розмариновой кислоты, полученной из Zostera asiatica, в отношении возбудителя клещевого энцефалита / Н.В. Крылова [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. - 2009. - №3. - С.86 -88.

81. Роль дендритных клеток во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета / Б.Б. Бижигитова [и др.] // Вестник казахского национального медицинского университета. - 2011. - №3. - С. 99-104.

82. Роль Т-клеточной дисфункции в развитии атеросклероза сосудов нижних конечностей и возможности ее коррекции / Т.С. Запорожец [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. -№3.-С.110-115.

83..Роль у8Т- и NK-клеток в иммунном ответе / Е.Г. Чурина [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 5. - С. 138- 142.

84. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Р. У. Хабриев. - 2-изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 2005. - 832 с.

85. Самойлина, H.J1. Морфологический метод оценки бластной трансформации лимфоцитов в культуре / H.JI. Самойлина // Лабор. дело. -1970. -№ 8. - С. 455-463.

86. Семенов, Б.Ф. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов / Б.Ф. Семенов, В.В. Зверев // Журн. эпидемиол. микробиол. иммунобиол. - 2007. - № 4. - С. 93-100.

87. Сергеева, Н.В. Влияние альгината натрия на спонтанную и индуцированную продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых доноров in vitro / H.B. Сергеева, Л.Н. Богданович, Ю.С. Хотимченко // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 1 - С35-37.

88. Симбирцев, A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т.1.-№ 1.-С. 9-17.

89. Сульфатироваанные полисахариды как ингиборы рецепторной активности Р-селектина и Р-селектинзависимого воспаления / A.B. Семенов [и др.] // Вопросы мед. химии. - 1997. - Т. 44, Вып. 2. - С. 135-144.

90. Сульфатированные полисахариды из морских водорослей: структура и биологическая активность / А.И. Усов [и др.] // Биомед. химия. -2008. - № 5. - С. 597-606.

91. Титова, Н.Д. Значение врожденной системы иммунитета в возникновении аллергических заболеваний / Н.Д. Титова// Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2009. - № 3. - С. 32-39.

92. Толстопятова, М.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии патологии у новорожденных детей / М.А. Толстопятова, Г.А. Буслаева, И.Г. Козлов // Педиатрия. - 2009. - Т.87, № 1. - С. 115-120.

93. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. - СПб: Наука, 2000. - 220с.

94. TOLL-подобные рецепторы и их адапторные молекулы / А.И. Тухватулин [и др.] // Биохимия. - 2010. - Т.75, Вып. 9. - С. 1224-1243.

95. Тухватулин, А.И. Молекулярная и биологическая характеристика лиганда рецептора NOD1, выделенного из Neisseria meningitides: автореф. дисс . кан. биол. наук / А.И. Тухватулин. - Москва, 2011. 24с.

96. Усов, А.И. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей / А.И. Усов, М.И. Билан // Успехи химии. - 2009. - Т.78, № 8. - С. 846-862.

97. Фадеев, Ф.А. Рецепторная специфичность энтеровирусов человека / Ф.А. Фадеев, А.Г. Сергеев, A.B. Новоселов // Вопросы вирусологии. - 2008. -№1. - С. 4-9.

98. Филонова Н.В. Иммуно-патогенетическая характеристика эффективности применения полисахаридов из бурых водорослей Тихого океана в комплексе с базисной терапией у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С: дис. .канд. мед. наук./ Н.В. Филонова. -Владивосток, 2012. 167с.

99. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. - 1999. - Т.1, № 1-2. - С.27-36.

100. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 2001.-№5. - С. 4-8.

101. Хаитов, P.M. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2003. - №4. - С. 196-203.

102. Хаитов, P.M. Иммунология - норма и патология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: Издательство «Медицина», 2010. -749с.

103. Черницина, JI.O. Клещевой энцефалит: гуморальный иммунный ответ при различных формах и вариантах течения нейроинфекций / JI.O. Черницина //Бюллетень СО РАМН. - 2008. - Т. 134, № 6. - С.52-60.

104. Шевченко, Н.М. Строение, биологическая активность полисахаридов некоторых бурых водорослей и продуктов их ферментативной трансформации: дис .канд. хим. наук / Н.М. Шевченко. Владивосток, 2001. 93с.

105. Шунтов, В.П. Биология дальневосточных морей России / В.П. Шунтов. - Владивосток: ТИНРО-центр, 2001. - 580 С.

106. Ярилин, А.А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 / А.А. Ярилин, А.Д. Донецкая // Иммунология. - 2006. - Т.27, № 3. -С.176-184.

107. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - Москва: Издательство «Геотар-Медиа», 2010. - 749с.

108. A common pathway mediated through Toll-like receptors leads to Tand natural killer-cell immunosuppression / I. Vaknin [et al.] // Blood. - 2008. -Vol. 111. - P. 1437-1447.

109. A comparative study of specificity of fucoidanases from marine microorganisms and invertebrates / M. I. Kusaykin [et al.] // J. Appl. Phycol. -2006. - Vol.18, № 3-5. - P. 369-373.

110. A comparative study of the anti-inflammatory, anticoagulant, antiangiogenic, and antiadhesive activities of nine different fucoidans from brown seaweeds / A. Cumashi [et al.] // Glycobiology. - 2007. - Vol.17, № 5. - P. 541552.

111. A critical role of RICK/RIP2 polyubiquitination in Nod-induced NF-kB activation / M. Hasegawa [et al.] // EMBO J. - 2008. - Vol. 27, № 2. - P. 373-383.

112. A gene signature of inhibitory MHC receptors identifies a BDCA3(+) subset of IL-10-induced dendritic cells with reduced allostimulatory capacity in vitro / F.W. Velten [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2004. - Vol. 34. - P. 2800 2811.

113. A highly regular fraction of a fucoidan from brown seaweed Fucus distichus / M.I. Bilan [et al.] // Carbohydr. Res. - 2004. - Vol. 339. - P. 511-517.

114. A new procedure for the isolation of anti-HIV compounds (polysaccharides and polyphenols) from the marine alga Fucus vesiculosus / A. Beress [et al.] // Natural Products-Loydia. - 1993. - Vol.56. - P. 478 - 488.

115. A novel antivirally active fucan sulfate derived from an edible brown alga Sargassum horneri / S. Preeprame [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -2001. - Vol. 49, № 4. - P. 484-485.

116. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells / V.M. Abrahams [et al.] // J. Immunol. - 2005. -Vol.175, № 12. - P.8096-8104.

117. Abrahams, V.M. Antagonizing toll-like receptors to prevent preterm labor / V.M. Abrahams // Reprod Sei. - 2008. - Vol.15, № 2. - P. 108-109.

118. Activation of NF-kB by nucleocapsid protein of the porcine reproductive and respiratory syndrome virus / R. Luo [et al.] // Virus Genes. -2011. Vol.42, № 1. - p. 76-81.

119. Adams, D.S. Activation of a rel-A/CEBP-beta-related transcription factor heteromer by PGG-glucan in a murine monocytic cell line / D.S. Adams, R. Nathans, S.C. Pero // J. Cell. Biochem. - 2000. - Vol.77, № 2. - P. 221-233.

120. Adema, G.J. Dendritic cells from bench to bedside and back /G.J. Adema // Immunol Lett. - 2009. - Vol.122, № 2. - P. 128-30.

121. Aderem, A. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response / A. Aderem, R.J. Ulevitch // Nature. - 2000. - Vol.406. - P.782-787.

122. Akira, S. Toll-like receptors in innate immunity / S. Akira, K. Takeda // Immunology. - 2005. - Vol.17, № 1. - P. 1-14.

123. Akira, S. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity / S. Akira, K. Takeda, T. Kaisho // Nat. Immunol. - 2001. - №2. - P. 675-680.

