Коррекция липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат медицинских наук ГАЦЕНКО, ВАДИМ ПЕТРОВИЧ

• ГАЦЕНКО, ВАДИМ ПЕТРОВИЧ
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук ГАЦЕНКО, ВАДИМ ПЕТРОВИЧ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетические аспекты желчеобразования

1.2. Основные факторы консервативной терапии ЖКБ и ХЖП

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Математическая обработка результатов

ГЛАВА III. ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ У 44 БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ХОЛЕСТЕ-РОЗОМ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ (собственные данные)

3.1. Липиды крови у больных в различных возрастных группах

3.2. Фенотипы гена апоЕ плазмы крови

ГЛАВА IV. КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕН- 63 НОЙ БОЛЕЗНИ И ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

4.1. Лечение больных ЖКБ урсофальком и энтеросаном

4.1.1. Липиды сыворотки крови до и после лечения

4.1.2. Проявления диспепсии до и после лечения

4.1.3. Функционально-структурные изменения желчного пузыря до и 75 после лечения.

4.2. Лечение больных ХЖП урсофальком и энтеросаном 104 4.2.1'. Липиды сыворотки крови до и после лечения

4.2.2. Проявления диспепсии до и после лечения

4.2.3. Функционально-структурные изменения желчного пузыря до и 111 после лечения

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ К ДИССЕРТАЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря»

Актуальность. Исследованиями последних лет получено множество подтверждений тому, что нарушения в метаболизме ХС занимают значительное место в развитии как ЖКБ, так и ХЖП [10, 21, 77]. Увеличение ХС крови происходит за счет ХС ЛНП у больных ХЖП и ХС ЛНП и ЛОНП у больных ЖКБ и сопряжено с увеличением апобелкового компонента (апоВ), ответственного за транспорт ХС в клетку. Таким образом, выделяется общий фактор в нарушении липидов крови при этих заболеваниях, который связан с липопротеидами низких плотностей [19]. Дальнейшие исследования- в этом направлении выявили преобладание гетерогенных форм липопротеидов низких плотностей у больных как ХЖП, так и ЖКБ с некоторыми различиями: У больных ХЖП имеют место нарушения в спектре липидов, которые связаны с изменением уровня и структуры ЛНП. Спектр* ЛНП характеризуется сдвигом основного пика (Я£) в сторону мелких, плотных частиц ЛП, величина которого не коррелирует с ХС крови и отмечается при нормальном его уровне. Увеличение показателей концентрации ЛП' (а), величины Ш7 ЛНП при отсутствии, корреляции с уровнем ХС крови, возрастом и массой тела позволяют расценивать их как независимые факторы риска развития ХЖП [46]. Модифицированные мелкие частицы ЛНП легче включаются в эндоцитоз [113] и, быстрее, чем другие ЛНП, проникают в ткань ЖП, где, наряду с окисленными ЛП (а), интенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании пенистых клеток [12,16, 91, 131].

При ЖКБ. увеличение ХС находится в зависимости от возраста и ИМТ, не сопровождается столь значительным увеличением пика малых, плотных частиц ЛНП как при ХЖП. Величина относительной подвижности основного пика малых плотных частиц ЛНП коррелирует с ХС крови, тогда как ЛП (а) при ЖКБ не коррелируют с возрастом, ИМТ, липидами крови, что позволяет рассматривать его в качестве независимого фактора развития холелитиаза [10, 12, 46].

Увеличение генетически детерминированной формы ЛНП - ЛП (а) наблюдается при ЖКБ и ХЖП в одинаковом проценте случаев (35% и 40% соответственно), что позволяет говорить об их патогенетической роли в развитии этих заболеваний. При повышении уровня ЛП (а) имеется большее сродство частиц ЛНП к тканям и, очевидно, большая агрегабельность липидных частиц в желчи, что способствует формированию как ЖКБ, так и ХЖП [19].

Исследования наследственно обусловленных факторов позволили высказать предположение, что ЖКБ и ХЖП представляют собой клинические субфенотипы одного и того же заболевания, общим фактором патогенеза у которых являются нарушения метаболизма ЛНП, обусловленных полиморфизмом АпоВ [20].

