Изучение влияния триметазидина и квинаприла на ишемию и перфузию миокарда у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Орлова, Елена Михайловна

• Орлова, Елена Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орлова, Елена Михайловна

Введение.6

Глава

Обзор литературы.11

1.1. Метаболизм миокарда в условиях ишемии и возможность коррекции его нарушений.11

1.2. Общая характеристика триметазидина.13

1.3. Изучение механизма действия триметазидина в экспериментальных условиях.14

1.4. Оценка влияния триметазидина на клиническое состояние больных

ИБС.19

1.5. Изучение механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ.27

1.6. Влияние квинаприла на эндотелиальную дисфункцию.29

1.7. Изучение влияния терапии ингибиторами АПФ на клиническое течение и прогноз больных ИБС.32

1.8. Возможности объективного контроля эффективности антиангинальной терапии.40

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния триметазидина и квинаприла на ишемию и перфузию миокарда у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения»

Актуальность проблемы: Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), данная проблема не потяряла своей значимости в современной кардиологии. В настоящее время ИБС является ведущей причиной инвалидности и смертности в индустриально развитых странах [31]. Традиционная антиангинальная терапия основана на применении гемодинамически активных препаратов (нитраты, (3 - адреноблокаторы, антагонисты кальция), восстанавливающих дисбаланс между оксигенацией миокарда и его метаболическими потребностями посредством улучшения коронарной перфузии или уменьшения потребности миокарда в кислороде. Однако, возможности этих лекарственных средств иногда оказываются недостаточными для предупреждения развития приступов стенокардии. Поиском новых подходов к лечению больных ИБС со стабильной стенокардией определяется актуальность данного исследования.

Несмотря на широкое использование комбинации гемодинамических препаратов, в ходе широкомасштабных исследований (TIBET, IMAGE, CESAR и др.) не было получено убедительных доказательств дополнительной эффективности их комбинированного применения по сравнению с монотерапией [34, 65, 79, 114]. Подобные результаты диктуют необходимость нового направления терапии ИБС, основанного на коррекции метаболических нарушений. Триметазидин (предуктал, предуктал MB, Servier Франция) -первый метаболический препарат, официально рекомендованный Европейским кардиологическим обществом для лечения стенокардии [125]. Селективно ингибируя 3-кетоацил-КоА-тиолазу, ключевой фермент в цепи В - окисления жирных кислот [78], триметазидин активирует тем самым более эффективный и экономичный процесс окисления глюкозы [35], что приводит к снижению внутриклеточного ацидоза, нормализации энергетического метаболизма и цитопротекции кардиомиоцитов [45, 49]. Поскольку метаболические изменения являются основополагающими в развитии ИБС, очевиден интерес к использованию в лечении стенокардии метаболических препаратов в комбинации с гемодинамическими.

Другим перспективным подходом к терапии стабильной стенокардии является фармакологическая блокада ренин - ангиотензин - альдостероновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензин - превращающего фермента (АПФ) [48, 69, 98,]. Антиишемическое действие ингибиторов АПФ было обнаружено в ряде мультицентровых исследований (SAVE, AIRE, TRACE, CONSENSUS II и др.) [81, 112, 122, 126]. В настоящее время установлено, что одним из ключевых моментов в патогенезе ИБС является нарушение функции сосудистого эндотелия. Эндотелиальная дисфункция во многом связана с гиперактивацией тканевой РААС, основным местом функционирования которой является эндотелий сосудов [53]. Поэтому, с теоретической точки зрения, максимальную эффективность следует ожидать от тех ингибиторов АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью (сродством) к тканевой РААС. Результаты проведенных исследований показали, что квинаприл (аккупро, Pfiser,Германия) среди ингибиторов АПФ обладает наибольшим сродством к тканевой РААС, благодаря чему занимает лидирующую позицию в плане воздействия на дисфункцию сосудистого эндотелия [58]. Первыми доказательствами предположения об эффективности ингибиторов АПФ у больных ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности можно считать результаты крупных исследований HOPE, PROGRESS, EUROPA [128, 109, 127], которые продемонстрировали, что терапия ингибиторами АПФ приводит к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшению прогноза. Однако, в настоящее время практически не изучено влияние терапии квинаприлом на клиническое состояние, толерантность к физическим нагрузкам, показатели суточного мониторирования ЭКГ у больных ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности.

