ИЗМЕНЕНИЯ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ, КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Борисова, Татьяна Вадимовна

• Борисова, Татьяна Вадимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова, Татьяна Вадимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЦИТОКИНЫ КАК ВАЖНЕЙШИЕ БИОМАРКЕРЫ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Бронхиальная астма: заболеваемость и распространенность 12-13

1.2 Патогенез бронхиальной астмы 13-18

1.3 Цитокины - роль в патогенезе бронхиальной астмы 19-21

1.4 Участие цитокинов в различных сигнальных каскадах при бронхиальной астме 21-27

1.5 Лечение бронхиальной астмы и антицитокиновая терапия 28-40 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования 41-42

2.2 Методы исследования 42-48

2.2.1 Клиническое обследование 42-43

2.2.2 Иммунологические исследования 43-46

2.3 Методы лечения больных бронхиальной астмой 46-47

2.4 Статистическая обработка полученных данных 48-48 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты клинического обследования больных бронхиальной

астмой 49-61

3.2 Сравнительная оценка функции внешнего дыхания больных с различным течением бронхиальной астмы 61-66

3.3 Результаты анализа крови больных с различным течением бронхиальной астмы 66-68

3.4 Иммунный статус больных бронхиальной астмой различной

степени тяжести 69-79

3.5 Исследование врожденного иммунитета больных бронхиальной

астмой 80-83

3.6 Концентрации цитокинов в плазме крови больных бронхиальной

астмой 84-88

3.7 Результаты оценки эффективности лекарственного средства иммунорикс у больных бронхиальной астмой 88-94

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 114-141

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИЗМЕНЕНИЯ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ, КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Бронхиальная астма (БА) представляет собой глобальную проблему здравоохранения. Это хроническое заболевание дыхательных путей при недостаточно эффективном лечении значительно ограничивает повседневную жизнь пациентов всех возрастов и может приводить к смерти [Хаитов Р.М., Ильина Н.И., 2006; Caruso M. et al., 2013; Maslan J., Mims J.W., 2014]. По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 300 миллионов больных бронхиальной астмой, от бронхиальной астмы ежегодно умирают 250 000 человек [Dias-Junior S.A. et al., 2014; Fanta C.H., 2008].

Предметом пристального внимания специалистов является проблема тяжелого, резистентного к лечению, течения БА, сопровождающегося высокой инвалидизацией и смертностью больных [Чучалин А.Г., 2011; Maslan J., Mims J.W., 2014]. При этом тяжелые формы БА имеют отличные от других форм клинические и биологические характеристики.

В настоящее время основными препаратами фармакотерапии бронхиальной астмы включают в себя ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), ß2-агонисты и их комбинации, ксантиновые производные, муколитические препараты, антибиотики (при соответствующих показаниях) и ингибиторы рецепторов лейкотриенов, однако, 10% больных оказываются резистентными к традиционной терапии, что требует поиска новых альтернативных методов лечения [Chini L. et al., 2013; Pelaia G. et al., 2006].

Увеличение частоты заболеваемости, утяжеление течения БА и повышение риска возникновения стероидорезистентности связывают с нарушением иммунорегуляции. При ведении больных гормонозависимой БА важнейшими направлениями являются коррекция иммунологических нарушений и повышение резистентности организма к вирусным и бактериальным инфекциям, которые вносят существенный вклад в обострение и прогрессирование заболевания [Chung K.F., 2014; Maslan J., Mims J.W., 2014]. При наличии того или иного нарушения иммунной системы, эффективная иммунокорригирующая терапия может

позволить снизить дозу ГКС, тем самым уменьшить риск системных побочных эффектов медикаментозной терапии [Diego D. et al., 2012].

Степень разработанности темы В последние годы развиваются различные направления фенотипирования БА - генетическое, биологическое и клиническое [Alexis N.E., 2014; Sircar G. et al., 2014]. Выделение фенотипов целесообразно в том случае, когда это приводит к пониманию сути заболевания и дает информацию, необходимую для его лечения и разработки индивидуальных схем терапии [Fu J.J. et al., 2013; Li Y., Hua S., 2014]. В рамках инновационной медицинской программы «Innovative Medicines Initiative (IMI)» в 2011 г. стартовал Европейский проект «Unbaised Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED)», целью которого является внедрение результатов высокотехнологичных исследований по оценке биологических и клинических характеристик в рамках развития фенотипирования БА во взрослой и педиатрической практике [Chung K.F., 2014; Meyer N. et al., 2014; Strimbu K., Tavel J.A., 2010]. Биологическое фенотипирование основано на выявлении доминирующего подтипа воспаления и определении характерных биологических маркеров (индикаторов), которые выявляются при данном подтипе либо в моноварианте, либо в комплексе, дополняя друг друга [Anderson G.P., 2008; Durham A.L. et al., 2011].

Последние десятилетия ознаменовались существенным прорывом в терапии бронхиальной астмы. Уточнение механизмов хронического воспаления в патогенезе заболевания вместе с появлением высокоэффективных средств терапии позволили разработать клинические рекомендации и терапевтические подходы, которые не только существенно снизили смертность от БА, но и привели к снижению частоты госпитализаций больных, вызванных обострением болезни, и существенно повысили качество жизни пациентов даже при тяжелой форме заболевания [Pelaia G. et al., 2012; Schofield M.L., 2014].

Известно, что при БА происходит перестройка иммунной системы на Th2-ответ, что приводит к избыточной активации B-лимфоцитов, увеличению синтеза

и секреции ИЛ-4 и 5, развитию Ig E-зависимых реакций, а также снижению продукции ИЛ-2 [Kaminsky D.A., 2014]. Как известно, ИЛ-2 является ключевым медиатором Th1-ответа, ассоциированным с активацией макрофагов, пролиферацией Т-лимфоцитов и продукцией IgG. Показана способность этого цитокина in vitro повышать количество рецепторов к ГКС [Barnes P.J., 2008].

Важнейшими медиаторами бронхиальной астмы являются ФНО-а, ИЛ-6, 13 и ряд других цитокинов [Brightling C. et al., 2008; Burmeister Getz E. et al., 2009]. Исследования последних лет показали, что CD4+ T-лимфоциты, продуцирующие ИЛ-17 (Th17), также вовлечены в антиген-индуцированные воспалительные реакции воздухоносных путей. ИЛ-17, очевидно, является хемотаксическим фактором и способствует рекрутированию нейтрофилов в слизистую дыхательных путей [Cosmi L. et al., 2011].

Проведенные к настоящему времени исследования, позволили определить несколько потенциально пригодных в качестве мишеней для таргетной терапии цитокинов [Hansbro P.M. et al., 2013; Katoh S. et al., 2013; Pelaia G. et al., 2012], что свидетельствует о перспективе разработки и внедрения в клиническую практику методов лечения, направленных против провоспалительных цитокинов, включая применение моноклональных антител и ингибиторов ряда молекул. Предполагают, что такой подход к терапии может быть эффективен в качестве дополнения к основным схемам лечения у больных с тяжелой рефрактерной БА [Фасахов Р.В., 2007; Caruso M. et al., 2013; Gallelli L. et al., 2013; Pelaia G. et al., 2011]. При этом в качестве причины вариабельности ответа при терапевтическом воздействии на цитокины исследователи рассматривают существенные различия между астматическими фенотипами. Это означает, что биопрепараты должны быть направлены на те мишени, которые являются общими для всех форм БА. В то же время имеющиеся в доступной литературе сообщения о патогенетической роли цитокинов, об эффективности различных антицитокиновых лекарственных средств (ЛС) при БА и роли фенотипов в ответе на лечение во многом противоречивы, что свидетельствует о необходимости проведения углубленных исследований цитокинового профиля больных бронхиальной астмой.

