Эффективность и переносимость сочетанного применения дилтиазема и нитратов с различными фармакодинамическими свойствами у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Позднякова, Наталия Александровна

• Позднякова, Наталия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Позднякова, Наталия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Общая характеристика группы антагонистов кальция.

2. Применение дилтиазема у больных стабильной стенокардией и АГ.

2.1. Механизм действия и фармакодинамические эффекты дилтиазема.

2.2. Метаболические процессы и функционирование миокарда при ишемии. Кардиопротективное действие дилтиазема при ишемии.

2.3. Фармакокинетическая характеристика дилтиазема.

2.4. Исследование антиишемической эффективности дилтиазема у больных стабильной стенокардией.

2.5. Исследование антигипертензивной эффективности дилтиазема у больных АГ.

2.6. Применяемые дозы и режим дозирования дилтиазема.28

2.7. Побочные эффекты дилтиазема и противопоказания к его применению.

3. Применение нитратов у больных стабильной стенокардией.

3.1. Механизм действия и фармакодинамические эффекты нитратов.

3.2. Побочные эффекты нитратов и противопоказания к их применению.

3.3. Сложности терапии нитратами: вопросы развития толерантности и синдрома «отмены» и способы их преодоления.

4. Применение буккальной формы нитроглицерина у больных стабильной стенокардией.

4.1. Фармакокинетические исследования 6НГ.

4.2. Исследование гемодинамических эффектов 6НГ.

4.3. Исследование антиишемической эффективности 6НГ.

4.4. Переносимость и вопросы толерантности при применении 6НГ у больных стабильной стенокардией.

5. Применение изосорбида-5-мононитрата у больных стабильной стенокардией.

5.1. Фармакокинетическая характеристика пролонгированной формы И-5М.

5.2. Исследование эффективности и переносимости И-5М у больных стабильной стенокардией.

6. Комбинированное назначение препаратов гемодинамического действия у больных стабильной стенокардией.

6.1. Антиишемический эффект комбинированного применения дилтиазема и нитратов у больных стабильной стенокардией.

6.2. Гемодинамический эффект комбинированного применения дилтиазема и нитратов у больных стабильной стенокардией и АГ.

7. Взаимосвязь между уровнем АД на фоне применения препаратов с гемодинамическим механизмом действия и риском развития ишемии миокарда. Критерии артериальной гипотонии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.,.

1. Состав больных.

1.1. Клиническая характеристика больных.

1.2. Критерии включения и исключения.

2. Оценка показателей клинической картины.

3. Повторные ТФН на тредмиле.

4. Холтеровское мониторирование ЭКГ.

5. Офисное измерение АД.

6. Суточное мониторирование АД.

7. Оценка соотношения антиишемического и антигипертензивного эффектов лечения.

8. Протокол исследования.

9. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Клиническая эффективность монотерапии ДЛ и комбинированной терапии ДЛ с нитратами у больных стабильной стенокардией.

2. Антиишемическая эффективность разового приема ДЛ, регулярной терапии ДЛ и комбинированного приема ДЛ и нитратов по данным ТФН.

2.1. Эффект разовых доз ДЛ.

2.2. Эффект регулярной терапии ДЛ.

2.3. Эффект комбинированной терапии ДЛ и нитратами.

3. Антиишемическая эффективность регулярной терапии ДЛ и комбинированного приема ДЛ и нитратов по данным ХМ ЭКГ.

3.1. Эффект монотерапии ДЛ.

3.2. Эффект комбинированной терапии ДЛ и нитратами.

4. Антигипертензивная эффективность регулярной терапии ДЛ и гипотензивная эффективность комбинированного приема ДЛ и нитратов по данным офисного АД и СМАД.

4.1. Эффект монотерапии ДЛ.

4.2. Эффект комбинированной терапии ДЛ и нитратами.

5. Анализ соотношения антиишемического и антигипертензивного эффектов при одновременном мониторировании ЭКГ и АД.

6. Хронотропный эффект монотерапии ДЛ и комбинированной терапии ДЛ и нитратами.

7. Переносимость монотерапии ДЛ и его комбинированного приема с нитратами.

8. Анализ эффективности лечения у больных в зависимости от исходной тяжести стенокардии.

8.1. Клиническая эффективность монотерапии ДЛ и комбинированной терапии ДЛ и нитратами у больных ИБС и АГ 1-2 ст. в зависимости от тяжести стенокардии.

8.2. Эффективность монотерапии ДЛ и комбинированной терапии ДЛ и нитратами по данным ТФН у больных в зависимости от тяжести стенокардии.

8.3. Оценка эффективности регулярного приема ДЛ и комбинированного приема с нитратами с помощью ХМ ЭКГ у больных в зависимости от тяжести стенокардии.

8.4. Динамика показателей АД на фоне монотерапии ДЛ и комбинированной терапии ДЛ и нитратами по данным СМАД у больных ИБС и АГ 1-2 ст. в зависимости от исходного ФК стенокардии.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и переносимость сочетанного применения дилтиазема и нитратов с различными фармакодинамическими свойствами у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной инвалидности и смертности населения в индустриально развитых странах. В настоящее время в России на долю сердечно-сосудистых заболеваний в структуре общей смертности приходится более 55% [50].

Важное клиническое значение имеет сочетание у больных ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертонии (АГ), что достаточно часто встречается в практике терапевтов и кардиологов. Так, по данным отечественного эпидемиологического исследования СТЕРХ (2007-2008), у пациентов с, болезнями системы кровообращения при амбулаторном обследовании сочетание ИБС и АГ наблюдается в 34% случаев [7]. Частота выявления АГ у больных с наличием ИБС может достигать 80% [72]. С другой стороны, стабильные формы ИБС выявляются у 66% больных АГ (среди мужчин - в 73% случаев) [65]. По данным Фремингемского исследования, степень риска развития ИБС находится в прямой зависимости от уровня систолического и диастолического артериального давления (АД), причем частота развития ИБС при АД выше 160/95 мм рт.ст. увеличивается в 5 раз [93]. Нет сомнения в том, что контроль уровня АД является одним из наиболее действенных способов по предупреждению возникновения и прогрессирования атеросклероза и развития сердечно-сосудистых осложнений [27].

