Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Терещенко, Екатерина Андреевна

• Терещенко, Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Терещенко, Екатерина Андреевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, эпидемиология, прогноз

1.1.1. История изучения легочной гипертензии

1.1.2. Современное представление о легочной гипертензии: определение, классификация

1.1.3. Эпидемиология легочной гипертензии в мире

1.1.4. Прогноз у пациентов с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия

1.2. Роль эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца в диагностике легочной артериальной гипертензии

1.2.1. Возможности эхокардиографии, как метода скрининга при легочной гипертензии

1.2.1.1. Оценка параметров ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда с помощью эхокардиографии

1.2.2. Инвазивные методы диагностики легочной гипертензии: катетеризация правых отделов сердца

1.3. Антагонисты рецепторов эндотелина в лечении ИЛГ

1.3.1. Ключевые механизмы действия эндотелина: ремоделирование, безопасность

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Клинический материал

2.2. Исследуемые группы / дизайн исследования

2.3. Инструментальные методы исследования

2.3.1. Исследование уровня КГ-ргоВМР

2.3.2. Электрокардиографическое исследование

2.3.3. Рентгенологическое исследование

2.3.4. Магнитно-резонансная томография

2.3.5. Мультиспиральная компьютерная томография

2.3.6. Тест 6-ти минутной ходьбы

2.3.7. Катетеризация правых отделов сердца

2.3.8. Комплексаная эхокардиография с технологией тканевой

миокардиальной допплерографии

2.4. Статистические методы

Глава 3. Собственные результаты

3.1. Острые фармакологические пробы

3.1.1. Оценка вазореактивности сосудов легких по данным катетеризации правых отделов сердца

3.1.2. Результаты оценки функционального состояния правого желудочка, во время острой фармакологической пробы, по данным комплексного эхокардиографического исследования

3.2. Возможности метода эхокардиографии в оценке степени легочной гипертензии и сопоставление его данных с результатами катетеризации правых отделов сердца

3.2.1. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с положительным вазореактивным ответом

3.2.2. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с отрицательным вазореактивным ответом

3.2.3. Показатели комплексной эхокардиографии, отражающие положительный вазореактивный ответ

3.3. Сравнение показателей структурно - функционального состояния желудочков у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой

3.3.1. Сопоставление параметров эхокардиографии у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой

3.4. Оценка эффективности терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры и данные ЭхоКГ у больных с ИЛГ

3.4.1. Оценка влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ

3.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии бозентаном у пациентов ИЛГ

3.5. Оценка эффективности терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры у больных с ИЛГ

3.5.1. Оценка влияния терапии антагонистами кальция на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных ИЛГ

3.5.2. Оценка влияния комбинированной терапии антагонистами кальция и бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ

3.5.3. Сравнение эффективности проводимой 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном по данным клинических и гемодинамических изменений у больных ИЛГ

3.5.4. Данные показателей эхокардиографии на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ

3.5.4.1. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция у пациентов ИЛГ

3.5.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ

3.5.4.3. Сравнение эффективности проводимой 12 - недельной терапии в подгруппе пациентов получающих терапию антагонистами кальция и их комбинацию с бозентаном у больных ИЛГ по данным

3.5.4.4. Данные показателей тканевой миокардиальной допплерографии, отражающих региональную систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной

3.5.4.5. Сопоставление данных эхокардиографии, отражающих региональную систолическую и диастолическую функции миокарда, у пациентов ИЛГ в подгруппах на терапии антагонистами кальция и их

ЭхоКГ

104

терапии

108

комбинацией с бозентаном в течение 12 недель

111

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

133

134

114

136

Список сокращений

АК - антагонисты кальция БЗ - бозентан

БКК- большой круг кровообращения в/в- внутривенное введение ВКГ- векторкардиография

ГДсТК- градиент давления на трикуспидальном клапане

ДАД- диастолическое артериальное давление

ДДЛА- диастолическое давление в легочной артерии

ДЗЛА- давление заклинивания в легочной артерии

ДЭхоКГ- допплер эхокардиография

ДПЖ- давление в правом желудочке

Д1И1- давление в правом предсердии

ИЛГ- идиопатическая легочная гипертония

КДО ЛЖ- конечно-диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ- конечно-диастолический размер левого желудочка

КПОС- катетеризация правых отделов сердца

КСО ЛЖ- конечно-систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ- конечно-систолический размер левого желудочка

ЛА- легочная артерия

ЛАГ- легочная артериальная гипертония

ЛГ- легочная гипертония

ЛЖ- левый желудочек

ЛП- левое предсердие

ЛСС- легочно-сосудистое сопротивление

МЖП- межжелудочковая перегородка

МК- митральный клапан

МКК- малый круг кровообращения

МПП- межпредсердная перегородка

МРТ- магнитно-резонансная томография

МСКТ- мультиспиральная компьютерная томография ОЛСС- общее легочно-сосудистое сопротивление

ОФП/ ОФП(-)/ ОФП(+) - острая фармакологическая проба/отрицательная /положительная

ОФП с N0- острая фармакологическая проба с оксидом азота ПЖ- правый желудочек

ПЗР ПЖ- передне-задний размер правого желудочка

1111- правое предсердие

РНВГ- радионуклидная вентрикулография

РФП- радиофармакологический препарат

САД- систолическое артериальное давление

СВ- сердечный выброс

СДЛА- систолическое давление в легочной артерии

сДПЖ- систолическое давление в правом желудочке

сДПП- систолическое давление в правом предсердии

СИ- сердечный индекс

СН- сердечная недостаточность

срДЛА- среднее давление в легочной артерии

Т6МХ- тест шести минутной ходьбы

ТК- трикуспидальный клапан

ТМД- тканевая миокардиальная допплер эхокардиография ТПСПЖ- толщина передней стенки правого желудочка ТР- трикуспидальная регургитация ТЭЛА- тромбоэмболия легочной артерии ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка ФВД- функция внешнего дыхания

ФК СН- функциональный класс сердечной недостаточности ЧСС- частота сердечных сокращений ЭКГ- электрокардиография ЭхоКГ- трансторакальная эхокардиография

ЭТЛ- рецепторы эндотелина типа А ЭТБ- рецепторы эндотелина типа Б

АсТ- время изоволюметрического сокращения на легочной артерии CW- постоянно-волновой допплер (режим ЭхоКГ)

Е'мк- скорость движения кольца МК со стороны латеральной стенки в раннюю диастолу по данным ТМД

Е'тк- скорость движения кольца ТК со стороны свободной стенки в раннюю диастолу по данным ТМД