Цель исследования - оптимизация диагностики и ведения больных бронхиальной астмой с учетом исследования патогенетически значимых показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также цитокинового профиля.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у больных легкой персистирующей бронхиальной астмой.

2. Определить клинические особенности и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у пациентов с бронхиальной астмой средней тяжести.

3. Изучить клинические особенности и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой.

4. Определить связь концентраций основных типов иммуноглобулинов в сыворотке крови со степенью тяжести бронхиальной астмы.

5. Установить связь морфо-функционального состояния фагоцитарного звена иммунитета со степенью тяжести бронхиальной астмы.

6. Определить спонтанную и индуцированную продукцию цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17 и ИЛ-8 ex vivo мононуклеарами периферической крови, выделенной у больных бронхиальной астмой в стадии обострения.

7. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность применения патогенетически обоснованной иммуномодулирующей терапии в лечении больных тяжелой формой бронхиальной астмы.

8. Разработать практические рекомендации по оптимизации иммунодиагностики и иммуномодулирующей терапии бронхиальной астмы.

Научная новизна

Получены новые данные об изменениях иммунного статуса и врожденного иммунитета у больных бронхиальной астмой: продемонстрированы изменения показателей абсолютного и относительного содержания различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в периферической крови.

Впервые показано, что у больных бронхиальной астмой с увеличением тяжести заболевания усиливаются нарушения клеточного иммунитета, что проявляется уменьшением относительного содержания в периферической крови лимфоцитов и изменениями показателей основных субпопуляций: снижением абсолютного количества СЭ3+-лимфоцитов и СЭ4+-клеток, повышением относительного содержания СЭ8+-лимфоцитов, уменьшением значения иммунорегуляторного индекса и возрастанием абсолютного и относительного количества СЭ20+-лимфоцитов.

Получены новые данные об изменениях врожденного иммунитета у больных бронхиальной астмой, в частности, показано увеличение уровня гранулоцитов крови с фенотипом CD45+CD66b+CD11b+ и усилением фагоцитоза.

Впервые показано, что у больных бронхиальной астмой в стадии обострения отмечается повышение уровней интерлейкинов 4, 6 и 17 в периферической крови. Выявлено, что эти изменения цитокинового профиля сопровождается увеличением спонтанной продукции медиаторов воспаления.

Впервые продемонстрирована клиническая эффективность применения иммуномодулятора (пидотимод) у больных бронхиальной астмой тяжелой степени, проявляющаяся снижением частоты обострений, нормализацией показателей функции внешнего дыхания и восстановлением клеточного звена иммунитета.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные, полученные в ходе выполнения настоящей работы, свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения особенностей цитокинового статуса у больных бронхиальной астмой. Впервые выявлено, что у

больных бронхиальной астмой в период обострения наряду с ИЛ-4 достоверно повышается содержание в крови и продукция лейкоцитами ИЛ-6, что позволяет рассматривать его в качестве маркера воспалительной реакции.

Продемонстрирована клиническая эффективность применения препарата иммунорикс (пидотимод) в комплексной терапии тяжелой бронхиальной астмы

Показана необходимость включения методов оценки цитокинового статуса в комплекс иммунодиагностики у больных с неконтролируемой бронхиальной астмой.

Полученные материалы могут быть использованы для коррекции лечения в соответствии с преобладанием аллергического или инфекционного компонента у конкретного пациента, а также для разработки перспективных стратегий антицитокиновой терапии бронхиальной астмы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммунологические нарушения у больных бронхиальной астмой усиливаются при нарастании тяжести заболевания, что проявляется изменениями содержания основных субпопуляций лимфоцитов, изменениями гуморального и врожденного иммунитета, сдвигами концентраций как про-, так и противовоспалительных цитокинов.

2. Изменения цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой в стадии обострения характеризуются повышением концентраций в интерлейкинов 4, 6, 17 (спонтанных и индуцированных) и разнонаправленными сдвигами спонтанной и индуцированной продукции интерлейкина-8.

3. Патогенетически обоснованным представляется включение иммуномодулятора пидотимод (иммунорикс) в комплексную терапию больных тяжелой бронхиальной астмой.

Степень достоверности определяется адекватным количеством обследованных пациентов с бронхиальной астмой в выборке исследования, рандомизацией и формированием групп обследуемых больных, адекватными методами исследования, сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки полученных данных. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени -поиск инноваций» (Москва, 2010), Всемирном форуме по иммунорегуляции (Давос, Швейцария, 2011) и XXXI Конгрессе Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (Женева, Швейцария, 2012).

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на заседании кафедры аллергологии и клинической иммунологии ФГБОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова 21.02.2017.

Внедрение в практику

Новые данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения аллергологии и иммунологии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России и используются при чтении лекций и проведении практических занятий с ординаторами, аспирантами, курсантами на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и ИПК ФМБА России.

Личный вклад автора в получение результатов

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании и ведении больных бронхиальной астмой. Автор освоил методы, применяемые для получения и оценки результатов, выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, лабораторных и инструментальных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 278 библиографических источников, в том числе 24 отечественных и 254 иностранных публикации.

ГЛАВА 1. ЦИТОКИНЫ КАК ВАЖНЕЙШИЕ БИОМАРКЕРЫ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Бронхиальная астма: заболеваемость и распространенность

Бронхиальная астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, для которого характерны воспалительные, структурные и функциональные изменения, ведущие к развитию гиперреактивности, при этом в большинстве случаев изменения при бронхиальной астме являются обратимыми [Воробьев A.A. и др., 2006; Чучалин А.Г., 2011; Anderson G.P., 2008; Holgate S.T. et al., 2010]. Ключевым звеном патогенеза является обратимая обструкция дыхательных путей, обусловленная хроническим воспалением и гиперреактивностью, которые возникают в результате контакта с провоцирующим агентом [Aoki H. et al., 2013; Hambly N., Nair P., 2014; Magrone T. et al., 2014]. Изменения в организме больного БА обусловлены локальной аккумуляцией клеток воспаления, в первую очередь эозинофилов, а также гиперплазией бокаловидных клеток с преобладанием фенотипа, продуцирующего вязкий секрет [Li Y., Hua S., 2014; Spann K.M. et al., 2014].

