Дифференцированный подход к антиангинальной терапии стабильной стенокардии напряжения с учетом индивидуальных клинических и функциональных особенностей больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Филиппов, Владимир Юрьевич

• Филиппов, Владимир Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филиппов, Владимир Юрьевич

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

СЕРДЦА ПО ДАННЫМ ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Способы диагностики ишемии миокарда

1.2. Характеристика основных классов антиангинальных препаратов

1.3. Способы оценки эффективности антиангинальной терапии

1.4. Современные подходы к выбору антиангинальной терапии и значение индивидуальных особенностей больных в дифференцированном назначении антиангинальных препаратов

Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ,

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ И СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ

РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Протокол исследования

2.4. Методы статистической обработки результатов

Глава III. ВЛИЯНИЕ МЕТОПРОЛОЛА, АМЛОДИПИНА, MOHO МАКА, ИВАБРАДИНА НА ТЕЧЕНИЕ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

3.1. Влияние метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина на клинические показатели

3.2. Влияние метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина на показатели суточного мониторирования ЭКГ

3.3. Влияние метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина на показатели нагрузочных проб

3.4. Динамика данных эхокардиографии на фоне терапии исследуемыми препаратами

3.5 Данные перфузионной сцинтиграфии миокарда

Глава IV. КОМПЛЕКСНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА, АМЛОДИПИНА, МОНО МАКА, ИВАБРАДИНА И АНАЛИЗ КРИТЕРИЕВ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ВЫБОРА АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

4.1 Антиангинальный и антиишемический эффект исследуемых препаратов

4.2 Анализ критериев прогноза антиангинальной эффективности исследуемых препаратов

Глава V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к антиангинальной терапии стабильной стенокардии напряжения с учетом индивидуальных клинических и функциональных особенностей больных»

Актуальность исследования.

Большая распространенность, высокая смертность, стойкая утрата трудоспособности пациентов и ухудшение качества жизни определяют важность проблемы лечения ишемической болезни сердца (ИБС) (Чазов Е.И., 2002; Оганов P.E., 2003).

В настоящее время во всём мире отмечается тенденция к увеличению количества больных с ИБС, особенно в экономически развитых странах. Это связано как с воздействием неблагоприятных факторов образа жизни в условиях урбанизации, так и с расширением диагностических возможностей современной медицины. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, преимущественно от ИБС и её осложнений устойчиво занимает первое место в структуре общей смертности (D'Agostino R.B. et al., 2000; WHO/Europe, HFA Database, 2002).

В Российской Федерации данная проблема имеет особую актуальность. В нашей стране смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в конце 90-х годов была в 3,5 раза выше, чем в Германии и Англии (WHO/Europe, HFA Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечнососудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2001). Широкая распространённость и неадекватность терапии ИБС во многом является причиной уменьшения средней продолжительности жизни в нашей стране. Отмечается и устойчивая тенденция к омоложению дебюта ИБС, что приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части общества (Чазов Е.И., 2002; Оганов P.E., 2003).

Существенные темпы роста заболеваемости, большие экономические затраты государства, направленные на лечение больных с ИБС, утрата трудоспособности и инвалидизация пациентов придают проблеме не только медицинское, но и большое социальное и экономическое значение.

Стенокардия является наиболее распространённой формой и, как правило, основным клиническим проявлением ИБС, существенно ограничивает трудоспособность и ухудшает качество жизни больных.

Основными классами антиангинальных препаратов (ААП), применяемыми при лечении стенокардии являются нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) (Метелица В.И., 2002; АСА/АНА/АСР-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Как правило, при первом функциональном классе (ФК) стенокардии они используются по необходимости, при втором ФК в качестве монотерапии, а при более тяжелых степенях коронарной недостаточности в комбинациях (Бурцев В.И., 2003; ACA/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).

Многочисленными исследованиями доказана способность нитропрепаратов купировать и предотвращать приступы стенокардии, однако, существенного влияния на прогноз заболевания, вероятность осложнений и продолжительность жизни при их применении не получено (Сыркин A.JL, 2000; Марцевич С.Ю., 2002).

Международные многоцентровые исследования подтвердили положительное действие БАБ как препаратов улучшающих и качество жизни пациентов, и их прогноз (Savonitto S. et al, 1996; FEMINA Study Group of the Working Group of Cardiovascular Research, 1997). Во многих национальных стандартах лечения ИБС назначение БАБ признано оптимальным и обязательным определённым группам пациентов, например, после перенесённого инфаркта миокарда (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).

Место БКК в лечении ИБС рассматривается неоднозначно, поскольку по результатам нескольких проведённых исследований была установлена возможность препаратов короткого действия ухудшать прогноз части больных

Furberg С., Meyer J., 1995; Pahor M. et al, 2000). Признано целесообразным назначение препаратов дигидропиридинового ряда длительного действия в комбинированной терапии ИБС. Данные антиангинальные средства способны улучшать качество жизни больных и прогноз заболевания (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2001; Карпов Ю.А. и соавт., 2002; Pitt В. et al., 2000).