Е/Е'мк- соотношение Е/Е' на митральном клапане Е/Е'тк- соотношение Е/Е' на трикуспидальном клапане FAC- фракционное измерение площади Hb- гемоглобин

IVCT- время изоволюметрического сокращения IVRT- время изоволюметрического расслабления

NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида

RVED- площадь правого желудочка в диастолу RVES- площадь правого желудочка в систолу

S'mk- скорость движения кольца МК со стороны латеральной стенки в систолу по данным ТМД

S'tk- скорость движения кольца ТК со стороны свободной стенки в систолу по данным ТМД

TAPSE- систолическая экскурсия кольца ТК

Tei index'- функциональный показатель систолической и диастолической функции ПЖ по данным ДЭхоКГ

Е/Амк- соотношение скоростных диастолических показателей на МК по данным ДЭхоКГ

Е/Атк- соотношение скоростных диастолических показателей на ТК по данным ДЭхоКГ

TVI- тканевая миокардиальная допплерография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией»

Введение

Актуальность исследования

Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся повышением легочно-сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии и прогрессирующим течением, с последующим развитием правожелудочковой недостаточности.

До настоящего времени в качестве терапии больных с ИЛГ использовалась симптоматическая терапия антагонистами кальция (АК), однако несколько лет назад в России был зарегистрирован препарат бозентан-представитель класса антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ). Препарат неселективно блокирует типы рецепторов- ЭТА и ЭТв, предотвращая негативные эффекты эндотелина-1. С данным препаратом проведены крупные рандомизированные исследования (BREATHE-1, АС- 351) у больных с ИЛГ, в которых продемонстрирована его эффективность в виде увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения гемодинамических и эхокардиографических параметров, улучшения качества жизни и уменьшения функционального класса легочной гипертензии.

Помимо вопросов этиологии и лечения данного заболевания большой интерес придается неинвазивной диагностике данной патологии. Появляются новые публикации о возможностях эхокардиографии (ЭхоКГ) при диагностике и динамическом контроле на фоне терапии больных с ЛГ. В зарубежных исследованиях описаны параметры ЭхоКГ, которые позволяют прогнозировать выживаемость пациентов с ЛГ. В настоящее время ЭхоКГ является основным неинвазивным методом обследования больных, который используется для установления диагноза ЛГ, проведения дифференциально-диагностического поиска и точной оценки прогрессирования заболевания в быстрой и воспроизводимой форме, а также определения тактики ведения пациентов. Исследование функции правых и левых отделов сердца, параметров деформации миокарда правого желудочка при использовании тканевой миокардиальной допплер ЭхоКГ (ТМД) и исследование параметров

9

деформации миокарда в режиме strain позволяет детально изучить выраженность процессов ремоделирования сердца в условиях повышенного давления в легочной артерии, а также миокардиального стресса, с целью установления характера поражения миокарда и оценки эффективности на фоне проводимой терапии.

Цель исследования

Изучить влияние терапии бозентаном у больных с ИЛГ на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования сердца в зависимости от результатов острых фармакологических проб. Изучить возможности ЭхоКГ в оценке вазореактивности сосудов легких и оценке эффективности терапии бозентаном.

Задачи исследования:

У больных с ИЛГ:

1. Оценить параметры функционального состояния правого желудочка сердца на фоне проведения острых проб по данным комплексной ЭхоКГ и катетеризации правых отделов сердца.

2. Изучить структурно - функциональное состояние сердца в зависимости от вазореактивности сосудов легких во время острой фармакологической пробы (ОФП) с оксидом азота (NO).

3. Выявить неинвазивные предикторы «ответа» на фармакологические пробы.

4. Изучить влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус и уровень NT-proBNP.

5. Оценить динамику параметров функционального состояния правых и левых отделов сердца на фоне курсовой терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном.

Научная новизна

В результате проведенного исследования впервые в нашей стране у больных с ИЛГ изучена возможность метода тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии в оценке функционального состояния сердца как при проведении острых фармакологических проб, так и в результате курсовой терапии бозентаном. Изучено влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и показатели центральной гемодинамики.

Практическая значимость работы

В результате проведенной работы была изучена эффективность терапии бозентаном, оценен профиль переносимости препарата, его влияние на клиническое состояние, гемодинамический статус, ЭхоКГ параметры, уровни вазоактивных медиаторов.

Выполнена оценка систолической и диастолической функции миокарда, детально по данным тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии, изучено состояние правых отделов сердца на фоне проведения острых проб. Данные ЭхоКГ сопоставлены с данными катетеризации правых отделов сердца.

Произведена оценка целесообразности использования метода трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплер эхокардиографии у больных на фоне терапии бозентаном.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела Гипертонии и Новых методов диагностики НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, эпидемиология, прогноз

1.1.1. История изучения легочной гнпертензни

Легочная гипертензия (ЛГ) - заболевание, в основе которого лежит повышение кровяного давления в сосудах легких (артериях, венах, или легочных капиллярах), следствием чего является развитие сердечной недостаточности (СН) с последующим снижением толерантности к физическим нагрузкам.

Данное заболевание было описано врачом из Германии E.Romberg в 1891г. Он писал: "Склерозирование легочных артерий является наиболее частой находкой у пациентов с застоем в легких. В частности, такие изменения были найдены у пациентов со стенозом митрального клапана и туберкулезом легких. Несмотря на все это, клинически такие изменения представляют интерес, только если они развиваются без всякой на то очевидной причины" [99]. Его заключение после аутопсии было следующим: "Основой заболевания является сужение маленьких легочных артерий из - за утолщения сосудистых стенок", которое напомнило ему о похожем случае описанным J.Klob, профессором патологии из Вены (Австрии). В 1865г. J.Klob писал: "Я убежден, что данное заболевание возникло из - за увеличения массы интимы сосуда, вследствие пролиферации клеток интимы и псевдо - мембранозного фиброза ткани" [59].

Спустя более чем 140 лет описание доктора Klob остается верным. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является заболеванием мелких легочных артерий [80], вследствие вазоконстрикции, пролиферации эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистых стенок, а также тромбоза in situ (рисунок 1), с последующим повышением легочно - сосудистого сопротивления (ЛСС).

