Клинические и биохимические аспекты применения комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Бахматова, Юлия Александровна

• Бахматова, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бахматова, Юлия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на патогенетические особенности формирования метаболического синдрома

1.2. Миокардиальный цитопротектор - триметазидин в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента - эналаприлом у больных стабильной стенокардией напряжения в рамках МС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных больных

2.2. Инструментальные методы обследования

2.3. Специальные биохимические методы исследования

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3 .РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнительная характеристика параметров суточного профиля АД у больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ в рамках МС по данным СМАД

3.2. Характеристика взаимосвязей параметров суточного профиля АД и ЭКГ с отдельными компонентами метаболических нарушений и показателями мембранно-клеточного метаболизма у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС

3.3. Клиническая эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС

3.3.1. Сравнительная характеристика показателей СМАД на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках

3.3.2. Сравнительная характеристика антиишемической эффективности комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС 110 3.4. Сравнительная характеристика динамики липидного спектра плазмы крови, параметров мембранно-клеточного метаболизма эритроцитов и тромбоцитов и состояния "органов-мишеней" у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС на фоне комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и биохимические аспекты применения комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином у больных с метаболическим синдромом»

Актуальность темы

Метаболический синдром (МС) по своей распространенности (до 35%) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний [90, 105, 83, 67].

Сочетание артериальной гипертонии (АГ), инсулинорезистентности / гиперинсулинемии (ИР/ГИ), абдоминального ожирения (АО) и дислипидемии (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, обусловлено метаболическими и физиологическими взаимосвязями, что значительно усугубляет их патогенность в отношении развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС. По данным ряда авторов, среди больных с МС смертность от ИБС в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [12, 134].

Согласно современным представлениям, объединяющей основой МС является первичная ИР и сопутствующая системная ГИ. Механизмы развития ИР довольно сложны и изучены еще недостаточно. В развитии ИР показано значение генетических дефектов, а так же приобретенных факторов, наиболее значимыми из которых являются малоподвижный образ жизни и высокоуглеводный характер питания с формированием ожирения, особенно по абдоминальному типу, которое в настоящее время является доказанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [8, 90].

Важное значение в увеличении процента сердечно-сосудистых осложнений при МС имеет АГ, распространенность, которой составляет более 50% [18]. ГИ, лежащая в основе МС, посредством многочисленных и сложных механизмов, обеспечивает повышение уровня АД [82, 87], способствует развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации ЛПНП, повышающей их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, что, в конечном итоге, ведет к прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС [8,51].

В ответ на ИР/ГИ, развивается состояние длительной хронической гипергликемии (состояние "глюкозотоксичности"), которое постепенно приводит к снижению секреторного ответа Р-клеток на стимуляцию повышенной концентрацией глюкозы в крови, что способствует развитию нарушенной толерантности к углеводам и, в конечном итоге, СД типа 2 [12, 91, 43, 4].

Наиболее значимыми факторами, сокращающими продолжительность жизни больных СД, являются поздние сосудистые осложнения, риск развития которых возрастает с длительностью диабета. Кроме того, наряду с макроангиопатиями, типичными проявлениями, которых являются ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и заболевания периферических сосудов, большое клиническое значение имеют и микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия, нейропатия). Особого внимания заслуживает автономная нейропатия, для которой, при нарушении иннервации сердца, характерно наличие безболевой ишемии миокарда (ББИМ), предшествующей безболевому инфаркту, АГ с чрезмерным повышением АД в ночные часы, удлинении интервала Q-T с развитием смертельных аритмий [75, 44, 127, 175]. По данным ряда авторов, риск внезапной смерти у больных, имеющих ББИМ, повышается в 5-6 раз, аритмий в 2 раза, развития инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности - в 1,5 раза [9].

Использование методов СМАД и СМЭКГ дает возможность получать наиболее полную информацию о суточном профиле АД и ЭКГ, анализировать эпизоды болевой и ББИМ, время их возникновения, продолжительность, величину смещения сегмента ST, взаимосвязь с физическими нагрузками, объективно оценивать эффект гипотензивных и антиангинальных препаратов в различные периоды суток, что позволяет повысить информативность результатов и достоверность выводов [23, 80, 68, 78].

В последние годы интенсивное изучение перекисного окисления липидов (ПОЛ) при СД типа 2 показало, что для данной патологии характерно состояние "окислительного стресса", индуцированного образованием свободных радикалов и снижением активности эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Продукты, образующиеся в процессе ПОЛ, обладают выраженной цитотоксичностью, подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белков и нуклеиновых кислот, повреждают структурную целостность клеточных мембран [29, 51, 72, 13,50, 10,21, 189, 44].

Большое значение имеет существующая мембранная концепция патогенеза первичной гипертензии, в основе которой лежит нарушение структуры и ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся неспособностью поддерживать внутри клетки нормальные величины градиента концентраций основных ионов - Na+, К+, Са2+ и Mg2+ по отношению к внеклеточной среде. По мнению Ю.В. Постнова, ИР при МС связана с кальциевой перегрузкой клеток как следствия недостаточности мембранной регуляции внутриклеточного распределения этого иона, а ГИ рассматривается как мера компенсации высокой ИР в целях сохранения клеточной функции [63, 62].

