Эффективность нового бета-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Коняхина, Ирина Петровна

• Коняхина, Ирина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коняхина, Ирина Петровна

Глава 1. Вступление

Актуальность проблемы

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость б

Глава 2. Обзор литературы

История создания бета - адреноблокаторов

Общая характеристика бета - адреноблокаторов б

Типы бета - адренорецепторов

Классификация бета - адреноблокаторов по наличию кардиоселективности по наличию собственной симпатомиметической активности по продолжительности эффекта по наличию вазодилатирующего эффекта лабетолол проксодолол карведилол

Фармакологические свойства бета - адреноблокаторов

Фармакокинетика бета - адреноблокаторов 14 Применение бета - адреноблокаторов для лечения ишемической болезни сердца

Антиангинальные свойства бета - адреноблокаторов

Карведилол сравнение карведилола с атенололом сравнение карведилола с пропранололом + изосорбид динитрат 18 сравнение карведилола с другими антиангинальными препаратами

Способность бета - адреноблокаторов улучшать прогноз жизни 19 Применение бета-адреноблокаторов для лечения хронической сердечной недостаточности 21 Механизмы действия бета - адреноблокаторов у больных с хронической сердечной недостаточности 22 Как влияют бета - адреноблокаторы на фракцию выброса левого желудочка9 22 Основные результаты исследований карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью 23 Клинические исследования по изучению влияния бета - адреноблокаторов на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью

Побочные эффекты бета - адреноблокаторов

Побочные действия карведилола

Побочные действия атенолола

Карведилол (обобщение)

Глава 3. Материал и методы исследования 31 Изучение эффективности карведилола у больных ИБС, со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда (1-я часть исследования)

Больные

Критерии включения

Критерии исключения

Протокол исследования

Контрольный период

Период подбора дозы карведилола

Период лечения подобранной дозой препарата

Методы исследования

Стандартный опрос

Ведение дневника

Физикальное обследование

Регистрация ЗКГ

Метод ФДИ

24-часовое Холтеровское мониторирование ЭКГ 37 Методы оценки эффективности препаратов (карведилола и атенолола) 38 Изучение длительного регулярного приема карведилола больными ИБС, перенесшими инфаркт миокарда, с ХСН11-111ФК по NVHA (2-я часть исследования)

Больные

Критерии включения

Критерии исключения

Протокол исследования

Контрольный период

Период подбора дозы карведилола

Период лечения подобранной дозой препарата

Метод исследования - ЭхоКГ

Статистическая обработка результатов

Глава 4. Результаты исследования 46 Результаты 1-ой части исследования (изучение эффективности карведилола у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда)

Сравнение двух групп больных

Подбор доз препаратов (атенолола и карведилола)

Клиническая эффективность карведилола и атенолола

Переносимость и побочные эффекты

Влияние карведилола и атенолола на гемодинамику

Данные проб с физической нагрузкой

Карведилол

Атенолол

Сравнение карведилола и атенолола

Данные 24-часового Холтеровского мониторирования ЭКГ

Карведилол

Атенолол

Сравнение карведилола и атенолола 54 Результаты 2-ой части исследования (изучение длительного регулярного приема карведилола больными ИБС, перенесших инфаркт миокарда, с ХСН11-111ФК по NYHA)

Исходные характеристики больных, включенных в исследование 56 Анализ признаков хронической сердечной недостаточности по клиническим показателям у двух групп больных

Подбор доз препаратов

Период подбора дозы эналаприла

Период подбора дозы карведилола

Переносимость и побочные эффекты 57 Побочные действия, наблюдавшиеся в период подбора дозы эналаприла

Побочные действия, наблюдавшиеся при приеме карведилола

Данные ЭхоКГ 59 Общая оценка лечения, данная врачами и пациентами в конце периода лечения подобранной дозой препарата

Глава 5. Обсуждение

Методические особенности

Антиангинальный эффект карведилола 64 Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения по выраженности антиангинального эффекта по побочным действиям 66 Влияет ли карведилол на субъективные и объективные характеристики сердечной недостаточности''

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность нового бета-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда»

Актуальность проблемы. Бета-адреноблокаторы в течение многих лет с успехом применяются в клинической практике. Их используют для лечения стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, артериальной гипертонии, нарушений сердечного ритма, в остром периоде инфаркта миокарда, а также у больных, перенесших инфаркт миокарда [46]. Эти препараты улучшают состояние больных и положительно влияют на прогноз заболевания.

У больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения эффективность бета - ад-реноблокаторов, по мнению большинства исследователей, не уступает таковой нитратов и антагонистов кальция, если судить по выраженности антиангинального действия препаратов, по частоте приступов стенокардии или эпизодов ишемии миокарда (по данным Холте-ровского мониторирования ЭКГ), потреблению НГ или результатам проб с дозированной ФН [17]. В последние годы бета - адреноблокаторы стали применять также для лечения ХСН, хотя ранее считалось, что они противопоказаны при ней.

В последнее время предложен ряд бета-адреноблокаторов, обладающих способностью вызывать вазодилатацию. Наиболее выражено это действие у карведилола [89]. Этот препарат одновременно обладает свойствами антиоксиданта [59]. Существует мнение, что сочетание этих трех фармакологических свойств карведилола повышает его эффективность у больных с различными формами ИБС.

В ряде исследований показана высокая эффективность карведилола у больных артериальной гипертонией (100] и ХСН [97]. Исследование «Коперникус» продемонстрировало, что карведилол достоверно снижает общую смертность на 35 % (по сравнению с плацебо) в самой тяжелой популяции больных с ХСН. В крупном кооперативном исследовании, проводившемся в США, карведилол значительно улучшал прогноз жизни больных с ХСН [90].

Исследования по изучению эффективности карведилола у больных стабильной стенокардией напряжения не столь многочисленны. Работы по сравнительному изучению карведилола и других бета - адреноблокаторов, не обладающих свойствами вазодилататоров и антиоксидантов, единичны [58]. В настоящее время отсутствуют четкие представления, обладает ли карведилол существенными преимуществами перед другими бета-адреноблокаторами при лечении больных со стабильной стенокардией напряжения.

Цель работы. Целью настоящей работы являлось изучение эффективности карье-дилола у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда с наличием или без наличия ХСН.

Задачи исследования.

1. Сравнить эффективность карведилола и бета • адреноблокатора без вазодилатм-рующего действия атенолола с помощью проб с дозированной ФН на тредмиле у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда.

2. У этих же больных сравнить влияние карведилола и атенолола на возникновение эпизодов ишемии миокарда с помощью 24-часового Холтеровского мониторирования ЭКГ.

3. Сравнить эффективность и безопасность применения карведилола совместно с ингибитором АЛФ-эналаприлом и только эналаприла у пациентов ИБС, перенесших инфаркт миокарда с ХСН IMII ФК по NYHA. С помощью ЭхоКГ оценить влияние карведилола на сократительную способность левого желудочка у этих же больных.

Научная новизна. С помощью двойного слепого рандомизированного, параллельного метода с использованием проб с дозированной ФН на тредмиле проведено изучение эффективности и переносимости карведилола по сравнению с атенололом у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда.

С помощью 24-часового Холтеровского мониторирования ЭКГ проведено изучение влияния карведилола на возникновение эпизодов ишемии миокарда у тех же больных.

Оценено влияние добавления карведилола к стандартной терапии ХСН (эналаприл, диуретики, по показаниям — сердечные гликозиды) у пациентов с ИБС, перенесших инфаркт миокарда с ХСН II - III ФК по NYHA.

Практическая значимость. Показано, что у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда, карведилол обладает таким же эффектом, как атенолол.

При этом карведилол несколько чаще, чем атенолол, дает побочные эффекты.