Апоптоз

Пролиферация

Пролиферация интимы

Гипертрофия меди и

} просвет

Пролиферация адвентиции

Остаточный

бате Э апс) ЙиЫп Ц 1апсе11998; 352: 719-25

Рисунок 1. Срез легочной артерии пациента с легочной гипертензией

1.1.2. Современное представление о легочной гипертензии: определение, классификация

В наши дни предлагается следующее определение. ЛГ - это повышение среднего давления в легочной артерии (срДЛА) > 25 мм рт.ст. в покое, определяемое с помощью катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [21,

Причиной возникновения ЛАГ может быть патология различных органов и тканей: заболевания соединительной ткани, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), патология печени и т.д. Многообразие причин привело к необходимости классификации заболевания. В 1973 году на первой международной конференции по легочной гипертензии была предложена классификация ЛГ, одобренная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). В основу этой классификации было заложено разделение на первичную и вторичную ЛГ (вследствие поражения других органов). В свою очередь первичная форма ЛГ была подразделена на "артериальную плексиформную", "вено - окклюзионную" и "тромбоэмболическую" формы [41]. Первая классификация не давала четкого разделения по клиническим и гемодинамическим параметрам при различной

41]

этиологии JIT. В связи с этим в 1998г на мировом симпозиуме по ПЛГ была предложена новая "Эвианская" классификация ЛАГ, которая была основана на клинических проявлениях заболевания и гемодинамических показателях [101].

Последний пересмотр классификации ЛГ был в 2008г, во время 3-го мирового симпозиума по ЛАГ в Венеции. На этом симпозиуме ЛГ была разделена на 5 групп. В новой классификации сохранена основная структура "Эвианской" классификации от 1998г, а термин "первичная ЛГ" был заменен на "идиопатическую легочную артериальную гипертензию" (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая классификация легочной гипертензии (Dana point, 2008) [109]:

1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

1.1. Идиопатическая (ИЛАГ)

1.2. Семейная (СЛАГ)

1.3. Ассоциированная (АЛАГ) - связанная с:

1.3.1. заболеваниями соединительной ткани

1.3.2. врожденными шунтами между системными и легочными сосудами

1.3.3. портальной гипертензией

1.3.4. ВИЧ-инфекцией

1.3.5. лекарствами и токсинами

1.3.6. другими состояниями (патология щитовидной железы, заболевания, связанные с нарушением обмена гликогена, болезнь Гоше, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия)

1.4. Связанная со значительными изменениями вен или капилляров:

1.4.1. легочная вено-окюнозивная болезнь (ЛВОБ)

1.4.2. легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ)

1.5. персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН)

2. Легочная гипертензия, связанная с патологией левого желудочка

2.1. Заболевания левого предсердия или левого желудочка

2.2. Патология клапанного аппарата левых отделов сердца

3. Легочная гипертензия, связанная с легочной респираторной патологией и / или гипоксией

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2. Интерстициальные заболевания легких

3.3. Нарушения дыхания во время сна

3.4. Альвеолярная гиповентиляция

3.5. Хроническое пребывание на больших высотах

3.6. Патология развития

4. Легочная гипертензия, обусловленная хроническим тромботическим и / или эмболическим заболеванием

4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий

4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий

4.3. Нетромботическая легочная эмболия (опухолевая, паразитарная, инородным телом)

5. Смешанные причины

Саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиоматоз, сдавление легочных сосудов (лимфоаденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастенит).

1.1.3. Эпидемиология легочной гипертензии в мире

В настоящее время в мире нет точных данных о распространенности и прогнозе развития заболевания. В литературе встречаются лишь данные по отдельным странам. Во Франции в национальный регистр, в котором учавствовало 17 университетов [50], было включено 674 пациента с различными формами ЛАГ (процент встречаемости различных форм ЛГ: ИЛАГ - 39,2%, семейная форма - 3,9%, ассоциированная с приемом анорексиков - 9,5%, системные заболевания - 15,3%, врожденные пороки сердца - 11,3%, портальная гипертензия - 10,4% и ВИЧ - ассоциированная ЛАГ

6,2%). Пациенты с сердечной недостаточностью III - IV ФК по МУНА составили 75%, пройденная дистанция в тесте 6-ти минутной ходьбы (Т6МХ) составила 329±109 метров. Среднее давление в легочной артерии, сердечный индекс были 55±15 мм рт.ст. и 2,5±0,8 Ь/гшп/т2, соответственно. Распространенность составила 15 случаев/миллион взрослых жителей, а заболеваемость ЛАГ 2,4 случая/миллион взрослых жителей в год. Выживаемость в течение одного года у всей группы составила 88%.

В Испании для оценки распространенности, заболеваемости и выживаемости в регистр было включено 866 пациентов с ЛАГ и 162 пациента с ТЭЛА и ее ветвей. Были получены следующие данные: распространенность ЛАГ - 16 случаев на миллион взрослого населения, хроническая ТЭЛА — 3,2 случая на миллион взрослого населения; заболеваемость ЛАГ - 3,7 и хронической ТЭЛА - 0,9 случаев на миллион взрослого населения в год; 1, 3 и 5 - летняя выживаемость была 87%, 75% и 65%, соответственно (разницы между двумя группами не было). Независимыми предикторами смертности были мужской пол, ДПП и СИ [94].

В Великобритании и Ирландии по данным регистра была выполнена оценка демографической и эпидемиологической ситуации среди больных с заболеванием ЛАГ, а также оценка выживаемости этих пациентов. Суммарно в регистр было включено 482 пациента с впервые диагностированным диагнозом ЛАГ в период с 2001 по 2009гг. Процентное соотношение различных форм ЛАГ было следующим: ИЛАГ - 93%, наследственная - 5%, ЛАГ ассоциированная с приемом анорексиков - 2%. По данным этого исследования распространенность ЛАГ составила 6,6 случаев на миллион взрослого населения и заболеваемость 1,1 случай на миллион взрослого населения в год (в 2009г). В результате исследования был сделан вывод, что больных с ЛАГ можно разделить на две группы. Первая - молодые пациенты с тяжелыми гемодинамическими изменениями, но лучшим прогнозом; вторая группа более возрастные пациенты с различной сопутствующей патологией [125].

1.1.4. Прогноз у пациентов с диагнозом иднопатическая легочная гипертензия

В 1991году по данным регистра ЛАГ были опубликованы первые цифры выживаемости пациентов с ИЛГ. В регистр включались пациенты в период с 1981г. по 1985г. Медиана выживаемости этих больных составила 2,8 года (33,6месяцев). Выживаемость в течение 1- года, 3 и 5 лет составила 68%, 48% и 34% соответственно [23].

В 2010 году Т. Thenappan и соавторы опубликовали данные о прогнозе выживаемости больных с ЛАГ. В исследование было включено 576 пациентов. Наблюдение длилось с 1991 г. по 2007 г. Для оценки выживаемости использовался метод Каплан - Майера. У группы пациентов с ЛАГ (идиопатической, семейной формой и ЛАГ ассоциированной с приемом анорексиков) наблюдалась 1-, 3-, 5 летняя выживаемость на уровне 92%, 75% и 66%, соответственно. Полученные данные были существенно выше цифр выживаемости ранее [114].