Для оценки кровоснабжения миокарда и контроля эффективности проводимой терапии в клинической практике широко применятся радионуклидный метод перфузионная сцинтиграфия миокарда [20]. Одним из наиболее чувствительных методов диагностики ИБС является однофотонная эмиссионная компьютерная томосцинтирафия (ОЭКТ) миокарда с 99 ш - Тс метоксиизобутилизонитрилом (МИБИ) [19]. Создание гамма - камер с возможностью синхронизации исследований с ЭКГ позволило, наряду с оценкой перфузии миокарда, определять параметры сокращения левого желудочка (ЛЖ) в одном диагностическом исследовании [26, 94]. В настоящей работе изучалось влияние терапии триметазидином и квинаприлом на клиническое состояние больных ИБС со стабильной стенокардией, толерантность к физической нагрузке, показатели суточного мониторирования ЭКГ, а также перфузию миокарда и сократительную функцию ЛЖ. Показатели перфузии и сократительной функции ЛЖ определялись с использованием метода синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии (СОЭКТ) миокарда с 99 ш- Тс МИБИ. В литературе имеются лишь единичные работы по оценке перфузии миокарда на фоне терапии триметазидином. Влияние квинаприла на перфузию миокарда и сократительную функцию ЛЖ у больных ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности не изучалось. Цель исследования: Оценить влияние триметазидина и квинаприла на ишемию и перфузию миокарда у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность триметазидина и квинаприла у больных ИБС (количество приступов стенокардии в неделю, потребность в нитроглицерине).

2. Изучить влияние триметазидина и квинаприла у больных ИБС на толерантность к физическим нагрузкам по данным тредмил - теста.

3. Исследовать влияние триметазидина и квинаприла у больных ИБС на показатели суточного мониторирования ЭКГ.

4. Изучить влияние триметазидина и квинаприла на перфузию и сократительную функцию миокарда левого желудочка у больных ИБС по данным синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии миокарда (СОЭКТ) с 99т - Тс МИБИ (технетрилом). 5.Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и квинаприла на клиническое состояние больных ИБС, толерантность к физической нагрузке, результаты суточного мониторирования ЭКГ и перфузию миокарда на фоне терапии нитратами и Р - блокаторами.

Научная новизна: В данной работе впервые проведена комплексная оценка влияния триметазидина и квинаприла на ишемию и перфузию миокарда у больных ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности. Полученные данные свидетельствуют, что дополнительное назначение триметазидина к терапии нитратами и В - блокаторами приводит к улучшению перфузии миокарда, что выражается в уменьшении глубины и площади дефектов перфузии по данным СОЭКТ с 99 m Тс - МИБИ. Наряду с этим, у больных ИБС триметазидин уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в нитратах короткого действия, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Впервые показано, что дополнительное назначение квинаприла к терапии нитратами и В -блокаторами больным ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности улучшает их клиническое состояние, что выражается в уменьшении количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышении толерантности к физической нагрузке, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Установлено, что антиишемическое действие квинаприла у больных ИБС без сердечной недостаточности и артериальной гипертонии не связано с его влиянием на внутрисердечную гемодинамику и уровень артериального давления.

Практическая значимость:

Полученные результаты показывают, что назначение триметазидина и квинаприла больным ИБС со стабильной стенокардией на фоне стандартной терапии нитратами и (3-блокаторами существенно усиливает антиишемический и антиангинальный эффект этих препаратов, при этом эффективность триметазидина в дозе 60 мг/сут выше, чем квинаприла в дозе 20 мг/сут. Проведение синхронизированнной однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии миокарда в сочетании с нагрузочной пробой наиболее достоверно позволяет оценить антиишемическое действие триметазидина и квинаприла у больных ИБС со стабильной стенокардией.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Орлова, Елена Михайловна

ВЫВОДЫ.

1. Дополнительное назначение триметазидина на фоне терапии нитратами и Р - блокаторами больным ИБС со стабильной стенокардией II - III функционального приводит к уменьшению количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышению физической работоспособности и увеличению времени нагрузки по данным тредмил - теста.

2. Триметазидин у больных ИБС уменьшает количество и общую продолжительность эпизодов ишемии миокарда по результатам суточного мониторирования ЭКГ.