Продемонстрировано, что добавление карведилола к стандартной терапии ХСН (ингибитор АПФ - эналаприл, диуретики, сердечные гликозиды - по показаниям), приводит к существенному клиническому улучшению. Определены эффективные дозы, схема назначения карведилола у таких больных.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Коняхина, Ирина Петровна

Выводы

1. Карведилол (Kredex) - бета - адреноблокатор с вазодилатирующим действием обладает отчетливым антиангинальным действием у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, перенесших инфаркт миокарда, вызывая достоверное увеличение переносимости физической нагрузки и уменьшение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Карведилол достоверно снижает частоту приступов стенокардии, а также потребность в приеме нитроглицерина.

2. При лечении больных стабильной стенокардией напряжения карведилол обладает равной антиангинальной эффективностью с атенололом. Антиишемический эффект карведилола даже несколько уступает антиишемическому эффекту атенолола.

3. Карведилол, как и атенолол, достоверно уменьшает частоту сердечных сокращений в состоянии покоя. Под влиянием карведилола и атенолола зарегистрировано также отчетливое уменьшение максимальной частоты сердечных сокращений при пробе с физической нагрузкой на тредмиле, выраженность этого действия обоих препаратов была одинаковой.

4. При регулярном назначении карведилола и атенолола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса отмечается достоверное снижение максимального систолического артериального давления при проведении пробы с физической нагрузкой на тредмиле и диастолического артериального давления в покое по сравнению с цифрами, зарегистрированными в контрольный период.

5. Карведилол достаточно часто вызывает побочные эффекты, которые могут быть следствием вазодилатации (головокружение, слабость, гипотония).

6. На фоне длительного применения карведилола (в течение 3-х месяцев) у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, с хронической сердечной недостаточностью II—Ш функционального класса по классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца и фракцией выброса левого желудочка < 40 % (по методу Simpson) отмечалось улучшение функционального класса хронической сердечной недостаточности и уменьшение признаков/симптомов хронической сердечной недостаточности по сравнению с контрольной группой (цианоз, акроцианоз, одышка, ортопноэ, приступов удушья в ночное время, тахикардии в покое).

Практические рекомендации

1. Для лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения карведилол назначается в дозе от 6,25 мг до 50 мг 2 раза в сутки, при этом он не имеет существенных преимуществ перед другими бета-адреноблокаторами, в частности атенололом. Карведилол достаточно часто дает побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (головокружение, слабость, гипотония).

2. У больных с хронической сердечной недостаточностью II-III ФК no NVHA, перенесших инфаркт миокарда, карведилол добавляют к стандартной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ после стабилизации их состояния. Начальная доза карведилола составляет 3,125 мг 2 раза в сутки, затем ее увеличивают в 2 раза с интервалами не менее одной недели, стремясь достигнуть дозы 25 мг

3 У некоторых больных с хронической сердечной недостаточностью II-III ФК по NVHA, перенесших инфаркт миокарда отмечается непереносимость даже небольших доз карведилола (3,125 мг 2 раза в сутки), что выражается в значительном снижении артериального давления, слабости, головокружении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коняхина, Ирина Петровна, 2002 год

1. Браунвальд Е., Иссельбархер К. Дж., Петерсдорф Р. Г. Внутре ние болезни. Болезни сердечно-сосудистой системы// Москва.- Издательство «Медицина».- Книга 5.- С. 100-125.

2. Водопьянова Р. С. Метод суточного мониторирования ЭКГ в оценке эффективности длительного применения антиангинальных прпаратов у больных стабильной стенокардией напряжения// Автореф. Дис. канд. мед. наук. Москва.-1992.- 25 с.

3. Кутишенко Н. П. Синдром отмены нитратов и антагонистов кальция и его клинические проявления у больных стабильной стенокардией напряжения// Автореф. Дис. канд. мед. наук. Москва.-1996.- 24 с.

4. Леонова М. В., Гуткин А. Б., Белоусов Ю. Б. Логинова В. А. Сравнительная эффективность бета блокаторов с разными фармакологическими свойствами у больных гипертонической болезнью// Кардиология,-1995.- С. 37 - 39.

5. Мазур Н. А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца// Москва.- «Медицина».- 1985.-192 с.