Наряду с вышеперечисленными основными ААП существуют антиангинальные средства и других групп: периферические вазодилататоры -молсидомин, препараты метаболического действия - триметазидин. Однако, достоверных преимуществ их применения не получено и они остаются резервными, используясь лишь в отдельных ситуациях (Метелица В.И., 2002). За последние десятилетия список ААП первой линии, включающий нитраты, БАБ, БКК не пополнился.

Тем не менее, продолжается поиск новых лекарственных средств, в частности исследуются препараты со специфическим брадикардитическим действием. С 80-х годов начаты клинические испытания, показавшие их способность индуцировать брадикардию, уменьшать степень прироста частоты сердечных сокращений (ЧСС) при нагрузках, а соответственно и потребность миокарда в кислороде, что обеспечивало их антиангинальный эффект (Harron D.W.G., Shanks R.G., 1985). Наиболее перспективным из специфических брадикардитических препаратов (СБП) является ивабрадин. Исследования аспектов клинического применения ивабрадина продолжаются, в ближайшее время ожидается внесение препарата в реестр разрешённых к применению лекарственных средств.

Современные мировые принципы терапии ИБС предполагают назначение препаратов первого выбора - БАБ, БКК, нитратов, что отражено в американских, европейских, российских рекомендациях по лечению стенокардии (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Относительно их дифференцированного выбора сформулированы лишь отдельные принципы, касающиеся избранных ситуаций. Так применение БАБ считается первоочередным у больных, перенесших инфаркт миокарда. При сочетании ИБС и артериальной гипертензии (АГ) целесообразно использование БАБ или БКК (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2001; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999; JNC 7 Express, 2003; Chobanian A.V. et al., 2003). При вазоспастической стенокардии приоритет назначения имеют БКК (Chalmers J. et al., 1999). Очевидно, что данный подход основан на нозологических принципах и не учитывает индивидуальных клинических и функциональных особенностей больных стенокардией. Например, таких характеристик как толерантность к физической нагрузке и пороговая частота сердечных сокращений (ЧСС) при велоэргометрии (ВЭМ), количество и длительность эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании (ХМ), морфометрические показатели и сократительная функция при эхокардиографии (ЭхоКГ). Однозначных критериев выбора ААП, рекомендаций по приоритету их использования в конкретных клинических случаях отчётливо не сформулировано.

В практической деятельности при наличии большого арсенала антиангинальных средств выбор антиангинального препарата часто неоднозначен и зависит от субъективных предпочтений врача. Трудность заключается в малой предсказуемости и различиях эффекта терапии у того или иного больного. Известно, что выраженность действия антиангинальных препаратов существенно колеблется у различных больных. Это убедительно показало исследование КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводимое в СССР в 80-х годах XX века у больных стенокардией напряжения (Metelitsa V.I. et al, 1991). Особенности пациента со стенокардией напряжения - выраженность коронарной и хронической сердечной недостаточности, сопутствующая гипертоническая болезнь, наличие или отсутствие перенесенного инфаркта миокарда, толерантность к физической нагрузке, средняя и пороговая ЧСС, параметры гемодинамики могут вносить коррективы в эффективность ААП. Проведение парных ВЭМ или ХМ позволяет объективизировать антиангинальное и антиишемическое действие препаратов при лекарственных пробах (Метелица В.И. и соавт., 1992; Тихоненко В.М. и соавт., 2002). Однако, этот способ трудоёмок и не экономичен, например, для тестирования 3 препаратов основных групп ААП требуется провести 4 ВЭМ или ХМ. Это ограничивает рутинное применение данных методик всем пациентам. Таким образом, подбор оптимального варианта антиангинальной терапии зачастую эмпиричен, растянут во времени, не экономичен и во многом субъективен.

Вышеуказанные факты и сложившиеся проблемы лечения ИБС обуславливают целесообразность выработки критериев дифференцированного выбора ААП с учётом особенностей течения стенокардии напряжения. Существует необходимость поиска факторов, клинических и функциональных особенностей больных, предопределяющих наибольшую эффективность, а соответственно и приоритет назначения ААП. Также важно выявить и маркеры низкой антиангинальной эффективности препаратов, когда их назначение не рационально.

Предпринятое исследование является попыткой выработки критериев оптимального индивидуализированного выбора ААП на основе оценки их антиангинального действия у больных со стенокардией напряжения в зависимости от клинических и функциональных особенностей по данным комплексного обследования.

Цель исследования.

Оценить антиангинальный и антиишемический эффект метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина при различных вариантах течения стабильной стенокардии напряжения и разработать дифференцированный подход к выбору антиангинальной терапии с учётом индивидуальных особенностей больных.

Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальное и антиишемическое действие метопролола, амлодипина, Моно Мака и ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов на протяжении трехмесячной монотерапии указанными препаратами. Оценить комплексный эффект препаратов в среднем по группам и индивидуально у каждого больного.