3. Терапия триметазидином больных ИБС приводит к улучшению перфузии миокарда, что выражается в уменьшении глубины и площади дефектов перфузии по данным синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии миокарда.

4. Дополнительное назначение квинаприла на фоне терапии нитратами и 13 - блокаторами больным ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности приводит к уменьшению приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышению физической работоспособности и увеличению времени нагрузки по данным тредмил - теста.

5. Квинаприл у больных ИБС уменьшает количество и общую продолжительность эпизодов ишемии миокарда по результатам суточного мониторирования ЭКГ.

6. У больных ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности назначение триметазидина в дозе 60 мг/сут. на фоне терапии нитратами и р - блокаторами приводит к более выраженному антиангинальному и антиишемическому эффекту, чем назначение квинаприла в дозе 20 мг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Триметазидин следует рекомендовать больным ИБС со стабильной стенокардией напряжения в качестве дополнительного препарата при сохранении приступов стенокардии или эпизодов ишемии миокарда на фоне традиционной терапии нитратами и (3 — блокаторами.

2. Квинаприл в дозе 20 мг/сут можно использовать в комплексной терапии больных ИБС со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности и артериальной гипертонии для усиления антиангинального и антиишемического эффекта (3 - блокаторов и нитратов.

3. Метод синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии миокарда с 99 m Тс - МИБИ в сочетании с нагрузочной пробой, наряду с клиническими данными, позволяет наиболее объективно оценивать антиишемический эффект (3 - блокаторов, нитратов, ингибиторов АПФ и метаболических цитопротекторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орлова, Елена Михайловна, 2004 год

1. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Функциональные пробы в кардиологии. Москва, МЕДпресс информ, 2003 г. 2 - е издание, 296 с.

2. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология № 5 , 2001 г., с. 100 104.

3. Карпов Ю. А. Практическая реализация концепции применения ингибиторов АПФ у больных стабильной ИБС. Сердце. Том 2, № 4 (10), 2003г., с. 207 209.

4. Карпов Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических вмешательств. Кардиология, 2003 г., № 5, с. 97 101.

5. Кокурина Е. В., Бочкарева Е. В., Метелица В. И., Бутана Е. К. Антиишемическая эффективность триметазидина в комбинации с пропранололом у больных со стабильной стенокардией. Кардиология 2000 г.; №5, с. 10-14.

6. Колычева С. В., Ходарева Е.Н., Жарова Е.А. Клинико инструментальная оценка эффективности Предуктала у больных ИБС. Практикующий врач, 1999 г., № 15 (2), с. 37-40.

7. Лупанов В. П., Васильева Н. Н, Малкина Т.А., Орлова Е. М., Наумов В. Г. Опыт применения предуктала в качестве антиангинального и антиишемического препарата у больных ИБС со стабильной стенокардией. Форум ИБС, 2002 г., №6, c.l 1 14.

8. Маколкин В. И., Бузиашвили Ю. И., Осадчий К. К. с соавт. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ИБС. Кардиология, 1999 г. №6, с. 33-38.

9. Маколкин В. И., Глезер М. Г, Жарова Е. И. и др. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению. Круглый стол. Кардиология, 2000 г.; №9; с. 106-119.

10. Маколкин В. И., Осадчий К. К. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (Российское исследование ТРИУМФ). Кардиология, 2003 г., № 6, с. 18 -22.

11. Мартынов А. И., Васюк Ю. А., Ющук Е. Н. и др. Возможности цитопротектора триметазидина в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности. Клиническая фармакология и терапия, 2001 г., № 4, с. 37 39.

12. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е издание. М. Издательство БИНОМ -СПб.: Невский Диалект. 2002 г., 926 с.

13. Ольбинская Л. И., Маколкин В. И., Глезер М. Г., Карпов Ю. А., Сидоренко Б. А, Сыркин А. Д., Фомина И. Г. Новый взгляд на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Круглый стол. Кардиология, 2000 г. № 6, с. 91 104.

14. Остроумов Е. Н. Комплексная радионуклидная оценка состояния миокарда в дифференциальной диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы. Автореферат диссертации доктора, мед. наук. Москва ,1992 г.,53 с.