БА является важной медицинской, социальной и экономической проблемой, заболеваемость возрастает с каждым годом [Галимова Е.С., 2012; Чучалин А.Г., 2011; Anandan C. et al., 2010]. Количество пациентов, страдающих бронхиальной астмой на сегодняшний день, уже превысило 300 миллионов, и по прогнозам некоторых эпидемиологов в последующие десятилетия это число будет продолжать расти [Masoli M. et al., 2004]. В среднем в мире ежегодно регистрируется от 2,65 до 4 вновь выявленных случаев заболевания на 1000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст до 5 лет и составляет от 8,1 до 14 случаев на 1000 населения. По данным «Национального исследования состояния здоровья и питания населения» (National Healthand Nutrition

Examination Survey NHANES-2), в большей степени к БА склонны афроамериканские дети этой возрастной группы по сравнению с детьми европеоидной расы [Gergen P.J., Weiss K.B., 1995; Vawda S. et al., 2014]. Среди взрослого населения азиатских стран заболеваемость составляет 3,6% в Гонконге, 2,4% в Индии, 0,1% в Сингапуре, 2,4% в Тайване и 2,91% в Таиланде [Subbarao P. et al., 2009].

Таким образом, БА является одной из важнейших проблем мирового здравоохранения. При значительной распространенности заболевание существенно снижает качество жизни пациентов и представляет собой тяжелое испытание, как для самого больного, так и для его близких. Заболеваемость БА приносит и косвенные убытки, обусловленные нетрудоспособностью, а также затратами на лечение.

1.2 Патогенез бронхиальной астмы

Бронхиальная астма развивается как следствие взаимодействия различных патологических механизмов между собой, и ее патогенез включает множество факторов [Караулов А.В., 1999; Федосеев Г.Б., 2006; Alexis N.E., 2014; Chini L. et al., 2013; Kaminsky D.A., 2014 Liu Y. et al., 2013].

БА является комплексным гетерогенным заболеванием, для которого характерна вариабельность патологических и клинических форм, в зависимости от особенностей течения воспалительного процесса дыхательных путей в каждом отдельном случае [Гусев Е.Ю. и др., 2007].

Активно обсуждается процесс морфологической перестройки бронхов (remodeling), для которого характерна десквамация эпителия, гипертрофия гладких мышц и ангионеогенез, утолщение и фиброз базальной мембраны [Balzar S. et al., 2011; Chini L. et al., 2013]. Тяжелые формы БА связывают с процессом ремоделирования, который обусловлен морфологическими изменениями и изменением функция ряда клеток: эозинофилов, тучных клеток, миофибробластов [Fu J.J. et al., 2013; Hawkshaw C. et al., 2014]. Как известно, в развитии воспаления

участвуют различные клетки иммунной системы: T- и B-лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы и дендритные клетки - вместе со структурными клетками дыхательных путей, как эпителиальными, так и мезенхимальными [Хаитов Р.М. и др., 2000; Хаитов Р.М., 2002; He X. et al., 2014; Meyer N. et al., 2014; Sanchez-Vidaurre S. et al., 2013; Zhao Y. et al., 2014].

Ключевым звеном патологического процесса при бронхиальной астме является хроническое воспаление, которое нередко связано со структурными изменениями в стенке дыхательных путей, которые объединяются термином «ремоделирование» [Holt P.G., Sly D., 2011; Klingbeil E.C. et al., 2014]. Многие специалисты сходятся во мнении, что триггером бронхиальной астмы является иммунновоспалительный ответ, опосредованный T-хелперными лимфоцитами второго типа (Th2). ТИ2-опосредованная форма бронхиальной астмы является результатом сложных взаимодействий между врожденным и приобретенным компонентами иммунитета [Murdoch J.R., Lloyd C.M., 2010; Hammad H. et al., 2009].

Основными изменениями на микроуровне при БА являются повреждение эпителиальных клеток и их гибель. Десквамированный эпителий скапливается в просвете дыхательных путей вместе с вязким бронхиальным секретом, эозинофилами и лимфоцитами. В просвете дыхательных путей образуются слизистые пробки, нередко полностью обтурирующие дыхательные пути. Утолщается базальная мембрана, в ее ретикулярной части образуются рубцовые изменения. Изменения базальной мембраны являются патогномоничной чертой БА [Chung K.F., 2014; Hammad H. et al., 2009].

Для серозных и бокаловидных желез при БА характерно развитие гипертрофии и гиперплазии, коррелирующее со степенью тяжести болезни [Bergeron C. et al., 2009; Pelaia G. et al., 2006; Schofield M.L., 2014]. Отмечается активный ангиогенез в собственной пластинке, тяжесть заболевания усиливается с увеличением гипертрофии гладких мышц бронхов [Anderson G.P., 2008; Subbarao P. et al., 2009].

Повышенная чувствительность и гиперреактивность бронхов на специфические и неспецифические раздражители обусловливает спазм бронхов, отек и гиперсекрецию слизи. При всех вариантах БА отмечается нарушение нейрогуморальных механизмов регуляции тонуса бронхов, которое выступает в качестве фактора их длительного спазма. У больных БА отмечена повышенная чувствительность ирритантных рецепторов, расположенных в слизистой верхних дыхательных путей, ответственных за бронхоспазм. В свою очередь изменения систем регуляции тонуса бронхов вызываются различными факторами. При аллергической БА развитие бронхоспазма и других проявлений заболевания вызывается реакциями, развивающимися в тканях бронхиального дерева. В основе патогенеза неинфекционно-аллергической формы заболевания - реакция гиперчувствительности I типа [Гусев Е.Ю. и др., 2007; Li Y., Hua S., 2014]. При этом формируются IgE-специфические антитела, которые фиксируются на тучных клетках и базофилах крови. При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными IgE, что приводит к выбросу медиаторов воспаления из тучных клеток (ацетилхолина, гистамина, протеаз, серотонина, фактора хемотаксиса эозинофилов, нейтрофилов) и стимуляция метаболизма мембранных фосфолипидов [Федосеев Г.Б., 2006; Barnes P.J., 2009]. Первичные медиаторы воспаления и продукты метаболизма арахидоновой кислоты - простагландины (PGD2) и лейкотриены (LTC4) вызывают повышение проницаемости сосудистого русла, отек слизистой оболочки дыхательных путей, спазм гладкой мускулатуры бронхов, инфильтрацию ткани эозинофилами, нейтрофилами, усиливают секрецию бронхиальных желез [Gebreselassie N.G. et al., 2012; Murdoch J.R., Lloyd C.M., 2010].

При приступах БА сужение бронхов развивается в результате спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, отека и воспаления слизистой оболочки. Обструкция усиливается во время выдоха, поскольку при этом происходит динамическое сужение дыхательных путей [Kaminsky D.A., 2014; Li Y., Hua S., 2014]. Из-за сужения бронхов часть воздуха задерживается в альвеолах, что приводит к перерастяжению легких и удлинению выдоха.

Избыточное сопротивление дыхательных путей приводит к напряжению в легких, в акт дыхания включаются дополнительные мышцы, появляется одышка. Образующаяся при БА густая, вязкая слизь содержит эозинофилы, слущенный эпителий, кристаллы Шарко-Лейдена. Слизь способна частично и полностью закупоривать бронхи [Караулов А.В., 1995; Федосеев Г.Б., 2006; Чучалин А.Г., 2011; Dias-Junior S.A. et al., 2014].

БА характеризуется повторяющимися эпизодами одышки, хрипов, стеснения в груди и кашля [Караулов А.В., 1995; Федосеев Г.Б., 2006; Чучалин А.Г., 2011; Dias-Junior S.A. et al., 2014; Holt P.G., Sly D., 2011].