Подтверждением этому предположению является эффективность препаратов ЖК при лечении как ЖКБ, так и полипозных форм ХЖП [15, 18, 21, 22], что свидетельствует о наличии- общих механизмов в развитии этих заболеваний. Они влияют на соотношение липидов в полости ЖП (снижают насыщение желчи ХС), уменьшают абсорбцию ХС каемчатым эпителием стенки,ЖП, но не влияют на уровень ХС крови, тогда как наибольший процент рецидива этих заболеваний после терапии препаратами ЖК отмечен у больных с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови [46].

Все вышесказанное обосновывает актуальность выбранного направления и целесообразность проведения дальнейших исследований для определения путей коррекции липидных нарушений при ХЖП и ЖКБ.

Цель работы: Определить основные пути коррекции липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря (ЖКБ, ХЖП). Задачи:

1. Систематизировать нарушения в спектре липидов крови, в различных возрастных группах у больных ЖКБ и ХЖП.

2. Оценить роль фенотипа гена апоЕ в нарушении обмена липидов при ЖКБ и ХЖП.

3. Исследовать влияние препарата Энтеросан у больных ЖКБ и ХЖП на: а) показатели спектра липидов крови; б) проявления диспепсии, провести сравнение с влиянием гепатосана на эти показатели.

4. Оценить влияние комбинированной терапии (Энтеросан+Урсофальк) на функциональное состояние ЖП.

5. Провести сравнительный анализ влияния комбинированной терапии Урсо-фальк +Энтеросан, Урсофальк +Гепатосан, Урсофальк+Хенофальк на скорость лизиса конкрементов ЖП и регресса полипов слизистой оболочки ЖП.

6. Разработать программу мероприятий по поддержанию оптимальных значений показателей спектра липидов крови.

Научная новизна

Впервые:

1. Исследован спектр липидов крови у больных ЖКБ, ХЖП в различных возрастных группах; установлено, что характерной особенностью этих заболевания является увеличение липопротеидов низких плотностей, которое проявляется уже в возрасте до 30 лет. Отличительной чертой ХЖП следует считать более значимое увеличение ХС ЛНП, тогда как при ЖКБ - и ХС ЛНП, и ХС ЛОНП.

2. Определены фенотипы гена апоЕ у больных ЖКБ и ХЖП; выявлены варианты мутации гена: аллель 84 встречается при этих заболеваниях с одинаковой частотой; аллель е2 - чаще при ЖКБ; наличие мутаций гена свидетельствует о нарушении метаболизма при ЖКБ и ХЖП как насыщенных (аллель е2), так и полиеновых (аллель 84) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что объясняет частое сочетание этих заболеваний.

3. Обоснована целесообразность включения препаратов ЭС и ГС в комплексную терапию с УФ при заболеваниях ЖКБ и ХЖП:

• оказывающих гипохолестеринемический и гиполипидемический эффект;

• снижающих проявления билиарной недостаточности;

• влияющих на состояние коллоидной стабильности желчи;

• улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря;

• нормализующих процессы полостного пищеварения. Продемонстрирована сопоставимость эффективности комплексной терапии УФ+ЭС, УФ+ГС с эффективностью комплекса УФ+ХФ, являющегося эталоном литолитической эффективности.

Представлены схемы предположительного механизма действия препаратов ЭС и ГС:

• гиполипидемического,

• при нарушении процессов полостного пищеварения.

Разработана схема комплексной терапии УФ+ЭС и УФ+ГС больных ЖКБ и ХЖП.

Основные положения, выносимые на защиту

Нарушения липидного спектра крови при ЖКБ и ХЖП связаны с липопро-теидами низких плотностей и проявляются уже в возрасте до 30 лет: увеличение уровня ЛНП, рассматриваемого как независимый фактор риска при ХЖП, более значимо при этом заболевании и сочетается с аллелем е4, при ЖКБ - увеличение ЛОНП сочетается с аллелем е2.