2. Выявить различия в эффективности исследуемых препаратов в зависимости от наличия факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний, клинических и функциональных особенностей больных.

3. По результатам комплексного обследования выделить наиболее информативные показатели, предопределяющие выраженность антиангинального эффекта метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина.

4. На основе анализа эффективности исследуемых препаратов при различных клинических и функциональных состояниях разработать критерии дифференцированного выбора антиангинальной терапии с учётом индивидуальных особенностей больных.

Научная новизна.

Научная новизна работы определяется полученными результатами анализа эффективности ААП у больных ИБС, стенокардией напряжения в зависимости от клинических и функциональных особенностей пациентов. Из многочисленных частных параметров комплексного обследования выделены показатели, обладающие прогностической значимостью в ожидаемой индивидуальной эффективности антиангинальных препаратов. Выявлены отдельные параметры, определяющие вклад различных патогенетических механизмов в развитие преходящей ишемии миокарда. При этом, наряду с традиционным нозологическим подходом к выбору оптимального ААП, предложен новый подход, основанный на выборе антиангинальной терапии в зависимости от индивидуальных клинических и функциональных особенностей пациентов по результатам ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).

С использованием различных диагностических методов подтверждена высокая антиангинальная эффективность представителя нового класса ААП -препарата со специфическим брадикардитическим действием ивабрадина. Кроме того, выявлено его антиаритмическое действие при желудочковых нарушениях ритма сердца.

В работе задействованы современные инструментальные методики, предоставляющие новые возможности в исследовании особенностей действия препаратов. Так, при использовании ОФЭКТ миокарда выявлены отличия эффекта ААП при различных вариантах нарушения перфузии миокарда в зависимости от распространённости преходящих дефектов перфузии.

Практическая значимость.

Предлагаемые принципы индивидуального оптимального выбора ААП просты и доступны, могут широко использоваться в клинической практике. Выявлены наиболее информативные показатели инструментальных методов обследования, предопределяющие больший или меньший антиангинальный эффект исследованных препаратов при тех или иных клинических, функциональных особенностях больных.

Эти показатели - средняя ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ, пороговая ЧСС и пороговая мощность нагрузки, реакция систолического АД при ВЭМ, вариабельность пороговой ЧСС, КДО ЛЖ при ЭхоКГ, величина преходящих дефектов перфузии миокарда при ОФЭКТ. В практической деятельности ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ - основные и в современной кардиологии рутинные методы обследования. Полученные нами данные придают этим методикам не только диагностическое значение, но и определяют роль отдельных параметров гемодинамики, функциональных показателей в выборе оптимального ААП.

Использование выработанных критериев выбора ААП позволяет попытаться отойти от эмпирического подбора антиангинальной терапии и приблизится к более прогнозируемому назначению оптимального ААП у конкретного больного. Это даёт возможность сократить количество исследований и время подбора антиангинальной терапии, срок госпитализации и, соответственно, получить экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антиангинальный и антиишемический эффект метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина у больных стенокардией напряжения II - III функциональных классов сопоставим при оценке в среднем по группам, но может индивидуально отличаться у отдельных больных в зависимости от клинических и функциональных особенностей.

2. Комплексная оценка результатов велоэргометрии, холтеровского мониторирования, эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет выделить параметры, предопределяющие большую или меньшую индивидуальную эффективность антиангинальных препаратов у конкретного больного.

3. Наиболее информативными показателями, позволяющими проводить дифференцированный подход к выбору антиангинальных препаратов, являются средняя частота сердечных сокращений при холтеровском мониторировании, пороговая частота сердечных сокращений и пороговая мощность нагрузки, реакция систолического артериального давления при велоэргометрии, вариабельность пороговой частоты сердечных сокращений, конечный диастолический объём левого желудочка при эхокардиографии, величина преходящих дефектов перфузии миокарда при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Реализация работы.

Результаты исследования используются в научной и клинической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии, общей терапии №1 Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультетов подготовки врачей и для клинических ординаторов 1 -3 годов обучения.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), на третей Всероссийской конференции «Современные возможности Холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2002).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 138 источников, в том числе 74 отечественных и 64 зарубежных. Текст иллюстрирован 39 таблицами и 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Филиппов, Владимир Юрьевич

ВЫВОДЫ:

1. При трёхмесячной монотерапии метопролол, амлодипин, Моно Мак, ивабрадин оказывают достоверное антиангинальное и антиишемическое действие у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса. Комплексная эффективность препаратов по клиническим и инструментальным критериям сравнима, в среднем по группам составляет 69,6-76,5%, но индивидуально отличается у отдельных больных.

2. Комплексная оценка результатов инструментальных методов исследования - велоэргометрии, холтеровского мониторирования, эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет выявить клинические и функциональные особенности больных, выделить наиболее информативные показатели, которые предопределяют выраженность антиангинального эффекта метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина и являются критериями дифференцированного выбора антиангинальной терапии.