В том же году исследователи (М. Humbert, О. Sitbon и соавторы) публикуют данные о выживаемости больных с ЛАГ в эру современных диагностических и терапевтических возможностей. В группу входят пациенты с семейной формой ЛАГ и ассоциированной с приемом анорексиков. Было включено 354 пациента в период с октября 2001 г. по октябрь 2003 г. При анализе данных 354 пациентов: 1, 2-х и 3-х летняя выживаемость составила 82,9% (95% ДИ, от 72,4 до 95,0), 67,1% (95% ДИ, от 57,1 до 78,8) и 58,2% (95% ДИ, от 49,0 до 69,3), соответственно. Тогда же были сформулированы неблагоприятные прогностические признаки у данной категории больных, куда был включен мужской пол, гемодинамические показатели ПЖ (повышенное ДГТП, низкий СВ), ограничение физической активности и СН III - IV ФК по классификации NYHA [51].

Процент выживаемости у больных с ЛАГ в 2010 г. [114] выше, чем был в 1980-х годах [22]. Увеличение продолжительности жизни у пациентов с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ связано с появлением патогенетической

терапии. FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) зарегистрировало следующие препараты для лечения ЛАГ: эпопростенол - 1995 г., бозентан - 2001 г., трепростинил - 2002 г., ингаляционный илопрост - 2004 г., силденафил - 2005г., амбризентан - 2007 г., тадалафил - 2009 г. и другие.

Несмотря на новые возможности лечения, ЛГ остается тяжелым заболеванием, приводящим к развитию СН и преждевременной смерти. В связи с этим, в разных странах составляют регистры больных для оценки прогноза выживаемости.

В 2006 году началось исследование REVEAL [75]. Целью исследования была оценка влияния ранней диагностики и раннего начала патогенетической терапии на прогноз и исходы заболевания у пациентов с ИЛГ. Планировалась оценка отдаленных результатов при разных классах ЛАГ. Разделение на классы ЛАГ было произведено при скрининге. В данном исследовании участвовало более 54 центров на территории США. Критериями включения были: срДЛА>25мм рт.ст. в покое (и >30мм рт.ст. при физических нагрузках, однако в последних рекомендациях срДЛА при физических нагрузках не рассматривается в качестве показателя скрининга), ДЗЛА<18мм рт.ст., и ЛСС > 240 dynes*s*cm"5. Патогенетическая терапия была назначена пациентам на ранних стадиях заболевания (со II ФК (ВОЗ)). По данным от 2010 года 41,3% (1008) больных получали более одного патогенетического препарата. До этого исследования патогенетическая терапия назначалась больным только с III - IV ФК (ВОЗ). Одной из целей исследования являлась оценка патогенетической терапии пациентов со II ФК (ВОЗ). Первичной точкой в данном регистре была оценка выживаемости в разных группах. [9].

Предварительные данные исследования REVEAL, опубликованы в июне 2010 г. К факторам влияющим на повышение смертности в течение 1 года относятся: ЛСС >32 единиц Вуда (отношение рисков [ОР], 4,1; 95% ДИ, с 2,0 до 8,3), ЛАГ ассоциированная с портальной гипертензией (ОР, 3,6; 95% ДИ, с 2,4 до 5,4), модифицированный функциональный класс IV (NYHA/WHO) (ОР,

3,1; 95% ДИ, с 2,2 до 4,4), мужчины старше 60 лет (ОР, 2,2; 95% ДИ, с 1,6 до 3,0), и семейная форма ЛАГ (ОР, 2,2; 95% ДИ, с 1,2 до 4,0) [93].

1.2. Роль эхокардиографни и катетеризации правых отделов сердца в диагностике легочной артериальной гипертензии

В основе развития заболевания лежат изменения в сосудах легких. В основном патологические изменения наблюдаются в дистальных отделах легочных артерий (< 500 мкм в диаметре) [47]. Они характеризуются медиальной гипертрофией, интимальными пролиферативными и фиброзными изменениями (концентрическими, эксцентрическими), адвентициальным утолщением с умеренными периваскулярными воспалительными инфильтратами и тромботическими поражениями. Вышеописанные изменения происходят вследствие эндотелиальной дисфункции сосудов легких, когда происходит дисбаланс в работе двух систем: вазоконстрикторов и вазодилататоров (гиперсекреция тромбоксана А2 и эндотелина -1 и сниженная экскреция N0 и простациклина). Вышеописанные изменения при ЛАГ не затрагивают легочные вены. Несмотря на известные морфологические изменения в сосудах легких, эндотелиальную дисфункцию, точные процессы, инициирующие эти патологические изменения, до сих пор не известны. К чему же приводит вазоконстрикция, пролиферация, обструкция просвета сосуда, воспаление и тромбоз? Данные изменения приводят к увеличению ЛСС в малом круге кровообращения, которое, в свою очередь, провоцирует еще большее морфологическое изменение структуры сосудистых стенок и эндотелиальную дисфункцию, увеличивая постнагрузку на ПЖ. Структурные изменения правых отделов сердца включают следующие звенья: гипертрофию, затем дилатацию ПЖ, увеличение размеров ПП и относительную трикуспидальную регургитацшо (ТР). Трикуспидальная регургитация возникает из - за дилатации ПЖ, вызванной перегрузкой объемом (рисунок 2).

Легочная артерия мелкого калибра в норме

Пролиферативные изменения легочных сосудов

ПЖ дисфункция

Симптомы Прогноз

Патофизиологические изменения при легочной гипертензии: обструктивная пролиферация легочных артерий мелкого калибра приводит к повышению легочно - сосудистого сопротивления и к увеличению постнагрузки на правый желудочек. Эти изменения приводят к ремоделированию сердца (дилатационной гипертрофии, снижению сократимости правого желудочка, дилатации правого предсердия, «выбуханию» межжелудочковой перегородки, уменьшению размеров левого желудочка и правожелудочковой дисфункции. Симптомы и прогноз выживаемости зависят от выраженности гемодинамических изменений и ремоделирования камер сердца.

European Heart Journal Supplements (2007) 9 (Supplement H), H68 - H74 doi: 10.1093/eurheartj/sum055.

Рисунок 2. Патологические изменения, приводящие к ремоделированию сердца

Дилатация ПЖ приводит к дисфункции ЛЖ. Дисфункция ЛЖ вызвана выбуханием межжелудочковой перегородки в полость ЛЖ, во время систолы и диастолы, из - за расширенного ПЖ. В результате снижается наполнение ЛЖ артериальной кровью, уменьшается СВ ЛЖ. Также происходит уменьшение размеров ЛЖ, изменяется его форма. Данные изменения приводят к снижению систолического АД и толерантности к физическим нагрузкам.