В 2007 г. на конгрессе Европейского Общества Артериальной Гипертонии совместно с Европейским Обществом Кардиологов были представлены новые рекомендации по контролю АД у больных с сочетанием ИБС и АГ [25,194], в которых целевые показатели АД для больных АГ при наличии ИБС определены на уровне 130/80 мм рт.ст.

В соответствии с современными рекомендациями по лечению ИБС в качестве антиангинальной терапии одними из препаратов выбора являются бета-адреноблокаторы (БАБ) [23,111]. Однако применение БАБ часто ограничивается наличием противопоказаний к их назначению, а также развитием клинически значимых побочных эффектов. Кроме того, в настоящее время установлено, что у 20-40% больных стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК) БАБ в средних терапевтических дозах не оказывают значимого антиишемического действия, несмотря на выраженный хронотропный и гемодинамический эффект [11,58,101,164].

В современных многоцентровых исследованиях была показана возможность успешного применения антагонистов кальция (АК) у больных ИБС, которые практически не уступают БАБ по способности снижать частоту приступов стенокардии и повышать переносимость физических нагрузок [108,111]. г

Однако на практике АК назначаются нечасто. Согласно результатам исследования ATP-survey (Angina Treatment Patterns), в России при выборе антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия в качестве монотерапии у больных ИБС предпочтение отдается нитратам (11,9%) и БАБ (7,8%), АК применяются лишь в 2,7% случаев [49]. При наличии АГ антагонисты кальция назначаются чаще - в 17,7% случаев [64]. Значение АК возрастает при сочетании ИБС с АГ [33,69].

Крупные длительные эпидемиологические исследования последних лет [66,136,210], свидетельствуют о том, что стойкое повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Особое значение приобретает зависимость сердечно-сосудистой смертности от высокой ЧСС у больных с сочетанием ИБС и АГ [28,66,184]. В связи с этим, особое внимание клиницистов привлекают препараты с отрицательным хронотропным эффектом, в частности АК. Повышение эффективности и переносимости терапии, а также приверженности больных к лечению достигается использованием пролонгированных лекарственных форм АК [13,35,37].

Применение основных антиангинальных препаратов в качестве монотерапии у больных стенокардией достаточно часто не приводит к полному исчезновению ангинозных приступов [24,140]. Сохраняющиеся приступы стенокардии напряжения на фоне недостаточно эффективной терапии повышают риск смертности от ИБС более чем в 2 раза [14].

Одним из возможных вариантов комбинированного лечения ИБС является сочетание приема АК и нитратов. В группе нитратов существуют препараты разной продолжительности действия, применяемые в различных лекарственных формах, что находит отражение в особенностях назначения того или иного препарата в качестве монотерапии и в комбинации с другими антиишемическими препаратами. Тем не менее, успешное применение двух вазодилататоров (АК и нитратов) нередко ограничивается развитием такого побочного эффекта, как гипотензия. Неблагоприятное клиническое значение избыточного снижения АД у больных стенокардией при применении антиангинальных препаратов заключается в том, что эпизоды гипотензии могут являться индуктором ишемии миокарда [167]. Однако насколько часто клинически значимая гипотензия развивается у больных сочетанной патологией ИБС и АГ на фоне комбинированной терапии вазодилататорами и может ограничивать данное лечение до настоящего времени изучено недостаточно.

Цель исследования: изучение эффективности и переносимости комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами с помощью одновременного применения объективных методов оценки антиишемического и антигипертензивного эффектов у больных с сочетанием стабильной стенокардии и артериальной гипертонии

Задачи исследования:

1. оценить антиишемическую и антигипертензивную эффективность монотерапии дилтиаземом у больных стенокардией II-III ФК и артериальной гипертонией 1-2 ст.;

2. исследовать сравнительную антиишемическую эффективность пролонгированных нитратов, буккальной формы нитроглицерина (6НГ) и изосорбида-5-мононитрата (И-5М), у больных стенокардией II-III ФК и артериальной гипертонией 1-2 ст., получающих базовую терапию дилтиаземом;

3. изучить влияние комбинированного приема дилтиазема и нитратов на суточный профиль АД у больных с сочетанием стенокардии и артериальной гипертонии;

4. определить вероятность развития гипотензии у больных стенокардией с повышенным АД, получающих дилтиазем в комбинации с пролонгированными нитратами.

Научная новизна

Впервые выявлена высокая клиническая эффективность пролонгированной формы дилтиазема (ДЛ) у больных стабильной стенокардией II-III ФК и артериальной гипертонией 1-2 степени. Показано, что длительность антиишемического эффекта составляет 12 часов у 67% этих больных. Проведена объективная комплексная оценка антиишемической и антигипертензивной эффективности пролонгированной формы ДЛ с использованием теста с физической нагрузкой (ТФН) и одновременного суточного мониторирования ЭКГ и АД.

Впервые показано, что степень антиишемической эффективности ДЛ зависит от тяжести стенокардии у больных ИБС. Так, у больных стенокардией III ФК на фоне регулярного приема ДЛ в течение 1 месяца было отмечено достоверное увеличение антиишемического эффекта (АИЭ) препарата по сравнению с эффектом разовых доз по данным ТФН, в то время как у больных II ФК сохранялся первоначально достигнутый уровень переносимости физической нагрузки. При этом антигипертензивный эффект и отрицательный хронотропный эффект были одинаковыми у больных стенокардией II и III ФК.

Впервые показано, что АИЭ сочетанного приема ДЛ и обеих форм нитратов в течение 1 месяца по данным ТФН достоверно выше у больных стенокардией III ФК по сравнению со II ФК. Через 1 месяц комбинированной терапии прирост продолжительности пороговой нагрузки у больных стенокардией III ФК по сравнению с курсом монотерапии ДЛ был достоверно выше, чем у больных стенокардией II ФК.

