Холестероз желчного пузыря (патогенез, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Свиридов, Александр Валентинович

• Свиридов, Александр Валентинович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Свиридов, Александр Валентинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХОЛЕСТЕРОЗА 11 ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ (обзор литературы)

1.1. Анатомо-физиологические аспекты желчного пузыря, желчевыводящих 11 путей

1.2. Патогенез холестероза желчного пузыря

1.3. Лечение холестероза желчного пузыря

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Математическая обработка результатов

ГЛАВА III. АПОЛИПОПРОТЕИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХОЛЕСТЕРОЗА 64 ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ (собственные данные)

3.1 Аполипопротеины плазмы крови

3.2 Апопротеины стенки желчного пузыря

ГЛАВА IV. КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО 86 ПУЗЫРЯ

4.1. Лечение больных ХЖП препаратами желчных кислот

4.1.1. Динамика клинических проявлений в процессе лечения

4.1.2. Структурные изменения желчного пузыря до и после лечения

4.1.3. Функциональные изменения желчного пузыря до и после лечения

4.1.4. Биохимический состав пузырной желчи до и после лечения

4.1.5. Липиды сыворотки крови до и после лечения

4.1.6. Отдаленные результаты лечения

4.2. Терапия больных ЖКБ препаратами желчных кислот

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ К ДИССЕРТАЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Холестероз желчного пузыря (патогенез, лечение)»

Актуальность. Холестероз желчного пузыря характеризуется накоплением в слизистом и подслизистом слоях стенки желчного пузыря холестерина, свободного и эстерифицированного [137].

ХЖП относят к гиперпластическим холецистозам, представляющим собой доброкачественные дегенеративные и пролиферативные изменения нормальных тканевых элементов стенки желчного пузыря, не связанные с воспалительным процессом [92]. Это заболевание было впервые описано R. Vir-chow (1857), морфологическая картина - В. Moynihan (1909), а затем И.В. Давыдовским (1958), Н.К. Пермяковым и А.Е. Подольским (1969) [5, 32, 113, 141].

Однако до настоящего времени остается много неясного и спорного в вопросах патогенеза этого заболевания. Анализ источников научной медицинской литературы показывает, что можно выделить два основных направления в формировании концепции патогенеза ХЖП.

Одно из них, предложенное В. Naunyn (1921), рассматривает ХЖП как результат гиперхолестеринемии. В более поздних работах эта гипотеза не нашла подтверждения [23, 53]. Однако она полностью не исключена и в настоящее время [50, 86].

Определенный интерес представляет позиция R. Holzbach (1977), который считает, что изменения при холестерозе идентичны изменениям при атеросклерозе и отличаются от него лишь необычной локализацией процесса. С этим согласуются данные R. Tilvis (1982) об увеличении активности АХАТ при ХЖП, фермента, участвующего в метаболизме холестерина. Однако корреляции между этими заболеваниями не установлено [89, 138, 146].

Большинство современных исследователей разделяет точку зрения R. Virchow (1857) и L. Aschoff (1906): липиды при ХЖП поступают в стенку пузыря из желчи [49, 141].

В последние годы все больше свидетельств появляется в пользу концепции повышения абсорбции ХС из перенасыщенной желчи, возможно при участии апо-В [12]. Однако не ясно, почему при перенасыщении желчи холестерином в одних случаях ХС депонируется в полости желчного пузыря (конкремент), а в других - в стенке (холестероз).

Экспериментальными исследованиями показано, что захват нативных ЛНП (липопротеиды низкой плотности, обеспечивающие транспорт ХС в клетку) никогда не сопровождается накоплением ХС в клетке [77, 78]. Только у модифицированных (окисленных, гликозилированных и т.д.) липидов изменяется характер их взаимодействия с макрофагами, приводящий к активному захвату липидов и накоплению, часто с трансформацией макрофагаль-ной клетки в пенистую [55]. Возможно, развитие ХЖП нужно связывать с образованием и транспортом модифицированных ЛНП.

Таким образом, ни одна из рассмотренных гипотез не дает однозначного ответа на вопрос об источнике, путях поступления и причинах накопления липидов в стенке желчного пузыря.

До последнего времени основным методом лечения полипозных форм ХЖП остается холецистэктомия. Консервативная терапия носит лишь симптоматический характер. После того, как появились сообщения об успешном применении препаратов желчных кислот при литотерапии, были предприняты попытки лечения ими ХЖП, но без успеха.

Однако консервативная терапия полипозных форм ХЖП препаратами желчных кислот (хенофальк) возможна [12]. Опубликованные результаты носят предварительный характер. Для разработки вопросов консервативной терапии полипозных форм ХЖП необходимы дальнейшие наблюдения.

Несмотря на то, что ХЖП принято считать редким и труднодиагносци-руемым заболеванием, эпидемиологические данные свидетельствуют о широком его распространении. По данным статистики ХЖП выявляется во всех возрастных группах (от 13 до 94 лет), при этом наибольший процент приходится на наиболее работоспособный возраст (20 - 40 лет) [12, 124]. Это является медико-социальным обоснованием проведения данной работы.