124. Ale, M.T. Important determinants for fucoidan bioactivity: a critical review of structure-function and extraction methods for fucose-containing sulfated polysaccharides from brown seaweeds / M.T. Ale, J.D. Mikkelsen, A.S. Meyer // Marine Drugs. - 2011. - Vol .9. - P.2106-2130.

125. An advanced culture method for generating large quantities of highly pure dendritic cells from mouse bone marrow / M.B. Lutz [et al.] //J. Immunol. Methods. - 1999. - Vol. 223. - P. 77-92.

126. An antivirally active sulfated polysaccharide from Sargassum horneri (Turner) C. Agardh / T. Hoshino [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 1998. - Vol. 21. - P. 730-734.

127. An optimized CFSE-based T-cell suppression assay to evaluate the suppressive capacity of regulatory T-cells induced by human tolerogenic dendritic cells / M.A. Boks [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2010. - Vol.72. - P. 158-168.

128. Antibacterial activities of some marine algae from the Aegean sea (Turkey) / E. Taskin [et al.] // African J. of Biotechnology. - 2007. - Vol.6, № 24. -P. 2746-2751.

129. Antiherpetic activities of sulfated polysaccharides from green algae / J.B. Lee [et al.] // Planta med. - 2004. - Vol.70, № 9. - P. 813-817.

130. Anti-herpes simplex virus activity of sulfated galactans from the red seaweeds Gymnogongrus griffithsiae and Cryptonemia erenulata / L.B. Talarico [et al.] // Int.J. Biol. Macromol. - 2004. - Vol.34, № 1-2. - P. 63-71.

131. Antimicrobial activity of Iberian macroalgae / N. Salvador [et al.] // Sci. Mar. - 2007. - Vol.71, № 1. - P. 101-103.

132. Antioxidant and immune-stimulating activities of hot-water extract from seaweed Sargassum hemiphyllum / P-A. Hwang [et al.] // J. of Marine Science and Technology. - 2010. - Vol.18, № 1. - P. 41-46.

133. Antiproliferative activity of fucoidan was assotiated with the induction of apoptosis and autophagy in AGS human gastric cancer cells / H.Y. Park [et al.] // J Food Sci. - 2011. - Vol.76. - P. T77-T83.

134. Antiprotozoal, antimycobacterial and cytotoxic potential of some britich green algae / J. Spavieri [et al.] // Phytotherapy Res. - 2009. - Vol.24, № 7. -P.1095-1098.

135. Antiretroviral activity of fucoidans extracted from the brown seaweed Adenocystis utricularis / J. Trinchero [et al.] // Phytotherapy Res. - 2009. - Vol.23, № 5. - P. 707-712.

136. Antitumor and antimetastatic activity of fucoidan, a sulfated polysaccharide isolated from the Okhotsk Sea Fucus evanescens brown alga / T.V. Alekseyenko [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - Vol.143, № 6. - P.730-732.

137. Antiviral activity of Spirulina maxima against herpes simplex virus type 2 /A. Hernandez-Corona [et al.] //Antiviral Res. - 2002. - Vol. 56, № 3. -P.279-285.

138. Antiviral activity of arthrospira-derived Spirulan-like substances / S. Rechter [et al.] // Antivir. Res. - 2006. - Vol.72, № 3. - P. 197-206.

139. Antiviral effects of sulfated exsopolysaccharide from the marine microalga Gyrodinium impudicum strain KG03 / J.H. Yim [et al.] // Mar. Biotechnol (NY). - 2004. - Vol.6, № 1. - P. 17-25.

140. Antiviral property and mode of action of a sulphated polysaccharide from Sargassum patents against herpes simplex virus type 2 / W. Zhu [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2004. - Vol. 24, № 3. - P. 279 - 283.

141. Aoun, Z.B. Anti-inflammatory, antioxidant and antimicrobial activities of aqueous and organic extracts from Dictyopteris membranaceae / Z.B. Aoun, R.B. Said, F. Farhat // Botanica Marina. - 2010. - Vol.53, № 3. - P. 265-274.

142. Armant, M.A. Toll-like receptors: a family of pattern-recognition receptors in mammals / M.A. Armant, M.J. Fenton // Genome Biology. - 2002. -Vol.3. - P. 126-132.

143. Asessment of zymosan-induced leucocyte Influx in a rat model using sulfated polysaccharides / M.L. Cardoso [et al.] // Planta med. - 2010. - Vol.76, № 2.-P. 113-118.

144. Balzarini, J. Microbicide drug candidates to prevent HIV infection / J. Balzarini, L. Van Damme L. // Lancet. - 2007. - Vol. 369, № 9563. - P.787-797.

145. Berteau, O. Sulfated fucans, fresh perspectives: structures, functions, and biological properties of sulfated fucans and an overview of enzymes active toward this class of polysaccharide / O. Berteau, B. Mullou // Glycobiology.-2003,- Vol. 13, № 6.- P. 29R-40R.

146. Beutler, B. Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptor signaling / B. Beutler // Nature. - 2004. - Vol. 430. - P. 257 263.

147. Beutler, B. Microbe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory diseases / B. Beutler // Immunol. Rev. - 2009. -Vol.227. - P. 248-263.

148. Beutler, B. TLRs and innate immunity / B. Beutler // Blood. - 2009. -Vol.113. - P. 1399-1407.

149. Biological effects of a sulfated polysaccharide isolated from the marine red algae Champia feldmannii / A.M.S. Assreuy [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2008. - Vol.31, №4. - P. 691-694.

150. Biological effects of fucoidan isolated from Fucus vesiculosus on thrombosis and vascular cells / K.W. Kwak [et al.] / Korean J. Hematol. - 2010. -Vol.45, №1. - P. 51-59.

151. Blander, J.M. Regulation of fagosome maturation by signals from toll-receptors / J.M. Blander, R. Meddzhitov // Science. - 2004. - Vol.304. - P.1014-1018.

152. Blander, J.M. Toll-dependent selection of microbial antigens for presentation by dendritic cells / J.M. Blander, R. Meddzhitov // Nature. 2006. -Vol.440, № 7085. - P. 808-812.440.

153. Bowdish, D.M. A re-evaluation of the role of host defence peptides in mammalian immunity / D.M. Bowdish, DJ. Davidson, R.E. Hancock // Curr. Protein. Pept. Sci. - 2005. - Vol.6, № 1. - P. 35-51.

154. Bruns, A.M. Activation of RIG-I-like receptor signal transduction / A.M. Bruns, C.M. Horvath // Crit Rev Biochem Mol Biol. 2012. - Vol.47, № 2. -P. 194-206.

155. Cao, W. Innate immune functions of plasmacytoid dendritic cells / W. Cao, Y.J. Liu // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19, № 1. - P. 24-30.

156. Carbohydrate-binding proteins in cancer, and their ligands as therapeutic agents / P. Nangia-Makker [et al.] // Mol. Medicine. - 2002. - Vol.8. -P. 187-192.

157. Carbohydrate-carbohydrate interaction provides adhesion force and specificity for cellular recognition / I. Bucior [et al.] // J. Cell .Biol. - 2004. -Vol.165, №4. -P. 529-537.

158. Carmody, R.J. Nuclear factor-kappaB: activation and regulation during toll-like receptor signaling / R.J. Carmody, Y.H. Chen //Cell. Mol. Immunol. -2007. - Vol.4, № 1. - C.31-41.

159. CDllb/CD18-dependent interactions of neutrophils with intestinal epithelium are mediated by fucosylated proteoglycans / K. Zen [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol.169. - P. 5270-5278.

160. CD40 ligation during dendritic cell maturation reduces cell death and prevents interleukin-10-induced regression to macrophage-like monocytes / H. Haenssle [et al.] // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol.17. - P. 177-187.

161. CD40 signalling induces IL-10-producing, tolerogenic dendritic cells /A. Tuettenberg [et al.] // Exp. Dermatol. - 2010. - Vol.19. - P. 44-53.

162. Cellular entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by beta3 integrins / I. Gavrilovskaya [et al.] //J. Virology. - 1999. - Vol.73, № 5.. p.3951-3959.