Впервые проведена сравнительная фармакодинамическая оценка различных форм нитратов (буккальной формы нитроглицерина и пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата) у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ 1-2 степени, получавших в качестве базовой терапии ДЛ. Показано, что антиангинальный и антиишемический эффекты буккальной формы нитроглицерина и пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата сопоставимы по данным ТФН, однако по данным ЭКГ-мониторирования в течение суток 6НГ превосходил по антиишемической эффективности И-5М. Так, у больных, принимавших И-5М, не было отмечено ни одного случая полного исчезновения эпизодов ишемии, тогда как у больных, принимавших 6НГ, полный АИЭ наблюдался в 60% случаев, что может быть связано с возможностью приема препарата непосредственно перед предполагаемой физической нагрузкой.

Впервые было выявлено, что комбинированная терапия ДЛ и обеими формами нитратов имела сопоставимый равномерный гипотензивный эффект, однако более выраженный эффект отмечался в ночной период при приеме И-5М. Это может найти отражение в назначении той или иной формы нитратов больным стабильной стенокардией и АГ в зависимости от исходных показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Клинически выраженная гипотония отмечена лишь у одного больного при приеме ДЛ и И-5М.

Практическая значимость

У больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией 1-2 степени ДЛ пролонгированного действия в дозе 180-360 мг/сут оказывает выраженный и длительный антиишемический эффект, особенно у больных стенокардией III ФК, уменьшая количество приступов стенокардии и ишемических изменений ЭКГ более чем в 2 раза, а также оказывает достаточный антигипертензивный эффект. В связи с этим важное практическое значение приобретает назначение ДЛ больным с сочетанной сердечно-сосудистой патологией. При выборе медикаментозной терапии больным ИБС с приступами стенокардии и сопутствующей АГ 1-2 степени целесообразно рассмотреть возможность первоочередного назначения пролонгированной формы ДЛ.

При недостаточном АИЭ монотерапии ДЛ у больных стенокардией с наличием АГ могут быть дополнительно назначены пролонгированные нитраты (6НГ или И-5М), вызывающие усиление АИЭ. Сочетанное применение ДЛ и нитратов особенно показано при стенокардии III ФК, так как именно в этом случае наблюдается аддитивный АИЭ препаратов при регулярном приеме.

Особенности антиишемического и гипотензивного эффектов при приеме 6НГ и И-5М в комбинации с ДЛ необходимо учитывать при назначении больным стенокардией и АГ той или иной формы нитрата в зависимости от исходных клинических данных. До начала комбинированной терапии ДЛ и нитратами целесообразно проведение суточного мониторирования АД. При выявлении ночной гипертонии у больных с сохраняющимися приступами стенокардии на фоне приема ДЛ, необходимо назначать И-5М пролонгированного действия, который, в отличие от 6НГ, вызывает дополнительное снижение не только дневных, но и ночных показателей АД. У больных без ночной гипертонии, имеющих редкие приступы стенокардии напряжения, наиболее предпочтительным является назначение 6НГ, при применении которого отмечается быстрое наступление антиишемического эффекта, что позволяет использовать его в режиме «по требованию».

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Позднякова, Наталия Александровна

выводы

1. Дилтиазем оказывает выраженный антиишемический и антигипертензивный эффекты у больных стенокардией II-III функционального класса с наличием артериальной гипертонией 1-2 ст. По данным тестов с физической нагрузкой продолжительность пороговой нагрузки после однократного приема 90-180 мг дилтиазема достоверно увеличивалась с 325±16 с до 480±23 с через 5 часов и 464±23 с через 12 часов. По результатам индивидуального анализа дилтиазем в указанных дозах обладал достаточным антиишемическим эффектом у 93% больных, в том числе через 5 часов у 77 %, а через 12 часов у 67% больных.

2. На фоне монотерапии дилтиаземом в дозе 180-360 мг/сут в течение 1 месяца наблюдался выраженный антиишемический эффект препарата. Продолжительность пороговой нагрузки была достоверно выше исходного уровня и составила 495±19 с (р<0,001). При этом общее количество эпизодов ишемии миокарда, в том числе, болевых и безболевых эпизодов, уменьшалось более, чем в 2 раза по данным суточного мониторирования ЭКГ.

3. Регулярный прием дилтиазема в сочетании с буккальной формой нитроглицерина 2-6 мг/сут или изосорбида-5-мононитратом 50 мг/сут сопровождался достоверным увеличением продолжительности пороговой нагрузки по сравнению с периодом монотерапии дилтиаземом, что свидетельствовало об усилении антиишемического эффекта лечения. Достигнутый уровень переносимости физической нагрузки при приеме обоих нитратов не различался.

4. По данным суточного мониторирования ЭКГ при приеме как буккальной формы нитроглицерина, так и изосорбида-5-мононитрата наблюдалось достоверное уменьшение общего количества эпизодов ишемии миокарда, в том числе болевых и безболевых эпизодов. Через 1 месяц комбинированного применения дилтиазема и буккального нитроглицерина у 60% больных не было выявлено ни одного эпизода ишемии миокарда на фоне повседневной активности, тогда как при приеме изосорбида-5-мононитрата эпизоды ишемии сохранялись у всех больных, что связано с возможностью приема буккального нитроглицерина непосредственно перед предполагаемой нагрузкой.

5. Обнаружена зависимость между тяжестью стенокардии и эффективностью препаратов. У больных стенокардией III функционального класса на фоне монотерапии дилтиаземом в первоначально подобранной дозе антиишемический эффект лечения достоверно увеличивался, что могло быть вызвано его кумуляцией. Дополнительное назначение нитратов у этих больных сопровождалось аддитивным эффектом. У больных стенокардией II функционального класса кумуляция эффекта дилтиазема и аддитивный эффект комбинированной терапии не проявлялись, что могло быть связано с развитием синдрома обкрадывания на фоне приема двух вазодилататоров при наличии менее распространенного коронарного атеросклероза, что требует дополнительного изучения.