В связи с вышеизложенным были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: Оценка функционально-структурных изменений желчного пузыря при лечении полипозных форм ХЖП препаратами желчных кислот.

Задачи исследования:

1. Установить характер влияния хенофалька на величину холестеринового полипа.

2. Изучить влияние комбинированной терапии (хенофальк + урсофальк) на величину холестеринового полипа.

3. Исследовать влияние препаратов желчных кислот на показатели: а) спектра липидов сыворотки крови; б) функционального состояния желчного пузыря; в) насыщения желчи ХС; г) концентрации апопротеинов А1, В желчи.

4. Определить состав фосфолипидов липопротеидов высокой плотности сыворотки крови у больных ХЖП до и после лечения препаратами желчных кислот.

5. Выявить наличие и особенности Апо В (нативные, модифицированные) в стенке желчного пузыря.

6. Разработать вопросы консервативной терапии полипозных форм холесте-роза желчного пузыря.

7. Уточнить некоторые механизмы патогенеза ХЖП.

Научная новизна.

Впервые:

1. Исследован состав индивидуальных фосфолипидов ЛВП сыворотки крови у больных ХЖП и выявлены его специфические нарушения, которые характеризуются как дисальфалипопротеинемия. Высказано предположение о роли этих нарушений в патогенезе ХЖП, так как с ними связано снижение акцепции холестерина с периферических мембран.

2. Исследовано гистохимически распределение нативных и модифицированных апопротеинов в стенке желчного пузыря у больных ХЖП, которое позволило выявить: а. различия в накоплении моноклональных и поликло-нальных антител в тканях стенки желчного пузыря при ХЖП, ЖКБ и в условно нормальной стенке; в. значительное накопление апопротеинов В, модифицированных и немодифицированных, в холестериновых полипах, что может свидетельствовать об участии этого апобелка в формировании холестеринового полипа при ХЖП; с. наибольшее скопление модифицированных апопротеинов по периферии каемчатого эпителия, что предполагает абсорбцию модифицированных апопротеинов из желчи.

3. Обоснована возможность консервативной терапии полипозных форм холестероза желчного пузыря препаратами желчных кислот.

4. Установлено влияние терапии препаратами желчных кислот на уровень апопротеина В желчи, что является подтверждением их роли в развитии ХЖП. Разработана схема консервативной терапии полипозных форм ХЖП.

6. Предложена предположительная схема патогенеза ХЖП на основании данных, полученных при проведении исследования.

Основные положения, выдвигаемые на защиту

1. Нарушения спектра липидов крови при ХЖП характеризуются как дисальфалипопротеинемия, обусловлены изменениями в поверхностном фосфолипидном монослое ЛВП и приводят к нарушению акцепции ими холестерина с периферических мембран.

2. Основными факторами развития холестероза желчного пузыря являются: модификация апобелкового комплекса липопротеида, которая происходит в ткани, крови, желчи, и гипотония желчного пузыря, при которой создаются условия для усиления абсорбции этого апобелка с последующим фагоцитозом.

3. Эффективным средством лечения пс ипозных форм ХЖП являются препараты желчных кислот (ХД.С и УДХ), однако, указанная терапия не устраняет имеющиеся нарушения в обмене липидов.

Практическая значимость работы Разработаны вопросы консервативного лечения полипозных форм холестероза желчного пузыря препаратами желчных кислот (хенофальк и урсо-фальк), применение которых позволит уменьшить количество операций по поводу ХЖП и даст возможность проводить лечение в амбулаторных условиях.

Определены особенности монотерапии препаратами УДХ и ХДХ, обоснована целесообразность их совместного применения

Установлено выраженное терапевтическое действие препаратов желчных кислот при различных формах дискинезии желчного пузыря, независимо от их литического эффекта, что позволяет рекомендовать эти препараты при функциональных нарушениях желчных путей.

Разработаны схема лечения полипозной формы ХЖП препаратами желчных кислот и практические рекомендации по консервативному лечению.

Адаптирована методика определения апопротеинов в стенке аорты при помощи поликлональных и моноклональных антител к ним к стенке желчного пузыря.

Внедрение результатов работы

В настоящее время результаты исследования внедрены в клиническую практику клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии. По теме диссертации сделано 14 докладов на гастроэнтерологических симпозиумах в Москве (4), Санкт-Питербурге (3), Смоленске (5), Тюмени (1), Болоньи (Италия) (1).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Апробация работы

По теме диссертации сделаны доклады на съездах гастроэнтерологов и симпозиумах в г.г. Москве, Санкт-Петербурге, Смоленске.

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании лаборатории экстремальных состояний НИЦ и лаборатории гастроэнтерологических исследований при кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Свиридов, Александр Валентинович

ВЫВОДЫ К ДИССЕРТАЦИИ

1. Спектр липидов крови у больных ХЖП характеризуется увеличением ХС за счет ХС ЛНП и снижением концентрации ХС ЛВП (42,0±2,5 мг /дл относительно 50,0±3,0 мг/дл у здоровых лиц, Р<0,05). Снижение уровня ХС ЛВП сопряжено с количественным уменьшением ФЛ ЛВП (до 66,48±3,42 мг/дл по сравнению со 132±7,9 мг/дл в контрольной группе, Р < 0,05) и с качественным изменением состава индивидуальных фосфолипидов, за счет уменьшения доли лецитина.