163. Cell-type dependence of stability modulation of lectin-initiated contacts by impairment of multivalent carbohydrate binding and intracellular signaling / A.V. Timoshenko [et al.] // Biosci. Rep. - 2000. - Vol.20, № 3. - P. 199-209.

164. Chang, Z.L. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways / Z.L. Chang // Inflamm. Res. - 2010. - Vol.59, № 10. - P. 791808.

165. Characterization of human blood dendritic cell subsets / K.P.A. Macdonald [et al.] // Blood. - 2002. - Vol.100. - P. 4512-4520.

166. Chemical characters and antioxidative properties of sulfated polysaccharides from Laminaria japónica / C.H. Xue [et al.] // J. Appl. Phycol. -2001. - Vol.13. - P. 67-70.

167. Chemical structure and antiviral activity of water-soluble sulfated polysaccharides from Sargassum latifolium /M.S. Mohsen [et al.] // J. of Applied Sciences Res. 2007. - Vol.3, № 10. - P. 1178-1185.

168. Chemical structures and bioactivities of sulfated polysaccharides from marine algae / G. Jiao [et al.] // Mar Drugs. - 2011. - Vol. 9, № 2. - P. 196-223.

169. Chen, Y.C. Activation of terminally diferentiated human monocytes/macrophages by dengue virus: productive infection, hierarchical production of innate cytokines and chemokines, and the synergistic effect of lipopolysaccharide / Y.C. Chen, S.Y. Wang // J. Virol. - 2002. - Vol.76. - P. 98779887.

170. Chen, D. Sulfated polysaccharides and immune response: promotor or inhibitor? / D. Chen, X.Z. Wu, Z.Y. Wen // Panminerva Med. - 2008. - Vol.50, №2. - P. 177-183.

171. Chicken intestine deifensins activated murine peripheral, blood mononuclear cells through the TLR4-NF-kappaB pathway / Y. Yang [et al.] // Vet. Immunol; Immunopathol. - 2010. - Vol.133, № 1. - P.59-65.

172. Chong, C.W. Antibacterial activity of Sargassum polycystum c.Agardh and Padina australis Hauck (Phaeophycea) / C.W. Chong, S.L. Hill, C.L. Wong // African J. of Biotechnology. -2011. - Vol.10, №64. - P. 14125-14131.

173. Cloning and biochemical characterization of the fucanase FcnA: definition of a novel glycoside hydrolase family specific for sulfated fucans / S. Colin [et al.] // Glycobiology. - 2006. - Vol.16, № 11. - P. 1021-1032.

174. Compartmentalized control of skin immunity by resident commensals / S. Naik [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 337. - P. 1115-1119.

175. Corthay, A. A three-cell model for activation of naive T helper cells / A. Corthay // Scand. J. Immunol. - 2006. - Vol. 64. - P. 93-96.

176. Costimulatory molecules on immunogenic versus tolerogenic human dendritic cells / M. Hubo [et al.] // Front Immunol. 2013; 4: 82. Published online 2013 April 3. Режим доступа: [Электронный ресурс]:doi: 10.3389/fimmu.2013.00082/. PMCID: PMC3615188. Загл. с экрана.

177. CRIg: a macrophage complement receptor required for phagocytosis of circulating pathogens / K.Y. Helmy [et al.] // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 915-927.

178. Croft, M. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases / M. Croft // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol.9. - P. 271-285.

179. D' Ayala, G.G. Marine derived polysaccharides for biomedical applications: chemical modification approaches / G.G. D'Ayala, M. Malinconico, P. Laurienco // Molecules. - 2008. - Vol.13, № 9. - P. 2069-2106.

180. Damonte, E.B. Sulfated seaweed polysaccharides as antiviral agents / E.B. Damonte, M.C. Matulevicz, A.S. Cerezo // Cur. Med. Chem. - 2004. - Vol.18. - P. 2399-2419.

181. Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells / M. Saito [et al.] //. J. Exp. Med. - 2011. - Vol.208. - P. 235-249.

182. Diana, J. NKT cells: friend or foe during viral infections? / J. Diana, A. Lehuen // Eur. J. Immunol. - 2009. - Vol.39, №12. - P. 3283-3291.

183. Different supressive effects of fucoidan and lentinan on IL-8 mRNA expression in in vitro gut inflammation / M. Mizuno [et al.] // Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. - 2009 - Vol. 73, № 10. - P. 2324-2325.

184. Differential activation and maturation of two porcine DC populations following TLR ligand stimulation / G. Auray [et al.] // Mol. Immunol. - 2010. -Vol.47, № 11-12.-P. 2103-2111.

185. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by Tolllike receptors / V.M. Abrahams // J.Immunol. - 2004. - Vol.173. - P. 4286-4296.

186. Dong, C. Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells / C. Dong // Nat Rev Immunol. - 2006. - Vol.6, № 4. - P. 329-333.

187. Drenth, J.P. The inflammasome - a linebacker of innate defense / J.P. Drenth, J.W. van der Meer // N. Eng. J. Med. - 2006. - Vol.355, № 7. - P. 730732.

188. Drexler, S.K. The role of toll-like receptors in chronic inflammation / S.K. Drexler, B.M. Foxwell // Int J Biochem Cell Biol. - 2010. - Vol.42, № 4. - P. 506-518.

189. Dudda, J.C. Tissue targeting of T cells by DCs and microenvironments / J.C. Dudda, S.F. Martin // Trends Immunol. - 2004. - Vol.25. - P. 417-421.

190. Early neurodegeneration progresses independently of microglial activation by heparan sulfate in the brain of mucopolysaccharidosis IIIB mice / J. Ausseil [et al.] // PloS ONE. - 2008. - Vol.3, № 5. - P. e2296.

191. Eckmann, L. Defence molecules in intestinal innate immunity against bacterial infections / L. Eckmann // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2005. - Vol.21, № 2. - P. 147-151.

192. Effect of enzyme preparation from the marine mollusk Littorina kurila on fucoidan from the brown alga Fucus distichus / M.I. Bilan [et al.] // Biochemistry (Mosc). - 2005. - Vol.70, № 12. - P. 1321-1326.

193. Effect of fucoidan on NO production and phagocytosis of macrophages and the proliferation of neuron cell / D. Hang [et al.] // J. of Food Science and Nutrition. - 2005. - Vol.10, № 4. - P. 344-351.

194. Effect of heparin? Fucoidan and other polysaccharides on adhesion of enterohepatic Helicobacter species to marine macrophages / N. Lutau [et al.] // Appl. Biochemistry and Biotechnology. - 2011. - Vol.164, № 1. - P.l-10.

195. Effect of fucoidan on aspirin-induced stomach ulceration in rats /J.I. Choi [et al.] // Chemico-biological Interactions. - 2010. - Vol.183, № 1. - P. 249254.

196. Effect of k/ß-karrageenan from red alga Tichocarpus crinitus on infection of detached tobacco leaves with tobacco mosaic virus / A. Reunov [et al.] // J. Plant. Dis. and Protection. - 2004. - Vol.111, № 2. - P. 165-172.

197. Effects of lambda-carrageenan on in vitro replication of feline Herpesvirus and on experimentally induced herpetic conjunctivitis in cats / J. Stiles [et al.] // Visual Science. - 2008. - Vol.49, № 4. - P.1496-1501.

198. Effects of lentinan on broiler splenocyte proliferation, interleukin-2 production and signal transduction / H.L. Chen [et al.] // Poult. Sei. - 2003. -Vol.82, № 5. - P.760-766.

199. Effect of maternal seaweed extract supplementation on suckling, piglet growth, humoral immunity, selected microflora and immune response after an ex vivo lipopolysaccharide challenge / S.G. Leonard [et al.] // J. Anim. Sei. - 2012. -Vol.90, № 2. - P. 505-514.