6. Присоединение нитратов к монотерапии дилтиаземом обеспечивало дополнительный гипотензивный эффект, который при приеме изосорбида-5-мононитрата регистрировался как в дневные, так и в ночные часы, а при применении буккальной формы нитроглицерина — только в дневные часы. Высокая равномерность гипотензивного эффекта отмечена при комбинации дилтиазема с обеими формами нитратов, однако, на фоне приема изосорбида-5мононитрата отмечены большие значения степени ночного снижения и величины утреннего подъема артериального давления. Риск развития клинически выраженной гипотонии на фоне приема дилтиазема с нитратами был минимальным.

Практические рекомендации

1. При выборе медикаментозной терапии больным ишемической болезнью сердца с приступами стенокардии и сопутствующей артериальной гипертонией 1-2 ст. целесообразно рассмотреть возможность первоочередного назначения дилтиазема пролонгированного действия, обладающего у этих больных высокой антиишемической, достаточной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при регулярном приеме.

2. При недостаточной антиишемической эффективности монотерапии дилтиазема у больных стенокардией с наличием артериальной гипертонии могут быть дополнительно назначены пролонгированные нитраты (буккальная форма нитроглицерина или изосорбида-5-мононитрат). Сочетанное применение дилтиазема и нитратов особенно показано при стенокардии III ФК, так как именно в этом случае наблюдается аддитивный антиишемический эффект комбинированной терапии при регулярном приеме.

3. До начала комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами больным с сочетанием ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии показано проведение суточного мониторирования АД. При выявлении ночной гипертонии рекомендуется назначение изосорбида-5-мононитрата, прием которого, в отличие от буккального нитроглицерина, сопровождается дополнительным снижением не только дневных, но и ночных показателей АД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Позднякова, Наталия Александровна, 2010 год

1. Алексеева Н.П., Рунихина Н.К., Ластовецкая В.И. и соавт. Поликлинический опыт использования оликарда 40 ретард у больных стабильной стенокардией малых напряжений. Клин мед 2000; 8: 72-74.

2. Алмазов В.А., Трешкур Т.В., Гудкова А.Я и соавт. Оценка антиангинального и гемодинамического эффекта однократного и регулярного приема изосорбид-5-мононитрата. Кардиология 1998; 2: 25-28.

3. Аронов Д.М., Жукова Л.В. Новые данные о механизмах адаптации к физическим нагрузкам при ишемической болезни сердца и пути их использования при реабилитации больных ИБС. Кардиология 1983; 1: 75-79.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Нуралиев Э.Ю., Простакова Т.С., Джахангиров Т.Ш. Оценка клинической эффективности изосорбид-5-мононитрата с помощью парных велоэргометрических проб у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2005; 9: 11-15.

5. Белоусов Ю.Б., Егорова H.A. Преимущественная эффективность ретардированных форм изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией напряжения. Междунар мед журн 1999; 11-12: 663-666.

6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Манешина O.A. и соавт. Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата? Фарматека 2006; 19 (134).

7. Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Самородская И.В. и соавт. Сердечнососудистые заболевания в поликлинической практике врачей терапевтов и кардиологов. Кардиоваск тер и профил 2008; 7 (5): 4-10.

8. Боровкова Н.Т. Тринитролонг как средство борьбы с толерантностью к нитратам у больных стенокардией на фоне артериальной гипотонии. Клин фарм и тер 1999; 8 (5): 68-70.

9. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Воронина В.П., Кучерявая Н.Г., Бутина Е.К. Безболевая ишемия миокарда при различных уровнях артериального давления у больных стенокардией напряжения (J-образная зависимость). Кардиология 2005; 5: 34-37.

10. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Кондратьев В.В., Метелица В.И. Эффективность основных антиангинальных препаратов у больных со стенокардией в зависимости от наличия безболевых эпизодов ишемии миокарда. Кардиология 1998; 2: 20-24.

11. Бутина Е.К. Коррекция недостаточного антиишемического эффекта пропранолола при его комбинированном применении с триметазидином у больных стабильной стенокардией. Дисс.к.м.н. Москва 2003.

12. Воронина В.П. Клиническая значимость степени снижения артериального давления при применении антиангинальных препаратов у больных стенокардией. Дисс.к.м.н. Москва 2008.

13. Гарганеева A.A. Антагонисты кальция у пациентов с высоким сердечнососудистым риском. Кардиоваск тер и профил 2009; 8 (4): 113-120.

14. Гельцер Б.И., Соляник Е.В., Якухная Е.В. и соавт. Исследование качества жизни у больных хронической ишемической болезнью сердца на фоне антиангинальной терапии. Кардиоваск тер и профил 2007; 6(7): 31-35.

15. Гиляревский С.Р. Применение нитратов при сердечно-сосудистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика. Сердце 2004; 3: 150-154.

16. Гиляревский С.Р. Роль нитратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: научные доказательства и клиническая практика. Кардиоваск тер и профил 2007; 6 (3): 116-122.

17. Гипотонические состояния (материалы научной конференции). Вильнюс, 1966. 168 с.

18. Голиков Б.М., Лукашов A.A., Ивакин В.Е. О частоте первичной артериальной гипотензии в различных возрастных и профессиональных группах. В сборнике Актуальные проблемы профессиональной и экологической патологии. Курск, 1994: 233-237.

19. Горбунов В.М. Использование суточного мониторирования артериального давления для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2006. 48 с.

20. Горбунов В.М. Рациональное использование 24-часового мониторирования артериального давления для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Автореф.дисс.докт.мед.наук М., 2003.

21. Горбунов В.М., Оганов Р.Г., Платонова Е.В., Деев А.Д. Сравнительная информативность трех методов измерения артериального давления в оценке эффективности антигипертензивной терапии. Кардиоваск тер и профил 2007; 6 (4): 5-12.

22. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова H.A. Применение нитратов в медицине. Фарматека 2002; 5: 1-8.

23. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Москва, 2004. 28 с.