2. Гистохимическое выявление значительного количества апопротеинов, модифицированных Апо В (+++) в том числе, в области пенистых клеток, накапливающих липиды и образующих полип при холестерозе желчного пузыря, свидетельствует о связи апопротеинов с пенистыми клетками и позволяет предположить их участие в патогенезе этого заболевания.

3. Более интенсивное окрашивание антителами к апопротеинам клеток эпителия желчного пузыря по сравнению с подлежащими тканями в группе ХЖП свидетельствует о том, что источником выявляемых апопротеинов является желчь, содержащая апопротеины и непосредственно контактирующая с эпителиоцитами.

4. Препараты желчных кислот являются патогенетическим средством лечения ХЖП. Консервативная терапия полипозной формы ХЖП хенофальком и урсофальком дает положительный результат (приводит к регрессу холестериновых полипов) в 70% случаев. Сравнительная оценка действия этих препаратов выявила наибольший эффект при комбинированном их применении.

5. Препараты желчных кислот оказывают нормализующее влияние на состояние коллоидной стабильности желчи, моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, увеличивая его тонус, что связано с увеличением пула желчных кислот и обусловливает уменьшение диспепсических явлений.

6. Увеличение уровня апопротеинов В желчи (с 0, 48±0,15 мг/дл до 6.03±0,1 мг/дл, Р < 0,01) в процессе лечения хенофальком подтверждает предположение о роли этих апобелков в патогенезе развития холестероза желчного пузыря.

7. Рецидив полипообразования через 2 года после окончания курса терапии отмечен в 13,3% при монотерапии хенофальком и 26,0% при комбинированной терапии на фоне увеличения гипотонически-гипомоторных диски-незий желчного пузыря (40% - 36,3%). Изменения в спектре липидов, сохраняющиеся в процессе лечения, предопределяют возможность рецидива.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для установления целесообразности проведения консервативной терапии у больных с полипозными формами ХЖП необходимо комплексное обследование для проведения дифференциальной диагностики холестероза и аденоматоза. В комплекс обследования больных должны быть включены методы: УЗИ с в условиях снижения мощности работы аппарата, допле-ровское исследование с целью исключения наличия кровотока в предполагаемом холестериновом образовании, исследование спектра липидов крови.

2. Консервативная терапия полипозных форм ХЖП показана при наличии в полости желчного пузыря одиночных холестериновых полипов размером до 10 мм и множественных полипов размером до 5 мм в количестве не более 5 и сохранении сократительной и концентрационной функции желчного пузыря. При множественном полипозе и полипах более 10 мм целесообразно проведение холецистэктомии, так как трудно исключить аденома-тоз.

3. Противопоказанием для проведения терапии препаратами желчных кислот являются хронические заболевания кишечника, печени (гепатиты, циррозы), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Нецелесообразно применение препаратов желчных кислот при гиперлипидемии, требующей лекарственной коррекции, так как гиполипидемическая терапия является фактором риска при полипообразо-вании.

4. Курс проводимой терапии длительный (от 6 до 15 месяцев) и зависит от размера, количества полипов и их локализации. Наиболее длительное время требуется при лечении полипов, расположенных в области шейки желчного пузыря.

5. Доза препаратов рассчитывают в зависимости от массы тела: для- ХДК 15 мг/ кг веса, для УДК - 10 мг/кг. Комбинированная терапия (ХДК + УДК) -каждый препарат в половинной суточной дозе. Препараты назначают однократно на ночь после последнего приема пищи. При возникновении диареи необходимо уменьшить дозу ХДК и соответственно увеличить дозу УДК.

6. Критерием неэффективности проводимой терапии нужно считать отсутствие динамики размеров полипа в течение 6 месяцев от начала лечения. В этом случае дальнейшее назначение препаратов нецелесообразно. В течение всего воемени лечения больному показано динамическое обследование: УЗИ - каждые 2 месяца, трансаминазы крови - каждые 3 месяца.

7. В течение года после регресса холестеринового полипа больным назначается поддерживающая доза препаратов желчных кислот на фоне диетотерапии, приема желчегонных препаратов в утренние и дневные часы.

8 В последующие годы больным проводится профилактическая терапия, включающая

• диету с большим содержанием клетчатки и ограничением продуктов, богатых холестерином;

• прием желчегонных препаратов: холеретики, обладающие желчегонным и спазмолитическим действием (оксафенамид, холагогум, холагол, одестон), желчегонным и бактериоцидным действием (никодин, циквалон); отвар желчегонных трав 10 дней каждого месяца за 30 мин. до еды; периодически - тюбаж с сорбитом или ксилитом (1-2 раза в месяц), 1 раз в год санаторно-курортное лечение (в санаториях группы кавказских минеральных вод или Карловы-Вары) с трехнедельным курсом приема минеральной воды средней или слабой минерализации; санация желчного пузыря антибиотиками 2 раза в год с учетом бактериологического анализа желчи в каждом конкретном случае (посев желчи, полученной при дуоденальном зондировании); прием спазмолитиков (но-шпа, бускопан), седативных препаратов (белла-таминал, рудатель) при наличии гипертонуса сфинктера БДС; проведение курса терапии антиоксидантными препаратами (Tocopherol 200 мг/сут, аскорбиновая кислота 100 мг/сут, поливитамины с антиокси-дантным комплексом)