200. Effects of molecular weight and hydrolysis conditions on anticancer activity of fiicoidans from sporophyll of Undaria pinnatifida / C. Yang [et al.] // Int. J. Biol. Macromolec. - 2008. - Vol.43. - P. 433-437.

201. Enhanced activation of human dendritic cells by inducible CD40 and Toll-like receptor-4 ligation / N. Lapteva [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol.67. -P. 10528-10537.

202. Enhanced effector and memory CTL responses generated by incorporation of receptor activator of NF-kB (RANK)/RANK ligand costimulatory molecules into dendritic cell immunogens expressing a human tumor-specific antigen / C. Wiethe [et al.] // J. Immunol. - 2003. - Vol.171. - P. 4121-4130.

203. Enhancement of antitumor effect using dendritic cells activated with natural killer cells in the presence of Toll-like receptor agonist / T.N. Pham [et al.] // Exp Mol Med. - 2010. - Vol.42, № 6. - P. 407-419.

204. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg. 18.III. 1986. European Treaty Series - № 123 - URL. Режим доступа: [Электронный ресурс]: http://conventions.coe.int./Treaty/rus/Treaties/Html/123.htm. Загл. с экрана.

205. Evaluation of acute and subchronic toxicity of a non-anticoagulant, but antithrombotic algal heterofucan from the Spatoglossum schroederi in Wistar rat / J. Almeida-Lima [et al.] // Revista Brasileira de Farmacognosia. - 2011. - Vol.10. -P. 365-371.

206. Evaluation of antioxidant and antimicrobial activity of seaweed (Sargassum spp.) extract: a study on inhibition of glutathione-S-transferase activity / J.K. Patra [et al.] // Turkish J. of Biology. - 2008. - Vol.32. - P. 119-125.

207. Evaluation of in vitro antiviral activity of a brown alga (Cy myrica) from the Persian Gulf against Herpes simplex virus type I / K. Zandi [et al.] // African J. of Biotechnology. - 2007. - Vol.6, № 22. - P. 2511-2514.

208. Evasion of Toll-like receptor 5 by flagellated bacteria / E. AndersenNissen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. - 2005. - Vol.102, № 26. - C.9247-9252.

209. Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A(H5) viruses / A.S. Gambaryan [et al.] // Virology. - 2006. - Vol. 344. - P. 432-448.

210. Expression of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cells and cell lines / S.L.Young [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. -Vol.52. - P. 67-73.

211. Fillatreau, S. T cell accumulation in В cell follicles is regulated by dendritic cells and is independent of В cell activation / S. Fillatreau, D. Gray // J. Exp. Med. - 2003. - Vol.197. - P. 195-206.

212. Fitton, J.H. Fucoidans: healthful saccharides from sea / J.H. Fitton // Glycoscience & Nutrition. - 2005. - Vol.6, № 1. - P. 1-6.

213. Fitton, J.H. Therapies from fucoidan; multifunctional marine polymers / J.H. Fitton [et al.]// Mar Drugs. -2011. -Vol.9, № 10.-P. 1731 1760.

214. Fitzgerald-Bocarsly, P. The role of type I interferon production by dendritic cells in host defense / P. Fitzgerald-Bocarsly, D. Feng // Biochimie. 2007. - Vol.89, № 6-7. - P. 843-855.

215. Flagellin treatment protects against chemicals, bacteria, viruses, and radiation / M. Vijay-Kumar [et al.] // J Immunol. - 2008. - Vol.180, № 12. - P. 8280-8285.

216. Focus on antivirally active sulfated polysaccharides: from structure-activity analysis to clinical evaluation / Ghosh T. [et al.] // Glycobiology. - 2009. -Vol.19, № 1. -P.2-15.

217. Follicular dendritic cells activate HIV-1 replication in monocytes/macrophages through a juxtacrine mechanism mediated by P-selectin glycoprotein ligand 1 / K. Ohba [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol.183, № 1. - P. 524-532.

218. Foster, S.L. Gene-specific control of the TLR-induced inflammatory response / S.L. Foster, R. Medzhitov // Clin Immunol. - 2009. - Vol.130. - P.7-15.

219. Frenette, P.S. Sulfated glycans induce rapid hematopoietic progenitor cell mobilization: evidence for selectin-dependent and independent mechanisms / P.S. Frenette, L. Weiss // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 2460-2468.

220. Fucans, but not fucomannoglucuronans, determine the biological activities of sulfated polysaccharides from Laminaria saccharina brown seaweeds / D.O. Croci [et al.] // PloS One. - 2011. - Vol.6, № 2. - P. 48-56.

221. Fucoidans and fucoidanases - focus ontechniques for molecular structure elucidation and modification of marine polysaccharides / A.D. Holtkamp [et al.] // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2009. - Vol.82. - P. 1-11.

222. Fucoidans from the brown seaweed Adenocystis utricularis: extraction methods, antiviral activity and structural studies / N.M. Ponce [et al.] // Carbohydr Res. - 2003. - Vol.338, № 2. - P. 153-165.

223. Fucoidan from Sargassum sp. and Fucus vesiculosus reduces cell viability of lung carcinoma and melanoma cells in vitro and activates natural killer cells in mice in vivo / M.T. Ale [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2011. - Vol.49. -P. 331-336.

224. Fucoidan increases TNFa-induced MMP-9 secretion in monocytic cells / S. Jintang [et al.] // Inflammation Res. - 2010. - Vol.59, № 4. - P. 271-276.

225. Fucoidan inhibit the in vitro growth of Babesia bovis / N. Takabatake [et al.] 11 Protozool. Res. - 2004. - Vol.14, № 3-4 - P.55-60.

226. Fucoidin enhances dendritic cell-mediated T-cell cytotoxicity against NY-ESO-1 expressing human cancer cells / Y. Hu [et al.] // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2010. - Vol.392, № 3 - P. 329-334.

227. Fucoidan isolated from Laminaria angustata var. longissima induced macrophage activation / T. Teruya [et al.] // Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. - 2010. - Vol.74. - P. 1960-1962.

228. Functional modulation of dendritic cells and macrophages by Japanese encephalitis virus through MyD88 adaptor molecule-dependent and -independent pathways. / A.G. Aleyas [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol.183, № 41. - P. 24622474.

229. Fucoidan present in brown algae induces apoptosis of human colon cancer cells / E.J. Kim [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2010. - Vol.10. - P. 96 -107.

230. Further studies on the composition and structure of a fucoidan preparation from the brown alga Saccharina latissima / M.I. Bilan [et al.] // Carbohydr Res. 2010. - Vol.345, № 14. - P. 2038-2047.

231. Fucoidan stimulation induces a functional maturation of human monocyte-derived dendritic cells / M. Yang [et al.] // Int. Immunopharmacol. -2008. - Vol.8, №13-14. - P.1754-1760.

232. Fucoidan: structure and bioactivity / B. Li [et al.] // Molecules. - 2008. -Vol.13. -P.1671-1695.

233. Fucoidan therapy decreases the pro viral load in patients with human T-lymphotropic virus type-1-associated neurological disease / N. Araya [et al.] // Antivir. Ther. - 2011. - Vol.16, № 1. - P.89-98.

234. Galactan sulfate of Grateloupia indica: isolation, structural features and antiviral activity / K. Chattopadhyay [et al.] // Phytochemistry. - 2007. - Vol.68, № 10. - P.1428-1435.

235. Garcia-Villalon, D. Antiviral activity of sulfated polysaccharides against African swine fever virus / D. Garcia-Villalon, C. Gil-Fernandez // Antiviral Res. - 1991. - Vol.15. - P. 139-148.

236. Gearing, A.J. Targeting toll-like receptors for drug development a summary of commercial approaches /A.J. Gearing // Immunol. Cell Biol. - 2007. -Vol.85, № 6. - P.490-494.

237. Gideon, T.P. Toxicological evaluation of fucoidan from Cladosiphon ocamuranus / T.P. Gideon, P. Rengasamy // J. Med. Food. - 2008. - Vol.11. - P. 638-642.