15. Паша С. П., Михеев В. Э., Сергиенко В. Б. Синхронизированная томосцинтиграфия миокарда с 99 m Тс МИБИ в оценке общей сократительной функции левого желудочка. Вестник рентгенологии и радиологии, 2000 г., № 1, с. 21 -25.

16. Радионуклидные методы исследования миокарда. Под ред. Крамер А. А., М.: ВНИИМИ, 1983 г. 98 с.

17. Саидова М. А. Возможности медикаментозного и хирургического восстановления сократимости жизнеспособного миокарда у больных ИБС и ДКМП с хронической недостаточностью кровообращения. Автореф. дисс. доктора мед. наук. Москва, 1999 г., 39 с.

18. Самойленко JI Е. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в клинической кардиологии. Автореферат дисс. доктора мед. наук. Москва, 1998 г.,56 с.

19. Самойленко Л. Е. Изучение состояния перфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца под влиянием некоторых антиангинальных препаратов. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1981г.,29 с.

20. Самойленко Л. Е., Григорьянц Р. А., Крамер А. А., Спижовый В. Н. Эффективность обзидана у больных ишемической болезнью сердца и его влияние на перфузию миокарда. Кардиология. 1983, 9, 81 84.

21. Самойленко Л. Е., Спижовый В. Н., Лякишев А. А. Значение сцинтиграфии миокарда с 201 Т1 в диагностике ишемической болезни сердца. Кардиология. -1988.-№11.-С. 71 -74.

22. Самойленко Л. Е., Ширяев А. А., Скридлевская Е. А., Акчурин Р. С. Применение томосцинтиграфии миокарда для определения жизнеспособности миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Вестник рентгенологии и радиологии, 1996 г., № 6, с. 34 35.

23. Сергиенко В. Б., Михеев В. Э., Паша С. П. Визуализация левого желудочка при синхронизированной перфузионной сцинтиграфии миокарда у больных ИБС. Визуализация в клинике, 2000 г., № 17,с. 18-24.

24. Сергиенко В. Б. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Опыт клинического применения. Автореферат дисс. доктора мед. наук, Москва, 1984 г., 54 с.

25. Сыркин A. JI. Лепахин В. К., Фитилев С. Б., Иванова Э. В. Титарова Ю. Ю., Левин А. М. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Кардиология, 2002 г. № 6, с. 24 31.

26. Сыркин А. Л., Артюхина Е. Г, Канорский С. Г., Чунтыжева М. М. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных с сочетанием перемежающейся хромоты и стенокардии напряжения. Кардиология, 2003 г. ,№ 7, с. 49 52.

27. Терещенко С. Н., Асимова О. С., Демидова И. В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 1999 г., № 29, с. 48-52.

28. Чазов Е. И. Проблемы лечения больных ишемической болезнью сердца Тер. Архив, 2000 г.; № 9: с. 5 9.

29. Чернов В. И., Гарганеева А. А., Веснина Ж. В., Лишманов Ю. Б. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в оценке результатов курсового лечения триметазидином больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2001 г., №8, с. 14-16.

30. Lonn Е., Yusuf S., Dzavik V, Doris I. et al. Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis: The tudy to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in patients treated with Ramipriland and Vitamine E (SECURE). Circulation, 2001; 103: 919 925.

31. Akhras F., Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination with atenolol in stable angina. Lancet,1991; 338: 1036 1039.

32. Allibardi S., Chierchia S., Margonato V. et al. Effects of trimetazidine on metabolic and functional recovery of post ischemic rat hearts. Cardiovasc. Drugs. Ther., 1998; 12: 543 549.

33. Anderson Т., Elstein E., Haber H. et al. Comparative study of ACE Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediatedvasodilatation inpatients with coronary disease (BANFF Study). J. Am. Coll. Cardiol, 2000; 35: 60 -66.

34. Astarie Dequeker C., Joulin Y., Devynck M. Inhibitory effect of trimetazidine of thrombin - induced aggregation and calcium entry into human platelets. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1994; 23: 401 - 407.

35. Atkins H., Budinger Т., Lebowitz E., et al. Thallium 201 for medical use. Part 3: Human distribution and physical imaging properties. J. nucl. Med, 1977; 18: 133 -140.