УЗИ желчного пузыря и биохимическое исследование крови не реже 1 pLja в год

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Свиридов, Александр Валентинович, 2002 год

1. Алексе Р О / Диагностическая значимость диффузного утолщения стенки желчного пузыря, выявленного при ультрасонографии // Теоретические, экологические, диагностические и лечебные аспекты гастроэнтерологии. Смоленск - 1989 - с 53

2. Алексе Р О , Алексис О Ц , Ильина Т П / Ультразвуковая диагностика полипоидных образований желчного пузыря // Тер архив 1990 - т 62 - N4 - с 103-108

3. Артемова Л Г , Тарховин Т И , Щербакова И А / Исследование структурных особенностей плазмы с помощью спинмеченных жирных кислот // Вопр мед химии -1979 № 6 - с 758-765

4. Байбаков И Т , Верожейкин В Т Алтаев Б К , Хорошаев В А / О холестерозе желчного пузыря //Архив патологии 1985 - N6 - с 44-46

5. Галкин В А , Максимов В А / Биохимические изменения желчи при некоторых заболеваниях органов пищеварения М - 1975 - 100с

6. Давыдовский ИВ// Патологическая анатомия и патогенез болезней человека М -1958 с 64

7. Демидов ВЫ/ Причины ошибочных результатов при ультразвуковой шагностике камней желчного пузыря // Клиническая медицина -1988 -Nl ^

8. Демидов В Н , Сидорова Г П / Желчный пузырь // В кн "Клинич извуко-вая диагностика" Руководство для врачей под ред проф Н М М>\лр имова М -1987 -с 254-262

9. Замычкина К С / Материалы к изучению всасывательной способности желчного пузыря //Бюл Экспер биол и мед 1967 -т 63 № 4 - с 9-12

10. Иванченкова РА Измайлова ТФ, Мелькина ОЕ, Соколова МН, Перова НВ /Липопротеиды сыворотки крови и желчи при холестерозе желчного пузыря // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии М -1994 - №4 -с 53-57

11. Иванченкова PA / Диагностические возможности математического анализа при оценке литогенности желчи / Клин Мед 1990 -№4 - с 68-88

12. Иванченкова Р А , Измайлова Т Ф , Метельская В А , Лемина Т Л , Гурвич Р Н , Пескова Т А / Холестероз желчного пузыря // Клиническая медицина 1997 - № 5 - с 46-52

13. Климов А Н , Никульчева Н Г / Липиды, липопротеиды и атеросклероз //С -П , -1995 298 с

14. Климов П К / Механизмы регуляции функций желчевыделительной системы // Л -1969

15. Кулик В Г1, Шалыгина Н Б , Лисочкин Б Г / Физиология всасывания // Л 1977 -667 с

16. Курцин И Т / Гормоны пищеварительной системы // Л -1962

17. Ланкин В 3 , Тихазе А К , Котелевцева Н В / Перекиси липидов и атеросклероз // Кардиология -1976 №2 - с 23

18. Леви Р И / Липопротеиды высокой плотности и атеросклероз // М 1983 - с 67 -69

19. Лемешко 3 А , Дворяковский И В / Ультразвуковое исследование желчного пузыря //Сов медицина -1982 N9 - с 68-71

20. Лениджер А / Основы биохимии // М -1985 -т 3 с 645-650

21. Линдеман М / Всасывательная функция желчного пузыря при нормальном и патологическом состоянии головного мозга //Дисс канд Л - 1957

22. Линденбратен Л Д / Заболевания печени и желчных путей // Клиническая рентгено-радиоло!ия -М 1983 - т 2

23. Малиновский Н Н , Федорова О Д , Дудник О Р / Холестериновые полипы желчного пузыря //Хирургия 1988 - N 1 -с 81-83

24. Мараховский Ю X / Желчнокаменная болезнь на пути к диагностике ранних стадийf af- Q6;<oj; /зк/if; ж;/&;/м.патологического процесса в желчном пузыре. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. - N4. - с. 6-19.

25. Мараховский Ю.Х. / Клиническое значение липопероксидхолила. Везикулярно-липопероксидная гипотеза патогенеза хронического холецистита. // Автореф докт. дисс. Минск - 1990.

26. Меньшиков Г.Б., Иванов В.О., Репин B.C. / Стимуляция синтеза эфиров холестерина в макрофагах липопротеидами из нормальной и атеросклеротической интимы аорты человека. П Биохимия. 1990. -Т.55. - N5. - с. 251-258.

27. Митьков В В. / Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике 7 М -1996. с. 20.

28. Ногаллер A.M. / Заболевания желчного пузыря и желч^ лх путей. // М. 1969. - 375 с.