3. Метопролол оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой среднесуточной и низкой пороговой частотой сердечных сокращений, гипертензивной реакцией артериального давления при велоэргометрии, при большей величине преходящих дефектов перфузии миокарда. Его антиангинальное действие меньше при повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений.

4. Амлодипин оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с низкой среднесуточной и высокой пороговой частотой сердечных сокращений, с гипертензивной реакцией артериального давления при велоэргометрии, при повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений. Его антиангинальное действие меньше при высокой среднесуточной и низкой пороговой частоте сердечных сокращений, большей величине преходящих дефектов перфузии миокарда.

5. Моно Мак оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой пороговой частотой сердечных сокращений и пороговой мощностью нагрузки при велоэргометрии, при большом конечном диастолическом объёме левого желудочка. Его антиангинальное действие меньше при высокой среднесуточной частоте сердечных сокращений, низкой пороговой мощности нагрузки и пороговой частоте сердечных сокращений, гипертензивной реакции артериального давления при велоэргометрии, наличии безболевой ишемии миокарда.

6. Ивабрадин оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой среднесуточной частотой сердечных сокращений, при низкой пороговой мощности нагрузки и пороговой частоте сердечных сокращений при велоэргометрии. Его антиангинальное действие меньше при низкой среднесуточной частоте сердечных сокращений, повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений, высокой пороговой мощности нагрузки, пороговой частоте сердечных сокращений и гипертензивной реакции артериального давления при велоэргометрии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимального выбора антиангинальных препаратов при лечении стенокардии напряжения II и III функционального класса следует оценивать комплекс клинических и инструментальных показателей, предопределяющих выраженность антиангинального эффекта препаратов и позволяющих осуществлять дифференцированную терапию.

2. По данным велоэргометрии при пороговой частоте сердечных сокращений менее 105 в мин. целесообразно использование метопролола и ивабрадина, при её значении более 105 в мин. - амлодипина и Моно Мака; при пороговой мощности нагрузки до 90 Ватт преимущество назначения имеет ивабрадин; при реакции систолического артериального давления более 200 мм рт.ст. оптимально применение метопролола и амлодипина.

3. По данным холтеровского мониторирования при среднесуточной частоте сердечных сокращений более 75 в мин. показано назначение метопролола и ивабрадина, при её значении менее 75 в мин. - амлодипина; при наличии безболевой ишемии миокарда использование Моно Мака не рационально; при вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений более 15 в мин. приоритет назначения имеет амлодипин.

4. По данным эхокардиографии при конечном диастолическом объёме левого желудочка более 150 мл предпочтительнее использование Моно Мака.

5. По данным одно фотонной эмиссионной компьютерной томографии при величине преходящих дефектов перфузии миокарда более 30% показано назначение метопролола, при величине менее 30% - амлодипина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филиппов, Владимир Юрьевич, 2004 год

1. Алексеев Г.И. Пропедевтика внутренних болезней. / Г.И. Алексеев, О.В. Виноградский. Ленинград., 1987. - 278 с.

2. Алексеева Н.С. Клинико-функциональная оценка динамической коронарной обструкции в выборе тактики лечения при стенокардии: Автор, дис. . кандидата мед. наук. / Н.С. Алексеева. СПб., 1992. - 20 с.

3. Асланиди И.П. Комплексная оценка возможностей сцинтиграфии в определении ишемических изменений и дисфункции миокарда у больных кардиохирургического профиля: Автор, дис. . доктора мед. наук. / И.П. Асланиди. М., 2003. - 32 с.

4. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии. / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 295 с.

5. Баумгартль A.B. Применение мобильной гамма камеры Тс-пирофосфата в диагностике острых проявлений ишемической болезни сердца: Автор, дис. . кандидата мед. наук. / A.B. Баумгартль. - М., 1983. - 21 с.

6. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца. / Ю.Н. Беленков. // Кардиология. 1996. - № 1. - С.4-11.

7. Белоусов Ю.Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология. / Ю.Б. Белоусов. // Новый медицинский журнал. 1997. — № 4. - С.3-6.

8. Белоусов Ю.Б. Антиангинальная эффективность ретардной формы изосорбид-5-мононитрата у больных со стабильной стенокардией напряжения. /

9. Ю.Б. Белоусов, H.A. Егорова, A.B. Карасёв. // Кардиология. 1998. - № 3. - С. 24-27.

10. Белоусов Ю.Б. Две лекарственные формы изосорбид-5-мононитрата у больных со стабильной стенокардией напряжения. / Ю.Б. Белоусов, H.A. Егорова, A.B. Карасёв. // Кардиология. 2000. - № 2. - С. 13-16.

11. Белоусов Ю.Б. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова. // Кардиология. 2001. - № 4. - С. 87-93.

12. Ботнарь В. И. Значение сцинтиграфии миокарда Tc-Sn-пирофоефатом в оценке тяжести и прогноза больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией: Автор, дис. . кандидата мед. наук. / В.И. Ботнарь. — М., 1983.-21с.