36. Aussedat J., Ray A., Kay L., Verdys M., Harpey C., Rossi A. Improvement of long-term preservation of isolated arrested rat heart: beneficial effect of the antiischemic agent trimetazidine J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 128 135.

37. Belter G., Watson D. Myocardial thallium 201 kinetics in ischemia and infarction. Prog. nucl. Med., 1980; 6: 35 - 55

38. Belcher P., Drace Holland A., Hynd. J., Noble M. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis. Cardiovasc. Drugs Ther., 1993; 7 (1): 149 -157.

39. Bouncher F., Hearse D., Opie L. Effects of trimetazidine on ischemic contracture in isolated perfused rat hearts. J. Cardio Vase. Pharmacol., 1994; 24: 45 - 49.

40. Brotier L., Barat J., Combe C., Boussons В., Bonnet J., Bicaud H. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy Eur. Heart. J., 1990; 11: 207 212.

41. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents. Eur. Heart J., 1999; 1: 40 48 .

42. Chierchia S. Cardiac matabolism in angina. Medicographia, 1999; 21 (2): 131 — 135.

43. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS 1). Lancet, 1995; 345: 686 - 687.

44. Dalla-Volta S, Maraglino G, Delia Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double blind, crossover study. Cardiovasc. Drugs Ther., 1990 ; 14 (Suppl 4): 853 - 859.

45. Daly P., Rouleau J., Cousineau D. et al. Acute effects of captopril on the coronary circulation of patients with hypertension and angina. Amer. J. Med., 1984; 76: 111 -115.

46. Detry J., Jackson G. Clinical benefits of metabolic approach to the management of coronary patients. Eur. Heart. J., 1999; 1 (suppl. 0): 28 31.

47. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina: comparison with propranolol in patient with stable angine Br. J. Clin. Pharmacol, 1994; 37: 279 288.

48. Dzau V. Tissue renin angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch. Intern. Med, 1993; 153: 937 - 942.

49. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin -converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am. J. Cardiol, 2001; 88 (Suppl L): LI L20.

50. Fabiani J., Ponzio M., Emerit M. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J. Cardiovasc. Surg., 1992; 33: 486 491.

51. Fabre J., Rivard A., Magner M. et al. Tissue inhibition of angiothensin -converting enzyme activity simulates angiogenesis in vivo. Circulation, 1999; 99: 3043 3049.

52. Fabris В., Chen В., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1990; 15(suppl S): S6 - S13.

53. Fantini E., Demaison L., Sentex E., Grynberg A., Athias P. Some biochemical aspects of the protective effects of trimetazidine on rat cardiomyocites during hypoxia and reoxygenation. J. Mol. Cell. Cardiol., 1994; 26: 949 958.

54. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L. et al. Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure. Eur.Heart.J., 1998; 19: Suppl. В: B2 B11.

55. Ferrari R., Bachetti Т., Guardigli G. et al. Bradykinin and coronary artery disease. Eur. Heart. J., 2000; 2 (suppl. H): H 14 19.

56. Ferrari R., Guardigli G., Cicchitelli G. et al. Angiotenzin II overproduction: enemy of the vessel wall. Eur. Heart J., 2002; 4 (Suppl. A): 26-30.

57. Fox K., Henderson J., Bertrand M., et al. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease (EUROPA). Eur. Heart J. 1998; 19 (Suppl J): 52 55.

58. Francisco D., Collins S., Go R. et al. Tomographic Thallium 201 Myocardial Perfusion Stintigrams After Maximal Coronary Artery Vasodilation with Intravenous

59. Dipyridamole. Comparison of Qualitative and Quantitative Approaches. Circulation, 1982; Vol. 66 №2: 370-379.

60. Garcia E., Van Train K., Maddahi J., et al. Quantification of rotational thallium -201 myocardial tomography. J. nucl. Med., 1985; 26: 17.

61. Gilst W., Tio R., Wijngaarden J. et al. Effects of converting enzyme inhibitors on coronary flow and myocardial ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992; 19 (suppl. S): S 134 S 139.

62. GISSI 3 Investigators. GISSI - 3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 - week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 1994; 343: 1115 - 1122.