Учитывая данные позиции, изучение мембранно-клеточного метаболизма у больных с МС, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Известно, что у больных с МС синтез ацетил-КоА в митохондриях кардиомиоцитов идет преимущественно за счет окисления СЖК и/или кетоновых тел. При этом уменьшается поглощение глюкозы клетками и снижается скорость гликолиза. В связи с этим, целесообразным становится использование препаратов, тормозящих Р-окисление СЖК и активирующих окислительное декарбоксилирование, каким является миокардиальный цитопротектор триметазидин. В связи с уникальным механизмом действия и опубликованными данными об опосредованном влиянии триметазидина на процессы ПОЛ у больных с ИБС за счет повышения активности антиоксидантных ферментов [31, 225, 226, 126], определенный интерес представляет изучение клинической эффективности триметазидина и его влиянии на метаболические и мембранно-клеточные компоненты у больных с МС

В настоящее время доказано, что иАПФ у больных, страдающих СД, являются препаратами первого выбора. В основе гипотензивного действия иАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, установлено, что иАПФ улучшают функцию эндотелия, положительно влияют на процессы мембранно-клеточного метаболизма и повышают чувствительность тканей к инсулину [47, 92, 66, 158].

С этих позиций, комбинированная терапия иАПФ - эналаприлом и миокардиальным цитопротектором - триметазидином у больных с изучаемой патологией представляется наиболее рациональной и перспективной.

Таким образом, комплексное изучение особенностей суточного профиля АД и ЭКГ, углеводного и липидного спектра плазмы крови, мембранно-клеточного метаболизма, а так же уточнение характера их взаимосвязей позволит расширить представление о патогенезе МС и оценить клиническую эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином.

В связи с актуальностью изучаемой нами проблемы в настоящей работе поставлена цель - исследовать суточный профиль АД и ЭКГ, оценить их взаимосвязь с отдельными компонентами метаболических нарушений (МН) и показателями мембранно-клеточного метаболизма, а так же изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии иАПФ - эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидином и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Задачи исследования

1. Изучить особенности показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД (среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), ЧСС, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, индекс площади (ИП) САД и ДАД, вариабельность (В) САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД, величину и скорость утреннего подъема (УП) САД и ДАД) у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными показателями у больных АГ в рамках МС.

2. Оценить взаимосвязь показателей суточного профиля АД и ЭКГ между собой, а так же с клиническими и биохимическими проявлениями метаболических нарушений (гипергликемией, степенью АО, дислипидемией) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

3. Изучить параметры окислительного метаболизма (ПОЛ, АОЗ), активность ферментов трансмембранного транспорта ионов (Na+-K+-ATO-a3bi, Mg2+-ATO-a3bi, Са2+-АТФ-азы) и концентрацию внутриклеточных электролитов (Na+, К+, Са2+) в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.

4. Изучить параметры липидного спектра плазмы крови (уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС J ШИП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), коэффициент атерогенности (КА)) у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.

5. Изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии иАПФ - эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидином и эналаприлом с плацебо по динамике клинической картины (количество приступов стенокардии напряжения в неделю и количество таблеток нитроглицерина, принятого за неделю), по динамике показателей суточного профиля АД и ЭКГ и результатам нагрузочного теста - велоэргометрии (ВЭМП), по наличию и выраженности побочных эффектов, и оценить влияние комбинированной терапии на биохимические, метаболические и ЭХО КГ параметры у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Научная новизна

В настоящей работе проведено комплексное исследование параметров суточного профиля АД и ЭКГ и оценена их взаимосвязь с отдельными компонентами МС (гипергликемией, степенью АО, дислипидемией), с показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух клеток: эритроцита и тромбоцита) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

На основании сравнительного анализа данных СМАД больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ в рамках МС, выявлены особенности суточного профиля АД: снижение ДАД в дневное время суток и, как следствие, повышение пульсового АД, которое является независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; уменьшение ЧСС в течение всех временных интервалов суток и ДП в среднем за сутки, обусловленное уменьшением чувствительности рецепторов к катехоламинам и усугублением автономной нейропатии, а так же увеличение скорости УП ДАД, способствующее повышению риска развития ранних утренних сердечнососудистых осложнений у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Параллельно оценена клиническая эффективность и влияние на параметры мембранно-клеточного метаболизма комбинированной терапии иАПФ - эналаприлом (в индивидуально подобранной дозе) с миокардиальным цитопротектором триметазидином (в суточной дозе 60 мг) и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС при МС в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений (с учетом суточного индекса САД и ДАД, уровня гликемии, степени АО и дислипидемии). Установлен более выраженный гипотензивный эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в отношении ДАД ночного, ИВ ДАД, ИП САД и ДАД, среднесуточного ДП в целом по группе и антиишемический эффект в подгруппах больных, имеющих нарушенный СИ САД, удовлетворительную компенсацию СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0 и уровень ХС ЛПВП менее 50 мг/дл, обусловленные, в определенной степени, стабилизацией мембранно-клеточных нарушений.

Практическая значимость работы

Параллельная методика СМАД и СМЭКГ дает возможность получать наиболее полную информацию о характере изменений параметров суточного профиля АД и ЭКГ, их взаимосвязей, а так же проводить адекватный контроль гемодинамических показателей и эффективности проводимой гипотензивной и антиангинальной терапии у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС.

Анализ проведенного обследования позволил расширить представление об эффективности, проводимой комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в сравнении с комбинацией эналаприла с плацебо, и рекомендовать ее для лечения больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС, особенно, имеющих нарушенный суточный профиль САД, удовлетворительную компенсацию СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0 и уровень ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

Учитывая выявленное мембранно-стабилизирующее действие комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, рекомендовано использовать данную комбинацию препаратов с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ в сочетании с ИБС в сравнении с больными АГ в рамках МС выявлены особенности суточного профиля АД, которые выражаются в достоверном снижении среднесуточного и среднедневного уровня ДАД, повышении пульсового АД в дневное время суток, уменьшении ЧСС во все временные интервалы суток и увеличении скорости УП ДАД.