6. Мазур Н. А. Очерки клинической кардиологии// Москва.- «Медицинское информационное агенство».-1999,- С. 80-95.

7. Мареев В. Ю. Сердечная недостаточность// Consilium medicum.- 1999.- № 1 (3).- С. 109146.

8. Мареев В. Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета адреноблокаторов// Кардиология.-1998.- № 12,- С. 4-11.

9. Машковский М. Д., Южаков С. Д. Поиск новых бета адреноблокаторое в ряду производных 5 - феноксиметил-1,2,4,- оксадиазола// Эксперементальная и клиническая фармакология,- 1994,- Т. 57.- № 3.- С. 27-30.

10. Метелица В. И., Оганов В. И. Профилактическая фармакология в кардиологии// АМН СССР. Москва.- «Медицина».-1988. - С. 52.

11. Метелица В. И., Островская Т. П., Дуда С. Г. Эффективность проксодолола у больных стабильной артериальной гипертензией// Эксперементальная и клиническая фармакология,- 1994,- Т. 57,- № 3,- С. ЗМ2.

12. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств// Москва.- Издательство «Медпрактика».-1996.- 778 с.

13. Мухэрлямов Н. М„ Мареев В. Ю. Некоторые актуальные вопросы рефрактерности сердечной недостаточности// Тер. архив.-1978.- № 12.- С. 3 -10.

14. Мухарпямов Н. М., Наумов В. Г., Орлова А. И.11 Бюллетень Всесозного кардиологического научного центра,-1978.- № 1.- С. 78 82.

15. Мухарлямов Н. М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации// Москва.-1987.

16. Назаренко В. А., Саватеев К. Л, Мазур Н. А. Сравнительное изучение среднетерапевтиче-ских доз сустака и обзидана у больных со стенокардией напряжения// Москва.- Издательство «Медицина».-1984.- Кардиология.- № 2.- Т. XXIV.- С. 42-46.

17. Николенко С. А, Назаренко В. А. Сравнительное фармакодинамическое изучение корда-нума и обзидана у больных стенокардией напряжения// Москва.- Издательство «Медицина»,- Кардиология,-1980,- С. 93-99.

18. Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов// Практической руководство в 3 т.-Кн.1. Мн.: Выш. шк., Витебск,- Белмедкнига.-1997.- 87 с.

19. Румянцев Д. О., Пиотровский В. К., Метелица В. И. Фармакокинетика проксодолола у крыс и кроликов// Эксперементальная и клиническая фармакология.-1994,- Т. 57.- Nfi 3,- С. 3638.

20. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Бета-адреноблокаторы// Москва.- АОЗТ «Информатика.-1996.-95 с.

21. Южаков С. Д., Долгун О. В., Дородникова Е. В. Проксодолол новый (бета-, альфа-) адре-ноблокатор// Эксперементальная и клиническая фармакология,- 1994-Т. 57.- № 3. С. 3032.

22. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilating p -blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease// Circulation.-1995,- Vol. 92,- P. 212-218.

23. Bahlmann J., Broud J., Hubrich W., Pretschner P.11 Dtsch. Med. Wschr.- 1980,- Bd. 105.- Vol. 41,- P.1414-1418.

24. Bartsch W, Sponer G, Strein K, Muller-Beckmann B, Kling L, Bohm E, Martin U, Borbe HO. Pharmacological characteristics of the stereoisomers of carvedilol.// EurJClin Pharmacol.-1990.-Vol. 38(2). P. 104-107.

25. Beta-blocker Heart Attact Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I: mortaliti results// JAMA.-1982,-Vol.247.-P. 1707-1714.