К воздушным аллергенам, вызывающим бронхиальную астму относятся пыльца растений, домашняя пыль, шерсть животных. Они зачастую обладают протеолитическими свойствами, а также содержат в следовых количествах бактериальные компоненты, например, липополисахарид (ЛПС) [Lloyd C.M., 2009; Woodruff P.G. et al., 2009]. Проникнув в эпителий дыхательных путей, воздушные поллютанты могут активировать Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors - TLR), которые участвуют в распознавании антигенов в рамках врожденного иммунитета [Gascon M. et al., 2014; Li J.J. et al., 2013].

Активация TLR индуцирует секрецию ряда цитокинов, например, тимусного стромального лимфопоэтина (tymic stromal lymphopoetin - TSLP), интерлейкин-25 (ИЛ-25) и -33 (ИЛ-33), которые способны вызывать Th2-опосредованный ответ (приобретенный иммунитет). Кроме того, стимуляция TLR влечет за собой секрецию эпителием СС хемокиновых лигандов 2 и 20 (CC chemokine ligand 2 - CCL2 и CC chemokine ligand 20 - CCL20), которые способствуют вовлечению в процесс дендритных клеток и их созреванию [Кетлинский С.А. и др., 2008; Pelaia G. et al., 2005; Sathish V. et al., 2014]. Последние направляют в просвет дыхательных путей свои интраэпителиальные отростки и захватывают ими воздушные поллютанты. Этот процесс стимулируется иммуноглобулином E (IgE) через высокоаффинные рецепторы (FcsRI), расположенные на поверхности дендритной клетки [Khandaker G.M. et al., 2014; Motomura Y. et al., 2014].

Взаимодействие IgE с FcsRI-рецепторами, которые экспрессируются дендритной клеткой, способствует транспорту антигена в цитоплазму [Kitamura K. et al., 2007], где происходит их процессинг под воздействием катепсина S, в результате чего появляются пептидные фрагменты аллергена, которые затем в связи с HLA главного комплекса гистосовместимости II (major histocompatibility complex - MHC class II) экспрессируются на поверхности дендритной клетки, которая мигрирует в T-зону местных грудных лимфатических узлов, где происходит представление антигена T-клеткам [Hawkshaw C. et al., 2014]. Специфическое узнавание антигенных фрагментов рецепторами T-клеток запускает реакцию сенсибилизации с последующим иммунным ответом. Антиген-опосредованная активация нативных T-лимфоцитов требует взаимодействия их костимуляторных молекул (CD28, ICOS, и 0X40) с соответствующими молекулами, экспрессируемыми дендритными клетками (CD80/B7.1, CD86/B7.2, ICOS-лиганд и 0Х40-лиганд) [Kallinich T. et al., 2007].

Хроническое воспаление при БА зачастую ассоциировано с динамическими структурными изменениями, которые затрагивают все слои стенки дыхательных путей и распространяются от крупных проксимальных до более мелких дистальных бронхов. Наблюдающееся ремоделирование включает: слущивание эпителия, гиперплазию слизистых желез и бокаловидных клеток, отложение белков внеклеточного матрикса, ведущее к субэпителиальному фиброзу, разрастание сосудов и гипертрофию/гиперплазию гладкомышечных клеток с повышенной способностью к пролиферации, секреции и констрикции [ Bergeron C. et al., 2009; Turato G. et al., 2008],].

На сегодняшний день существует представление, что ремоделирование происходит из-за ряда сложных взаимодействий между эпителием бронхов и подлежащим слоем мезенхимы, вследствие реактивации EMTU (developmental epithelial-mesenchymal trophic unit), ответственного за развитие легких во внутриутробном периоде [Holgate S.T. et al., 2004]. В рамках EMTU ключевую роль играет TGF-B [Hackett T.L. et al., 2009], фиброгенный фактор роста, уровень которого возрастает в дыхательных путях при БА за счет более активной его

секреции клетками воспаления, а также поврежденными клетками эпителия и активированными мезенхимальными клетками.

Прочие факторы роста, участвующие в процессе ремоделирования при бронхиальной астме - эндотелин-1 (ET-1), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [D'Agostino B. et al., 1999; 2001; Gallelli L. et al., 2005; Pelaia G. et al., 2007; Rossi F. et al., 2000].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова, Татьяна Вадимовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллахвердиева Л.И., Эюбова А.А., Ахмедова Г.П. Влияние иммуномодулирующей терапии на показатели иммунитета и апоптоз у детей с атопической бронхиальной астмой // Иммунология. - 2011. - № 3. - С.160-163.

2. Белевский А.С. Тест контроля астмы - «новая игрушка» или важный инструмент? // Пульмонология и аллергология. - 2005. - № 1 (16). - С. 1-2.

3. Воробьев A.A., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология. - М.: Практическая медицина, 2006. - 246-247 с.

4. Галимова Е.С. Изучение качества жизни пациентов с обострением бронхиальной астмы среднетяжелого течения // Пермский медицинский журнал. -2012. - № 1. - С. 107-113.

5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (Пересмотр 2011) / Пер. с англ. Пол ред. А.С.Белевского. - М.: Российское респираторное общество, 2012. - 108 с.

6. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. -2007. - Т.6, № 4. - С.9-21.

7. Дугаров И.Д., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. О роли цитокинов при бронхиальной астме // Пульмонология. - 2009. - № 4. - С.96-102.

8. Караулов А.В. Бронхиальная астма: новое понимание, проблемы диагностики и лечения // Практикующий врач: Приложение к журналу «Медикал Маркет». - 1995. - № 1. - С. 23-25.

9. Караулов А. В. Иммунодефициты и аллергии: взгляд клинициста // Практикующий врач: Приложение к журналу Медикал маркет. - 1995. - № 1. - С. 4-5.

10. Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М.: Медицинское информационное агентство, 1999. - 604 с.

11. Карунас A.C., Измайлова А.Р., Загидуллин Ш.З. и др. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 4. - С. 84-90.

12. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

13. Мамонтова Т.В., Кайдашев Т.В. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе атоптотической бронхиальной астмы // Аллергология. - 2005. - № 4. - С. 15-23.

14. Ненашева Н.М. GINA 2014: обзор некоторых основных изменений // Практическая пульмонология. - 2014. - № 3. - С.2-14.

15. Фасахов Р.В. Ксолар (омализумаб): новые возможности терапии тяжелой бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2007. - № 4. - С.100-102.

16. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы.

17. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. - СПб: Нордмедиздат, 2006. - С.

108.

18. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М.: Медицина, 2000. - 430 с.

19. Хаитов Р. М. Клиническая аллергология. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 623 с.

20. Хаитов Р.М. Физиология иммунитета // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - № 2. - С. 3-16.

21. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. - М.: ВИНИТИ РАН, 2001. - 224 с.

22. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Аллергология. Клинические рекомендации М.: ГЭОТАР-Медия, 2006. - 240 с.

23. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т.92 (5). - С.676-684.

24. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Симбикорт (будесонид/ формотерол): одновременное применение в качестве базисной терапии и для

купирования симптомов бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2007. - № 2. -C. 98-103.

25. Abd El-Kader M.S., Al-Jiffri O., Ashmawy E.M. Impact of weight loss on markers of systemic inflammation in obese Saudi children with asthma // Afr. Health Sci. - 2013. - Vol.13 (3). - P.682-688.