2. Показатели суточного профиля АД у больных АГ в сочетании с ИБС при МС взаимосвязаны с показателями суточного профиля ЭКГ, а так же с метаболическими и мембранно-клеточными параметрами. Характер выявленных взаимосвязей подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в формировании и прогрессировании АГ и ИБС в рамках МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС обладает выраженными клиническими, метаболическими и мембранно-стабилизирующими эффектами.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами V-VI курсов на кафедре кардиологии Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых и устных докладов на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень 2001, 2002, 2003); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2001); на Всероссийской научно-практической конференции (Москва 2001); на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 92 отечественных и 136 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Бахматова, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ:

1. У больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с больными АГ в рамках МС, при условии сопоставимости групп по полу, возрасту, офисному АД и степени выраженности метаболических нарушений (степени АГ, СД, АО) основными статистически значимыми различиями показателей СМАД являются снижение среднесуточных и среднедневных величин ДАД, ЧСС и ДП, повышение дневного пульсового АД и скорости утреннего подъема ДАД.

2. Выявленные корреляционные взаимосвязи показателей суточного профиля АД и ЭКГ с метаболическими компонентами (уровнем гликемии, дислипидемии, АО) и параметрами мембранно-клеточного метаболизма (процессами ПОЛ, системы АОЗ, уровнем внутриклеточных электролитов и активностью транспортных АТФ-аз в мембранах эритроцитов и тромбоцитов) подтверждают патогенетическую роль изучаемых показателей в формировании АГ и ИБС у больных с МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином и эналаприлом с плацебо оказывает достоверное гипотензивное влияние на показатели офисного АД, среднесуточного, среднедневного и средненочного САД, среднесуточного и среднедневного ДАД. Достоверное снижение ночного ДАД, ночного ИВ и ИП САД, среднесуточного и ночного ИВ ДАД, среднесуточного и дневного ИП ДАД, а так же среднесуточного ДП только у больных, получавших эналаприл в комбинации с триметазидином, свидетельствует о дополнительном благоприятном влиянии триметазидина на суточный профиль АД у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.

4. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином оказывает хороший клинический эффект в виде достоверного снижения количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю и антиишемический эффект по данным СМЭКГ в виде достоверного снижения количества эпизодов и продолжительности ишемии миокарда в течение суток, в том числе в период с 4 до 10 часов утра. Достоверного антиишемического эффекта при комбинации эналаприла с плацебо зарегистрировано не было.

5. Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином по данным СМЭКГ оказывает влияние в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений. Статистически значимый антиишемический эффект терапии более выражен в подгруппах больных с нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0 и уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл.

6. Выявленный мембранно-стабилизирующий эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и положительное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови в виде статистически значимого снижения общего холестерина и достоверное снижение ОПСС обосновывает возможность использования данной комбинации препаратов для патогенетической коррекции АГ и стабильной СН у больных с МС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления клинических особенностей течения АГ и стабильной стенокардии напряжения, уточнения характера их взаимосвязей и определения эффективности проводимой комбинированной гипотензивной и антиангинальной терапии у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС более целесообразно использовать метод параллельного проведения СМАД и СМЭКГ.

2. Результаты проведенного исследования дают основание рекомендовать комбинированную терапию эналаприлом с триметазидином больным АГ в сочетании с ИБС в рамках МС с учетом степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений - нарушенным суточным индексом САД, удовлетворительной компенсацией СД, коэффициентом ОТ/ОБ более 1,0, уровнем ХС ЛПВП менее 50 мг/дл, с целью наиболее рационального использования данной комбинации препаратов для достижения оптимального терапевтического эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бахматова, Юлия Александровна, 2004 год

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь "взрывающихся" бляшек. // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 10. - С. 464-468.

2. Аракелянц А.А., Горохова С.Г. Поражение сердца при сахарном диабете. // Российский кардиологический журнал. 2004. - № 1 (45). - С. 80-86.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2. // Терапевтический архив. 2003. -№ 1. - С. 72-77.

4. Барсуков А.В., Горячева А.А. Клинико-патогенетические аспекты вариабельности артериального давления при артериальной гипертензии. // Кардиология. 2003. - № 2. - С. 82-86.

5. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. // Сердечная недостаточность. 2002. - 4 (14). - С. 161-163.

6. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. // Русский Медицинский Журнал. 2001. -Т. 9, №2.-С. 67-71.

7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 56-60.

8. Верткин А.Л., Мартынов И.В., Гасилин B.C., Мартынов А.И., Тополянский А.В., Круглов В.А. Безболевая ишемия миокарда. // М. -1995.

9. Ю.Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. // Лечащий Врач. 2003. — № 4.

10. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: Causa Magna. // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1 (13). - С. 5-8.

11. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. Вчера. Сегодня. Завтра. // Научный вестник ТГМА. 2002. - № 3.-С. 41-49.

12. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. //Кардиология. 1998. -№ 6. - С. 71-81.

13. Казеннов А.М., Маслова М.Н., Шалабодов А.Д. Исследование активности №+-К+-АТФ-азы в эритроцитах млекопитающихся. // Биохимия. 1984. -Т.49.-С. 1089-1094.

14. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. // Русский Медицинский Журнал. -2003. — Т. 11, №21.-С. 1185-1188.

15. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. // Русский медицинский журнал. — 2001. -Т. 9, №24.-С. 1132-1135.

16. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 6266.