238. Gilliet, M. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligand-activated plasmacytoid dendritic cells / M. Gilliet, Y.-J. Liu // J. Exp. Med. -2002.-Vol. 195.-P. 695-704.

239. Godfrey, D.I. Chewing the fat on natural killer T cell development / D.I. Godfrey, M.J. McConvill, D.G. Pellicci // J. exp. Med. - 2006. - Vol.203, №10. - P. 2229-2232.

240. Growth-inhibitory effect of a fucoidan from brown seaweed Undaria pinnatifida on plasmodium parasites / J.H. Chen [et al.] // Parasitology Res. - 2009. -Vol.104, №2. -P.245-250.

241. H5N1 chicken influenza viruses display a high binding affinity for Neu5Aca2-3Gaipi-4(6-HS03)GlcNAc - containing receptors / A.S. Gambaryan [et al.] // Virology. - 2004. - Vol. 326. - P. 310-316.

242. Haefner, B. Drugs from the deep: marine natural products as drug candidates / B. Haefner // Drug. Discov. Today. - 2003. - Vol.8, № 12. - P. 536544.

243. Hansson, G.K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall / G.K. Hansson, K. Edfeldt // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25, № 6. - P. 1085-1087.

244. Hantavirus infection of dendritic cells / M.J. Raftery [et al.] // J. Virol. -2002. - Vol.76. - P. 10724-10733.

245. Hantavirus pulmonary syndrome. Pathogenesis of emerging infectious disease / S.R. Zaki [et al.] // Amer. J. Path. - 1995. - Vol.146. - P. 552-579.

246. Harnessing human dendritic cell subsets for medicine / H. Ueno [et al.] // Immunol. Rev. - 2010. - Vol. 234. - P. 199-212.

247. Hayashi, K. Defensive effect of a fucoidan from brown alga Undaria pinnatifida against herpes simplex virus infection / K. Hayashi, T. Nakano, M. Hasimoto //Int. Immunopharmacology. - 2008. - Vol.8, № 1. - P. 109-116.

248. Heparan sulfate targets the HIV-1 envelope glycoprotein gpl20 coreceptor binding site / R.R. Vives [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol.280. - P. 21353-21357.

249. Hepatitis C virus controls interferon production through PRR activation / N. Arnaud [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - el0575.

250. Hochrein, H. M. Dendritic cell subsets and toll-like receptors / H. Hochrein, M. O'Keeffe // Handb. Exp. Pharmacol. - 2008. - Vol.183. - P. 153-179.

251. Hoebe, K. The interface between innate and adaptive immunity / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler // Nat. Immunol. - 2004. - Vol.5. - P. 971-974.

252. Holdt, S.L. Bioactive compounds in seaweed: functional food applications and legislation / S.L. Holdt, S. Kraan // Journal of Applied Phycology. - 2011. - Vol.23, № 3. - P. 543-597.

253. HSV-l-induced SOCS-1 expression in keratinocytes: use of a SOCS-1 antagonist to block a novel mechanism of viral immune evasion / K.G. Frey [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P. 1253-1262.

254. Human Toll-like receptor 4 mutations but not CD 14 polymorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections / D.M. Agnese [et al.] //J. Infect. Dis. - 2002. -Vol.186. - P. 1522-1525.

255. Human plasmacytoid dendritic cells efficiently cross-present exogenous Ags to CD8+ T cells despite lower Ag uptake than myeloid dendritic cell subsets / J. Tel [et al.] //Blood. - 2013. - Vol.121, № 3. - P. 459-467.

256. IL-10-generated tolerogenic dendritic cells are optimal for functional regulatory T cell induction - a comparative study of human clinical-applicable DC / M.A. Boks [et al.] // Clin. Immunol. - 2012. - Vol.142. - 332-342.

257. Immunomodulating activity of arabinogalactan and fucoidan in vitro / E.M. Choi [et al.] // J. Med. Food. - 2005. - Vol.8. - P. 446-453.

258. Immunomodulating activities of acide sulphated polysaccharides obtained from the seaweed Ulva rigida C. Agardh / J.M. Leiro [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2007. - Vol.7, № 7. - P. 879-888.

259. Immunostimulatory activity of fucoidan from the brown alga Fucus evanescens: role of sulfates and acetates / S.R. Khil'chenko [et al.] // Journal of Carbohydrate Chemistry. - 2011. - Vol.30. - P. 291-305.

260. Immunomodulation and antitumor activity of fucoidan from Undaria pinnatifida in vitro / X.L. Liu [et al.] 11 Chinese J. of Microecology. - 2010. -Vol.12.-P. 86-92.

261. Immunostimulating effects of a sulfated galactan from Codium fragile / J.B. Lee [et al.] // Carbohydr. Res. - 2010. - Vol.345. - P. 1452-1454.

262. Impaired Th2 development and increased mortality during Schistosoma mansoni infection in the absence of CD40/CD154 interaction / A.S. MacDonald [et al.] // J. Immunol. - 2002. -Vol.168. - P. 4643-4649.

263. Impairment of protective immunity to blood-stage malaria by concurrent nematode infection / Z. Su [et al.] // Infect. Immun. - 2005. - Vol.73, №6. - P. 3531-3539.

264. In vitro and cellular antioxidant activities of seaweed extracts preparated from five brown seaweeds harvested in spring from the west coast of Ireland / A.M. O' Sulivan [et al.] // Food Chemistry. - 2011. - Vol.126. - P. 10641070.

265. In vitro anti-influenza virus activities of sulfated polysaccharide fractions from Gracilaria lemaneiformis / M.Z. Chen [et al.] // Virol. Sin. - 2010. -Vol.25, № 10.-P. 341-351.

266. In vivo reprogramming of UV radiation-induced regulatory T-cell migration to inhibit the elicitation of contact hypersensitivity / A. Schwarz [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol.128. - P. 826-833.

267. Induction of intracellular cytokine production in human monocytes/macrophages stimulated with ligands of pattern recognition receptors / B. Mytar [et al.] // Inflamm. Res. - 2004. - Vol.53, № 3. - P. 100-106.

268. Inhibitory effect of extracts of Brazilian marine algae on human T-cell lymphotropic virus Type I (HTLV-I)-induced syncytium formation in vitro / M.T.V. Romanos [et al.] // Cancer Investigation. - 2002. - Vol.20, № 1. - P. 46-54.

269. Inhibition of complement activation by water-soluble polysaccharides of some far-eastern brown seaweeds / T. Zvyagintseva [et al.] // Comp. Biochem. Phys. C. - 2000. - Vol.126. - P. 209-215.

270. Inhibition of pathogenic bacterial adhesion by acide polysaccharide from green tea / J.H. Lee [et al.] // J. Agric. Food Chem. - 2006. - Vol.54, № 23. -P. 8717-8723.

271. Inhibition of sandfly fever Sicilian virus (Phlebovirus) replication in vitro by antiviral compounds / J.M. Crance [et al.] // Res. Virol. - 1997. - Vol.148, №5.-P. 353-365.

272. Injury primes the innate immune system for enhanced Toll-like receptor reactivity / H.M. Paterson [et al.] // J. Immunol. - 2003. - Vol.171. - P.1473-1483.

273. Innate immunity and angiogenesis / S. Frantz [et al.] // Circ. Res. -2005. - Vol.96, № 1. -P.15-26.

274. Innate immune detection of the type III secretion apparatus through the NLRC4 inflammasome / E.A. Miao [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2010. -Vol.107.-P. 3076 3080.

275. Inohara, N. NOD: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis / N. Inohara, G. Nunez // Natur. Rev. - 2003. - Vol.3. - P. 371-382.

276. Interaction of fucoidan with the proteins of the complement classical pathway / B. Tissot [et al.] // Biochem Biophys. Acta. - 2003. - Vol.1651, № 1-2. -P. 5-16.