29. Озерова И.Н., Торховская Т.И., Полесский В.А. и др. / Активность лецитин холестерин - ацилтрансферазы и липидный состав подфракций липопротеидов высокой плотности при гиперальфалипопротеидемии. // Вопр. мед. химии. - 1980. - № 3. - с. 365-370.

30. Ленин В.А. / Холестероз желчного пузыря в хирургической клинике. // Автореф. канд. дисс. // М. 1967.

31. Пену А.К) U Практическая эхокардиография. // Кишинев 1990. - 286 с.

32. Пермяков Н К., Подольский А.Е. / Холестероз желчного пузыря. // М.- 1969.

33. Пермяков Н.К., Подольский А.Е. / К этиологии и патогенезу холестероза желчного пузыря. // Хирургия. 1968. - N3. - с.79-84.

34. Перова Н.В./ Аполипопротеины при дислипопротеидемиях и атеросклероз. // Дис докт. М. - 1982.35. ьодольский А.Е. / Гистохимическое изучение липоидов при холестерозе желчного пузыря. //Архив патологии. 1965. - т.27. - N 10. - с.60-66.

35. Поляк Е.З. // Рентгенологические показатели основных функций желчного пузыря в норме и при холецистите. // Автореф. докт. дисс. Киев. - 1968.38. 967. -N 1. -с.5-8.

36. Розанов B.C., Пенин В.А., Подольский А.Е. / Холестероз желчного пузыря. // М. -1973. 119 с.

37. Скуя Н А. / Хронические заболевания желчных путей. Л. - Медицина. - 1972. - 229с.

38. Сливка О.Я. / Состав холатов желчи у больных холестерозом желчного пузыря. // Лаб. дело. 1981.-N 1.-с. 653-656.

39. Соколов В.К., Минушкин ОН., Саврасов В.М., Терновой С.К. / Клинико-инструментальная диагностика болезней органов гепатопанкреатодуоденальной зоны. // М .- 1987.-с.1 17-133.

40. Творогова М.Г., Перова Н.В. / Основные реакции обмена липопротеидов в плазме крови. // Кардиология. 1986. - N5. - с. I 19-125.

41. Томпсон Г.Р . (Thompson)/ Руководство по гиперлипидемии. // Лондон. 1991. - 255с.

42. Фам Тхи Май. / Фосфолипидный состав липопротеинов высокой плотности у больных ишемической болезнью сердца. // Дис. канд. М. - 1983.

43. Янушевская Е.В., Валентинова Н.В., Медведева Н.В., Морозкин А.Д., Власик Т.Н. / Иммунохимическая гетерогенность липопротеинов низкой плотности человека. И Ангиология и сосудистая хирургия. // 1999. т. 5 (приложение) - с. 78-81.

44. Яременко М.С. // Концентрационный градиент ионов между наружной средой и тканью желчного пузыря кролика. // Бюл. Экспер. биол. и мед, I960,- № 3.- с. 265-267.

45. Anver M , Hegner D / Role of inorganic electrolytes in bile acid independent canalicular bile formation //Am J Physiol -1983 -v 244 -p 116-124

46. Aschoff L / Bemerkungen zur patologische Anatimie choleliriasis and Cholcistitis // Verh Dtsch Ges Pfth 1905 - 9 -41

47. Berk R , van der Vegt J , Lichtenstein E / The hyperplastic cholecystoses cholesterolosis and adenomyomatosis //Radiology 1983 -v 146 -N3 -p 593-601

48. Borochov H , Zahler P , Wilbrandt W e a / The effect of phosphatidylcholine to sphingomyelin mole ration on the dynamic properties of sheep erythrocyte membrane // Biochem Biophys Acta 1977 - v 470 - p 382 - 388

49. Boyer J L / Bile acid transport and bile secretion // In Paumgartner G , StiehlA , Gerok W (eds ) Trends in bile acid research Dordrecht/Boston/London -1988 -p 5-17

50. Braghetto J , Smok G , Calvo F / Triglyceride and cholesterol content in bile, blood and gallbladder wall //Am J Syrg 1988 -v 156-N1 - p 26-28

51. Brown M , Goldstein J / How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis V * Sci Amer -1984 v 251 -p 58-66

52. Brown M , Ho Y , Goldstein J / The cholesteryl ester cycle in macrophage foam cells // J Biol Chem 1980 -v 225 -N19 -p 9344-9352

53. Brown M S Goldstein J 1 / A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis // Scenes - 1986 - v 232 - p 34-17

54. Brown M S , Goldstein J 1 / Lipoprotein metabolism in the macrophage implications ot cholesterol deposition in atherosclerosis //Ann Rev Biochem 1983 -v 52 -p 223 -261

55. Brown M S , Goldstein J L / The LDL -receptor concept clinical and therapeutic implications //Atherosclerosis Rev 1988 -v 18 -p 85-93

56. Carey M C, Cahalane M J / Whither biliary sludge9 // Gastroenter 1988 - v 05 - p 508523

57. Carey M С / Pathogenesis of gallstones II Am J Syrg -1993 -v 165 N4-p 410-419

58. Carey M С , Cohen D E / Biliary transport of cholesterol in vesicles, micelles and liquid crystals // In Paumgartner G , Stiehl A , Gerok W (eds ) Bile Acids and the Liver Lancaster MTP Press 1987 -p 287-300