17. Карпов Ю.А. Практическая реализация концепции применения ингибиторов АПФ у больных стабильной ИБС. // Сердце. 2003. - Т. 2, №3.-С. 207-210.

18. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // М. 1999. - 505 с.

19. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. // М. 1999. -234 с.

20. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 1997. -№ 9. - С. 98-103.

21. Козиолова Н.А. Эффективность триметазидина в случаях рефрактерной к традиционной терапии стабильной стенокардии. // Кардиология. — 2002. -№3.-С. 63-64.

22. Королюк С.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы. // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-18.

23. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Лобанкова Л.А., Толкачева В.В. Диспропорциональность суточного ритма артериального давления у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом типа 2. // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9, № 2. - С. 59-63.

24. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. // Кардиология. — 2004. — № 2. С. 72-81.

25. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно сосудистой системы. // Кардиология. - 2000. - № 7. - С. 48-61.

26. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. // М. — 2001. — 78 с.

27. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина. // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 21-28.

28. Лапин И.П. Плацебо и терапия. // М. 2000. - 223 с.

29. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей. // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 1 (33). - С. 85-89.

30. Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение. // Сердце. 2002. - Т. 1, № 6. - С. 276-282.

31. Лякишев А.А., Козлов С.Г. Гиполипидемическая терапия при сахарном диабете 2 типа. // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 24. С. 1127-1131.

32. Мазур Е.С., Мазур В.В. Суточный ритм артериального давления у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 2003. - № 2. - С. 50-52.

33. Маколкин В.И. с соавт. Эффективность и переносимость Предуктала MB при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель в дозе 35 мг 2 раза в сутки (исследование ТРИУМФ). // Кардиология. -2003.-№6.-С. 18-22.

34. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальцев В.И. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. — № 4. - С. 26-30.

35. Мартынов А.И, Задионченко B.C., Маличенко С.В. Научный симпозиум «Метаболический синдром. Новые подходы к лечению». // Кардиология. -2000.-№8.-С. 77-80.

36. Марцевич С.Ю., Колтунов И.Е., Кутишенко Н.П. Преходящая ишемия миокарда при хронической ишемической болезни сердца: способы выявления и стратегия лечения. // Терапевтический архив. 2003. - № 1. -С. 69-71.

37. Мельниченко Г.А, Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность -факторы риска и составная часть метаболического синдрома. // Терапевтический архив. 2001. - Т. 73, № 12. - С. 5-8.

38. Меньшиков В.П. Лабораторные методы исследования в клинике. // М. -1987.-45 с.

39. Метельская В.А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 4. - С. 16-19.

40. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена. // Сердце. — 2003. Т. 2, №6.-С. 266-271.

41. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Клинико-генетические аспекты артериальной гипертонии и гипертрофии левого желудочка. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 4. - С. 8-10.

42. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертония. // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1 (13). - С. 13-16.

43. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 2 (3). - С. 86-89.

44. Небиеридзе Д.В., Толпыгина С.Н. Дисфункция эндотелия как ранний фактор риска развития атеросклероза и возможность ее коррекцииантигипертензивными препаратами различных классов. // Кардиология. -2003.-№4.-С. 10-14.

45. Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС. // Русский Медицинский Журнал. 2001. - № 18. - С. 767769.

46. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии. // Consilium medicum. 2002. - Т. 4,№ 11.-С. 560-564.

47. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет -коварный тандем. // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1 (13). - С. 9-12.

48. Панченко Е.П. Новые подходы к медикаментозной терапии стенокардии у больных сахарным диабетом. // Русский Медицинский Журнал. 2001. -№ 17.

49. Перова Н.В. Место диагностики атерогенных дислипопротеидемий в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. // Сердце. — 2002. — Т. 1 №3(3).-С. 126-127.

50. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. — 2001. — № 4 (1). С. 18-31.

51. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции. // Кардиология. — 2001. № 3. - С. 4-9.

52. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях. // Кардиология. — 1995. № 10.-С. 4-13.

53. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит). // Кардиология. 2000. - № 10. - С. 4-12.

54. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н., Батыралиев Т.А., Стеценко Т.М. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть II. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка. // Кардиология. 2003. - № 11. - С. 98-101.

55. Рагино Ю.И., Латынцева Л.Д., Иванова М.В., Никитин Ю.П. Резистентность к окислению липопротеинов низкой плотности у больныхартериальной гипертонией при приеме валсартана и эналаприла. // Клиническая фармакология и терапия. 1999. - № 4. — С. 32-34.

56. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И., Дорош Ж.В. Роль инсулинорезистентности в диагностике метаболического синдрома. // Кардиология. — 2004. — № 3. -С. 94-101.

57. Рябыкина Г.В. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики ишемии миокарда у больных с различной сердечнососудистой патологией. // Сердце. 2002. - Т. 1, № 6. - С. 283-292.

58. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии. // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 80-85.

59. Смирнова О.М. Новые возможности эффективного и безопасного лечения сахарного диабета 2 типа. Диабетон MB: от физиологического механизма действия к сердечно-сосудистой защите. // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 6. - С. 346-349.

60. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. // М. 2002. - 415 с.

61. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации высших ненасыщенных жирных кислот. // Современные методы в биохимии. Москва: Медицина. 1997. - С. 63-64.

62. Стальная И.Д., Гаришвили Г.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. // Современные методы в биохимии. Медицина. 1977. - С. 66-68.

63. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. // Русский медицинский журнал. — 1998. — Т. 6, № 12.-С. 797-801.