26. Bristow M. R., Hershberger R. E., Port J. D. Beta-adrenergic pathways in nonfailing and failingi

27. Brtstow M R, Olsen S, Larrabee P, Gilbert E M The beta-blocking agents metoprolol and carvedilol с cardiac adrenergic dnve differently in sublets with I failure from idiopathic dilated cardiomyopathy//J Am Cardiol -1993 21 (A) - 314A - Abstr - 924-81

28. Bnstow M R, Gilbert E M, Abraham W T et al Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure// Circulation 1996 -Vol 94-11 P 2807-2816

29. Brunner M, Faber T S Greve В et ai Usefulness of Carvedilol in unstable angina pectoris// Amer J Cardiol 2000 - Vol 85 -10 - P1173-1178

30. CIBIS Investigators and Committees A randomized trial of p-blockade in heart failure The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS)// Circulation -1994 Vol 90 - P 1765-1773

31. CIBIS-II Investigators and Committees The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-ll (CIBIS-II) a randomized trial// Lancet-1999-Vol 353 P 9-13

32. Cowie M R, Masterd A, Wood D A et al The epidemiologi of Heart Failure// Eur Heart J -1997-Vol 18-P 208-225

33. Cubeddu L X , Fuenmayor N, Varin F, Viagra V G, Colind RE, Powell J R, Clinical pharmacology of carvedilol in normal volunteers// Clin Pharmacol Ther -1987 Vol 41 - P 31-44

34. DahlofC etal//Circulation-1991-Vol 84-Suppl 6-P VI-108

35. Das Gupta P, Broadhurst P, Raftery E В, Lahin A Value of carvedilol in cogestive heart failure second, coronary artery disease//Am J Cardiol-1990-Vol 66-P 1118-1123

36. Das Gupta P, Broadhurst P, Lahin A, van der Does R, Raftery E В The effects of intravenous carvedilol, a new mulitple с vasodilatory beta-blocker, in con gestive heart failure// J Cardiovasc Pharmacol-1991-Vol 18(4)-P 12-16

37. Das Gupta P, Jain D, Lahin A, Raftery E В Long-term efficacy and safety of carvedilol, a new blocking agent with vasodilating properties, in patient, chronic ischemic heart disease// Drug Invest-1992-Vol 4-P 263

38. De Quattro V, Lee D D, Allen J etalff Hypertension 1988 V 11,№2 R2 P 1198-1201

39. Deanfield J E, Ribiero P, Oakley К, Krikler S, Selwin P Analisis of ST segment changes in normal subjects implications for ambulatory montoring in angina pectoris// Am J Cardiol -1984-Vol 54-P 1321-1325

40. Devereux R В, Reichek N Echocardiographic determination of left ventricular mass in man anatomic validation of the method// Circulation -1977 • Vol 55 - P 613-618

41. Di Lenarda A, Gilbert E M, Olsen S L, Mealey P С, Bnstov» M R Acute hemodynamic effects of carvedilol versus metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy// J Am Coil Cardiol-1991-Vol 17(A)-P 142A

42. Doughty R N, Rodgers A, Sherpe N, Mac Mahon S Effect of beta-blocker therapy on mortaliti in patients with heart failure//Eur Heart J-1997-Vol 18-P 4560-4565

43. Dunn С, Lea A, Wagstaff A Carvedilol A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders// Drugs -1997 Vol 54 - P 161-185

44. Eichhorn E J, Heesch С M, Barnett J H, et al Effect of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy a randomized double-blind, placebo-controlled study// J Am Coll Cardiol-1994-Vol-24-P1310-1320

45. Feuerstein G Z, Yue T L, Cheng H Y, Ruffolo R R Myocardial protection by the novel vasodilating beta-blocker, carvedilol potential relevance of anti-oxidant activity// J Hypertens -1993 -Vol -11(4) P-41-48

46. Fizgerald J D The applied pharmacology of beta adrenoreceptor antagonist (beta - blockers) in relation to clinical outcomes// Cardiovasc Drugs Ther -1991 - Vol 5 • P 561-576

47. Freedman В, Jamal S M, Hams P, Kelly D Companson of carvedilol and atenolol for angina pectons//AmJ Cardiol-1987 Vol 60-P 499-502

48. Garnham S P, Gunawardena К, Hauf-Zachariou U, Blackwood R A Carvedilol in chronic stable angina// Clin Pharmacol Ther -1995 Abstr - Vol 59 - P163