13. Бощенко A.A. Эффективность пропранолола, метопролола и амлодипина при стабильной стенокардии в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД: Автор, дис. . кандидата мед. наук. / A.A. Бощенко. Томск, 2000. - 22 с.

14. Бурцев В.И. О некоторых актуальных вопросах диагностики и лечения стенокардии. / В.И. Бурцев. // Клиническая медицина. -2003. № 6. - С. 53-58.

15. Вежиньска Б. Диагностика и клиническое значение безболевой ишемии миокарда у больных с различными формами ишемической болезни сердца: Автор, дис. кандидата мед. наук. / Б. Вежиньска. М., 1991. - 25 с.

16. Дабровски А. Суточное мониторирование ЭКГ. / А. Дабровски, Б. Дабровски, P.M. Пиотрович. М.: Медпрактика, 2000. — 207 с.

17. Демографический ежегодник России: статистический сборник. М.; 2001.

18. Демченко Е.А. Индивидуализированная антиангинальная терапия сприменением нитратов и антагонистов кальция и её влияние на течение ИБС: Автор, дис. кандидата мед. наук. / Е.А. Демченко. СПб., 1999. - 23 с.

19. Зяблов Ю.И. Эффективность амбулаторного применения лекарственной формы изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных ишемической болезнью сердца. / Ю.И. Зяблов, С.А. Округлин. // Кардиология. 2000. - № 1.-С. 30-33.

20. Ишина Т.И. Место амлодипина в лечении заболеваний сердечнососудистой системы. / Т.И. Ишина, В.Ф. Маринин, И.Г. Фомина. // Клиническая медицина. 2003. - № 4. - С. 54-58.

21. Карпов Ю.А. Некоторые новые данные об эффективности амлодипина, аторвастатина и квиналаприла при сердечно-сосудистых заболеваниях. Круглый стол. / Ю.А. Карпов, H.A. Грацианский, В.Ю. Мареев // Кардиология. -2002. -№ 3. С. 99-104.

22. Козлов К.Л. Ишемическая болезнь сердца. / K.JI. Козлов, В.Ю. Шанин. -СПб., Элби СПб., 2002. 350 с.

23. Комар O.A. Оценка клинических форм, тяжести стенокардии и эффекта антиангинальных препаратов с помощью суточного мониторирования ЭКГ: Автор, дис. кандидата мед. наук. / O.A. Комар. М., 1984. - 28с.

24. Кривоногов Н. Г. Сцинтиграфия миокарда в выявлении его преходящей ишемии: Автор, дис. кандидата мед. наук. / Н.Г. Кривоногов. Томск., 1989. — 23с.

25. Ламбич И.С. Стенокардия. Перевод с сербско-хорватского. / И.С. Ламбич, С.П. Стожинич. М.: Медицина, 1990. - 432с.

26. Лишманов Ю.Б. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов. Томск., 1997. - 275с.

27. Лопухов A.A. Зависимость антиангинального эффекта анаприлина и коринфара от патогенетических механизмов стенокардии напряжения: Автор, дис. кандидата, мед. наук. / A.A. Лопухов. СПб., 1996. - 21с.

28. Лупанов В.П. Возможности неивазивных методов исследования в определении локализации коронарного атеросклероза. / В.П. Лупанов // Кардиология. 1994. - № 8. - С. 57-67.

29. Мазур Е.С. Динамика артериального давления при транзиторной ишемии миокарда у больных с артериальной гипертензией. / Е.С. Мазур. // Кардиология. -2001.-№ 11.-С. 79-80.

30. Манак H.A. Пути дифференцированного и индивидуализированного выбора антиангинальных препаратов и лечения больных стабильной стенокардией: Автор, дис. . доктора мед. наук. / H.A. Манак. Минск., 1993. -47с.

31. Марцевич С.Ю. Применение изосорбид-5-мононитрата для лечения ишемической болезни сердца. / С.Ю. Марцевич. // Кардиология. 2000. - № 4. - С. 87-90.

32. Марцевич С.Ю. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ищемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления. / С.Ю. Марцевич, A.B. Загребельный, Н.П. Кутишенко и др. // Кардиология. 2000. - № 11. - С. 9-12.

33. Марцевич С.Ю. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца. / С.Ю. Марцевич. // Русский медицинский журнал. — 2002.21. -С. 955-957.

34. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины. / С.Ю. Марцевич. // Кардиология. 2002. - №4. - С. 82-90.

35. Марцевич С.Ю. Лечение бета-адреноблокаторами: принципы доказательной медицины и реальная клиническая практика. / С.Ю. Марцевич. // Кардиология. 2003. - № 7. - С. 98-101.

36. Метелица В.И. Индивидуальный выбор антиангинальных препаратов с помощью парных ВЭМ-тестов у больных стенокардией. / В.И. Метелица, Е.В. Бочкарёва, Е.В. Кокурина и др. // Терапевтический архив. 1992. - № 9. - С. 35-39.

37. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). / В.И. Метелица. // Кардиология. 1997. - № 11. -С. 70-75.

38. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. / В.И. Метелица. М.: Бином., 2002. -925с.

39. Мигутина С.Б. Эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия при лечении больных пожилого возраста с ИБС и артериальной гипертензией: Автор, дис. . кандидата мед. наук. / С.Б. Мигутина. М., 2003. - 23с.

40. Мясников A.JI. Пропедевтика внутренних болезней. / A.JI. Мясников. -М.: Медгиз. 1956. - 627с.

41. Наумов В.Г. Опыт трёхмесячного применения депо препарата изосорбид5.мононитрата у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. / В.Г. Наумов, В.П. Лупанов, М.А. Матвеева и др. // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 35-39.

42. Николаева Н.И. Прогностическое значение результатов ВЭМ у больных ИБС со стабильной стенокардией: Автор, дис. . кандидата мед. наук. / Н.И. Николаева. Томск, 2003. - 24с.

43. Оганов P.E. Проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в России. / P.E. Оганов, Г .Я. Масленникова. // Кардиология СНГ. 2003. - № 1. -С. 12-19.

44. Перепеч Н.Б. Рациональная комбинированная терапия стабильной стенокардии. / Н.Б. Перепеч. СПб., 2003. - 25с.

45. Поллок М.Л. Заболевания сердца и реабилитация. / М.Л. Поллок, Д.Х. Шмидт. Киев.: Олимпийская литература, 2000. - 408с.

46. Попов К.В. Оценка качества жизни пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне приёма изосорбид-5-мононитрата в поликлинических условиях. / К.В. Попов, А.Д. Куимов // Кардиология. 2003. - № 7. - С.53-54.

47. Рябыкина Г.В. Методические рекомендации по практическому использованию холтеровского мониторирования ЭКГ. Диагностика ишемических изменений миокарда. / Г.В. Рябыкина. // Кардиология. 2002. -№ Ю. - С. 69-87.

48. Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2003. - № 3. - С. 277.

49. Садлоу К. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца. В кн. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть 1. / К. Садлоу, Е. Лонн, М. Пиньон, Э. Несс, Ч. Рихал. М.: Медиа Сфера, 2003. - с. 129-130.

50. Сидоренко Б.А. Нитраты в практике кардиолога: выбор лекарственной формы. / Б.А. Сидоренко. // Кардиология. 1995. - № 5. - С. 86-96.

51. Сидоренко Б.А. Антагонисты кальция. / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. М.: ЗАО Информатик, 1997. — 127с.

52. Сидоренко Б.А. Нитраты. / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. М.: ЗАО Информатик, 1998. - 113с.

53. Сулимов В.А. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца. / В.А. Сулимов, В.И. Маколкин. М.: Медицина, 2001. — 207с.

54. Сыркин А.Л. Лечение стабильной стенокардии. / А.Л. Сыркин. // Consilium medicum. 2000. - № 11. - С. 14-18.

55. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: Пер. с англ. / Под ред. Вудли М.и Уэлан.А. М.: Практика, 1995. - 832с.

56. Тихоненко В.М. Подбор антиангинальной терапии у больных стенокардией напряжения на основе суточного мониторирования. Методические рекомендации. / В.М. Тихоненко, Э.В. Кулешова, Н.В. Костромина. СПб.: ИНКАРТ, 2002. - 16с.

57. Тхостова Э.Б. Органопротективное действие антагониста кальция третьего поколения лацидипина у больных гипертонией. / Э.Б. Тхостова, З.Г. Галеев, Ю.Б. Белоусов, Ф.В. Тарасов. // Клиническая фармакология. 2001. -№4. - С. 33-37.

58. Фищенко А.Д. Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца. / А.Д. Фищенко, A.J1. Верткин, А.И. Мартынов. // Кардиология. 1996.- № 6. С. 88-95.

59. Фрид М. Кардиология в таблицах и схемах. / М. Фрид, С. Грайнс. М.: «Практика», 1996. - 728с.

60. Хадзугов А.Б. Влияние нитратов в сравнении с бета-блокаторами на показатели электрической нестабильности миокарда у больных ИБС: Автор, дис. кандидата мед. наук. / А.Б. Хадзугов. Томск, 2003. - 21с.

61. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний. / Е.И. Чазов. // Терапевтический архив. 2002. - № 9.- С. 5-8.

62. Чернов В.И. Томосцинтиграфия миокарда: комплексная оценка величины дефектов перфузии и степени их выраженности. / В.И. Чернов, Ю.Б. Лишманов. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1998. - № 5. - С. 62-66.

63. Чернов В.И. Использование сцинтиграфии миокарда с Т1 199 в диагностике ИБС и оценке эффективности антиангинальной терапии. /

64. B.И.Чернов, В.Ф. Мордовии, C.B. Трисс и др. // Кардиология. 1996. - № 8. - С. 60-63.

65. Чичканов Г.Г. К фармакологии нового антиаритмического препарата V класса. / Г.Г. Чичканов, И.Б. Цорин. // Вестник аритмологии. 1999. - Т. 13.1. C. 13-17.