24. Карпов P.C., Идрисова Е.М., Боровкова Н.В. Перспективы комбинированной антиангинальной терапии у больных со стабильной стенокардией. Форум // Ишемическая болезнь сердца 2002; 6: 1-6.

25. Карпов Ю.А. Новые ориентиры в контроле артериальной гипертонии у больных ишемической болезнью сердца на основе рекомендаций по лечению артериальной гипертонии ЕОАГ/ЕОК 2007 г. Кардиоваск тер и профил 2007; 6(7): 78-83.

26. Карпов Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. от имени участников программы. Исследование ПРЕМЬЕРА: достижение целевого уровня артериального давления успех в лечении ишемической болезни сердца. Кардиоваск тер и профил 2006; 6: 53-60.

27. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B. и соавт. Современные аспекты лечения стенокардии у больных артериальной гипертонией: акцент на функцию эндотелия. Кардиоваск тер и профил 2008; 7 (2): 109-116.

28. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Москва, 1999. 234 с.

29. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. 1-е изд. М.: Реафарм, 2004. 384 с.

30. Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Марцевич С.Ю. и др. Методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов у больных стенокардией с помощью парных велоэргометрических нагрузок. Кардиология 1985; 4: 35-40.

31. Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Метелица В.И., Бутина Е.К. Антиишемическая эффективность триметазидина в комбинации с пропранололом у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2000; 5: 10-14.

32. Кокурина Е.В., Кукушкин С.К. Комбинация антиангинальных препаратов у больных со стенокардией. Кардиология 1991; 9: 80-84.

33. Кондратьев В.В., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В. Безболевая ишемия миокарда, современное состояние проблемы и клинически значимые аспекты ее развития. Распространенность и прогностическая значимость безболевой ишемии миокарда. Кардиология 1997; 1: 72-81.

34. Кулешова Э.В. Антагонисты кальция в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: Результаты научных исследований и практическое применение. СПб.: Невский диалект, БХВ-Петербург, 2006. 93 с.

35. Кулешова Э.В. Антагонисты кальция в терапии стабильной стенокардии. Сердце 2005; 1 (19): 23-30.

36. Леонова M.B. Кардиоваекулярные препараты: пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением (часть I антагонисты кальция). Сердце 2009; 1 (45): 12-20.

37. Мазур H.A. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология 2005; 8: 92-96.

38. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. 2-е изд. М: ИД «Медпрактика-М», 2003. 340 с.

39. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца. Сердце 2003; 2: 88-90.

40. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: ООО Мед информ агенство, 2005. 1528 с.

41. Метелица В.И., Водопьянова P.C., Кокурина Е.В. и соавт. Методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов у больных со стенокардией с помощью суточного мониторирования ЭКГ. Кардиология 1988; 12: 61-65.

42. Метелица В.И., Кокурина Е.В., Пиотровский В.К. и соавт. Рабочая группа КИАП. Монотерапия больных стенокардией индивидуально подобранными дозами нитратов пролонгированного действия. Тер архив 1988; 8: 17-21.

43. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В. и соавт. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. Тер архив 1993; 9: 34-40.

44. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2001. 736 с.

45. Михайлусова М.П., Барт Б.Я., Куликов С.И. и соавт. Лечебно-профилактическое применение в амбулаторно-поликлинических условиях Оликарда-ретард у больных со стенокардией. Тер архив 1997; 1: 17-20.

46. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М, Ушакова A.B. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности коррекции изосорбид-5-мононитратом. Кардиология 2001; 3(41): 29-32.

47. Перепеч Н.Б. «Антиангинальный аккорд» формулы гармонии и клиническая эффективность. Consilium Medicum 2005; 11(7): 3-6.

48. Профилактическая фармакология в кардиологии. Под ред. Метелицы В.И., Оганова Р.Г. М.: Медицина, 1988. 384 с.

49. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления. М.: ИД «Медпрактика-М», 2007. 216 с.

50. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и соавт. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы). Москва, 1997. 45 с.

51. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование АД (по материалам методических рекомендаций ESH 2003). Функциональная диагностика 2004; 4: 29-44.

52. Ромаков А.Ю. Сравнительное клинико-фармакологическое изучение эффективности ряда бета-блокаторов у больных стенокардией. Автореф. дис. к.м.н., М., 1983.

53. Самойленко JI.E., Григорьянц Р.А., Крамер АА и др. Эффективность обзидана у больных ишемической болезнью сердца, его влияние на перфузию миокарда. Кардиология 1983; 9: 23-26.

54. Семенцов Д.П. Антагонисты кальция пролонгированного действия. Сравнительная оценка эффективности и переносимости при лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Дисс.к.м.н. Москва 2001.

55. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М.: Информатик, 1997.

56. Степачева Т.А. Сравнительный анализ антиангинального и гемодинамического эффектов кардила и атенолола при стенокардии на фоне артериальной гипотонии и нормального артериального давления. Дисс.-k.m.h. Томск 1997.

57. Стуров Н.В., Сидоренко Б. А. Преимущественная эффективность ретардированных форм нитратов в кардиологической практике. Трудный пациент 2006; 5 (4): 3-6.

58. Шальнова С.А., Баланова Ю.А. Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. PICK 2006; 4 (60): 45-50.

59. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. от имени участников программы ПРЕМЬЕРА. Артериальная гипертония и ИБС в амбулаторной практике врача кардиолога. Кардиоваск тер и профил 2006; 5 (2): 73-80.

60. Abernethy DR, Montamat SC. Acute and chronic studies of diltiazem in elderly versus young hypertensive patients. Am J Cardiol 1987; 60 (17): 1161-1201.

61. Bauer JH, Reams GP. The role of calcium entry blockers in hypertensive emergencies. Circulation 1987; 75 (6 Pt 2): V174-80.

62. Berglund G. Goals of hypertensive therapy; is there a point beyond which pressure reduction is dangerous? Am J Hypertens 1989; 2: 586-593.

63. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006; 295: 180-189.

64. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al; CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289 (16): 2073-2082.

65. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276 (10): 785-791

66. Brisse B, Behrenbeck T, Ebert U, et al. Combination therapy with slow release isosorbide nitrate and diltiazem in silent myocardial ischemia. Z Kardiol 1989; 78 Suppl 2: 175-178.

67. Brown RE, Kendall MJ, Halpern MT. Cost analysis of once-daily ISMN versus twice-daily ISMN or transdermal patch for nitrate prophylaxis. J Clin Pharm Ther 1997; 22: 67-76.

68. Buckley M, Grant S, Goa K, et al. Diltiazem. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1990; 39 (5): 757-806.

69. Campistron G, Rostin M, Coulais Y, et al. Effect of size and dosage strength on the bioavailability of two diltiazem formulations during repeated administrations in humans. Fundam Clin Pharmacol 1987; 1 (1): 67-75.

70. Chaffman M, Brogden RN. Diltiazem. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1985; 29 (5): 387-454.

71. Chaitman B, Wagniart P, Pasternac A, et al. Improved exercise tolerance after propranolol, diltiazem or nifedipine in angina pectoris: comparison at 1, 3 and 8hours and correlation with plasma drug concentration. Am J Cardiol 1984; 53 (1): 1-9.

72. Chierchia SL. Cardiac metabolism in angina. Medicographia 1999; 21 (2): 131135.

73. Chrysant SG, Miller E. Effects of atenolol and diltiazem-SR on exercise and pressure load in hypertensive patients. Clin Cardiol 1994; 17(12): 670-674.

74. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, et al. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. New Engl J Med 2003; 348: 2407-2415.

75. Cleophas TJ, Niemeyer MG, Zwinderman AH, van der Wall EE. Isosorbide mononitrate 30% immediate-release 70% sustained-release formulation: a review. DUMQOL (DUtch Mononitrate Quality of Life) Study Group. Angiology 2000; 51: 631-638.

76. Cohen JD, Butler SM, Cutler JA for the MRFIT Research Group. Relationship between blood pressure change and mortality among MRFIT hypertensives. Circulation 1991; 84 (Suppl II): 134-137.

77. Collins P, Cruikshank JM, Keegan J, et al. Acute blood pressure reduction causes an impairment of left ventricular function in hypertensive patients with coronary heart disease and left ventricular hypertrophy. Euro Heart J 1991; 12 (suppl).

78. Cruickshank JM. Coronary flow reserve and the J-curve relation between diastolic blood pressure and myocardial infarction. Br Med J 1988; 297: 1227-1230.

79. Dash H, Copenhaver GL, Ensminger S. Improvement in regional wall motion and left ventricular relaxation after administration of diltiazem in patients with coronary artery disease. Circulation 1985; 72 (2): 353-363.

80. Davis BR, Furberg CD, Wright JT, et al; ALLHAT Collaborative Research Group. ALLHAT: setting the record straight. Ann Intern Med 2004; 141 (1): 39-46.

81. Dawber TR. The Framingham study. The epidemiology of atherosclerotic disease. Cambridge: Harvard University Press 1980.

82. De Rosa ML, Giordano A, Melfi M, et al. Antianginal efficacy over 24 hours and exercise hemodinamic effects once-daily sustained-release 300 mg diltiazem and 240 mg verapamil in stable angina pectoris. Int J Cardiol 1998; 63: 27-35.

83. Deanfield JE. Amlodipine versus diltiazem CR in the reduction of the total ischemic burden: the Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE) II trial -clinical rationale and metodology. Cardiovasc Drug Ther 1998, 12 Suppl 3: 239242.

84. Deanfield JE, Detry JM, Sellier P, et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 917-925.

85. Deanfield JE, Detry JM, Lichtlen PR, et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 24 (6): 1460-1467.

86. Deedwania PC, Pool PE, Thadani U, Eff J. Effect of morning versus evening dosing of diltiazem on myocardial ischemia detected by ambulatory electrocardiographic monitoring in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1997; 80: 421-425.

87. Deedwania PC, Nelson JR. Pathophysiology of silent myocardial ischemia during daily life. Hemodynamic evaluation by simultaneous electrocardiographic and blood pressure monitoring. Circulation 1990; 82 (4): 1296-1304.

88. Elkayam U, Cohen G, Gogia H, et al. Renal vasodilatory effect of endothelial stimulation in patients with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 28(1): 176-182.

89. Elliot WC, Stone JM Beta-adrenergic blocking agents for the treatment of angina pectoris. Progr. Cardiovasc. Disease 1969; 13: 83-98.

90. Emanuelsson H, Ake H, Kristi M, Arina R. Effects of diltiazem and isosorbide-5-mononitrate, alone and in combination, on patients with stable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol. 1989; 36 (6): 561-566.

91. Farnett L, Mulrow CD, Linn WD, et al. The J-curve phenomenon and the treatment of hypertension. JAMA 1991; 265: 489-495.

92. Fleckenstein A, Kammermeier H, Doeing H, et al. On the action mechanism of new coronary dilator with simultaneous oxygen saving myocardial effects, Prenylamine and Iproveratril. Z Kreislaufforsch 1967; 56 (7): 716-744.

93. Fourtillan JB, Ingrand I, Decourt JP, et al. The kinetic profiles of amlodipine and of a sustained release form of diltiazem. Therapie 1998; 53: 121-126.

94. Frishman W, Charlap S, Kümmel B, et al. Diltiazem, nifedipine and their combination in patients with stable angina pectoris: effect on angina, exercise tolerance, and the ambulatory electrocardiographic ST segment. Circulation 1988; 77: 774-786.

95. Ghione S. Hypertension-associated hypalgesia. Evidence in experimental animals and humans, pathophysiological mechanisms, and potential clinical consequences. Hypertension 1996; 28: 494-504.

96. Ginsberg D, Pappas JE, Rofman BA, et al. Once-daily dosing of sustained-release diltiazem capsules in mild-to-moderate hypertension. J Am Osteopath Assoc 1988; 88 (12): 1489-1492.

97. Go M, Hollenberg M. Improved efficacy of high-dose versus medium- and low-dose diltiazem therapy for chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1984; 53: 669-673.