26. Alevizos M., Karagkouni A., Vasiadi M. et al. Rupatadine inhibits inflammatory mediator release from human laboratory of allergic diseases 2 cultured mast cells stimulated by platelet-activating factor // Ann. Allergy Asthma Immunol. -2013. - Vol.111 (6). - P.542-547.

27. Alexis N.E. Biomarker sampling of the airways in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol.20 (1). - P.46-52.

28. Al-Ramli W., Prrefontaine D., Chouiali F. et al. TH17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2009. - Vol. 123 (5). - P.1185-1187.

29. Amrani Y., Panettieri R., Frossard N., Bronner C. Activation of the TNFa-p55 receptor induces myocyte proliferation and modulates agonist-evoked calcium transients in cultured human tracheal smooth muscle cells // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1996. - Vol. 15. - P. 55-63.

30. Anandan C., Nurmatov U., Van Schayck O.C., Sheikh A. Is the prevalence of asthma declining? Systematic review of epidemiological studies // Allergy. - 2010. -Vol. 65 (2). - P.152-167.

31. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // The Lancet. - 2008. - Vol. 372 (9643). - P. 1107-1119.

32. Aoki H., Mogi C., Hisada T. et al. Proton-sensing ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 on dendritic cells is required for airway responses in a murine asthma model // PLoS One. - 2013. - Vol.8(11). - P.79985.

33. Aujla S.J., Alcorn J.A. TH17 cells in asthma and inflammation // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - Vol. 1810 (11). - P. 1066-1079.

34. Balzar S., Fajt M.L., Comhair S.A. et al. Mast cell phenotype, location, and activation in severe asthma: data from the severe asthma research program // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol.183. - P.299-309.

35. Bannelykke K., Sleiman P., Nielsen K. et al. A genome-wide association study identifies CDHR3 as a susceptibility locus for early childhoodasthma with severe exacerbations // Nat. Genet. - 2014. - Vol.46 (1). - P.51-55.

36. Barker J.N., Palmer C.N., Zhao Y. et al. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol.127 (3). - P.564-567.

37. Barnes P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Journal of Clinical Investigation. - 2008. - Vol. 118 (11). -P.3546-3556.

38. Barnes P.J. Intrinsic asthma: not so different from allergic asthma but driven by superantigens? // Clinical and Experimental Allergy. - 2009. - Vol. 39 (8). -P.1145-1151.

39. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. Can guideline defined asthma control be achieved? The gaining optimal asthma control study // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2004. - Vol. 170, № 8. - P.836-844.

40. Bohocs A., Pollinger J., Tamosi L. et al. Surface markers of lymphocyte activation in pregnant asthmatics // Inflamm. Res. - 2010. - Vol. 59. - P. 63-70.

41. Busse W.W., Katial R., Gossage D. et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. - P.1237-1244.

42. Beissert S., Schwarz A., Schwarz T. Regulatory T cells // J. Invest. Dermatol . - 2006. - Vol.126. - P.15-24

43. Benenson S., Zimhony O., Dahan D. et al. Atopic dermatitis - a risk factor for invasive Staphylococcus aureus infections: two cases and review // Am. J. Med. -2005. - Vol.118. - P.1010-1051.

44. Bergeron C., Al-Ramli W., Hamid Q. Remodeling in asthma // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2009. - Vol. 6 (3). - P.301-305.

45. Bergstrom K.G. Evidence for supplement use in atopic dermatitis // J. Drugs Dermatol. - 2012. - Vol. 11 (10). - P.1245-1247.

46. Berry M.A., B.Hargadon,M. Shelley et al., "Evidence of a role of tumor necrosis factor-a in refractory asthma // The New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 354 (7). -P. 697-708.

47. Bierbaum S., Nickel R., Koch A. et al. Polymorphisms and haplotypes of acid mammalian chitinase are associated with bronchial asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol.172. - P.1505.

48. Boulet L.P. Influence of comorbid conditions on asthma // European Respiratory Journal. - 2009. - Vol. 33 (4). - P. 897-906.

49. Boyton R.J., Altamann D.M. Asthma: New developments in cytokine regulation // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol.136. - P. 13-14.

50. Breton C.V., Byun,H.-M., Wang,X. et al. Wainwright DJ, Bury SB. (2011).DNA methylation intharginase-nitric oxide synthase pathwayis associated with exhaled nitric oxidein children with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. -Vol.184. - P.191.

51. Brightling C., Berry M., Amrani Y. Targeting TNF-a: a novel therapeutic approach for asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2008. - Vol. 121 (1). -P.5-10.

52. Burmeister Getz E., Fisher D., Fuller R. Human pharmacokinetics/pharmacodynamics of an interleukin-4 and interleukin-13 dual antagonist in asthma // Journal of Clinical Pharmacology. - 2009. - Vol. 49 ( 9). -P.1025-1036.

53. Busse W., Katial R., Gossage D. et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti- IL-5 receptor antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2010. -Vol. 125 (6). - P.1237-1244.

54. Caruso M., Crisafulli E., Demma S. et al. Disabling inflammatory pathways with biologies and resulting clinical outcomes in severe asthma //Expert Opinion on Biological Therapy. - 2013. - Vol. 13 (3). - P.393-402.

55. Castro M., Mathur S., Hargreave F. et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo controlled study // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2011. - Vol. 184. - P.1125-1132.

56. Cheng G., Arima M., Honda K. et al. Anti-interleukin-9 antibody treatment inhibits airway inflammation and hyperreactivity in mouse asthma model // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2002. - Vol. 166 (3). - P. 409-416.

57. Chini L., Monteferrario E., Graziani S., Moschese V. Novel treatments of asthma and allergic diseases // Paediatr. Respir. Rev. - 2013. - Nov 5. [Epub ahead of print]

58. Chu H.W., Thaikoottathil J., Rino J.G. et al. Function and regulation of SPLUNC1 proteinin Mycoplasma infection and allergic inflammation // J. Immunol. -2007. -Vol.179. - P.3995-4002.

59. Chung K.F. Defining phenotypes in asthma: a step towards personalized medicine // Drugs. - 2014. - Vol.74 (7). - P.719-728.

60. Cloots R.H., Sankaranarayanan S., DeTheije C.C. et al. Ablation of Arg1 in hematopoietic cells improves respiratory function of lung parenchyma, but not that of larger air ways or inflammation in asthmatic mice // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2013. - Vol.5. - P364-376.

61. Contoli M., Message S., Laza-Stanca V. et al. Role of deficient type III interferon-y production in asthma exacerbations // Nature Medicine. - 2006. - Vol. 12 (9). - P.1023-1026.

62. Cookson W. Genetics and genomics of asthma and allergic diseases // Immunol. Rev. - 2002. - Vol.1. - P.195-206.

63. Corren J., Lemanske R., Hanania N. et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365 (12). -P.1088-1098.

64. Corrigan C.J. T lymphocytes in asthma pathogenesis. In: Barnes PJ, ed., Asthma. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. - P. 433-451.

65. Cosmi L., Liotta F., Maggi E. et al. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis // Allergy. - 2011. - Vol. 66 (8). - P. 989-998.