59. Coleman R , Rahman К , Bellnnger M E , Carella M / Biliary lipid secretion and its control // In Northfield T С , Zazrawi R , Zentler- Munrow P L (eds ) Bile Acids in Health and Disease (Lancaster MTP Press) 1988 - p 175-80

60. Cross С E , Halliwal! В , Borish E T , Prior W A et al / Oxygen radicals and human diseases //Ann Intern Med 1987 -v - 107 -p - 526-545

61. Demel R A , Janson J W , Dijek В W M e a / The preferential interaction of cholesterol with different classes of phospholipids //Biochim Biophys Acta -1977 -v p 1-10

62. Diamond J M / The reabsorbtiv function of the gallbladder// J Physiol 1962 - v 161 - № 3 - p 442-473

63. Diamond J M / Transport mechanism in the gallbladder // In handbook of physiology -sect 6 v 5 ch 113 Washington - 1968 -p 2451-2482

64. Dietchi J M / Recent developments in solute and water transport a cross the gallbladder epithelium // Gastroenterol 1966 - v 50 - № 5 - p 692-707

65. Dowling R / Medical treatment ot gallstones with CDCA and UDCA // Bile acids and lipids Lancaster 1981 - p 329-339

66. Draper 11 H McGirr LG , Hadley M / The metabolism of a malondialdehyde lipids // 1986 v 21 - p 305-307

67. Fisenderg Sh / Very low density lipoprotein metabolism //Progr Biochem Pharmotol -1979 -v 15 -p 139-165

68. Feidman M , Feidman M / Cholesterolosis of the gallbladder' an autopsy study of 165 case //Gastroenterology 1954 - v 27 -p 641-648

69. Folch I, Dees M A. / A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J Biol Chem 1959 - v 226 - p 497-509

70. Fox H / Ultrastructure of the human gallbladder epithelium in cholelithyasis and chronic cholecystitis.//Pathol. 1972 -№ 108. - p 157-164.

71. Friedwald W , Levy R„ Fredrickson D / Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma with hoot of the preparative ultracentrifuge // Clin Chem 1972 -v 18 -p 499

72. Goldstein I L , Brown M S / The low density lipoprotein pathway and its relationship to atherosclerosis Ann Rev Biochem -1977 - v 46 - p. 897-930

73. Goldstein J, Brown M / Progress in understanding the LDL receptor and HMG-CoA reeducates, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol // J Lipid Res -1984 v25 -p 1450-1461

74. Goldstein J , Ho Y , Brown M / Cholesteryl ester accumulation in macrophages resulting from receptor-mediated uptake and degradation of hypercholesterolemic canine beta-very low density lipoproteins // J Biol Chem -1980 v 255 -p 1839-1848

75. Graham J, Ahmed HB , Norphield TC / Unidirectional pathway vesicular cholesterol transport In G Paumgartner, A Stiel, W Gerok (eds) Trends in Bile Acid Research -Dordrecht / Boston / London 1988 - p 177-187

76. Gross H / Das Problem der Stippchengallenblase //Stutgart 1961.

77. Gumico I J , Miller D L / Functional implications of liver cell heterogeneity // Gastroenterol 1981 - v 80 - p 393 - 403

78. Halpern Z , Dudley M A , Kibe A , Lynn M.P , Breuer А С , Holzbach R T / Rapid vesicle formation and aggregation in abnormal human biles. A time- lapse videoenchanced contrast microscopy study //Gastroenterol 1986 -v 90 - p 875 -885

79. Helpap В , Huegel A. / Cholesterosen und Adenomyomatosen der Gallenblase (Cholezysto-sen).// Patologe -1988 Bd.9 - N2 - s 70-78.

80. Hoffman A F / Trends in bile acid research the past and the future // In Paumgartner G , Stiehl A , Gerok W (eds ) Trends in bile acid research Dordrecht / Boston / London -1988 - p 19-49

81. Holzbach R, Kibe A , Thiel H , Howell J , Marsch M , Herman R / Biliary proteins Unique inhibitors of cholesterol crystal nucleation in human gall bladder bile. // J. Clin. Invest. -1984 v73 - p. 35-45.

82. Holzbach R. / Recent progress in understanding cholesterol crystal nucleation as a precursor to human gallstone formation // Hepatology 1986 -v 6 -N6 - p 1403-1406

83. Holzbach R , Marsch M , Olzewski M., Holan K. / Cholesterol solubility in bile /7 J Clin Invest -1973 v 52 - N6 -p 1467-1479

84. Holzbach R , Marsch M , Tang P / Cholesterolosis physical-chemical characteristic of human and diet-induced canine lesions // Experim and molecular Pathology 1977 -v 27 - N3 -p 324-338

85. Huegel A , Helpap В / Morphologische und khnisce Aspecte der Choie/ystosen H Chir praxis 1988 - Bd 39 - N1 - s 39-48

86. Jacyna M / Interactions between gallbladder bile and mucosa, relevance to gall stone formation //Gut 1990 - v 31 - N5 - p 568-570