277. Interferon regulatory factor 3 is involved in Toll-like receptor 4 (TLR4)- and TLR3-induced IL-12p35 gene activation / S. Goriely [et al.] // Blood.

- 2006. - Vol.107. - P.1078-1084.

278. Investigations into the mechanism by which sulfated polysaccharides inhibit HIV-infection in vitro / M.O. Mc Clure [et al.] // AIDS Research and human retroviruses. - 2009. - Vol.8, № 1. - P. 19-26.

279. Irhimeh M.R. Fucoidan ingestion increases the expression of CXCR4 on human CD34+ cells // M.R. Irhimeh, J.H. Fitton, R.M. Lowenthal // Exp. Hematol. - 2007. - Vol.35, № 6. - P. 989-994.

280. Isolation and characterization of new GalNAc/Gal-specific lectin from the sea mussel Crenomytilus grayanus / N.I. Belogortseva [et al.] // Comp.Biochem.Physiol. - 1998. - Vol. 119. - P. 45-50.

281. Isolation and characterization of a sulfated polysaccharide from the brown alga Sargassum patens and determination of its antiherpes activity / W. Zhu [et al.] // Biochemistry and cell Biology. - 2003. - Vol. 81, № 1. - P. 25-33.

282. Isolation and partial characterization of a novel amino sugar-containing fucan sulfate from commercial Fucus vesiculosus fucoidan / T. Nishino [et al.] // Carbohydr. Res. - 1994. - Vol. 255. - P.213-224.

283. Isolation, chemical investigation and antiviral activity of polysaccharides from Gracilaria corticata (Gracillariaceae, Rhodophyta) / S. Mazumder [et al.] // Int. J.Biol.Macromol. - 2002. - Vol.31, № 1-3. - P. 87-95.

284. Isolation of a sulfated polysaccharide from a recently discovered sponge species (Celtodoryx girardae) and determination of its anti-herpetic activity / Z.M. Rashid [et al.] // Int. J. of Biological Macromolecules. - 2009. - Vol.44, №3.

- P. 286-293.

285. Iwasaki, A. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Science. 2010. - Vol. 327,№ 5963. - P.291-295.

286.. Jakobs, F.M. Prolonged discordant xenograft survival by inhibition of the intrinsic coagulation pathway in complement C6-deficient recipients / F.M. Jakobs, E.A. Davis, T. White // Heart Lung Transplant. - 1998. - Vol.17, № 3. - P. 306-311.

287. Janeway, C. Innate immune recognition / C. Janeway, R. Medzhitov //Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol.20. - P.197-216.

288. Kaisho, T. Toll-like receptors as adjuvant receptors / T. Kaisho, S. Akira // Biochim Biophys Acta. - 2002. - Vol. 1589, № 1. - P. 1-13.

289. Kanerva, M. Pathogenesis of Puumala and other hantavirus infection / M. Kanerva, J. Mustonen, A. Vaheri // Rev. Med. Virol. -1998. - Vol. 8. - P. 6786.

290. Kantachumpoo, A. Components and antimicrobial activity of polysaccharides extracted from Thai brown seaweeds / A. Kantachumpoo, A. Chirapart // Kasetsart J. (Nat. Sci.). - 2010. - Vol.44. - P. 220-233.

291. Kar, S. Fucoidan cures infection with both antimony-succeptible and resistent of Leischmania donovani through Thl response and macrophage - derived oxidants / S. Kar, G. Sharma, P.K. Das // J. of Antimicr. Chemother. - 2011. -Vol.66, № 3. - P. 618-625.

292. Kaur, D. 0X40/0X40 ligand interactions in T-cell regulation and asthma / D. Kaur, C. Brightling // Chest. - 2012. - Vol.141. - P. 494-499.

293. Kawai, T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors / T. Kawai, S. Akira // Nat. Immunol. - 2010. -Vol.11.-P. 373-384.

294. Kawai, T. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity / T. Kawai, S. Akira // Immunity. - 2011. -Vol.34, № 5. - P. 637-650.

295. Killing, H. Zur biochemie der meersalgen / H. Killing // Phisiol. Chem.

- 1913.-Vol. 83.-P. 171-197.

296. Kim, W.S. Activation of signaling pathways by putative scavenger receptor class A (SR-A) ligands requires CD 14 but not SR-A / W.C. Kim, C.M. Ordija, M.W. Freeman // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol.310, № .2. - P. 542-549.

297. Kim, M.H. Immunostimulatory effects of fucoidan on bone marrow-derived dendritic cells / M.H. Kim, H.G. Joo // Immunology Letters. - 2008. -Vol.115.-P. 138 143.

298. Ko, E.J. Fucoidan enhances the survival and sustains the number of splenic dendritic cells in mouse endotoxemia /E.J. Ko, H.G. Joo // Korean J. Physiol. Pharmacol. - 2011. - Vol.15. - P. 89-94.

299. Kornbluth, R.S. Immunostimulatory combinations: designing the next generation of vaccine adjuvants / R.S. Kornbluth, G.W. Stone GW// J Leukoc Biol.

- 2006. - Vol.80, №. 5. - P. 1084-1102.

300. Kriiger, D.H. Human pathogenic hantaviruses and prevention of infection / D.H. Kriiger, G. Schonrich , B. Klempa // Hum Vaccin. - 2011. -Vol.7, №6. - P. 685-693.

301. Kumagai, Y. Pathogen recognition by innate receptors / Y. Kumagai, O. Takeuchi, S. Akira // J. Infect. Chemother. - 2008. - Vol.14, №2. - P. 86-92.

302. Kumar, H. Toll-like receptors and innate immunity / H. Kumar, T. Kawai, S. Akira // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol.388, № 4. - P. 621-625.

303. Kumar, H. Pathogen recognition by the innate immune system / H. Kumar, T. Kawai, S. Akira // Int. Rev. Immunol. - 2011. -Vol.30, № 1. - P. 16-34.

304. Kumar, H. Recognition of bacterial infection by innate immune sensors / H. Kumar [et al.] // Crit. Rev. Microbiol. - 2013. - Vol.39, № 3. - P. 229-246.

305. Lanier, L.L. Evolutionary struggles between NK cells and viruses / L.L. Lanier // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - P. 259-268.

306. Leonova, G.N. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick-borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four

tick-borne encephalitis vaccines in human / G.N. Leonova, E.V. Pavlenko // Vaccine. - 2009. - Vol.27, № 21. - P. 2899-2904.

307. LGP2 is a positive regulator of RIG-I and MDA5-mediated antiviral responses / T. Satoh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. -Vol.107. -P.1512-1517.

308. Ligand of scavenger receptor klass A indirectly induces maturation of human blood dendritic cells via production of tumor necrosis factor-a / J.O. Jin [et al.] // Blood. 2009. - V.l 13, № 23. - P.5839-5847.

309. Loke, M.F. Antiadhesive property of microalgal polysaccharide extract on the binding of Helicobacter pylori to gastric mucin / M.F. Loke, S.Y. Lui, B.L.Nag // FEMS. - 2007. - Vol. 50, № 2. - P. 231-238.

310.Lordan, S. Marine bioactives as functional food ingredients: potential to reduce the incidence of chronic diseases / S. Lordan, R.P. Ross, C. Stanton // Mar Drugs. - 2011. - Vol.9, № 6. - P. 1056 1100.

311. Loss of NK stimulatory capacity by plasmacytoid and monocyte-derived DC but not myeloid DC in HIV-1 infected patients / A. Benlahrech [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol.6, № 3. - el7525.

312. Macrophages and other nonspecifc defenses: role in modulating resistance against herpes simplex virus / K.D. Yang [et al.] // J. Gen. Virol. - 2004. - Vol. 85. - P. 635 642.

313. Marais, M. F. A fucoidan fraction from Ascophyllum nodosum / M.F. Marais, J.P. Joseleau // Carbohydr Res. - 2001 - Vol. 336, № 2. - P. 155-159.