64. Сыркин A.JI., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия. // Consilium medicum — 2002. Т. 4, № 11. - С. 572-575.

65. Сыркин А.Л., Долецкий А.А. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - № 10 (1).-С. 25-29.

66. Сырцова М.В, Фомина И.Г. Современные подходы к диагностике и лечению безболевой ишемии миокарда. // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 1 (33). - С. 71-78.

67. Терещенко С.Н., Голубев А.В. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца). // Кардиология. -2003.-№ 11.-С. 106-110.

68. Хромцова О.М., Кустова Н.И., Загайнов В.В., Андреев П.В. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления при артериальной гипертонии. // Уральский кардиологический журнал. — 2001. -№3.- С. 25-30.

69. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. // Сердце. 2003. - Т. 2, № 3 (9). — С. 103-104.

70. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 11. - С. 587-590.

71. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 2 (3). - С. 32-37.

72. Чумаков В.Н., Осинская Л.Ф. Количественный метод определения цинк,-медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале. // Вопросы медицинской химии. 1977. - № 5. - С. 712-713.

73. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 9,№ 15.-С. 622-627.

74. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения. // Consilium medicum. -2001. Т. 3, № 2. - С. 83-86.

75. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, №2.-С. 88-90.

76. Шилов A.M., Мельник М.В., Чубаров М.В., Рыбкина Т.Е. Артериальная гипертензия и сахарный диабет. // Российские медицинские вести. 2004. -№ 1.-С. 17-21.

77. Шилов A.M., Чубаров М.В., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X. // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11, №21.-С. 1145-1149.

78. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 77-81.

79. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. // Русский Медицинский Журнал. 2003. - Т. 11, № 19. - С. 1097-1101.

80. АСЕ Inhibitor MI Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systemic overview of individual data from 100.000 patients in randomised trials. // Circulation. 1998. - V. 97. -P. 2202-2212.

81. Alderman M.H., Chen H., Madhavan S., Kivighn S. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. // Hypertension. 1999.-V. 34.-P. 1441-1450.

82. American Diabetes Association: Position Statement: Treatment of Hypertension in Adults With Diabetes. // Diabetes Care. 2003. - 26 (Suppl. 1). - S80 - S82. (51).

83. Arauz-Pacheco C., Parrott M.A., Raskin P. The Treatment of Hypertension in Adults Patients With Diabetes. Technical Review. // Diabetes Care. 2002. -V. 25.-P. 134-147.

84. Aviram M. Review of human studies on oxidative damage and antioxidant protection related to cardiovascular disease. // Free Radic. Res. 2000. - V. 33. - S85-S95.

85. Bagnati M., Perugini C., Cau C. et al. When and why water soluble antioxidant becomes prooxidant during copperinduced lowdensity lipoprotein oxidation: a study using uric acid. // Biochem. J. 1999. - V. 340. - P. 143-152.

86. Bassiouny H.S., Zarins C.K., Kadowaki M.H., Glagov S. Hemodynamic stress and experimental aortoiliac atherosclerosis. // J. Vase. Surg. 1994. - V. 19. -P. 426-434.

87. Baumert H., Goujon J.M., Richer, J.P. et al. Renoprotective effects of trimetazidine against ischemia-reperfusion injury and cold storage preservation: a preliminary study. // Transplantation. 1999. - V. 68. - P. 300303.

88. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. // Rev Port Cardiol. 2000. - V. 19 (Suppl 5). - V35-V39.

89. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. // European Heart J. 2001. - V. 22. - P. 21642171.

90. Betteridge D.J. Epidemiology of the Cardiac Complications of Type 2 Diabetes Mellitus. // Medicographia. 2001. - V. 23. - P. 95-99.

91. Bo Isoma, Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular Morbidity and Mortality associated with the metabolic syndrome. // Diabet Care. 2001. - V. 24.-P. 683-689.

92. Bonora E., Kiechl S., Willeit J., et al. Prevalence of insulin resistence in metabolic disorders: the Bruneck Study. // Diabetes. 1998. - V. 47. - P. 1643-1649.

93. Borutaite V., Matthias A., Harris H., et al. Reversible inhibition of cellular respiration by nitric oxide in vascular inflammation. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - V. 281 (6). - H2256-H2260.

94. Camilletti A., Moretti N., Giacchetti G., et al. Decreased nitric oxide levels and increased calcium content in platelets of hypertensive patients. // Am J Hypertens. 2001. - V. 14 (4 Pt 1).-P. 382-386.

95. Catapano A.L., Tragni E. Antioxidants and coronary artery disease. // Curr. Atheroscler. Rep. 1999. - V. 1. - P. 221-229.

96. Catroux P., Cambar J., Benchekroun N. Antilipoperoxydant effect of trimetazidine in post ischemic acute renal failure in the rat. In: Antioxidants in therapy and preventive medicine. // Ed. I. Emerit. New York: Plenum Press. -1990.-P. 383-388.

97. Catroux P., Cambar J., Benchekroun N. Influence of trimetazidine on deleterious effect of oxygen radical species in post-ischemic acute renal failure in the rat. // Cardiovasc. Drugs Ther. 1990. - V. 4. - P. 816-817.

98. Channon K.M., Qian H., George S.E., Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000.-V. 20 (8).-P. 1873-1881.

99. Chierchia S.L. Trimetazidine and left ventricular ischaemic dysfunction: an overview of clinical evidence. // Eur. Heart J. 2001. - V. 3. (Suppl. O). -P. 016-021.

100. Clauser P., Harpey C. Antioxidant properties of an antiischaemic agent: trimetazidine. In: Antioxidants in therapy and preventive medicine. // Ed. I. Emerit. New York: Plenum Press. 1990. - P. 247-250.