87. Jacyna M , Bouchier 1 / Cholesterolosis aphysical cause of «functional» disorder // British Medical J 1987 - v 295 - N12 - p 619-620

88. Jacyna M , Ross P , Bacar M , Hopwood D , Bouchier 1 / Characteristics of cholesterol absorption by human gallbladder relevance to cholesterolosis // J Clin Pathol 1987 -v 40 - N5 -p 524-529

89. Jutras A . Longtin M , Levesque H / Cholesterolose et cholecystoses accociees // Sem Hop Pans -1958 v 83 - N48/7 -p 2416-2431

90. Kawamoto T , Mao S , LaRusso N / Biliary excretion of apoprotein by the isolated perfused rat liver Relationship to receptor-mediated of human low density lipoprotein and biliary lipid secretion //Gastroent 1987 - v 92 -p 1236 - 1242

91. Kibe A , Holzbach R , LaRusso N / Human Low-Density Lipoprotein and Biliary Lipid Secretion //Gastroent 1987 - v 92 -N 5 -p 382-390

92. Kibe A , Holzbach R , LaRusso N , Mao S / Inhibition of cholesterol crystal formation by apoproteins in supersaturated model bile //Science 1984 -v 225 -p 514-16

93. Koga A , Todo S , Nishimura M Electron microscopic observations on the cholesterol distributed in the epithelial cells of the gallbladder // Histochemistry 1975 - v 44 - p 303309

94. Lake J R , Van Dyke R W , Scharschmidt В F / Effect of Na replacement and amiloride in ursodeoxycholic acid stimulated choleresis and bicarbonate secretion //Am J of Physiol - 1987 - v 252 -G 163 -169

95. Lambri Y , RodaA , Dumont M , Feldmann G , Erunger S / Immunoperoxidase localization of bile salts in rat liver cells Evidens for a role of the Golgi apparatus in bile salt transport //J Clin Invest 1988 -v 82 - p 1173-82

96. I esch P 1 Die Dyskynisie der Gallenwege //Therapiewoche -1990 -Bd40-N12 -s815-823

97. Libby P / The active roles of cells of the blood vessel wall in health and disease // Mol Aspects Med 1987 - v 9 - N6 - p 500-567

98. Little T L , Beyer E С , Duling В R / Connxin 43 and connxin 40 gap junctional proteins are present in arteriolar smooth muscle and endothelium in vitro // AM J Physiol Heart Circ Physiol 1995 - v 268 - p 729-39

99. Luciano L / Morphological aspects of cholesterol storage in the human gallbladder //Prog Clin Biol Res 1989 - v 295 -p 269-275

100. Luthens U / Aufbau and Sanction der extragepatishene Gallenweden mit besonderer Be-zugnawegsstanigen und die Gallenwegsstawngen // Leibzig 1926 - F С Vogel -205ss

101. Machlin J J , Bendich A / Free radical tissue damage protective role of antioxidant nutrients // FASEB J 1987 - v 1 - p 441-445

102. Meier P J / The bile salt secretary polarity of hepatocytes Hi Hepatol 1989 -v 9-p 124129

103. Meier P J / Biliary secretion of bile acids // In Siegers, С -P And Watcins J В (eds) Biliary Excretion of Drugs and other Chemicals Stuttgart New York G Fischer Verlag -1991 p 400

104. Meier P J , Meier-Abt A S , Boyer J L / Properties of the canalicular bile acid transportsystem in rat liver //Biochem -1987 -v 242 -p 465-91. 3 Morton R F / Specificity of lipid transfer protein for molecular species of cholesteryl eter

105. J Lipid Res 1986 - v - 27 - p 523 - 29

106. Moynihan В J A / A disease ot the gallbladder requiring cholecystectomy //Ann Surg, 1909 -v 1265 -p 49-50

107. Patsch J R , Cotto A M , Olivercona T / Formation of high density lipoprotein 2 like particles during lipolisis of very low density lipoproteins in vitro // Proc Nat Acad - 1978 v -167 -p 641

108. Paumgartner G , Sauerbruch T / Secretion composition and flow of bile H Clin In Gastroenterol -1983 -v 12 -p 3-23

109. Phillips G В , Dodge ill Composition of phospholipids and of phospholipid fatty acids of human plasma Hi Lipid Res 1967 - v 8 p 676-679

110. Rege V R , More E W / Ewidens for H+ secretion by the in vivo canine gallbladder // Gastroent 1987 -v 92 -p 281-9

111. Renss L / Independence of apical membrane Na+ and CI entry in Necturus gallbladder epithelium Hi Gen Physiol 1984 -v -84 -p 423-445

112. Roslyn J, Abedin M , Seth PhD , Strichartz S / Regulation of gallbladder ion transport Role of biliary Lipids //Surgery -1989 -v 105-N2 PI -p 207-212

113. Ross P , Butt Л , Gallacher С / Cholesterol absorptio- by the gallbladder Hi Clin Pathol 1990 -v 43 - N 7 -p 572-575

114. Sahln S , Stahlberg D , Einarson К 'Cholesterol metabolism in liver and gallbladder mucosa of patients with cholesterolosis //Hepatology -1995 -v 21 -p 1269 -1275