314. Margret, R.J. A preliminary study on the anti-inflammatory activity of methanol extract of Ulva lactuca in rat / R.J. Margret, S. Kumaresan, S. Ravicumar //J. of Environmental Biology. - 2009. - Vol.30, № 5. - P. 899 -902.

315. Marine natural products as lead anti-HIV agents / D.J. Gochfeld [et al.] // Mini Rev. Med. Chem. - 2003. - Vol.13, № 5. - P. 401-424.

316. Martinon, F. The inflammasomes: guardians of the body / F. Martinon, A. Mayor, J. Tschopp // Annu.Rev. Immunol. - 2009. - Vol.27. - P.229-265.

317. Maskow, E. Cellular receptors and hantavirus pathogenesis / E. Maskow, I. Gavrilovskaya // Microbio. Immunol. - 2001. - Vol.256. - P.91-115.

318. Matsui, M.S. Sulfated polysaccharides from red microalgae have antiinflammatory properties in vitro and in vivo / M.S. Matsui, N. Muizzuddin, S. Arad // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2003. - Vol. 104, № 1. - P. 13-22.

319. McClure, M.O. Investigations into the mechanism by which sulfated polysaccharides inhibit HIV infection in vitro / M.O. McClure, J.P. Moore, D.F. Blanc // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1992. - Vol.8. - P. 19-26.

320. Mechanism by which orally administered (3-1,3-glucans enhance the tumoricidal activity of antitumor monoclonal antibodies in murine tumor models / F. Hong [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 797-806.

321. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway // Nature. - 1997. - Vol.338. - P. 394-397.

322. Medzhitov, R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response / R. Medzhitov // Nature. - 2007. - Vol.449. - P. 819 -826.

323. Merrel, D.S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis / D.S. Merrel, S. Falkow // Nature. - 2004. - Vol.430. - P. 250-256.

324. Microbial stimulation fully differentiates monocytes to DC-SIGN/CD209(+) dendritic cells for immune T cell areas / C. Cheong [et al.] // Cell. -2010. - Vol.143.-P.416 429.

325. Mobilization of stem/progenitor cells by sulfated polysaccharides does not require selectin presence / E.A. Sweeney [et al.] //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -2000. - Vol. 97. - P. 6544-6549.

326. Modlin, R.L. Mammalian toll-like receptors / R.L. Modlin //Ann. Allrgy Asthma Immunol. - 2002. - Vol. 88. - P.543-547.

327. Molecular characterization and therapeutic potential of a marine bacterium Pseudoalteromonas sp. KMM 701 alpha-galactosidase / L.A. Balabanova [et al.] // Mar. Biotechnol. (NY). - 2010. - Vol.12, №1. - P.l 11-120.

328. Montly changes in the content and monosaccharide composition of fucoidan from Undaria pinnatifida (Laminariales, Phaeophita) /A.V. Skriptsova [et al.] // J. of Applied Phycology. - 2010. - Vol. 22. - P. 79-86.

329. Moo-Puc, R. Evaluation of selected tropical seaweeds for in vitro anti-trichomonal activity / R. Moo-Puc, D. Robledo, Y. Frelle-Pelegrin // J. of Ethnopharmacology. - 2008. - Vol.120, № 1. - P. 92-97.

330. Moore, J.P. New targets for inhibitors of HIV-replication / J.P. Moore, M. Stevenson // Nat. Rev Mol. - 2000. - Vol.1. - P. 40-49.

331. Morya, V.K. Algal fucoidan: structural and size-dependent bioactivities and their perspectives / V.K. Morya, J. Kim, E. K. Kim // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2012. - Vol.93, № 1. - P. 71-82.

332. Most lymphoid organ dendritic cell types are phenotypically and functionally immature / N.S. Wilson [et al.] // Blood. - 2003. - Vol.102. - P. 21872194.

333. Mourao, P.A. Use of sulfated fiicans as anticoagulant and antithrombotic agents: future perspectives / P.A. Mourao // Curr Pharm Des. -2004. - Vol.10, № 9. - P. 967-981.

334. Multivalent presentation of antihantavirus peptides on nanoparticles enhances infection blockade / P.R. Hall [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. -2008. - Vol.52, № 6. - P. 2079-2088.

335. Mycoplasma infection suppresses p53, activates NF-kappaB and cooperates with oncogenic Ras in rodent fibroblast transformation / D.Y. Logunov [et al.] // Oncogene. - 2008. -Vol.27, № 33. - P. 4521-4531.

336. Nagayama, K. Bactericidal activity of phlorotannins from the brown alga Ecklonia kurome / K. Nagayama, Y. Iwamura, T. Shibata // J. of Antimicrob. Chemother. - 2002. -Vol. 50, № 6. - P. 889-893.

337. Natural human plasmacytoid dendritic cells induce antigen-specific T-cell responses in melanoma patients / J. Tel [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol.73. -P. 1063-1075.

338. Natural sulfated polysaccharides for the prevention and control of viral infection / C.A. Pujol [et al.] // Top Heterocycl. Chem. - 2007. - Vol.11. - P. 259281.

339. Neisseria meningitidis capsular polysaccharides induce inflammatory responses via TLR2 and TLR4-MD-2 / M.D. Figucircdo [et al.] // Vet Immunol Immunopathol. - 2009. - Vol.127, № 1-2. - P. 125-134.

340. New sulfated (3-galactan from clams with anti HIV activity / C. Amornrut [et al.] // Carbohydrate Res. - 1999. - V.321, № 1-2. - P.121-127.

341. Newman, D. J. The influence of natural products upon drug discovery / D.J. Newman, G.M. Cragg, K.M. Snader // Nat. Prod. Rep. - 2000. - Vol.17. - P. 215-234.

342. Nikolic, D.S. Microbicides and other topical agents in the prevention of HIV and sexually transmitted infections / D.S. Nikolic, E. Garcia, V. Piguet // Expert Rev. Anti-inf. Therapy. - 2007. - Vol.5. - P. 77-88.

343. Nilsson, L.N. Effect of heparin, fucoidan and other polysaccharides on adhesion of enterohepatic Helicobacter species to murine macrophages / L.N. Nilsson, T. Wadstrom, A. Ljungh // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2010. - Vol.19. -P. 125-129.

344. Nishino, T. The relationship between the molecular weight and the anticoagulant activity of two types of fucan sulfates from the brown seaweed Ecklonia kurome / T. Nishino, Y. Aizu, T. Nagumo // Agric. Biol. Chem. - 1991. -Vol. 55.-P.791- 803.

345. NMR characterization and molecular modeling of fucoidan showing the importance of oligosaccharide branching in its anticomplementary activity / M.J. Clement [et al.] // Glycobiology Advance Access. - 2010. - Vol.3. - P. 1225-1229.

346. NODI detects a unique muropeptide from gram-negative peptidoglycan / S.E. Girardin [et al.] // Science. - 2003. - Vol.300, № 5625. - P.1584-1587.

347. NODI/RICK and TLR signaling regulate chemokine and antimicrobial innate immune responses in mesothelial cells / J.H. Park [et al.] // J. Immunol. -2007. - Vol.179. - P. 514-521.

348. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease / G. Chen [et al.] // Annu. Rev. Pathol. - 2009. - Vol. 4 - P. 365-398.

349. Novel antiviral fucoidan from sporophyll of Undaria pinnatifida (Mekabu) / J.B. Lee [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2004. - Vol. 52, № 9. -P. 1091-1094.

350. Novel DL-galactan hybrids from the red seaweed Gymnogongrus torulosus are potent inhibitors of herpes simplex virus and dengue virus / C.A. Pujol [et al.] // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 2002. - Vol.13, № 2. - P. 83-89.

351. Novel sulfated polysaccharide derived from red-tide microalga Gyrodinium impudicum strain KG03 with immunostimulating activity in vivo / J.H. Yim [et al.] // Marine Technology. - 2005. - Vol.7. - P.331-338.