101. Conti C.R. Why we should attempt to eliminate (silent and symptomatic) ischemia in patients with chronic stable angina. // Clin. Cardiol. 1998. - V. 21 (Suppl. II).-II 8-II 11.

102. Cunha D.M., Cunha A.B., Martins W.A., Pinheiro L.A., et al. Echocardiographic assessment of the different left ventricular geometric patterns in hypertensive patients. // Arq Bras Cardiol. 2001. - V. 76 (1). - P. 15-28.

103. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina. A double blind crossover stady. // Cardiovasc. Drugs Therapy. - 1990. - V. 4. - P. 853-860.

104. DeFronzo R.A., Bonadonna R.C., Ferranini A. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. // Diabetes care. 1992. - V. 15. - P. 318-368.

105. Dobbins R.L., Chester M.W., Daniels M.B. et al. Circulating fatty acids are essential for efficient glucose-stimulated insulin secretion after prolonged fasting in humans. // Diabetes. 1998. - V. 47. - P. 1613-1618.

106. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. // Am J Cardiol. 2001. - V. 88 (Suppl L). - L1-L20.

107. Dzau V.J., Gibbon G.N. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension. // Hypertension. 1991. - V. 18 (Suppl III). - III 115-III 121.

108. Esterbauer H., Gebiski J., Puhl H. et al. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. // Free Rad Biol Med. -1992.-V. 13.-P. 341-390.

109. Ewing D.J., Boland O., Neilson J.M.M., et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. // Diabetologia. 1991. -V. 34. - P. 182-185.

110. Felber J.P. et al. Insulin and blood pressure in the obesity. // Diabetologia. 1995.-V. 32.-P. 1220-1228.

111. Filer J.S. Leptin Resistence And Obesity. Presented At The 60 th Scientific Sessions Of The American Diabetes Assotiation. June 13. - 2000. - San-Antonio, Texas.

112. Ford E., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the Metabolic Syndrome among US Adults. // JAMA. 2002. - V. 287. - P. 356-359.

113. Franklin S., Khan S. et al. Is pulse pressure useful in predicting risk of coronary heart disease? The Framingham Heart Study. // Circulation. 1999. -V. 100.-P. 354-360.

114. Gardiner S.M., Compton A.M., Bennet Т., Palmer R.M.J., Moncada S. Control of regional blood flow by endotheliumderived nitric oxide. // Hypertension. 1990. - V. 15. - P. 486-492.

115. Gerstein H.C. Epidemiology of heart disease in diabetes. In "The Diabetic Coronary Patient" Ed. Stanley W.C. and Ryden L. // London: Science Press. 1999.-P. 3-11.

116. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling. // N Engl J Med. 1994. - V. 330.-P. 1431-1438.

117. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection. // Rev Port Cardiol. 2000. - V. 19 (Suppl 5). - V21-24.

118. Goya Wannamethee S. Serum Uric Acid is Not an independent Risk Factor for Coronary Heart Disease. // Current Hypertension Reports. 2001. -V. 3.-P. 190-196.

119. Grover S. A., Coupal L., Zowall H., Dorais M. Costeffectiveness of treating hyperlipidemia in the presence of diabetes. // Circulation. 2000. - V. 102.-P. 722-727.

120. Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L., et al. Diabetes and Cardiovascular Disease. A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association. // Curculation. 1999. - V. 100. - P. 1134-1146.

121. Grynberg A. Role des lipides membranaires dans la cytoprotection myocardique. // Arch Mai Coeur Vaiss. 2000. - V. 93. - P. 175-182.

122. Haffrier S. Insulin and blood pressure in the San Antonio heart study: a review. // Cardiovasc. Risk Factors. 1993. - V. 1. - P. 18-27.

123. Halliwell B. Lipid peroxidation, antioxidants and cardiovascular disease: how should we move forward? // Cardiovasc. Res. 2000. - V. 47. - P. 410418.

124. Harpey C., Clauser P., Labrid C. et al. Trimetazidine, a cellular antiischaemic agent. // Cardiovasc. Drag. Rev. 1989. - V. 6. - P. 292-312.

125. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+,K(+)-ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles. //Eur J Pharmacol. ~ 1991. -V. 195. P. 381-388.

126. Hoffmann J., Haendeler J., Zeiher A.M., Dimmeler S. TNF-a and oxLDL reduce protein S-Nitrosylation in endothelial cells. // J Biol Chem. -2001. V. 276 (44). - P. 41383-7.

127. Hypertension in Diabetes Study (HDS). // J Iiypertens. 1999. - V. 11 (3).-P. 319-325.

128. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens.- 1998. V. 11.-P. 1258-1265.

129. Jean Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis. 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.

130. Johnson R.J., Kivlighn S.D., Kim Y.G. et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension,cardiovascular disease, and renal disease. // Am J Kidney Dis. 1999. - (Feb). -33 (2).-P. 225-348.

131. Julius S., Gudbrandsson Т., Jamerson K., et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. // J Hypertens. 1991. - V. 9. -P. 983-986.

132. Kannel W.B., Gordon Т., Margolis J.R. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease. The Fraqmingham Study. // Ann Intern Med. 1970. - V. 72. - P. 813-822.

133. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study. // Circulation. 1979. - V. 59. - P. 8-13.

134. Keidar S., Kaplan M., Hoffman A., Brook J.G., Aviram M. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated lipid peroxidation of low-density lipoprotein. // Atherosclerosis. 1995. - V. 115. - P. 201-215.