При ЖКБ и ХЖП выявляются нарушения метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиеновых (аллель 84) жирных кислот, но при ХЖП -чаще полиеновых (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ - насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП). Эти факты обусловливают возможность развития и гиперхолестеринемии, и гиперли-пидемии, что создает условия для формирования холестероза у больных ЖКБ и камней при ХЖП.

Включение препаратов ЭС и ГС в комплекс консервативной терапии ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано. В комплексе с УФ, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку желчного пузыря, они являются факторами коррекции липидных нарушений на разных этапах катаболизма ХС при этих заболеваниях (в гепатоците, в кровотоке, в полости ЖП, в стенке ЖП, в кишке), нормализации процессов полостного пищеварения.

Практическая значимость

1. Подтверждено наличие изменений в спектре липидов крови при ЖКБ и ХЖП. Выявление нарушений в метаболизме ХС в молодом возрасте (до 30 лет) необходимо учитывать при проведении лечения у больных этой категории и диспансерном наблюдении.

2. Обоснована целесообразность включения органопрепаратов Энтеросан и Гепатосан в комплексную терапию (с препаратами желчных кислот - Ур-софальком) ЖКБ и ХЖП, которая обеспечивает коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях метаболизма ХС в организме.

3. Показана эффективность препаратов Энтеросан и Гепатосан при лечении диспепсии, обусловленной снижением внешнесекреторной функции печени, нарушением функции желчного пузыря, процессов полостного и пристеночного пищеварения, микробиоценоза кишки.

4. Продемонстрирована целесообразность включения УЗ-холецистографии в комплексное обследование при консервативном лечении больных хроническими заболеваниями желчевыводящих путей.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ПМГМУ им. И.М.

Сеченова, в лечебную практику медицинского центра на базе филиала ФГУП

Государственного космического научно-производственного центра им. М.В.

Хруничева» - пансионат с лечением «Заря».

Публикации

По теме диссертации опубликовано П печатных работ.

Апробация работы

По теме диссертации сделано 6 докладов на гастроэнтерологических симпозиумах в Москве (4), Санкт-Петербурге (2).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им И.М.Сеченова.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтерология», ГАЦЕНКО, ВАДИМ ПЕТРОВИЧ

ВЫВОДЫ

1. Спектр липидов крови у больных ЖКБ и ХЖП характеризуется увеличением липопротеидов низких плотностей, при ХЖП - преимущественно ХС ЛНП, при ЖКБ - ХС ЛНП и ХС ЛОНП. Увеличение ХС за счет ХС ЛНП выявляется уже в возрастной группе до 30 лет (34,6+8,4% и 52,6+12,9% соответственно, р>0,7); после 40 лет возрастают и ТГ за счет ХС ЛОНП; гиперлипидемия в возрасте после 50 лет достигает 80,0+3,5% и 84+2,9 %.

2. Фенотип Ез/згена апоЕ выявлен у 75,5+6,2% больных ЖКБ и у 83,4+6,2% больных ХЖП (р<0,05). При ЖКБ и ХЖП фенотипы Е2/3 (14,5+5,0% и 8,1+4,5%, р<0,05), Ез/4, Е4/з (10,2+4,3% и 8,1+4,5%, р>0,5) встречаются с одинаковой частотой (р>0,2), однако аллель е2 при ЖКБ - достоверно чаще.

3. При ЖКБ и ХЖП выявляется нарушение метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиненасыщенных (аллель е4) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что создает условия для сочетания этих заболеваний.

4. Включение препаратов ЭС и ГС в комплексную терапию оказывает выраженный гиполипидемический эффект у больных ЖКБ и ХЖП; снижение показателей спектра липидов крови (ХС, ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛОНП) более значимо в подгруппе УФ+ГС (р<0,01), особенно ТГ и ХС ЛОНП (р<0,001).