Низкое системное давление вместе с высоким диастолическим давлением ПЖ приводит к снижению коронарного кровотока, вследствие чего возникает ишемия миокарда. Ишемия клинически проявляется болями за грудиной. В свою очередь ишемия приводит к еще большему усугублению дисфункции миокарда ПЖ [37]. Вышеописанные изменения приводят к дилатации сердца,

развитию сердечной недостаточности, которая является основной причиной смерти данной категории больных.

Диагностика ЛАГ проводится на основании клинических данных и данных инструментальных методов обследования, позволяющих верифицировать признаки высокой ЛГ (дилатацию правых отделов сердца). Для верификации диагноза ИЛГ существуют определенные алгоритмы обследования. Алгоритмы диагностики ЛГ включены в Европейские (2009 г.) [32] и Российские рекомендации (2007 г.) [4,3]. В российских рекомендациях выделено всего четыре этапа для выявления ЛГ:

анамнестические сведения, клинические признаки и симптомы, симптомы прогрессировании ЛГ, симптомы, связанные с сопутстоующими заболеваниями, ^физикальное обследование_

ЭКГ . вкг, ФКГ,

рентгенографии органов грудной клетки, ЭХОКГ,

Оценка гемодинамики (катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии.

У^ОФП).

I

VI. оценка ЛГ (тип, функциональный класс)

ФВД,

вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких,

компьютерная томография, МРТ сердца и крупных сосудов,

У^Ангиопульмоногрэфия._

/анализы крови : общий, биохимический, ^

иммунологический, коагулограмма крови, гормоны щитовидной железы, ТТГ, серологический тест на ВИЧ, УЗИ внутренних органов,

тест 6 минутной ходьбы/ кордиопульмонвльный тест, оценка ФК,

Ч^биопсия легких.__^

Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертенчии

1.2.1. Возможности эхокардиографии, как метода скрининга при легочной гипертензии

С целью верификации диагноза ЛГ используют инвазивные и неинвазивные методы диагностики. К неинвазивным методам относятся ЭКГ, ВКГ, ФКГ, рентгенография органов грудной клетки, ЭхоКГ. Все выше перечисленные неинвазивные методы диагностики, кроме ЭхоКГ, отражают косвенные признаки о перегрузке правых и левых отделов сердца.

Эхокардиография позволяет получить данные о морфологическом строении и функциональном состоянии миокарда. С помощью данного метода

возможно провести оценку правых отделов сердца, оценить функцию трикуспидального клапана (ТК), степень трикуспидальной регургитации (ТР), выраженность дилатации легочной артерии (ЛА) и ее ветвей, а также оценить вклад парадоксального движения МЖП и др. Кроме этого ЭхоКГ дает возможность исключить патологию левых отделов сердца, которая может приводить к развитию ЛГ. Оценка функционального состояния возможна при исследовании систолической, диастолической функции миокарда по данным тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии (ТМД), также возможна при расчете СВ и процентного изменения площади ПЖ и др. Кроме того с помощью ЭхоКГ можно количественно измерить уровень систолического и диастолического ДЛА (СДЛА, ДДЛА). Во время ЭхоКГ исследования сердца возможна диагностика осложнений правожелудочковой СН: выявление гидроперикарда, гидроторакса, асцита. Эти данные помогают при оценке ФК СН. Данный метод позволяет выявить врожденные и приобретенные пороки сердца, заподозрить наличие патологии легких. В зависимости от результатов ЭхоКГ возможно определить класс ЛГ и дифференцированно подойти к определению дальнейшей тактики лечения пациентов. Таким образом, ЭхоКГ является безопасным, информативным и неинвазивным методом диагностики ЛГ.

Для верификации диагноза ЛГ методом выбора является катетеризация правых отделов сердца (КПОС). Во время данного исследования оцениваются параметры необходимые для верификации диагноза и выбора дальнейшей тактики лечения. К ним относятся СДЛА, срДЛА, ДНИ, ДЗЛА и ответ на ОФП. Данная процедура проводится в условиях рентгеноперационной, является инвазивной, дорогостоящей и сопряжена с определенным риском осложнений, связанным с внутрисосудистым вмешательством. Данное исследование должно проводиться только в экспертных центрах. Важно отметить, что частая и не всегда выполняемая по показаниям КПОС может привести к дополнительному необоснованному риску для пациентов, что заставляет врачей искать новые подходы в диагностике ЛГ и оценке промежуточных результатов лечения. При

невозможности проведения инвазивного обследования можно выполнить ЭхоКГ исследование. Оно дает возможность определить и рассчитать такие показатели как СДЛА, ДЦЛА, ДПП, ДЗЛА. Во время ЭхоКГ можно получить параметры, отражающие функциональное состояние миокарда. Определенные параметры ЭхоКГ имеют прогностическое значение. К ним относятся: размер правого предсердия [90], индекс эксцентричности [23], наличие выпота в полости перикарда [23], Tei индекс [110] и TAPSE [30]. Изначально считалось, что предвестниками неблагоприятного прогноза является размер 1111, наличие выпота и индекс эксцентричности [23]. Однако, в последних Европейских рекомендациях по ЛГ от 2009 года [32] наибольшей прогностической значимостью обладает показатель TAPSE и гидроперикард. Также определены дополнительные показатели, которые помогают клиницистам при оценке состояния больного. Например Tei индекс > 0,83 коррелирует с высокой смертностью у больных с ЛГ [110]. TAPSE < 1,8см. ассоциируется с плохим прогнозом и более выраженной систолической дисфункцией ПЖ [31]. Показатель S' (отражающий систолическую функцию миокарда) от кольца свободной стенки ПЖ < 10,8см/сек-1 ассоциируется с ухудшением выживаемости у пациентов с СН [78].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Терещенко, Екатерина Андреевна, 2014 год

Список литературы:

1. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии. М., 2006.

2. Андреева Ю.А. Оценка структурно-функционального состояния правых отделов сердца по данным тканевой миокардинальной допплероэхокардиографии и нейрогуморального статуса у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2010.

3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия.// М., Нолидж, 1999; 57-128.

4. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (6), Приложение 2. Национальные рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии.

5. Ткаченко С.Б., Берестень Н.Ф. Тканевое допплеровское исследование миокарда. Москва, "Реал Тайм" 2006.

6. Чазова И.Е Первичная легочная гипертензия: вопросы патогенеза и дифференцированных путей лечения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1996.