49. Gonzalez Maqueda I Adrenoceptors, endothelial function and lipid profile Effects of atenolol, doxazosin and carvedilol// Coron Artery Dis • 1994 Vol 5 - P 909-918

50. Gottlieb S, McCarter R, Vogel R Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low risk patients after myocardial infarction// N Engl J Med-1998-Vol 339-P 489-497

51. Haiaf R, Leroy G Cardiovascular therapeutics cross-sectional analysis of major clinical trials Pans Editions Fnson- Roche -1999

52. Hanson L, Himmelmann A Carvedilol in the treatment of hypertension a review of the clinical data base// Scand Cardiovasc J -1998 - Vol - 47 - P 67-80

53. Hattori V, Nakaya H, Endou M, Nakao V, Kanno M Vascular effects of carvedilol, a new beta-adreroceptor antagonist with vasodilating properties, in isolated canine coronary arteryIIJ Cardiovasc Pharmacol-1989-Vol 13-P 572-579

54. Heck I, Trubestein G, Stumpe К Oil Clin Sci-1981-Vol 61-Suppl 7-P 429-432

55. Hinkle L E, Thaler H T Clinical classification jf cardiac death//-Circulation -1982 Vol 65 - P 457

56. Noguchi N, Nishmo К, Nike E Antioxidant action of the antihypertensive drug, carvedilol, against lipid peroxidation//Biochemi Hharmacol 2000 - Vol 59(9) - P1069-1076

57. Jamal SM, Freedman SB, Thomson A, Carter G, Harris PJ, KellyDT Antianginal efficacy of carvedilol, a new beta blocker with vasodilating action// J Cardiovasc Pharmacal -1987 Vol -10(11)-P 141-146

58. Kennedy H L, Wiens R D Ambulatory (Hotter) electrocardiography and myocardial ischemia// Amer Heart J-1989-Vol 117-P 164-176

59. Kennel W В, Но К, Thorn T Changing epidemilogical features of cardiac failure// Br Heart J -1994 Vol 72 - P 3-9

60. Khurmi N S, Rafteiy E В Reproducibility and validity of ambulatory ST -segment monitonng in patients with chronic stable angina pectons//Amer Heart J-1987-Vol 113-P1091-1096

61. Lahin A, Rodrigues EA, Al-Khawaja I, Raftery EG, Hinge D Effects of a new vasodilating beta-blocking drug, carvedilol, on left ventncular function in stable angina pectors// American Journalof Cardiology-1987-Vol-59 P 769-774

62. Lahiri A, Basu S, Senior R, van der Does R, Kmsey С, Bruckner T, Raflety EB Reduction of adverse cardiac events by carvedilol after acute myocardial infarction// Eur Heart J -1995 Vol -16-36-Abstr-P 306

63. Lessen J N, Lukas M A Development of a multiaction beta blocker// Cardiology 1993 - Vol 82-3-P 50-58

64. MacCarthyEP,BloomfieldSSit Pharmacotherapy-1983-Vol 3,№ 4 -P 193-219

65. Martsevich S Y, Koutishenko N, Metelrtsa VI Withdrawal effects of antianginal therapy com panson of isosorbide dinitrate and nifedipine//Int J Cardiol-1998-Vol 64-P 137-144

66. Martsevich S Y, Metelitsa VI, Rumiantsev DO et al Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectons//Brit J Clin Pharmacol-1990-Vol 29-P 339-346

67. MERIT-HF Study Group Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure Metoprolol CR/Xl Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)// Lancet 1999- Vol 353 - P 2001 2007

68. Montague T J, Ikuta R M, Wong R Y et al comparison of risk and patterns of practice in patients older and younger than 70 years with acute myocardial infarction in a two-year period (1987-1989)//Am J Cardiol -1991 Vol 68 - P 843-847

69. Morgan T 0, Anderson A, Cripps J, Adam W The use of carvedilol in elderly hypertensive pa-tients//Eur J Clin Pharmacol-1990-Vol 38(2)-P 129-133