66. Шлант Р.К. Клиническая кардиология. / Р.К. Шлант, Р.В. Александер. -М., 1998.-576с.

67. Шляхто Е.В. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни — патогенетические факторы и прогностическое значение. / Е.В. Шляхто, А.О. Конради. // Кардиология СНГ. 2003. - № 1. - С. 20-32.

68. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях: Лекции дляадъюнктов и аспирантов. / В.И. Юнкеров. СПб.: ВМедА, 2000. - 140с.

69. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. / J. Abrams. // Am. J. Cardiol. 1996. - V.77. - P. 31-37.

70. Abrams J. Tolerance: an historical overview. / J. Abrams, U. Elkayam, H.-L. Fung. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81, suppl. A. - P. 3-14.

71. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina. / Gibbons R.J., Chair, et al. // JACC. 1999. - Vol.33. - P. 2029-2197.

72. BARI investigators. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. The Bypass Angiplasty Revascularization Investigation (BARI) // New Engl. J. Med. 1996. - Vol. 4, № 3. - P. 217-225.

73. Beckmann S. Diagnosis of coronary artery disease and variable myocardium by stress achocardiography. Diagnostic accuracy of different stress modalities. / S. Beckmann, M. Scharte, W. Bocksch et al. // Eur. Heart. J. 1995. - Vol.16.- P.10-18

74. Campbell S. Active transient myocardial ischemia during daily life in asymptomatic patients with positive exercise tests and coronary artery disease. / S. Campbell, J. Barry, G.S. Rebecca et al // Am.Heart J.- 1986.- Vol.57.- P.1010-1016.

75. Chalmers J. WHO ISH Hypertension guidelines Commit-tee. World Heath Organization - International Society of Hypertension guidelines for the Management Hypertension. / J. Chalmers et al. // Hypertension. - 1999. - Vol. 17. - P. 151-185.

76. Chobanian A.V. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al. // JAMA. 2003- Vol. 289. - P.2560-2572.

77. D'Agostino R.B. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. / R.B. D'Agostino, M.W. Russel, D.M. Huse et al. // Am. Heart J. 2000. - Vol. 139. - P. 272-281.

78. De Bono D.P. Investigation and management of stable angina: revised guidelines. / D.P. De Bono. // Heart. 1999. - Vol.81. - P. 546-555.

79. Delahaye J. Le spasme coronarien. Revue generale et etude critique a propos de 87 observations perspnnelies d'angine de Prinzmetal. / J. Delahaye, Ph. Gaspard. // Lyon, med.-1981.-Vol. 245, №3. -P. 123-140.

80. Favaloro R. Critical Analysis of Coronary Artery Bypass Graft Surgery: a 30-Year Journey. / R. Favaloro // J. Am. Coll. Card. 1998. - Vol. 31, suppl. B, № 4. -P. 1-63.

81. Feit F. The BARI Investigators Long-Term Clinical Outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Registry Comparison With the

82. Randomized Trial. / F. Feit, M.M. Brooks, G. Sopko et al. // Circulation. 2000. -Vol.101.-P. 2795-2802.

83. Forslund L. Prognostic implications of results from exercise testing in patients with chronic stable angina pectoris treated with metoprolol or verapamil. / L. Forslund, P. Hjemdahl, C. Held et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 901-910.

84. Furberg C. Nifedipin. Dose ralated increase in mortality in patients with coronary artery disease. / C. Furberg, J. Meyer. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1326-1331.

85. Gunther H. The senssitivity of 24 hour Holter monitoring and exercise testing for the recognition of myocardial ischaemia. / H. Gunther, A. Osterpey. // Eur. Heart. J. - 1988. - Vol. 9. - P. 46.

86. Haider A.W. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with an increased risk of sudden death. / A.W. Haider, M.G. Larson, E.G. Benjamin et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32, № 5. - P. 1454-1459.

87. Harron D.W.G. Pharmacology, clinical pharmacology and potential therapeutic uses of the specific bradicardic agent alinidine. / D.W.G. Harron, R.G. Shanks. // Eur. Heart J. 1985. - Vol 6. - P. 722-729.

88. Heberden W. Some account of the disorder of the breast. / W. Heberden. // Med. Trans. Roy. Coll. Lond. 1772. - Vol. 2. - P. 59.

89. Herbette L.G. Molecular interaction between lacidipine and biological membranec. / L.G. Herbette, G.J. Gaviraghi. // Hypertens. 1993. - Vol. 11, suppl. 1.-P. 11-19.

90. Holier N.J. Radioelectrocardiography: A new method technique for cardiovascular studies. / NJ. Holter. // Am. N. Y. Acad. Sci. 1957. - Vol. 65. -P.913.

91. Ko D.T. b-Blocker therapy and symptoms of depression, fatique and sexual dysfunction. / D.T. Ko, P.R. Hebert, C.S. Coffey et al. // JAMA. 2002.- Vol. 288. -P. 351-357.