5. Эффективность комплексной терапии УФ+ЭС при лечении диспепсии у больных ЖКБ и ХЖП (91,9±4,3% и 86,7±6,2% соответственно) обусловлена нормализацией процессов полостного и пристеночного пищеварения (активизацией протеолитических ферментов, процессов энтеросорбции, адсорбции и абсорбции в апикальном слое энтероцита, увеличением пула желчных кислот) и не отличается от таковой при лечении УФ+ГС (86,7±5,1% и 85,0±7,9%, р>0,2) и УФ+ХФ (80,0±8,9% и 86,4±7,3%, р>0,5).

Комплексная терапия УФ+ЭС, УФ+ГС оказывает выраженный литиче-ский эффект (67,9±9,0% и 73,3±8,1% соответственно) у больных ЖКБ, который не отличается между подгруппами (р>0,6) и от такового при лечении УФ+ХФ (70,0±10,2%, р>0,9); комплекс УФ+ГС является более эффективным при консервативной терапии I стадии ЖКБ при сравнении с комплексом УФ+ЭС (р<0,001).'

Терапия УФ+ЭС эффективна при лечении полипозных форм ХЖП (69,6+ 9,6%) и не имеет преимуществ перед комплексом; УФ+ГС и УФ+ХФ (р>0,6; р>0;7); целесообразна при наличии одиночных холестериновых полипов размером до 10,0 мм и множественных полипов до 5,0 мм в количестве не более 3 при сохранении сократительной; функции ЖП;

Лизис конкрементов и регресс полипов в обеих подгруппах сопровождается, улучшением моторно-эвакуаторной функции ЖП (26,6% и 28,6%), нормализацией тонуса сфинктера Одди (23,3% и 28,5%), восстановлением' гомогенности содержимого полости- ЖП (100%), уменьшением, структурных изменений стенки ЖП (деформаций; толщины стенок, равномерной, их уплотнения), восстановлением нормальных размеров ЖП (100%).'

Включение препаратов ЭС и ГС в комплекс консервативной терапии ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано; В комплексе с: УФ, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку желчного пузыря; они являются факторами коррекции липидных нарушений на разных уровнях катаболизма ХС при этих заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексная терапия больных ЖКБ, ХЖП должна быть направлена на коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях метаболизма ХС в организме:

• солюбилизации ХС в полости ЖП (УФ, ГС, ЭС);

• абсорбции ХС слизистой оболочкой ЖП (УФ);

• желчегенеза в гепатоците (ГС, ЭС);

• энтеросорбции ХС в кишке (ЭС);

• синтеза ХС в кишке (пул ЖК);

• концентрации липидов в кровотоке (ЭС, ГС).

2. Показанием для проведения комплексной терапии УФ+ЭС больных-ЖКБ, ХЖП является наличие:

• в полости ЖП одиночных холестериновых полипов размером до 1,0 см и множественных полипов размером до 0,5 см в количестве не более 3-х при сохранении сократительной функции ЖП;

• одиночных холестериновых конкрементов до 1,0 см, множественных мелких конкрементов, занимающих до 1/3 полости ЖП, сладжа без признаков обызвествления и при сохранении сократительной функции ЖП;

• гиперлипидемии II а, б типов (более целесообразно при увеличении ХС и ХС ЛНП);

• диспептических проявлений.

УФ назначают как обычно, на ночь, в дозе 10 мг/кг на весь курс лечения. ЭС - в дозе 0,6 г (2 капсулы) 2 раза в сутки (утром и в обед) за 20 минут до еды под контролем липидов крови каждый месяц. При снижении ХС крови до 190 мг/дл дозу препарата уменьшают до 0,6 г в сутки (по

1капсуле х 2 раза), при дальнейшем снижении (до 170 мг/дл) - до 1 капсулы, либо (при 150 мг/дл) делают перерыв на несколько месяцев.

3. Показанием для проведения комплексной терапии УФ+ГС больных ЖКБ, ХЖП является, помимо двух первых вышеуказанных подпунктов; наличие:

• гиперлипидемии IIa,б типов (эффективно и при увеличении ТГ и ХС ЛОНП;

• увеличения печеночных трансаминаз;

• • диспептических проявлений.