135. Keidar S., Shapira C., Kaplan M., Brook J.G., Aviram M. Low-density lipoprotein isolated from hypertensive patients exhibits increased propensity for oxidation and enhanced uptake by macrophages. // Harefua. 1992. - V. 122.-P. 415-418.

136. Klein W., Jackson G., Tavazzi L. Efficacy of monotherapy versus combined anti anginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta - analysis. // Coron. Artery Dis. - 2002. - V. 13, N. 8. - P. 427-436.

137. Kolbel F., Bada V. Efficacy and tolerance of Trimetazidine in GERiatric patients: the TIGER study. // Heart. 2002. - V. 87 (Suppl I). - A9-A10.

138. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing. // Pol Merkuriusz Lek. 2000. - V. 9. - P. 548551.

139. Laight D.W., Carrier M.J., Anggard E.E. Antioxidants, diabetes and endothelial dysfunction. // Cardiovasc. Res. 2000. - V. 47. - P. 457-464.

140. Lee Y., Hirose H., Ohneda M. et al. P-cell lipotoxicity in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus of obese rats: impairment in adipocyte-3-cell relationships. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994.-V. 91.-P. 1087-1088.

141. Lefer D.J., Granger D.N. Oxidative stress and cardiac disease. // Am. J. Med. 2000. - V. 109. - P. 315-323.

142. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D., et al. Prognostic implication of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. // N Engl J Med. — 1990. V. 322. - P. 1561-1566.

143. Levy J., Zemel M.B., Sowers J.R. Role of cellular calcium metabolism in abnormal glucose metabolism and diabetic hypertension. // Am. J. Med. -1989. -V. 87 (Suppl 6A). 7S-16S.

144. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? // Coron. Artery Dis. -2001.-V. 12 (Suppl 1).-S8-S11.

145. Lopaschuk G.D., Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation of the heart. // J. Moll. Cell. Cardiol. 1998. - V. 30. - A 112.

146. Lopaschuk G.D., Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation of the heart. // J. Moll. Cell. Cardiol. 1998. - V. 30. - A 112.

147. Lu C., Dabrowslcy P., Fragasso G. et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. // Am J Cardiol. 1998.- V. 82.-P. 898-901.

148. Lund-Johansen P. Blood pressure and heart rate responses during physical stress in hypertension modifications by drug treatment. // European Heart J. Suppls. - 1999. - V. 1 (Suppl B). - P. 10-17.

149. Luscher T.F., Boulanger C.M., Dohi Y., Yang Z.H. Endotheliumderived contracting factors. // Hypertension. 1992. - Feb. - 19 (2). - P. 117-130.

150. Maclntyre K., Capewell S., Stewart S. et al. Evidence of improving prognosis in heart failure. // Circulation. 2000. - V. 102. - P. 1126-1131.

151. Marchant В., Umachandran V., Stevenson R. et al. Silent myocardial ischaemia: the role of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes. //J Am Coll Cardiol. 1993. - V. 22. - P. 1433-1437.

152. Maridonneau-Parini I., Harpey C. Effects of trimetazidine on membrane damage induced by oxygen free radicals in human red cells. // Br. J Clin. Pharmacol. 1985.-V. 20.-P. 148-151.

153. Maridonneau-Parini I., Harpey C. Trimetazidine protects the human red blood cell against oxygen free radical damage. // Cardiovasc. Drug. Ther. -1990.-V. 4.-P. 818-819.

154. Masuo K., Mikami K., Ogihara Т., Tuck M.L. Prevalence of hyperinsulinemia in young, nonobese Japanese men. // J Hypertens. 1997. -V. 15:2.-P. 157-165.

155. McClellan K.J., Plosker G.L. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions. // Drugs. 1999. - Jul. -58(1). -P. 143-157.

156. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion. // Diabetologia. 1999. - V. 42. - P. 128-138.

157. Meredith P.A., Perloff D., Mancia G., Pickering T. Blood pressure variability and its implications for antihypertensive therapy. // Blood Press. -1995.-V. 4.-P. 5-11.

158. Moore R., Rabovsky J. Behandlung der leichten bis mittelschweren hypertonic. // Am. J. Physiol. 1979. - V. 236. - P. 249-254.

159. Nakano S., Fukuda M., Hotta F. et al. Reversed circadian blood pressure rhythm is associated with occurance of both fatal and non-fatal vascular events inNIDDM subjects. //Diabetes. 1998. - V. 47.-P. 1501-1506.

160. Node K., Kitakaze M., Yoshikawa H. Reduced Plasma Concentrations of Nitrogen Oxide in Individuals With Essential Hypertension. // Hypertension. 1997. - V. 30 (3 Pt 1). - P. 405-408.

161. Olivier M., Opie L. Effect of glucose and fatty acid on myocardial ischaemia and arrhythmias. // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 155-158.

162. Palatini P. Sympathetic Overactivity in Hypertension: A Risk Factor for Cardiovascular Disease. // Current Hypertens Reports. 2001. - V. 3 (Suppl 1).-P. 53-59.

163. Paolisso G., Tataranni A., Foley J.E. et al. High concentration of fasting plasma nonesterified fatty acids is a risk factor for the development of NIDD. // Diabetologia. 1995.-V. 38.-P. 1213-1217.

164. Patel K.P., Li Y., Hirooka Y. Role of nitric oxide in central sympathetic outflow. // Experim Biol Med. 2001. - V. 226. - P. 814-824.