7. Allanore Y., Meune С., Vignaux О., et al. Bosentan increases myocardial perfusion and function in systemic sclerosis: a magnetic resonance imaging and Tissue-Doppler echography study. J Rheumatol. 2006 Dec;33(12):2464-9.

8. AnavekarN.S., Gerson D., Skali H., et al. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study. Echocardiography. 2007 May;24(5):452-6.

9. Badesch D.B., Raskob G.E., Elliott C.G., et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registiy.Chest. 2010 Feb;137(2):376-87.

10. Battistini В., Dussault P. Blocking of the endothelin system: the development of receptor antagonists. Pulm Pharmacol Ther 1998; 11:97-112.

11. Beard J.T., Byrd B.F. Saline contrast enhancement of trivial Doppler tricuspid regurgitation signals for estimating pulmonary artery systolic pressure.

Am J Cardiol 1988; 62:486-488.

12. Bech-Hanssen O., Karason K., Rundqvist B., et al. Can pulmonary hypertension and increased pulmonary vascular resistance be ruled in and ruled out by echocardiography? J Am Soc Echocardiogr. 2013 May;26(5):469-78.

13. Boilson B.A., Pislaru S.V., McGregor C.G. Accuracy of echocardiographic assessment of pulmonary hypertension severity and right ventricular dysfunction in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Minerva Cardioangiol. 2012 Jun;60(3):257-65.

14. Boulanger C., Luscher T.F. Release of endothelin from the porcine aorta. Inhibition by endothelium-derived nitric oxide. J Clin Invest 1990; 85:587-590.

15. Brierre G., Blot-Souletie N., Degano B., et al. New echocardiographic prognostic factors for mortality in pulmonary arterial hypertension. Eur J Echocardiogr 2010; 11:516-522.

17. Channick R.N., Newhart J.W., Johnson F.W., et al. Pulsed delivery of inhaled nitric oxide to patients with primary pulmonary hypertension. Chest 1996; 109:1545-1549.

18. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001; Oct 6;358(9288):1119-23.

19. Channick R.N., Yung G.L. Long-term use of inhaled niric oxide for pulmonary hypertension. RespirCare 1999; 44:212-219.

20. Cho I.J., Oh J., Chang H.J., et al. Tricuspid regurgitation duration correlates with cardiovascular magnetic resonance-derived right ventricular ejection fraction and predict prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013 May 22.

21. Currie P.J., Seward J.B., Chan K.L., et al. Continuous wave Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler-catheterization study in 127 patients. J Am Coll Cardiol. 1985 C>ct;6(4):750-6.

22. Dalen H., Thorstensen A., Vatten L J. et al. Reference Values and Distribution of Conventional Echocardiographic Doppler Measures and Longitudinal Tissue Doppler Velocities in a Population Free From Cardiovascular Disease. Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3:614-622.

23. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M., et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343-349.

24. Davie N., Haleen S.J., Upton P.D., et al. ETA and ETB receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:398-405.

25. Dini F.L., Galderisi M., Mondilo S., et al. The right ventricle: role of doppler echocardiography in clinical practice. Ital Heart J Suppl. 2004 Oct;5(10):757-69.

26. Dong F., Zhang X., Wold L.E., et al. Endothelin-1 enhances oxidative stress, cell proliferation and reduces apoptosis in human umbilical vein endothelial cells: role of ETB receptor, NADPH oxidase andcaveolin-1. Br J Pharmacol 2005; 145:323-333.

27. Drighil A., Madias J.E., Mathewson J.W. et al. Haemodialysis: effects of acute decrease in preload on tissue Doppler imaging indices of systolic and diastolic function of the left and righr ventricles. European J of Echocardiography (2008) 9,530-535.

28. Dupuis J., Jasmin J.F., Prié S., et al. Importance of local production of endothelin-1 and of the ET(B)Receptor in the regulation of pulmonary vascular tone. Pulm Pharmacol Ther. 2000; 13(3): 135-40.

29. Dupuis J., Stewart D.J., Cernacek P., et al. Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. Circulation 1996; 94:1578-1584.

30. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Apr 1;179(7):615-21.

31. Forfia P.R., Fisher M.R., Mathai S.C., et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1034—1041.

32. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009; 34:12191263.

33. Galie" N., Hinderliter A., Torbicki A, et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and Doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1380-1386.

34. Gardin J.M., Davidson D.M., Rohan M.K., et al. Relationship between age, body size, gender, and blood pressure and Doppler flow measurements in the aorta and pulmonary artery. Am Heart J. 1987 Jan;113(l):101-9.

35. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214221.

36. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D., et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:17321739.

37. Goldie R.G., D'Aprile A.C., Self G.J., et al. The distribution and density of receptor subtypes for endothelin-1 in peripheral lung of the rat, guinea-pig and pig. Br J Pharmacol 1996; 117:729-735.

38. Gomez A., Bialostozky D., Zajarias A., et al. Right ventricular ischemia in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2001 ;38:1137-1142.

39. Grossman W., Barry W. Cardiac Catheterization. In: Braunwald E, ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1988:247-252.

40. Habib G., Torbicki A. The role of echocardiography in the diagnosis and management of patients with pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2010 Dec; 19(118):288-99.

41. Hatano S., Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975.

42. Heimdal A., Stoylen A., Torp H. et al. Real-Time Strain Rate Imaging of the Left Ventricle by Ultrasound. J Am Soc Echocardiography 1998; 11:1013-1019.

43. Himelman R.B., Struve S.N., Brown J.K., et al. Improved recognition of cor pulmonale in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med. 1988 May;84(5):891-8.

44. Hinderliter A.L., Willis P.W. 4th, Long W., et al. Frequency and prognostic significance of pericardial effusion in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999; 84:481-484.

45. Hirata Y., Emori T., Eguchi S., et al. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J Clin Invest 1993; 91:1367-1373.

46. Hocher B., Schwarz A., Fagan K.A., et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23:19-26.

47. Hoeper M.M., Lee S.H., Voswinckel R., et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2546 -2552.

48. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L., et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13-S24.

49. Humbert M., Segal E.S., Kiely D.G., et al. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30:338344.

50. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:10231030.

51. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Survival in Patients With Idiopathic, Familial, and Anorexigen-Associated Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Management Era. Circulation. 2010; 122:156-163.

52. Isobe M., Yazaki Y., Takaku F., et al. Prediction of pulmonary arterial pressure in adults by pulsed Doppler echocardiography. Am J Cardiol. 1986 Feb 1;57(4):316-21.

53. Javed U., Balasubramanian V., Ralph J.W. et al. Correlation of right ventricular tissue doppler imaging with invasive hemodynamics in pulmonary hypertension. Chest. 2009;136:31S.