352. Nutritive and antimicrobial profiles of some seagrasses from Bardawil lake, Egypt / H. Howayda [et al.] // Egyptian J. of aquatic Res. - 2007. - Vol.33, №3. - P. 103-110.

353. O'Donnel, C. The importance of heparan sulfate in herpesvirus infection / C. O'Donnel, D. Shukla // Virologica sinica. - 2008. - Vol.23, № 6. - P. 383-393.

354. Ofek, I. Anti-adhesion therapy of bacterial diseases: prospects and problems / I. Ofek, D. Hasty, N. Sharon // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2003. - Vol.38. - P.181-191.

355. Owen, R.L. Uptake and transport of intestinal macromolecules and microorganisms by M-cells in Peyer's pathes: A personal and historical perspective / R.L. Owen // Semin. Immunol. - 1999. - Vol.11. - P.157-163.

356. 0x40 costimulation enhances the development of T cell responses induced by dendritic cells in vivo / T. De Smedt [et al.] // J. Immunol. - 2002. -Vol.168. - P. 661-670.

357. 0X40 ligand shuts down IL-10-producing regulatory T cells / T. Ito [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2006. - Vol.103. - P. 13138-13143.

358. 0X40 costimulation turns off Foxp3+ Tregs / M.D. Vu [et al.] // Blood. -2007.-Vol.110.-P. 2501 2510.

359. Park, M.K. Fucoidan from marine brown algae inhibits lipid accumulation / M.K. Park, U. Jung, C. Roh // Mar. Drugs. - 2011. - Vol. 9, № 8. -P.1359-1367.

360. Pasare, C. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity / C. Pasare, R. Medzhitov // Microbes Infect. - 2004. - Vol.6, № 15. - P. 1382-1387.

361. Pat. 5948405 US. Fucan with low molecular weight having anticoagulant, antitrombinic and antitrombic activity // A. Cedro, R. Porta, F. Cattaneo et al. - 1999.

362. Pattern recognition receptors TLR4 and CD 14 mediate response to respiratory syncytial virus / E.A. Kurt-Jones [et al.] // Nat. Immunol. - 2000. -Vol.1, №5.-P. 398-401.

363. Peebles, R.S. Jr. Pathogenesis of respiratory syncytial virus infection in the murine model / R.S. Jr. Peebles, B.S. Graham // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2005. - Vol.2, № 2. - P. 110-115.

364. Pichlmair, A. Innate recognition of viruses / A. Pichlmair, C. Reis e Sousa // Immunity. - 2007. - Vol. 27. - P. 370-383.

365. Polar release of pathogenic Old World hantaviruses from renal tubular epithelial cells / E. Krautkramer [et al.] // J. Virol. - 2008. - Vol.82, № 9.. p. 42574264.

366. Poll, T. Regulatory role of cytokines in disseminated intravascular coagulation / T. Poll, E. de Jonge, M. Levi // Semin. Thromb. Hemost. - 2001. -Vol.27, № 6. - P. 639-651.

367. Polysaccharides of algae: 60. Fucoidan from the pacific brown alga Analipus japonicus (Hary.) winne (Ectocarpales, Scytosiphonaceae) / M. Bilan [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2007. - Vol.33, № 1. - P. 38-46.

368. Polysaccharides from Padina tetrastromatica: structural features, chemical modification and antiviral activity / P. Karmakar [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2010. - Vol.80, № 2. - P. 514-521.

369. Polysaccharides from Sargassum tener rimum: structural features chemical modification and anti-viral activity / S. Sinha [et al.] // Phytochemistry. -2010. - Vol.71, № 2-3. - P. 235-242.

370. Potent cyclic antagonists of the complement C5a receptor on human polymorphonuclear leukocytes. Relationship between structures and activity / D.R. March [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol.65, № 4. - P.868-879.

371. Pretreatment with Toll-like receptor 4 antagonist inhibits lipopolysaccharide-induced preterm uterine contractility, cytokines and prostaglandins in rhesus monkeys line / D.S. Adams [et al.] // Reproductive sciences. - 2008. - Vol.15, № 2. - P.121-127.

372. Prevention of colonization of the urinary tract of mice with Escherichia coli by blocking of bacterial adherence with methyl alpha-D-mannopyranoside / M. Aronson [et al.] // J. Infect. Dis. - 1979. - Vol.139. - P.329-332.

373. Preventive effects of Cladosiphon fucoidan against Helicobacter pylori infection in mongolian gerbils / H. Shibata [et al.] // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8, № 1. - P. 59-65.

374. Proksch, P. Drugs from the seas - current status and microbiological implications / P. Proksch, R.A. Edrada, R. Ebel // Appl. Microbiol. Biotech. -2002.-Vol.59.-P.125-134.

375. Promoter organization of the interferon-A genes differentially affects virus-induced expression and responsiveness to TBK1 and IKKepsilon/ A. Civas [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 8. - P. 4856-4866.

376. Prophylactic effect of dietary seaweed fucoidan against enteral prion infection / K. Dohura [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2007. - Vol.51, № 6. - P. 2274-2277.

377. Protective role of antigenic sites on envelope protein of Hantaan virus defined by monoclonal antibodies / J. Arikawa [et al.] // Arch. Virol. - 1992. -V.126, № 1-4.-P.271-281.

378. Purification, Characterization and immunostimulating activity of water-soluble polysaccharide isolated from Capsosiphon fulvescens / Y.S. Na [et al.] // Int. Immunopharmacology. - 2010. - Vol.10, № 3. - P. 364-370.

379.. Quantification and localisation of fucoidan in Laminaria japonica using a novel antibody / M. Mizuno [et al.] // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2009. -Vol. 73, №.8.-P. 335-338.

380. Ramos, H.J. RIG-I like receptors and their signaling crosstalk in the regulation of antiviral immunity / HJ. Ramos, M. Jr. Gale// Curr. Opin. Virol. -2011.-Vol. 1, №.3. - P. 167-176.

381. Randhawa, A.K. Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infection / A.K. Randhawa, T.R. Hawn // Expert Rev. Antiinfect. Ther. - 2008. - Vol.6, № 4. - P. 479-495.

382. Receptor specificity of influenza viruses from birds and mammals: new data on involvement of the inner fragments of the carbohydrate chain / A.S. Gambaryan [et al.] // Virology. - 2005. - Vol.334. - P. 276-283.

383.. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3 /L. Alexopoulou [et al.] // Nature. - 2001. - Vol.413. - C.732-738.

384. Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production / H. Poeck [et al.] // Nat Immunol. - 2010. - Vol.11, № 1. - P. 63-69.

385. Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of caspase-1 activation / B. Faustin [et al.] //Mol. Cell. - 2007. - Vol. 25, № 5. -P.713-724.

386. Regulation of (l-3)-beta-glucan-stimulated Ca2+ influx by protein kinase C in NR8383 alveolar macrophages / A.C. Mork [et al.] // J. Cell. Biochem. - 2000. - Vol.78, № 1. - P. 131-140.

387. Regulation of interleukin- 12/interleukin-23 production and the T-helper 17 response in humans / L. Lyakh [et al.] // Immunol. Rev. - 2008. - Vol.226. - P. 112-131.

388. Regulatory serine residues mediate phosphorylation-dependent and phosphorylation-independent activation of interferon regulatory factor 7 / A. Caillaud [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 18. - P. 17671-17677.

389. Regulation of Interferon-stimulated genes in peripheral blood leukocytes in pregnant and bred, nonpregnant dairy cows / C.A. Gifford [et al.] // J. Dairy Sci. - 2007. - Vol. 90. - P. 274-280.

390. Rehwinkel, J. RIGorous detection: exposing virus through RNA sensing / J. Rehwinkel, C. Reis e Sousa // Science. - 2010. - Vol.327. - P.284-286.

391. Relationship between sulfate groups and biological activities of fucans / F. Haroun-Bouhedja [et al.] // Thromb Res. - 2000. - Vol.100, № 5. - P. 453-459.