165. Paulson D.J. The diabetic heart is more sensitive to ischaemic injury. // CardiovascRes. 1997.- V. 34.-P. 104-112.

166. Pierdomenico S.D., Cipollone F., Lapenna D. et al. Endothelial function in sustained and white coat hypertension. // Am J Hypertens. 2002. - Nov; 15 (11).-P. 946-952.

167. Rantala A.O., Kauma H., Lilja M. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in drug-treated hypertensive patients and control subjects. // J Int. Med. 1999. - V. 245. - P. 163-174.

168. Reaven G.M. Role of Insulin resistence in human disease. // Diabetes. -1988.-V. 37 (12).-P. 1595-1600.

169. Resniclc L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease, and related disorders. The mechanism of "Syndrome X". // Am. J. Hypertens. 1993. - V. 6 (4). - P. 1235-1345.

170. Rocco M.B., Barry J., Campbell S. et al. Circadian variation of transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. // Circulation. -1987. V. 75.-P. 395-400.

171. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). // Lancet. 1994. - V. 344. -P. 1383-1389.

172. Schiffrin E.L., Hayoz D. Angiotensin II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Philadelphia: Hanley Belfiis, INC. -2001.-P. 279-289.

173. Schoonover L.L. Oxidative stress and the role of antioxidants in cardiovascular risk reduction. // Progr. Cardiovasc. Nurs. 2001. - V. 16. - P. 30-32.

174. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A., Grynberg A. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes. // Mol Cell Biochem. 1997. -V. 175.-P. 153-162.

175. Singal P.K., Khaper N., Farahmand F., Bello-Klein A. Oxidative stress in congestive heart failure. // Carr. Cardiol. Rep. 2000. - V. 2. - P. 206-211.

176. Sowers J.R. Effect of insulin and IGF-1 on vascular smooth muscle glucose and cation metabolism. // Diabetes. 1996. - V. 45. - P. 47-51.

177. Stanley W., Ryden L. The diabetic coronary patients. // London: Science Press. 1999.-P. 26-27.

178. Stanley W.C., Lopaschuk G.D., Hall J.L., McCormack J.G. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions: potential for pharmacological interventions. // Cardiovasc Res. -1997.-V. 33.-P. 243-257.

179. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. // Int J Cardiol. 2001. - V. 77. - P. 263-273.

180. Stergiou G.S., Vemmos K.N., Pliarchopoulou K.M. et al. Parallel moning and evening surge in stroke onset, blood pressure, and physical activity. // Stroke. 2002. -V. 33. - P. 1480-1486.

181. Szwed H., Pachocki R., Domzal Bochenska M. et al. Efficacite et tolerance de la trimetazidine, antiangoreux hemodynamique dans I'angor d'effort stable. TRIMPOL I une etude multicentrique. // Presse Med. - 2000. -V. 29.-P. 533-538.

182. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochelslca M. et al. The anti-ischaemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substady from TRIMPOL-1. // Cardiovasc. Drug Ther. 1999. - V. 13. - P. 215-220.

183. Szwed H., Sadowsky Z., Pachocki R. et al. Efficacy and safety of trimetazidine in patients with stable angina under p-blocker therapy: TRIMPOL II Multicenter study. // European Heart J. - 1999. - V. 20. - P. 2516.

184. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endotelinum in hypertension. // Medicographia. 1999. - V. 1. - P. 22-29.

185. Tardif J.С. Insights into oxidative stress and atherosclerosis. 11 Can. J. Cardiol. 2000. - V. 16. - 2D-4D.

186. Task forse of the European Society of Cardiology. Management of stable angina. // European Heart J. 1997. - V. 18. - P. 394-413.

187. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. // JAMA. 2003. - V. 289. -P. 2560-2572.

188. Tiengo A., Avogaro P., Del Prato S. Pathogenesis and therapy of plurimetabolic syndrome. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1996 - V. 6. - P. 187-192.

189. Touys R.M. Oxidative stress and vascular damage in hypertension. // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - V. 2. - P. 98-105.

190. Tran T.L. Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype?//Posgrad. Med. 2001. - V. 109.-P. 109-114.

191. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight Blood Pressure Control and Risk of Macrovascular and Microvascular Complications in Type 2 Diabetes: UKPDS 38. // BMJ. 1998. - V. 317. - P. 703-713.

192. Ulgen M.S., Alcdemir O., Toprak, N. The effects of trimetazidine on heart rate variability and signal-averaged electrocardiography in early period of acute myocardial infarction. // Int J Cardiol. 2001. - V. 77. - P. 255-262.

193. Utriainen Т., Takata Т., Luotolahti M. et al. Insulin resistance characterizes glucose uptake in skeletal muscle but in the heart in NIDDM. // Diabetologia. 1998. - V. 41. - P. 555-559.

194. Verdecchia P., Schilacci G., Borgioni C. et al. Altered circadian blood pressure profile and prognosis. // Blood Press Monit. 1997. - V. 2. - P. 347352.

195. Verdecchia P., Schilaci G., Reboldi G. et al. Different prognostic impact of 24-hour mean blood pressure and pulse pressure on stroke and coronary artery disease in essential hypertension. // Circulation. 2001. - V. 103. - P. 2579-2584.

196. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the Piuma Study. // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 1072.

197. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis.//J Clin Invest. 1991.-V. 88.-P. 1785-1792.

198. Yla-Herttuala S. Role of lipid and lipoprotein oxidation in the pathogenesis of atherosclerosis. // Drugs Today. 1994. - V. 30. - P. 507-514.

199. Zang S.L., Chen X., Hsieh T.J., et al. Hyperglycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. // J Endocrinol. 2002. - V. 172 (2). - P. 333-334.