54. Karamanoglu M., McGoon M., Frantz R.P. Right ventricular pressure waveform and wave reflection analysis in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 132 2007:37-43.

55. Kaul S., Tei C., Hopkins J.M., et al. Assessment of right ventricular function using two-dimensional echocardiography. Am Heart J 1984;107:526-31.

56. Kaya M.G., Lam Y.Y., Erer B., et al. Long-term effect of bosentan therapy on cardiac function and symptomatic benefits in adult patients with Eisenmenger syndrome. J Card Fail. 2012 May;18(5):379-84.

57. Kepez A., Sunbul M., Kivrak T., et al. Evaluation of Improvement in Exercise Capacity after Pulmonary Endarterectomy in Patients with Chronic

Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Correlation with Echocardiography Parameters. Thorac Cardiovasc Surg. 2013 Apr 5.

58. Kitabatake A., Inoue M., Asao M., et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation. 1983 Aug;68(2):302-9.

59. Klob J., Wochenblatt of the K. K. Doctors in Vienna 1865, 357-61.

60. Knott P.G., D'Aprile A.C., Hemy P.J., et al. Receptors for endothelin-1 in asthmatic human peripheral lung. Br J Pharmacol 1995; 114:1-3.

61. Kouyoumdjian C. Continuous inhalation of nitric oxide protects against development of pulmonary hypertension in chronically hypoxic rats. J Clin Invest 1994; 94: 578-584.

62. Kowalski M., Kukulski T., Jamal F. et al. Can natural strain and strain rate quantify regional myocardial deformation? A study in healthy subjects. Ultrasound Med/biol. 2001 Aug;27(8): 1087-97.

63. Kuhn K.P., Byrne D.W., Arbogast P.G., et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:580-586.

64. Kukulski T., Hubert L., Arnold M. et al. Normal regional right ventricular function and its change with age: a Doppler myocardial imaging study. J Am Soc Echocardiogr. 2000 Mar; 13(3): 194-204.

65. Lafitte S., Pillois X., Reant P., et al. Estimation of pulmonary pressures and diagnosis of pulmonary hypertension by Doppler echocardiography: a retrospective comparison of routine echocardiography and invasive hemodynamics. J Am Soc Echocardiogr. 2013 May;26(5):457-63.

66. Lancellotti P., Budts W., De Wolf D., et al. Working Group on Non-Invasive Cardiac Imaging. Practical recommendations on the use of echocardiography to assess pulmonary arterial hypertension—a Belgian expert consensus endorsed by the Working Group on Non-Invasive Cardiac Imaging. Acta Cardiol. 2013 Feb;68(l):59-69.

67. Lang RM., Bierig M., Devereux RB., et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006; 7:79-108.

68. Lawrence G.R., Wyman W. Lai, Jonathan A., et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography Endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:685-713.

69. Lindqvist P., Waldenstrom A., Henein M. et al. Regional and global right ventricular function in healthy individuals aged 20-90 years: a pulsed Doppler tissue imaging study: Umea General Population Heart Study. Echocardiography 2005;22:305-14.

70. Lotfi-Tokaldany M., Majidi S., Nikdoust F. et al. Normal values for longitudinal tissue velocity and strain rate imaging in individual segments of the left and right ventricles of healthy adult hearts. J Ultrasound Med. 2013 Mar;32(3):463-74.

71. Masuda Y., Miyazaki H., Kondoh M., et al. Two different forms of endothelin receptors in rat lung. FEBS Lett 1989; 257:208-210.

72.Masuyama T, Kodama K, Kitabatake A. Continuous-wave Doppler echocardiographic detection of pulmonary regurgitation and its application to noninvasive estimation of pulmonary artery pressure. Circulation 1986 Sep;74(3):484-92.

73. Matsuda M., Sekiguchi T., Sugishita Y., et al. Reliability of non-invasive estimates of pulmonary hypertension by pulsed Doppler echocardiography. Br Heart J. 1986 Aug;56(2): 158-64.

74. Matsuoka Y, Hayakawa K. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure in ventricular septal defect by a continuous wave Doppler technique. Jpn Circ J. 1986 Nov;50(l 1): 1062-70.

75. McGoon M.D., Krichman A., Farber H.W., et al. Design of the REVEAL registry for US patients with pulmonary arterial hypertension. Mayo Clin Proc. 2008 Aug;83(8):923-31.

76. McLaughlin V.V., Sitbon O., Badesch D.B., et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25:244-249.

77. McLaughlin V., Stephen L. Archer, David B. Badesch, et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;53(17): 1573-1619.

78. Meluzi'n J., Svpinarova' L., Bakala J., et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion; a new, rapid, and non-invasive method of evaluating right ventricular systolic function. Eur Heart J 2001; 22:340348.

79. Meluzi'n J., S'pinarova' L., Dusvek L., et al. Prognostic importance of the right ventricular function assessed by Doppler tissue imaging. Eur J Echocardiogr 2003; 4:262-271.

80. Micah R.Fisher, Paul R.Forfia, Elzbieta Chamera, et al. Accuracy of doppler Echocardiography in the Hemodynamic Assessment of pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. April 1,2009; 179(7): 615-621.

81. Michel R.P., Langleben D., Dupuis J. The endothelin system in pulmonary hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81:542-554.

82. Migneault A., Sauvageau S., Villeneuve L., et al. Chronically elevated endothelin levels reduce pulmonary vascular reactivity to nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:506-513.

83. Musewe N.N., Poppe D., Smallhorn J.F., et al. Doppler echocardiographic measurement of pulmonary artery pressure from ductal Doppler velocities in the newborn. J Am Coll Cardiol. 1990 Feb;15(2):446-56.

84. Naeije R., Torbicki A. More on the noninvasive diagnosis of pulmonary hypertension: Doppler echocardiography revisited. Eur Respir J 1995; 8:1445-1449.

144

85. Naito H., Arisawa J., Harada K., et al. Assessment of right ventricular regional contraction and comparison with the left ventricle in normal humans: a cine magnetic resonance study with presaturation myocardial tagging. Br Heart J 1995; 74:186-191.

86. Navtej S.C., Tiong K.L., Piyush J. et al. Normative reference values for the tissue Doppler imaging parameters of left ventricular function: a population-based study. Eur. J of Echocardiography 2010; 11: 51-56.

87. Okada O., Tanabe N., Yasuda J., et al Prediction of life expectancy in patients with primary pulmonary hypertension: a retrospective nationwide survey from 1980-1990. Intern Med 1999; 38, 12-68.

88. Panidis I.P., Ross J, Mintz G.S. Effect of sampling site on assessment of pulmonary artery blood flow by Doppler echocardiography. Am J Cardiol. 1986 Nov 15;58(11):1145-1147.