ГС в комплексной терапии применяют в дозе 0,4 г (2 капсулы) 2 раза в сутки (утром и в обед) за 20 минут до еды-также под контролем липидов крови. В зависимости от показателей ХС крови дозу препарата также, уменьшают до 0,4 - 0,2 г в сутки, либо (при ТГ- 50 мг/дл) делают перерыв.

4. ГС и ЭС остаются в комплексе на протяжении всего курса лечения. Критерием эффективности проведения гиполипидемической терапии является поддержание концентрации ХС крови на уровне до 150 мг/дл. Большое значение имеет и уровень ХС ЛНП (менее 130 мг/дл), ХС ЛОНП (менее 30 мг/дл). Желательно сохранять уровень ХС ЛВП выше 45 мг/дл, что свидетельствует об увеличении обратного транспорта ХС.

5. УЗ-холецистография должна быть включена в комплексное обследование больных до и в процессе лечения, что позволит корректировать терапию. Исследование ЖП каждые 1-2 минуты (первые 10 минут), затем в двадцатиминутном интервале (последующие 110 минут) после введения желчегонного завтрака позволяет получить достоверную информацию о состоянии моторики и тонуса мышц ЖП, а также тонуса сфинктера Одди.

171

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук ГАЦЕНКО, ВАДИМ ПЕТРОВИЧ, 2010 год

1. Арчаков А.И. / Модификация белков активным кислородом и их распад. // Биохимия. - 1989. - т.54. - №2 - с. 179-186.

2. Арчаков А.И. / Белки и пептиды. // М.: Наука 1995 - Т.1 - 433 с.

3. Артюхов В.Г. / О роли комплексообразования между цитохромом и NAD в * проявлении фотозащитного эффекта динуклеотида по отношению к гембелку.

4. Радиобиология. 1990. - Т. 30. - №2. - с. 151-157.

5. Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф. / Биохимия. 3-е издание. // М. 2004 - 704 с.

6. Демидов В.Н., Сидорова Г.П. / Желчный пузырь. // В кн.: Клиническая ультразвуковая диагностика. Руководство для врачей под ред. проф. Н.М. Му-харлямова. М. - 1987. - с. 254-262.

7. Душкин М.И., Кудинова E.H., Шварц Я.Ш. / Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа.// Цитокины и воспаление. 2007. - т.6. - №2. - с. 18-25.

8. Геня Л.П. / Состояние органов пищеварения у больных желчнокаменной i болезнью при длительном лечебном применении препаратов хено- и урсодезоксихолевой кислоты. // Автореф. дисс. к.м.н., Москва. 1989.

9. Григорьева И.Н / Липиды, липопротеиды и дополнительные факторы риска желчнокаменной болезни. // Автореферат дисс. д.м.н. Новосибирск. -2001.-35 с.3

10. Григорьева И. Н. /Липопротеид (а) новый независимый фактор риска развития желчнокаменной болезни? // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81.- №2.- с. 54-57.

11. Гуляева Л.Ф. / Латеральная подвижность цитохрома Ь5 в липидных муль-тислоях. // Биол. мембраны. 1991. - Т.8. - №4. - с. 407-411.

12. Зезеров Е. Г. / Биохимические аспекты атеросклероза: этиология, патогенез, диагностика, профилактика, лечение. // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. 1999. - №1. - с. 49-55.

13. Иванченкова P.A., Измайлова Т.Ф., Метельская В.А., Лемина Т.Л., Гурвич Р.Н., Пескова Т.А. / Холестероз желчного пузыря. // Клиническая «Медицина». 1997. - т.75. - № 5. - с. 46 - 52.

14. Иванченкова P.A., Шарашкина Н.В. / Препараты желчных кислот в лечении хронических заболеванй желчевыводящих путей. //"Санкт-Петер-бург-Гастро-2004". С.-П.,2004. - № 2-3. - с. 3-5.

15. Иванченкова P.A., Свиридов A.B., Грачев С.В. / Холестероз желчного пузыря: современный взгляд на патогенез, клинику, диагностику и лечение // М.: Медицинское информационное агентство 2005. - 200 с.