98. Gordin A, Pohto P, Sundberg S, et al. Pharmacokinetics of slow-release diltiazem and its effect on atrioventricular conduction in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31 (4): 423-426.

99. Gunter J, Dhein S, Rosen R, et al. Nitric oxide enhances the vasorelaxing effect of nitrendipine in various isolated arteries. Basic Res Cardiol 1992; 87: 452-460.

100. Hamet P, Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial Of Nifedipine in the Elderly (STONE). J Hypertens Suppl 1996; 14 (4): S9-14.

101. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762.

102. Heller GY, Sridharan M, Morse J, et al. Antianginal response to once-daily diltiazem CD in patients receiving concomitant beta-blockers, long-acting nitrates, or both. Diltiazem CD Study Group. Pharmacotherapy 1997; 17 (4): 760-766.

103. Hempel A, Lindschau C, Maasch C, et al. Calcium antagonists ameliorate ischemia-induced endothelial cell permeability by inhibiting protein kinase C. Circulation 1999; 99: 2523-2529.

104. Hoekenga D, Abrams J. Rational medical therapy for stable angina pectoris. Am J Med 1984; 76 (2): 309-314.

105. Horowitz JD. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003; 41(11): 2001-2003.

106. Hossack KF, Pool PE, Seagren SC, et al. Long-term monotherapy of angina pectoris with diltiazem. Aust N Z J Med 1985; 15 (2): 221-225.

107. Humen DP, O'Brien P, Purves P, et al. Effort angina with adequate beta-receptor blockade: comparison with diltiazem alone and in combination. J Am Coll Cardiol 1986; 7 (2): 329-335.

108. Hung J, Hackett PL, Gordon SP, Ilett KF. Pharmacokinetics of diltiazem in patients with unstable angina pectoris. Clin Pharmacol Ther 1988; 43 (4): 466-470.

109. Idrisova EM, Stepacheva TA, Borovkova NV, et al. Diltiazem and verapamil therapy in patients with angina pectoris associated with arterial hypotension. Klin Med 2004; 82 (2): 42-46.

110. Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not same as optimal medical therapy. Int J Clin Pract 2000; 54 (6): 351.

111. Joyal M, Cremer KF, Pieper JA, et al. Systemic, left ventricular and coronary hemodynamic effects of intravenous diltiazem in coronary artery disease. Am J Cardiol 1985; 56 (7): 413-417.

112. Joyal M, Pieper J, Cremer K, et al. Pharmacodynamic aspects of intravenous diltiazem administration. Am Heart J 1986; 111 (1): 54-61.

113. Kannel W, Cupples A, D'Agostino R, Stokes J. Hypertension, antihypertensive treatment and sudden coronary death: the Framingham Study. Hypertension 1988; 11 (SupplII): 1145-1150.

114. Kannel W, Dannenberg A, Abbott R. Unrecognized myocardial infarction and hypertension: the Framingham Study. J.A.M.A. 1985; 245: 581-585.

115. Kannel W, Feinleib M. Natural history of angina pectoris in the Framingham Study. Prognosis and survival. Am J Cardiol 1972; 29 (2): 154-163.

116. Kario K. Early morning risk management in hypertension. Current Medicine Group Ltd., 2005. 68pp.

117. Khurmi N, O'Hara M, Bowles M, et al. Effect of diltiazem and propranolol on myocardial ischemia during unrestricted daily life in patients with effort-induced chronic stable angina pectoris. Eur.J.Clin.Pharmacol. 1987; 32: 443-447.

118. Kirsten R, Nelson K, Kirsten D, et al. Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II. Clin Pharmacokinet 1998; 35 (1): 9-36.

119. Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur Heart J Supplements 2001: 3 (Suppl O): 08-011.

120. Klein W, Jackson G, Tavazzi L. Efficacy of monotherapy compared with combined antianginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta-analysis. Coron Artery Dis 2002; 13 (8): 427-436.

121. Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF, et al. Effect of amlodipine on left ventricular mass in the Amlodipine Cardiovascular Community Trial. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (3): 471-476.

122. Kosmicki MA, Szwed H, Sadowski Z. Antiischemic response to sublingual nitroglycerin during oral administration of isosorbide dinitrate in patients with stable angina pectoris: when does cross tolerance occur? Cardiovasc Drug Ther 2004; 18(1): 47-55.

123. Langford HG. Further analyses of the Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP). Drugs 1986; 31 (1): 23-28.

124. Lefebvre M, Laçasse Y, Spenard J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a slow-release formulation of diltiazem after theadministration of a single and repeated doses to healthy volunteers. Biopharm Drug Dispos 1994; 15: 227-242.

125. Littrell KA, Kern KB. Acute ischemic syndromes. Adjunctive Therapy. Cardiology Clinics 2002; 20 (1).

126. Liu L, Wang JG, Gong L, et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. J Hypertens 1998; 16 (12 Pt 1): 18231829.

127. Manchanda SC, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353-357.

128. Massie B, MacCarthy EP, Ramanathan KB, et al. Diltiazem and propranolol in mild to moderate essential hypertension as monotherapy or with hydrochlorothiazide. Ann Intern Med 1987; 107 (2): 150-157.

129. McGraw BF, Walker SD, Hemberger JA, et al. Clinical experience with diltiazem in Japan. Pharmacotherapy 1982; 2 (3): 156-161.

130. Meluzin J,* Novâk M, Koukalovâ H. Comparison of the effects of nifedipine and diltiazem in patients with stable angina pectoris of various severity and pathomorphology of the coronary arteries. Vnitr Lek 1991; 37 (5): 441-448.

131. Metelitsa VI, Oganov RG, Kokourina EV, et al. The long-term drug treatment of patients with coronary heart disease and arterial hypertension. Preventive Cardiology 1989: 227-295.

132. Nadeau C, Hilton D, Savard D, et al. Three-month efficacy and safety of once-daily diltiazem in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1995; 75: 555-558.