66. Coyle A., Le Gros G., Bertrand C. et al. Interleukin-4 is required for the induction of lung Th2 mucosal immunity // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 1995. - Vol. 13 (1). - P.54-59.

67. Culotta E., Koshland D. E. NO news is good news // Science. - 1992. -Vol. 258. - P. 1862-1865.

68. D'Agostino B., Gallelli L., Falciani M. et al. Endothelin-1 induced bronchial hyperresponsiveness in the rabbit: an ET(A) receptor-mediated phenomenon // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 1999. - Vol. 360 ( 6). - P.665-669.

69. D'Agostino B., Advenier C., Falciani M. et al. Endothelin- 1 increases cholinergic nerve-mediated contraction of human bronchi via tachykinin synthesis induction // British Journal of Pharmacology. - 2001. - Vol. 134 (7). - P. 1447-1454.

70. D'Agostino B., Advenier C., De Palma R. et al. The involvement of sensory neuropeptides in airway hyper-responsiveness in rabbits sensitized and challenged to Parietaria judaica // Clinical and Experimental Allergy. - 2002. - Vol. 32 (3). - P. 472-479.

71. D'Agostino B., Marrocco G., De Nardo M. et al. Activation of the nociceptin/orphanin FQ receptor reduces bronchoconstriction and microvascular leakage in a rabbit model of gastroesophageal reflux // British Journal of Pharmacology. - 2005. - Vol. 144 ( 6). - P. 813-820.

72. D'Agostino B., Roviezzo F., De Palma R. et al. Activation of protease-activated receptor-2 reduces airways inflammation in experimental allergic asthma // Clinical and Experimental Allergy. - 2007. - Vol. 37 (10). - P. 1436-1443.

73. Daoui S., D'Agostino B., Gallelli L. et al. Tachykinins and airway microvascular leakage induced by HCI intra-oesophageal instillation // European Respiratory Journal. - 2002. - Vol. 20. - P.268-273.

74. De Benedictis F.M., Franceschini F., Hill D. et al. The allergic sensitization in infants with atopic eczema from different countries // Allergy. - 2009. - Vol.64. -P.295-303.

75. Desai D., Brightling C. Cytokine and anti cytokine therapy in asthma: ready for the clinic? // Clinical and Experimental Immunology. - 2009. - Vol.158. - P. 10-19.

76. Dias-Junior S.A., Reis M., De Carvalho-Pinto R.M. et al. Effects of weight loss on asthma control in obese patients with severe asthma // Eur. Respir. J. - 2014. -Vol.43 (5). - P.1368-1377.

77. Diego D., Goto S., Fahy J.V. et al. Network analysis identifies aputative role for the PPA Randtype1 interferon pathways in glucocorticoid actions in asthmatics // BMC Med.Genomics. - 2012. - Jun 19;5:27.

78. Doherty T.A., Khorram N., Sugimoto K. et al. Alternaria induces STAT6-dependent acute airwaye osinophilia and epithelial FIZZ1 expression that promotes airway fibrosis and epithelial thickness // J. Immunol. - 2012. - Vol.188. - P. 26222629.

79. Dolan C.M., Fraher K.E., Bleecker E.R. et al. Design and baseline characteristics of The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. - 2004. - Vol. 92. -P.32-39.

80. Dougherty R.H., Sidhu S.S., Raman K. et al. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in Th-2 high asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 5. - P.1046-1053.

81. Dougherty R.H., Fahy J. Acute exacerbations of asthma: epidemiology, biology and the exacerbation-prone phenotype // BioMed Research International 9 Clinical and Experimental Allergy. - 2009. - Vol. 39 (2). - P.193-202.

82. Dudda J.C., Perdue N., Bachtanian E. et al. Foxp3+ regulatory T cells maintain immune homeostasis in the skin // J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 205. - P.1559-1565.

83. Durham A.L., Wiegman C., Adcock I.M. Epigenetics of asthma // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 11. - P. 1103-1109.

84. Durrant D.M., Metzger D.W. Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma // Immunological Investigations. - 2010. - Vol. 39 (4-5). -P.526-549.

85. Erin E.M., Leaker B.R., Nicholson G.C. et al. The effects of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-a in asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2006. - Vol. 174 (7). - P.753-762.

86. Fabre V., Beiting D., Bliss S. et al. Eosinophil deficiency compromises parasite survival in chronic nematode infection // Journal of Immunology. - 2009. -Vol. 182 (3). - P.1577-1583.

87. Fallon P.G., Sasaki T., Sandilands A. et al. A homozygous frameshift mutation in the mouse Flg gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming // Nat. Genet. - 2009. - Vol.41. - P.602-608.

88. Fanta C.H. Asthma // The New England Journal of Medicine. - 2008. -Vol. 360. - P. 1002-1014.

89. Flood-Page P., Swenson C., Faiferman I. et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2007. -Vol. 176 (11). - P.1062-1071.

90. Fournier B., Philpott D.J. Recognition of Staphylococcus aureus by the innate immune system // Clin. Microbiol. Rev. - 2005. - Vol.18 (3). - P.521-540.

91. Fu J.J., Baines K.J., Wood L.G., Gibson P.G. Systemic inflammation is associated with differential gene expression and airway neutrophiliain asthma // OMICS. - 2013. - Vol.17. - P.187-199.

92. Fujita J., Kawaguchi M., Kokubu F. et al. Interleukin-33 induces interleukin-17F in bronchial epithelial cells // Allergy. - 2012. - Vol. 67 (6). - P. 744750.

93. Fulkerson P.C., Rothenberg M.E. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond // Nature Reviews Drug Discovery. - 2013. - Vol. 12. -P.117-129.

94. Gabazza E.C., Taguchi O., Tamaki S. et al. Role of nitric oxide in airway remodelling // Clin. Sci. - 2003. -Vol.98. - P. 291-294.

95. Gallelli L., D'Agostino B., Marrocco G. et al. Role of tachykinins in the bronchoconstriction induced by HCl intraesophageal instillation in the rabbit," Life Sciences. - 2003. - Vol. 72 (10). - P.1135-1142.

96. Gallelli L., Pelaia G., D'Agostino B. et al. Endothelin-1 induces proliferation of human lung fibroblasts and IL-11 secretion through an ET Areceptor-dependent activation of map kinases // Journal of Cellular Biochemistry. - 2005. - Vol. 96 (4). - P. 858-868.

97. Gallelli L., Falcone D., Pelaia G. et al. Interleukin-6 receptor superantagonist Sant7 inhibits TGF-ß-induced proliferation of human lung fibroblasts // Cell Proliferation. - 2008. - Vol. 41 (3). - P.393-407.

98. Gallelli L, Busceti MT, Vatrella A, Maselli R, Pelaia G. Update on anticytokine treatment for astma // Biomed Res. Int. - 2013. - Epub. 2013. - Jun 18.

99. Garlisi C.G., Kung T.T., Wang P. et al. Effects of chronic anti-interleukin-5 monoclonal antibody treatment in a murine model of pulmonary inflammation // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1999. - Vol. 20 (2). -P. 248-255.

100. Gascon M., Sunyer J., Martinez D. et al. Persistent organic pollutants and children's respiratory health: The role of cytokines and inflammatory biomarkers // Environ. Int. - 2014. - Vol.69 . - P.133-140.