92. Kodama Y. Evaluation of myocardial ischemia using Holter monitoring. / Y. Kodama. // Fukuoka-Igaku-Zasshi. 1995. - Vol. 86. - P. 304-316.

93. Levy D. Prognostic implications of echocardiogrraphically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. / D. Levy, R. Garisson, D. Savage etal.//N.Engl.J.Med.- 1990.-Vol. 322. -P. 1561-1566.

94. Luscher T.F. The classification of calcium antagonists and their selection in the treatment of hypertension. / T.F. Luscher, F. Luscher. // Drugs. 1998. - Vol. 55. -P. 509-517.

95. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force ofthe European Society of Cardiology. // Eur. Heart. J. 1997. - Vol. 18. - P. 394-413.

96. MERIF-HF Ctudy Group. Effect of metoprolol CR/HL in chronic heart failure: metoprolol CR/HL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIF-HF). // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 2001-2007.

97. Nakamura Y. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. / Y. Nakamura, A.J. Mos, M.W. Brown et al. // Am. Heart J.- 1999.-Vol.l38.-P.577-585.

98. Oliva Ph. Coronary arterial spasm and vasomotion current concepts regarding theim role in ischemic heart disease. / Ph. Oliva. // Chest. 1982 - Vol. 8, № 6. - P. 740-743.

99. Pahor M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first line antihypertensive therapies: a meta-analyses randomized control trials. / M. Pahor, B. Psaty, M. Aldeman et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. P. 1949-1954.

100. Parker J.O. and the Isosorbide-5-mononitrate Study Group. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris. / J.O. Parker et al. // Am.J.Cardiol. 1993.-V. 73. -P.871-876.

101. Pennell D.J. Thallium myocardial perfusion tomography in clinical cardiology. / D.J. Pennell, R. Underwood, D.C.Costa, P.J. Ell. London. - 1992. - 226p.

102. Pitt B. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. / B. Pitt, R.P. Byington, C.D. Furberg et al. // Circulation.-2000.-Vol. 102.-P. 1503-1510.

103. Pohost G.M. Differentiation of transiently ischemic from infarcted myocardium by serial imaging after a single dose of thallium-201. / G.M. Pohost, L.M. Zir, R.H. Moore. // Circulation. 1977. - Vol. 55. - P. 294-302.

104. Quyyumi A. The role of ambulatory ST-segment monitoring in the diagnosis of coronary artery disease. / A. Quyyumi, T. Crake. // Eur. Heart. J. 1987. - Vol. 8. rP. 124.

105. Reichek N. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. / N. Reichek, R.B. Devereux. // Circulation. 1981.-Vol. 63.-P. 1391-1398.

106. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Cuttent status of rhe clinical usefulness of nitroglycerin isosorbide-5-mononitrare. / S. Silber. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol.38, suppl. 1. - P. S35-S51.

107. Shaw LJ. Use of a prognostic treadmill score in identyfying diagnostic coronary disease subgroups. / L.J. Shaw, E.D. Peterson, L.K. Shaw et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1622-1630.

108. Soma M.R. Calcium antagonists in atherosclerosis: Focus on lacidipine. / M.R. Soma, A. Corsini, R. Paoletti, F. Bernini. // Res. Clin. Forums. 1994. - Vol. 16, suppl. l.-P. 43-51.

109. Stone P.H. Prognostic significance of myocardial ischemia detected by ambulatory electrocardiography, exercise treadmill testing, and electrocardiogram at rest to predict cardiac events by one year (The Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot

110. Study). / P.H. Stone, B.R. Chaitman, S. Forman et al. // Am. J. Cardiol. 1997. -Vol. 80.-P. 1395-1401.

111. Sylvester F. Calcium channel blocker in ischemicheart disease. / F. Sylvester, E. Kimmel. // Curr. Opin. Cardiol. 1996. - Vol. 11. - P. 434-439.

112. Thadani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart disease. / U. Thadani. // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - P. 30-36.

113. The JNC VI report. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 157. - P. 2413-2446.

114. Toyo-Oka T. Third generation calcium entry blockers. / T. Toyo-Oka, W.G. Nayler. // Blood Pressure. 1996. - Vol. 5. - P. 206-208.

115. Tzivoni D. Holter recording during treadmill testing in assessing myocardial ischemic changes. / D. Tzivoni, J. Benhorin, A. Gavish, S. Stern. // Am. J. Cardiol. -1985. Vol. 55. - P. 1200-1203.

116. Tzivoni D. Day-to-day variability of myocardial ischemic episodes in coronary artery disease. / D. Tzivoni, A. Gavish, J. Benhorin et al. // Am. Heart J. 1987. -Vol. 60.-P. 1003-1005.

117. Varnauskas E. and the European Coronary Surgery Study Group, Twelve Year Follow Up of Survival in the Randomized European Coronary Surgery Study. / E. Varnauskas et al. // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 332-337.

118. WHO/Europe, HFA Database, 2002.