63. Gorelick P. New horizonts for stroke prevention: PROGRESS and HOPE. Lancet Newrology, 2002; 1: 149 156.

64. Grunwald A., Watson D., Hoizgrefe H., et al. Myocardial thallium 201 kinetics in normal and ischemic myocardium. Circulation, 1981: 64; 610-618.

65. Guarnieri C., Muscari C. Beneficial effects of trimetazidine on mitohondrial function and superoxide production in the cardiac mucle. Cardiovasc. Drugs. Ther., 1990; 4:814-815.

66. Horing В., Arakawa N., Haussmann D. et al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation, 1998; 98: 2842 2848.

67. Horing В., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans. Circulation, 1997; 95: 1115 1118.

68. Knight C., Fox K., on behalf of the Centralised European Studies in Angina Research (CESAR) investigators. Amlodipine versus diltiazem as additional antianginal treatment to atenolol. Am. J. Cardiol., 1998; 81: 133 136

69. Kober G., Buck Т., Sievert H. et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. Eur. Heart J., 1992; 13: 1109-1115.

70. LAbbate A, Bingini A, Michelassi C, Maseri A. Myocardial kinetics of thallium and potassium in man. Circulation, 1979; 60: 776 784.

71. Lavanchy N., Martin. J, Rossi A. Anti-ischemic effect of trimetazidine: 32 P -NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch, inter Pharmacodin. Ther., 1987; 286:97-110.

72. Lees R, Pitt В., Chan R. et al. Baseline clinical and angiographic data in the Quinapril Ischaemic Event Trial (QUIET). Am. J. Cardiol. 1996; 78: 1011 1016.

73. Levy S. and the Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Am .J. Cardiol., 1995; 76: 12B-16B.

74. Liu В., Clanachan A., Schulz R. et al. Cardiac efficiency is improved after ischemia by altering both the source and fate of protons. Circ. Res. 1996; 79: 940 -948.

75. Lopaschuk G. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism. Am. J. Cardiol., 1998; 82: 14 К 17 К.

76. Lopaschuk G., Belke D., Gamble J. et al. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim. Biophys. Acta., 1994; 1213: 263 -276.

77. Lopaschuk G., Stanley W. Glucose metabolism in the ischaemic heart. Circulation. 1997; 95: 313 -315.

78. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Chierchia S. Effects of trimetazidine on ishemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 1998; 82: 898-901.

79. Magrini F., Masayoski S., Roberts N. et al. Converting enzyme inhibition and coronary blood flow. Circulation, 1987, 75 (suppl. I), 1 168 1 174.

80. Manrique A., Faraggi M., Vera P. et al. 201 T1 and 99 m Tc MIBI gated SPECT in patients with large perfusion defects and left ventricular disfunction, comparison with equilibrium radionuclide angiography. J. Nucl. Med., 1999; 40: 805 - 809.

81. Meyer Т., Adnames С., Commerford P. Comparison of the efficacy of atenolol and its combination with slow release nifedipine in chronic stable angina. Cardiovasc. Drugs. Ther.1993; Vol. 7. № 6: 909 - 913.

82. Michaelidis A., Spropoulos K., Dimopoulos K. et al. Antiangial efficacy of the combination of trimetazidine propranolol compared with isosorbide dinitrate -propranolol in patient with stable angina. Clin. Drug. Invest., 1997; 13:8-14.

83. Mody F., Singh B. et al. Trimetazidine induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am. J. Cardiol. 1998; 82 (5A): 42 к - 49 к .

84. Motz W., Strauer B. Improvement of coronary flow reserve after long term therapy with enalapril. Hypertension, 1996; 27: 1031 1038.

85. Neely J., Morgan H. Relationship between carbohydrate and lipid metabolism and the energy balance of heart muscle. Annu. Rev. Physiol. 1974; 36: 413 459.

86. Noble M., Belcher P., Drake Holland A. Limitation of Infarct Size by Trimetazidine in the Rabbit. Amer. J. Cardiol., 1995; 76: 41 B- 44 B.

87. Odenthal H., Thormann P., Wiechmann H. et al. Behandlung der chronisch stabilen angina pectoris durch angiotensin converting - enzym hemmung. Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblind - crossover studie. Z. Kardiology, 1991; 80:392-396.

88. Oosterga M., Voors A., Buikema H. et al. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomized, placebo -controlled study. Cardiovasc Drugs Ther., 2000; 14: 55 60.