101. Gauvreau G.M., Boulet L.P., Cockcroft D.W. et al. Effects of interleukin-13 blockade on allergen-induced airway responses in mild atopic asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2011. - Vol. 183 (8). - P.1007-1014.

102. Gebreselassie N.G., Moorhead A.R., Fabre W. et al. Eosinophils preserve parasitic nematode larvae by regulating local immunity // Journal of Immunology. -2012. - Vol.188 (1). -P.417-425.

103. Gergen P.J., Weiss K.B. Epidemiology of asthma // Asthmaand Rhinitis, Chap.3, eds W.W. Busseand, S.T. Holgate. - Boston, MA: Blackwell Scientific Publications, 1995. - P.17-32.

104. Ghazi A., Trikha A., Calhounf W.J. Benralizumab - a humanized mAb to IL-5Ra with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - a novel approach for the treatment of asthma // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. - Vol.12(1). -P.113-118.

105. Ghafouri B., Cristina I., John L. et al. Comparative proteomics of nasal fluid in seasonal allergic rhinitis // J. Proteome Res. - 2006. - Vol. 5. - P. 330-338.

106. Ghosh S., Erzurum S.C. Nitric oxide metabolism in asthma pathophysiology // Biochim. Biophys. Acta.. - 2011. - Vol.11. - P.1008-1016.

107. Gourgiotis D., Papadopulos N.G., Bossios A. et al. Immunomodulator pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatic and normal children // J. Asthma. - 2004. - Vol. 41(3). -P.285-287.

108. Greenlee K.J., Corry D.B., Engler D.A. et al. Proteomic identification of in vivo substrates for matrix metalloproteinases 2 and 9 reveals a mechanism for resolution of inflammation // J. Immunol. - 2006. - Vol.10. - P.7312-7321.

109. Guzik T.J., Mangalat D., Korbut R. Adipocytokines novel link between inflammation // J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 4. - P.505-528.

110. Hackett T.L., Warner S.M., Stefanowicz D. et al. Induction of epithelial-mesenchymal transition in primary airway epithelial cells from patients with asthma by transforming growth factor-ß1 // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 180 (2). - P.122-133.

111. Haldar P., Brightling C., Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360 (10). - P. 973-984.

112. Hambly N., Nair P. Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol.20 (1). - P.87-94.

113. Hammad H., Chieppa M., Perros F. et al. House dust mite allergen induces asthma via Toll-like receptor 4 triggering of airway structural cells // Nature Medicine.

- 2009. - Vol. 15. - P.410-416.

114. Hansbro P.M., Scott G.V., Essilfie A.T. et al. Th2 cytokine antagonists: potential treatments for severe asthma // Expert Opinion on Investigational Drugs. -

2013. - Vol. 22 (1). - P.49-69.

115. Hansel N.N., Cheadle N., Diette C. et al. Analysis of CD4+ T-cell gene expression in allergic subjects using two different microarray platforms // Allergy. -2008. - Vol. 3. - P.366-369.

116. Hawkshaw C., Scott J.A., Chow C.W., Fish E.N. LAPCs contribute to the pathogenesis of allergen-induced allergic airway inflammation in mice // Allergy. -

2014. - May 17. [Epub ahead of print]

117. He X., Wu W., Lu Y. et al. Effect of interleukin-33 on Th1/Th2 cytokine ratio in peripheral lymphocytes in asthmatic mice // Chin. Med. J. (Engl). - 2014. - Vol.127 (8). - P.1517-1522.

118. Hellings P.W., Kasran A., Liu Z. et al. Interleukin-17 orchestrates the granulocyte influx into airways after allergen inhalation in a mouse model of allergic asthma // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2003. - Vol. 28 (1). - P.42-50.

119. Holgate S.T., Holloway J., Wilson S. et al. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004.

- Vol. 1 (2). - P.93-98.

120. Holgate S.T., Arshad H.S., Roberts G.C. et al. A new look at the pathogenesis of asthma // Clinical Science. - 2010. - Vol. 118, № 7. - P. 439-450.

121. Holgate S.T. Pathophysiology of asthma: what has our current understanding taught us about new therapeutic approaches? // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 128 (3). - P. 495-505.

122. Holgate S.T., Noonan M., Chanez P. et al. Efficacy and safety of etanercept in moderate-to-severe asthma: a randomised, controlled trial // European Respiratory Journal. - 2011. - Vol. 37 (6). - P.1352-1359.

123. Holt P.G., Sly D. Interaction between adaptive and innate immune pathways in the pathogenesis of atopic asthma: operation of a lung/bone marrow axis // Chest. - 2011. - Vol. 139 ( 5). - P.1165-1171.

124. Honjo A., Ogawa H., Azuma M. et al. Targeted reduction of CCR4 cells is sufficient to suppress allergic airway inflammation // Respir. Investig. - 2013. - Vol.51 (4). - P.241-249.

125. Huang F.Y., Wang C.C., Huang Y.H. et al. Ag43/Fc3 chimeric protein expressed by a novel bacterial surface expression system as an effective asthma vaccine // Immunology. - 2014. - Apr 21. [Epub ahead of print]

126. Huiling L., Romieu I., Sienra-Monge J. et al. Genetic polymorphisms in Arginase I and II and childhood asthma and atopy // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. -Vol.117. - P.119-126.

127. Islam T., Breton C., Salam M.T. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in asthma risk and lung function growth during adolescence // Thorax. - 2010. - Vol.65. - P.139-145.

128. Ito K., Caramori G., Lim S. et al. Expression and activity of histone deacetylases in human asthmatic airways // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. -Vol.3. - P.392-396.

129. Jacobsen E., Helmers R., Lee J., Lee N. The expanding role(s) of eosinophils in health and disease // Blood. - 2012. - Vol. 120 (19). - P.3882-3890.

130. Jalali S., Boskabady M.H., Haeri Rohani A., Eidi A. The effect of carvacrol on serum cytokines and endothelin levels of ovalbumin sensitized Guinea-pigs // Iran. J. Basic. Med. Sci. - 2013. - Vol.16 (4). - P.615-619.

131. Jeong H.C., Lee S.Y., Lee E.J. et al. Proteomic analysis of peripheral T-lymphocytes in patients with asthma // Chest. - 2007. - Vol.132. - P. 489-496.

132. Ji N.F., Xie Y.C., Zhang M.S. et al. Ligustrazine corrects Th1/Th2 and Treg/Th17 imbalance in a mouse asthma model // Int. Immunopharmacol. - 2014. -Vol.21 (1). - P.76-81.

133. Jiménez-Morales S., Gamboa-Becerra R., Baca V. et al. MiR-146 a polymorphism is associated with asthma but not with systemic lupus erythematosus and juvenile rheumatoid arthritis in Mexican patients // Tissue Antigens. - 2012. - Vol.4. -P.317-321.

134. Johnson J.R., Nishioka M., Chakir J. et al. IL-22 contributes to TGF-p1-mediated epithelial-mesenchymal transition in asthmatic bronchial epithelial cells // Respir. Res. - 2013. -Vol.14. - P.118.

135. Kaiko G.E., Phipps S., Angkasekwinai P. et al. NK Cell Deficiency Predisposes to Viral-Induced Th2-Type Allergic Inflammation via Epithelial-Derived IL-25 // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185. - P. 4681-4690.