70. Morgan T О Klinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Carvedilol// Clin Pharma-COkinet -1994 Vol 26 (5) - P 335-346

71. Moser M, Frishman W Results of therapy with carvedilol, a beta blocker vasodilator with anantioxidant properties, in hypertensive patients// Amer J Hypertens -1998 Vol 11(1, Pt 2| - P 15-22

72. MoserM Clinical experience with carvedilol J Hum Hypertens-1993 - Vol 7(1) -P 16-20

73. Nabrendor W, Rading A, steimg G A companson of carvedilol with a combination of propranolol and isosorbidi dinitrate in the cl ironic treatment of stable angina// J Cardiovasc Pharmacal -1992-Vot 19{1) P 114-116

74. Nichols A J, Sulpizio А С, Ashton D J, In vitro pharmacologic profile of the novel beta- adrenoceptor antagonist and vasodilatator, carvedilol// Pharmacology -1989 • Vol -39 P 327-336

75. Noguchi N, Nishino К, Nike E Antioxidant action of the antihypertensive drug, carvedilol, against lipid peroxidation//Biochemi Hharmacol 2000 - Vol 59(9)-P 1069-1076

76. Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, Taylor DO, Yanowitz FD, Bnstow MR Carvedilol improves left ventncular function and symptoms in chronic heart failure a double blind randomized study// J Am Coil Cardiol-1995-Vol 25-P 1225-1231

77. Parker M Survival in patients with chronic heart failure and its potential modification by drug therapy In Drug treatment of heart failure Ed J N Cohn, N J Secaucus 2th АТС International-1988- 273 c

78. Packer M, Bnstow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure// N Engl J Med-1996-Vol 334-P 1349-1355

79. Packer M, Colucci W S et al Double blind placebo - controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure The PRECISE trial// Circulation 1996

80. Packer M, George V, Marvin A Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular election fraction in heart failure Results of meta-analysis 2001 - Vol 141 - P 899-907

81. Paul A Heidenreich, MD, MS, Kathryn M McDonald, MM Meta-analysis of Trials Comparing (i-blockers, Calcium Antagonists and Nitrates for Stable Angina// JAMA- 1999- Vol 281 • P 1927-1936

82. Pepine С J, Cohn P F, Deedwania PC et al Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischmia during daily life the Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST)// Circulation -1994 Vol 90 -P 762-768

83. Rittinghausen R. Response rate with respect to the blood pressure-lowering effect of the vasodilating and beta-blocking agent carvedilol// Drugs.-1988,- Vol. 36(6).- P. 92-101.

84. Rodrigues EA, Lahiri A, Hughes LO, Kohli RS, Whittington JR, RafteryEB. Antianginal efficacy of carvedilol, a beta-blocking drug with vasodilating activity// Am. J. Cardiol.-1986,- Vol. 58.-P.916-921.

85. Ruffolo RR, Gellai M, Hieble JP, Willette RN, Nichol= AJ. The pharmacology of carvedilol// Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990.- Vol. 38(2).- P. 82-88.

86. Schamaun 0., Westheim A., Quigstad E.K., Tesherg P. II Nephron. 1987. Vol. 47. Suppl. I. -P. 135-137.

87. Sharpe N, MacMahon S. Effects of 12 months treatment with carvedilol on left ventricular function and excercise performance in patients with heart failure of ischemic etiology// Circulation.-^.- Vol. 92(l).-1-394, Abstr 1879.

88. Sobotka PA, Brottman MD, Weitz Z, Birnbaum AJ, Skosey JL, Zarling EJ. Elevated breath pentane in heart failure reduced by free radical scavengerII Free. Rad. Biol. Med.-1993.- Vol. 14,- P. 643-647.

89. Sung CP, Arleth AJ, Ohisteir, EH. Carvedilol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation//J. Cardiovasc. Pharmacol.-1993.- Vol. 21- P. 221-227.