133. Nargeot J, Lory P, Richard S. Molecular basis on the diversity of calcium channels in cardiovascular tissues. Eur J Cardiol 1997; 18 (Suppl A): A15-A26.

134. Nilsson P, Lindholm LH, Hedner T. The Diltiazem Different Doses Study—a dose-response study of once-daily diltiazem therapy for hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27 (4): 469-475.

135. Ninomiya Y, Hamasaki S, Saihara K, et al. Comparison of effect between nitrates and calcium channel antagonist on vascular function in patients with normal or mildly diseased coronary arteries. Heart Vessels 2008; 23 (2): 83-90.

136. Niopas I, Daftsios AC, Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2001; 39 (5): 224-228.

137. Niopas I, Diaftsios AC, Nikolaidis N. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002; 52 (3): 182-186.

138. Owens P, O'Brien E. Hypotension in patients with coronary disease: can profound hypotensive events cause myocardial ischemic events? Heart 1999; 82: 477-481.168.0wens P, O'Brien E. Hypotension: a forgotten illness? Blood Press Monit 1997; 2 (1): 3-14.

139. Panesar NS, Chan KW. Decreased steroid hormone synthesis from inorganic nitrite and nitrate: studies in vitro and in vivo. Toxicol Appl Pharmacol 2000; 169: 222-230.

140. Parati G, Omboni S, Rizzoni D, et al. Smoothness index: a new, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension. J Hypertens 1998; 16: 1685-1691.

141. Pepine CJ. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12 Suppl 3:211-216.

142. Petru MA, Crawford MH, Kennedy GT, et al. Long-term efficacy of high-dose diltiazem for chronic stable angina pectoris: 16-month serial studies with placebo controls. Am Heart J 1985; 109 (1): 99-103.

143. Piepho RW, Bloedow DC, Lacz JP, et al. Pharmacokinetics of diltiazem in selected animal species and human beings. Am J Cardiol 1982; 49 (3): 525-528.

144. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102 (13): 1503-1510.

145. Pool PE, Herron JM, Rosenblatt S, et al. Metabolic effects of antihypertensive therapy with a calcium antagonist. Am J Cardiol 1988; 62 (11): 109G-113G.

146. Pool PE, Massie BM, Venkataraman K, et al. Diltiazem as monotherapy for systemic hypertension: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Am J Cardiol 1986; 57 (4): 212-217.

147. Pool PE, Seagren SC. Long-term efficacy of diltiazem in chronic stable angina associated with atherosclerosis: effect on treadmill exercise. Am J Cardiol 1982; 49 (3): 573-577.

148. Remme WJ, Krauss XH, van Hoogenhuyze DC, Kruyssen DA. Hemodynamic tolerability and anti-ischemic efficacy of high dose intravenous diltiazem inpatients with normal versus impaired ventricular function. J Am Coll Cardiol 1993; 21 (3): 709-720.

149. Sierra C, Coca A. The ACTION study: nifedipine in patients with symptomatic stable angina and hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (8): 10551062.

150. Sigh BN. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001; 6: 313-331.

151. Staessen JA, Bieniaszewski L, O'Brien E, et al. An epidemiologic approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study. Blood Près Monit 1996; 1: 13-26.

152. Stewart IMcDG. Relation of reduction in pressure to first myocardial infarction inpatients receiving treatment for severe hypertension. Lancet 1979; 1: 861-865.

153. Strandgaard S, Hanso S. Why does antihypertensive treatment prevent stroke but not myocardial infarction? Lancet 1987; 2: 658-661.

154. Subramanian V, Bowles M, Khurmi N, et al. Randomized double-blind comparison of verapamil and nifedipine chronic stable angina. Am J Cardiol 1982; 50: 696-703.

155. Sumita DP, Orav EJ, Gleason RE, et al. Use of exercise test parameters to predict presens and duration of ambulatory ischemia in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1994; 74: 991-996.

156. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007

157. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.

158. Theroux P, Baird M, Juneau M. Effect of diltiazem upon symptomatic and asymptomatic episodes of ST segment depression occurring during daily life and during exercise. Circulation 1991; 84: 15-22.

159. Trenk D, Hinder M, Stengele E, et al. Comparison of the initial hemodynamic effects of immediate-release versus sustained-release isosorbide-5-mononitrate following single oral doses. J Clin Pharmacol 2000; 40: 168-176.

160. Varadi G, Mori Y, Mikala G, et al. Molecular determinants of Ca2+ channel function and drug action. Trends Pharmacol Sei 1995; 16: 43-49.

161. Verdecchia P, Reboldi G, Porcellati C, et al. Risk of cardiovascular disease in relation to achieved office and ambulatory blood pressure control in treated hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 878-885.

162. Waller DG. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34 (suppl.2): 21-27.

163. Waters D, Juneau M, Baierd M. Role of diltiazem in the treatment of silent myocardial ischemia. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18 (suppl.9): S15-S20.

164. Watts RW, Wing LM. A placebo-controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essential hypertension using 24-h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7 (1): 25-30.

165. Wazlowski R, Kruszynski G, Goch JH. Effects of nitrates and beta-blockers on platelet aggregation in patients with coronary heart disease. Pol Merkuriusz Lek 2000; 8: 77-79.

166. Weber MA, Cheung DG, Graettinger WF, Lipson JL. Characterization of antihypertensive therapy by whole-day blood pressure monitoring. JAMA 1988; 259 (22): 3281-3285.

167. Weiss RJ, Bent B. Diltiazem-induced left ventricular mass regression in hypertensive patients. J Clin Hypertens 1987; 3 (2): 135-143.

168. Wilhelmsen L, Berlund G, Elmfeldt D, et al. The multifactor primary prevention trial in Geteborg, Sweden. Eur Heart J 1986; 7: 279-288.

169. Zannad F, Gosse P, Bernard-Fernier MF, de La Garoullaye A. Antihypertensive efficacy and tolerability of diltiazem and enalapril, alone or in combination. DESG. Diltiazem Enalapril Study Group. Presse Med 1994; 23 (29): 1335-1338.