89. Paulus W J., Tschope C., Sanderson J.E., et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28:2539-2550.

90. Perrone S., De La Fuente R.L., et al. Right atrial size and tricuspid regurgitation severity predict mortality or transplantation in primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2002; 15:1160-1164.

91. Pilar Escribano-Subias, Isabel Blanco, Manuel Lopez-Meseguer, et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. ERJ September 1,2012; 40(3): 596-603.

92. Provencher S., Sitbon O., Humbert M., et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27:589-595.

93. Raymond L.B.; Dave P.M., Mardi Gomberg-Maitland, et al. Vascular Medicine. Predicting Survival in Pulmonary Arterial Hypertension .Insights From the Registry

145

to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010; 122:164-172.

94. Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W., et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214-1219.

95. Reeves J.T., Rubin L.J. The pulmonary circulation: snap shots of progress. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: sl01-sl08.

96. Rich J.D., Shah S .J., Swamy R.S., et al. Inaccuracy of Doppler echocardiographic estimates of pulmonary artery pressures in patients with pulmonary hypertension: implications for clinical practice. Chest. 2011 May;139(5):988-93

97. Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:76-81.

98. Rich S., Rubin L.J., Abenhail L., et al. (1998). Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension (Evian, France, September 6-10, 1998). Geneva: The World Health Organization. Archived from the original on April 8, 2002.

99. Romberg E. et al. Deutsches Archive Klinische Medizin 1891; 48:197-206.

100. Sakao S., Tanabe N., Kasahara Y. et al. Survival of Japanese patients with pulmonary arterial hypertension after the introduction of endothelin receptor antagonists and/or phosphodiesterase type-5 inhibitors. Intern Med. 2012;51 ( 19):2721 -6. Epub 2012 Oct 1.

101. Sandoval J., Bauerele O., Palomar A., et al. Survival in primary pulmonary hypertension: validation of a prognostic equation. Circulation 1994; 89:1733-1744.

102. Sauvageau S., Thorin E., Caron A., et al. Endothelin-1- induced pulmonary vasoreactivity is regulated by ETA and ETB receptor interactions. J Vase Res 2007; 44:375-381.

103. Sauvageau S., Thorin E., Carón A., et al. Evaluation of endothelin-1-induced pulmonary vasoconstriction following myocardial infarction. Exp Biol Med (Maywood) 2006; 231: 840-846.

104. Schattke S., Knebel F., Grohmann A., et al. Early right ventricular systolic dysfunction in patients with systemic sclerosis without pulmonary hypertension: a Doppler tissue and speckle tracking echocardiography study. Cardiovascular Ultrasound 2010; 8:3-11.

105. Sitbon O., Badesch D.B., Channick R.N.. Effects of the Dual Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2003; 124:247-254.

106. Shirai Y, Yasuoka H, Okano Y. et al. Clinical characteristics and survival of Japanese patients with connective tissue disease and pulmonary arterial hypertension: a single-centre cohort. Rheumatology (Oxford). 2012 Oct;51 (10): 1846-54. Epub 2012 Jun 26.

107. Shi-Wen X., Chen Y., Denton C.P., et al. Endothelin-1 promotes myofibroblast induction through the ETA receptor via a rac/phosphoinositide 3-kinase/Akt-dependent pathway and is essential for the enhanced contractile phenotype of fibrotic fibroblasts. Mol Biol Cell 2004; 15: 2707-2719.

108. Shi-Wen X., Rodríguez-Pascual F., Lamas S., et al. Constitutive ALK5-independent c-Jun N-terminal kinase activation contributes to endothelin-1 overexpression in pulmonary fibrosis: evidence of an autocrine endothelin loop operating through the endothelin A and B receptors. Mol Cell Biol. 2006 Jul;26(14):5518-27.

109. Simonneau G., Robbins I., Beghetti M. et al. Update clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; S43-S54.

110. Sitbon O., McLaughlin V.V., Badesch D.B., et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60:1025-1030.

111. Skjaerpe T., Hatle L. Noninvasive estimation of systolic pressure in the right ventricle in patients with tricuspid regurgitation. Eur Heart J (1986) 7 (8):704-710.

112. Snell G.I., Salamonsen R.F., Bergin P., et al. Inhaled nitric oxide used as a bridge to heart-lung transplantation in a patient with end-stage pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1263-1266.

113. Sutherland G.R., Di Salvo G., Claus P. et al. Strain and strain rate imaging: a new clinical approach to quantifying regional myocardial function. J Am Soc Echocardiogr. 2004 Jul;17(7):788-802.

114. Thenappan T., Shah S .J., Rich S., et al. Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH risk stratification equation. ERJ May 1, 2010; 35 (5): 1079-1087.

115. Tei C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic ventricular function. J. Cardiol. 1995; 26:135-136.

116. Torbicki A., Kurzyna M., Ciurzynski M., et al. Proximal pulmonary emboli modify right ventricular ejection pattern. Eur Respir J. 1999 Mar; 13(3):616-21.

117. Turkevich D., Groves B.M., Micco A., et al. Early partial systolic closure of the pulmonic valve relates to severity of pulmonary hypertension. Am Heart J. 1988 Feb;115(2):409-18.

118. Vogel M., Schmidt M.R., Kristiansen S.B., et al. Validation of myocardial acceleration during isovolumic contraction as a novel noninvasive index of right ventricular contractility: comparison with ventricular pressure-volume relations in an animal model. Circulation 2002; 105:1693-1699.

119. Vogel M., Vogt M. Noninvasive assessment of right ventricular contractile performance. Congenital diseases in the right heart. London: Springer; 2009.pp.207-12.

120. Wang B., Feng Y., Jia L.Q., et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary arterial hypertension in patients with congenital heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 Apr;17(7):923-8.

121. William H. Exercitatio Anatómica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus, 1628.

122. Williamson DJ., Wallman L.L., Jones R., et al. Hemodynamic effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102:411-418.

123. Xiang-dong YOU, Zhao-xia P.U., Xian-jing P. et al. Tissue Doppler imaging study of right ventricular myocardial systolic activation in subjects with pulmonary arterial hypertension. Chin Med J 2007; 120 (13):1172-1175.

124. Yeo T.C., Dujardin K.S., Tei C., et al. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998; 81:1157-1161.

125. Yi Ling, Martin K., Johnson, et al. Changing Demographics, Epidemiology, and Survival of Incident Pulmonary Arterial Hypertension. Results from the Pulmonary Hypertension Registry of the United Kingdom and Ireland. Am. J. Respir. Crit. Care Med. October 15,2012; 186(8): 790-796.

126. Yock PG., Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984; 70:657-662.