90. Swedberg K., Hjalmerson A., Waagstein F., Wallentin J. Beneficial effect of long-term fi-blocade in congestive cardiomyopathy'/ Br. Heart. J.-1980,- Vol. 44,- P. 134 -142.

91. Tanaka M, Masumura H, Tanaka S, Akashi A. Studies on the antihypertensive properties of carvedilol, a compound with beta-blocking and vasodilating effects// Cardiovasc Pharmacol.1987.-Vol.10(11).- P. 52-57.

92. Teichholtz L.E, Kreulen T, Herman MV, Gorim R. Problems in echocardiography volume determinations; echocardiography angiographic correlations in the presence or absence of asynergyII Am. J. Cardiol.-1976,- Vol. 37.-P.7-11.

93. The Beta-Blocker Pooling Projekt Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in post infarction patients// Eur. Heart. J.1988,-Vol.9.-P. 8-16.

94. Thomas JA, Marks ВН. Plasma norepinephrine in congestive heart failure// Am. J.Cardiol.-1978,-Vol.41. P. 233-243.

95. Tomlinson B, Cronin CJ, Graham BR, Prichard BNC. Hemodynamics of carvedilol in normal subjects compared with propranolol, pindolol and labetalo// J. Cardiovasc. PharmacoL-1987.-Vol. 10(11).-P. 69-75.

96. Van der Does R, Eberhardt R, Derr I, Ehmer B, Rudorf J, Uberbacher HJ Treatment of chronic stable angina with carvedilol in comparison with nifedipine S RII Eur Heart J 1991 -Vol 12 -P 60-64

97. Van der Does R, Eberhardt R, Den I, Ehmer В Efficacy and safety of carvedilol in comparison with nifedipine sustained-release in chronic stable angina// J Cardiovasc Pharmacol -1992-Vol 19(1)-P 122-127

98. Van der Does R, Hauf Zachariou U, Pfarr E, Holtbrugge W, Komg M, Griffiths M, Lahiri A Comparison of safety fnd efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris// Am J Cardiol -1999 - Vol 83 - P 643 - 649

99. Vantrimpont P, Rouleau J L, Wun С С Etal Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the survival and wentncular enlargement (SAVE) study//J Am Coil Cardiol-1997-Vol 29-2-P 229-236

100. Von Mollendortf E, Abshagen U, Akpan W, Neugebauer G, Schroter E Clinical pharmacologic investigations with carvedilol, a new beta-blocker with direct vasodilator activityII Clin Pharmacol Ther -1986 Vol 39-P 677-682

101. Viskin S Barron HV Beta blockers prevent cardiac death following a myocardial infarction so why are so many infarct survivors discharged without beta blockers?// Am J Cardiol1996-Vol 78-P 821-822

102. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnanskas E Et al Effect of chronic beta adrenergic receptor blocade in congestive cardiomyopathy// Br Heart J -1975 - Vc 37 - P1022 -1036

103. Weiss R, Ferry D, Pickering E et al Effectiveness of three different doses of carvedilol for exertional angina//Am J Cardiol-1998-Vol 82-P 927-931

104. Weling M Beta-blockers in heart failure Which, when, why'// Eur J Clin Pharmacol1997-Vol 52-P A54

105. Wendt T, van der Does R, Schrader R, Landgraf H, Kober G Acute hemodynamic effects of the vasodilating and beta-blocking agent, carvedilol, in comparison to propranolol// J Cardiovasc Pharmacol 1987-Vol-10(11)-P 147-150

106. Widmann L, van oer Does R, Horrmann Safety and antihypertensive efficacy atenolol alone and in combination with hydrochlorothiazide// Eur J Clin Pharmacol -1990 Vol 38(2)- 143

107. Woods K.L, Ketley D., Lowy A. et al. Beta-blockers and antithrombotic treatment for secon-daty prevention after acute myocardial infarction. Towards an understanding of factors influencing clinical practice// Eur. Heart. J.-1998.- Vol.19.- P. 74-79.

108. Yusuf S„ Peto R., Levis J. 5; Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog. Cardiovasc. Dis.-1985,- Vol.27.- P. 335-371.