89. Ourbak P. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987; 33: 205 207.

90. Passeron J. Clinical efficacy of trimetazidine in stable angina pectoris. Press. Med., 1986; 15: 1775 1778.

91. Perletty G, Monty E, Paracchini L, Piccinini F. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1989; 302:280-289.

92. Pohost G, Zir L., Moore R., et al. Differentiation of transiently ischemic from infarcted myocardium by serial imaging after a single dose of thallium 201. Circulation, 1977; 55: 294.

93. Pornin M., Harpey C, Allal J, Sellier P, Ourbak P. Lack of effects of trimetazidine of systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clin Trials meta Anal. 1994; 29: 49 56.

94. PROGRESS Colaborative group. Effects of perindopril based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur. Heart J. 2003; 24: 475 - 484.

95. Renauld J. Internal pH, Na + and Ca 2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. Cardiovasc. Drugs Ther, 1988; 1: 677 686.

96. Rochette L. et al. Effect du pre traitement par la trimetazidine sur le metabolisme energetique du coeur isole de rat soumis a une ligature coronaire et perfuse en narmoxie ou en hypoxie. Gaz. Med. Fr. 1984; 91 (suppl I): 17-21.

97. Rutherford J, Pfeffer M, Moye L. et al. on behalf of the SAVE investigators. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and ventricular enlargement trial. Circulation, 1994; 90: 1731 1738.

98. Saddik M, Lopaschuk G. Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. J. Biol. Chem. 1991; 266: 8162-8170.

99. Sentex E., Sergiel J., Lucien A. et al. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol. Cell. Biochem., 1997, 175: 153 162.

100. Sogaard P., Gotzche C., Ravkilde J., Thygesen K. Effects of captopril on ischemia and dysfunction of left ventricle after myocardial infarction. Circulation, 1993; 87: 1093 1099.

101. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J., Mc Comack J. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Potential for pharmacological intervention. Cardiovasc. Res., 1997; 33: 243 257.

102. Stanley W., Marzilli M. Metabolic therapy in the treatment of ischaemic heart disease : the pharmacology of trimetazidine. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2003; 17:133-145.

103. Szwed H, Pachocki R, Donzal Bochelska M. et al. The anti - ischaemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients: a substudy from TRIMPOL -1. Cardiovasc. Drugs Ther, 1999; 13: 217 - 222.

104. Szwed H, Sadowski Z, Pachocki R, et al. Efficacy and safety of trimetazidine in patirnts with persistent stable angina pectoris under beta blocker therapy: TRIMPOL II multicentre study. Eur. Heart J. 1999; 20: Abstract No 2516.

105. Task forse of the European Society of Cardiology. Management of stable angina. Eur. Heart. J, 1997; 18: 394 413.

106. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 1993; 342: 821 828.

107. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high - risk patients. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 145 - 153.

108. The HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO HOPE substudy. Lancet, 2000; 355: 253 - 259.

109. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N. Engl. J. Med, 1991;325:293 -302.

110. Timour Q. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independed of hemodinamical changes? Cardiovasc. Drugs Ther, 1991; 5: 1043 1044.

111. Tsuioshi M, Masato T, Hiroaki S. et al. Long term treatment with perindopril ameliorates Dobutamine - induced myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Jpn. J. Pharmacology, 2002; 88: 100 - 107.

112. Vanhoutte P., Boulanger C., Illiano S. et al. Endothelium dependent effects of converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22 (suppl S): S 10 -S16.

113. Wackers F., Berman D., Maddahi J. Technetium 99m hexakis 2 - methoxy isobutyl isonitrile: human biodistribution, dosimetry, safety and preliminary comparison to thallium - 201 for myocardial perfusion imaging. J. nucl. Med., 1989; 30: 301 -311.

114. White W., Dey H., Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild to- moderate hypertension. Amer. Heart J., 1989; 118: 782 - 795.

115. Williams F. Trimetazidine inhibition of neutrophil accumulation in ischemic -reperfused rabbit myocardium. Abstract accepted for the ISHR Congress. May, 1992.

116. Wisneski J., Stanley W., Neese R. et al. Effects of acute hyperglycaemia on myocardial glycolytic activity in humans. J. Clin. Invest., 1990; 85: 1648 1656.