115. Salmekivi К / Cholesterolosis of the gallbladder a clinical study based on 269 cholecystectomies //ActaChir Scand -1964 v 324 (Suppi) -p 1-93

116. Schuh J , Fairclough G F Jr, Hashemeyer R H / Oxygen-mediated heterogeneity of apo-low-density lipoprotein //Proc Natl Acad Sci USA -1978 -v 75 -p 3173-3177

117. Schurtenberg P , Mazer N A , a a / Micelle to vesicle transport in aqueous bolution of bile salt and lecithin //J Phys Chem -1985 -v 89 - p 1042-1049

118. Segal A W / How do phagocytic cells kill bacteria // Med Biol 1984 -v 64 - p 43-53

119. Sewel R , Mao S , Kawamoto T , La Russo N / Apolipoproteins of high, low and very low-density lipoproteins in human bile Hi Lipid Res 1983 -v 135 -p 391 -401

120. Shaefer E.J., Levy R.I. / Composition and metabolism of high density lipoproteins. // Progr. Biochem. Pharmacol.- 1979. v, 15. - p. 200-215.

121. Sippel C., J., Ananthanarayanan M., Auchy F. /Isolation characterization of the canalicular membrane bile acid transport protein of rat liver. // Am. J. Physiol. -1990. -v.-258.-G. 728737.

122. Sperber I. / Secretion of organic anions in the formation of urine and bile. // Pharm. Rev1959,-v. 11.-p. 109-134.

123. Steinberg D. / Arterial lipoprotein metabolism in relation to the pathogenesis of atherosclerosis. // Atheroscler. VII. N.Y. - 1986. - p. 345 - 354.

124. Steinbrecher U P. / Oxidation of humen low density lipoproteins in derivation of lysine residues of apolipoprotein В by peroxide decomposition products. // J. Biol. Chem. 1987.- v. 262. p. 3603 - 3608.

125. Svanborg A., Svennrholm I. / Plasma total lipid cholesterol, triglicerides, phospholipids and free fatty acids in healthy Scandinavian population. // Acta Med. Scand. 1961. - v. 169. - p. 43 - 46.

126. Тега K.H. / Stratification of human gallbladder bile in vivo. // Acta chirurg. scand. (sapl.).1960. v. 256. - p. 1-85.

127. Thomas P.J., Hofman A.F./ A simple calculation of the litogenic index of bile: expressing biliary lipid composition on treangylar coordinates. // Gastroenterology. 1980. - v. 65. -p. 698-700.

128. Tilvis R, Miettinen T. / Sgualene, methylsterol and cholesterol levels in human organs; posmorten analysis of their distribution. // Archives Pathol. Lab. Med. 1980. - v.104. - N I.- p. 35-40

129. Tilvis R. Aro J., Strandbere Т., Lempinen M., Miettinen T. / In vitro syntesis of triglycerides and cholesterol in human Gallbladder Mucosa. // Scandinav J. Gastroenterology. -1982. v. 17,- N3. - p.335-340.

130. Tilvis R., Aro J , Strandberg Т., Lempinen M., Miettinen T. / Lipid composition of bile and gallbladder mucosa in patients with acalculous cholesterolosis. // Gastroenterology. 1982.301 /-v. 82.-N 4.-p. 607-615.

131. Vaskovsky V.E., Kostetsky E.Y., Vasenlin J.M. / A universal reagent for phospholipid analisis.//J. Chromatogr. 1975. - v. 114. - p. 129-141.

132. Virchow R. / Ober das Epithel der Gallenblas und iiber den einen intermediaren Stroff-weschel des Fettes. // Arch. Path. Anat. 1857. - N 11. - p. 574.

133. Von Dippe P., Ananathanarayanan M., Drain P., Levy D. /Purification and reconstitution of the bile acid trasport system from hepatocyte sinusoidal plasma membranes. // Biochim. Biophys. Acta. 1986. - v. 862. - p. 352- 60.

134. Von Dippe P., Levy D. /Expression of the bile acid transport protein during liver development and in hepatoma cells. // J. Biol. Chem. 1990. - v.- 265.- p.5942-45.

135. Von Dippe P., Levy D. /Reconstitution of the immunopurified 49 kDa sodium-dependent bile acid transport protein derived from hepatocyte sinusoidal plasma membrane. // J. Biol. Chem. 1990 - v. 265. - p. 14812-16.

136. Watanabe F, Hanai H, Kaneko E /Increased acyl CoA-cholesterol ester acyltransferase activity in gallbladder mucosa in patients with cholesterolosis. // Am J Gastroenterol 1998.1. Sep 93(9). p. 1518-2337.

137. Zahor Z. /Atherosclerosis in relation to cholelithyasis and cholesterolosis. // Bulletin of world Health organization. 1976,- v. 53 - N 5-6,- p.531-537.

138. Zhang H. Yang Y. and Steinbrecher U P. / Structural requirements for the binding of modified proteins to the scavenger receptor of a macrophages. // J. Biol. Chem.- 1993. v. 268. -p. 5535-5542.