136. Kaiko G.E., Horvat J.C., Beagley K.W., Hansbro P.M. Immunological decision-making: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? // Immunology. - 2008. - Vol. 123. - P. 326-338.

137. Kaiko G.E., Foster P.R. New insights into the generation of Th2 immunity and potential therapeutic targets for the treatment of asthma // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 11. - P. 39-45.

138. Kallinich T., Beler K., Wahn U. et al. T-cell co-stimulatory molecules: their role in allergic immune reactions // European Respiratory Journal. - 2007. -Vol.29 (6). - P.1246-1255.

139. Kamimura D., Ishihara K., Hirano T. H.H-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 2003. - Vol.149. - P.1-38.

140. Kaminsky D.A. Systems biology approach for subtyping asthma; where do we stand now? // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol.20 (1). - P.17-22.

141. Kanoh S., Tanabe T., Rubin B.K. IL-13-induced MUC5AC production and goblet cell differentiation is steroid resistant in human air way cells // Clin. Exp.Allergy. - 2011. - Vol.41. - P.1747-1756.

142. Karaaslan C., Birben E., Keskin O. et al. The role of SCCA1 in asthma related physiological events in the airway epithelium and the effect of promoter variants on asthma and gene function // Respir. Med. - 2012. - Vol.107. - P.368-379.

143. Kuman M., Ahmad T., Sharma A. et al. Let-7microRNA-mediated regulation of IL-13 and allergic airway inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -2011. - Vol. 5. - P.1077-1085.

144. Katoh S., Shimizu H., Obase Y. et al. Preventive effect of galectin-9 on double-stranded RNA-induced airway hyperresponsiveness in an exacerbation model of mite antigen-induced asthma in mice // Exp. Lung Res. - 2013. - Vol.39 (10). - P.453-462.

145. Kearley J., Buckland K., Mathie S., Lloyd C. Resolution of allergic inflammation and airway hyperreactivity is dependent upon disruption of the T1/ST2-IL-33 pathway // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 179 (9). - P.772-781.

146. Khandaker G.M., Zammit S., Lewis G., Jones P.B. A population-based study of atopic disorders and inflammatory markers in childhood before psychotic experiences in adolescence // Schizophr. Res. - 2014. - Vol.152 (1). - P.139-145.

147. Kips J.C., O'Connor B.J., Langley S.J. et al. Effect of SCH55700, a humanized anti human interleukin-5 antibody, in severe persistent asthma: a pilot study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol.167 (12). - P.1655-1669.

148. Kitamura K., Takeda K., Koya T. et al. Critical role of the Fc receptor y-chain on APCs in the development of allergeninduced airway hyperresponsiveness and inflammation // Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 178. - P.480-488.

149. Klingbeil E.C., Hew K.M., Nygaard U.C., Nadeau K.C. Polycyclic aromatic hydrocarbons, tobacco smoke, and epigenetic remodeling in asthma // Immunol. Res. - 2014. - Vol.58 (2-3). - P.369-373.

150. Koike M., Nakamura K., Furuya A. et al. Establishment of humanized anti-interleukin-5 receptor alpha chain monoclonal antibodies having a potent neutralizing activity // Hum. Antibodies. - 2009. - Vol.18. - P.17-27.

151. Korsgren M., Persson C.G.A., Sundler F. et al. Natural Killer Cells Determine Development of Allergen-induced Eosinophilic Airway Inflammation in mice // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189. - P. 553-562.

152. Krinner E., Raum T., Petsch S. et al. A human monoclonal IgG1 potently neutralizing the pro-inflammatory cytokine GMCSF // Molecular Immunology. - 2007. - Vol. 44 (5). - P.916-925.

153. Larchu M. Regulatory T Cells in Allergy and Asthma // Chest. - 2007. -Vol.132. - P. 1007-1014.

154. Latza U., Davis S., Wilhelm D. et al. Soluble cytokine receptor CD30 in atopic disorders: a case-control study // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29(1). - P.97-104.

155. Lajoie S., Lewkowich I., Herman N.S. et al. IL-21 Receptor Signaling Partially Mediates Th2-Mediated Allergic Airway Responses // Clin. Exp. Allergy. -2014. - May 8. [Epub ahead of print]

156. Laprise C., Sladek R., Ponton A. et al. Functional classes of bronchial mucosa genes that are differentially expressed in asthma // BMC Genomics - 2004. -Vol.1. - P.21.

157. Larchre M., Robinson D., Kay A. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2003. - Vol. 111 (3). - P.450-463.

158. Leckie M., Ten Brinke A., Khan J. et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response // Lancet. - 2000. - Vol. 356. -P.2144-2148.

159. Lee T.H., Jang A.S., Park J.S. et al. Elevation of S100 calcium binding protein A9 in sputum of neutrophilic inflammation in severe uncontrolled asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2013. - Vol.111. - P.268-275.

160. Li S., Aliyeva M., Daphtary N. et al. Antigen-induced mast cell expansion and bronchoconstriction in a mouse model of asthma // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2014. - Vol.306 (2). - P.196-206.

161. Li J., Wang W., Baines K. et al. IL-27/IFN-y induce MyD88-dependent steroid-resistant airway hyperresponsiveness by inhibiting glucocorticoid signaling in macrophages // Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 185 (7). - P.4401-4409.

162. Li J.J., Tay H.L., Plank M. et al. Activation of olfactory receptors on mouse pulmonary macrophages promotes monocyte chemotactic protein-1 production // PLoS One. - 2013. - Vol.21; 8(11). - P.80148.

163. Li Y., Gao Q., Yuan X. et al. Adenovirus expressing IFN-y1 (IL-29) attenuates allergic airway inflammation and airway hyperreactivity in experimental asthma // Int. Immunopharmacol. - 2014. - May 9; 21(1). - P.156-162.

164. Li Y., Hua S. Mechanisms of pathogenesis in allergic asthma: Role of interleukin-23 // Respirology. - 2014. - Apr 30. [Epub ahead of print]

165. Liu F., Luo Y.L., Wu Y.X., Kong Q.Y. Peripheral natural killer cell counting and its clinical significance blood in patients with bronchial asthma // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2008. - Vol. 28 ( 5). - P.780-782.

166. Liu Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation // Journal of Experimental Medicine. - 2006. - Vol. 203 (2). - P.269-273.

167. Liu Y., Li H., Xiao T., Lu Q. Epigenetics in immune-mediated pulmonary diseases // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2013. - Vol.45 (3). - P.314-330.

168. Lloyd C.M. Dust mites' dirty dealings in the lung // Nature Medicine. -2009. - Vol.15 (4). - P.366-367.

169. Lloyd C.M., Hessel E.M. Functions of T cells in asthma: more than just TH2 cells // Nature Reviews Immunology. - 2010. - Vol. 10 (12). - P.838-848.

170. Lofgren S., Krol A. New therapies in pediatric dermatology // Curr. Opin. Pediatr. - 2011. - Vol.23 (4). - P.399-402.

171. López E., Zafra M.P., Sastre B. et al. Gene expression profiling in lungs of chronic asthmatic mice treated with galectin-3: downregulation of inflammatory and regulatory genes // Mediat. Inflamm. - 2011. - Vol.823. - P.279.

172. Louten J., Mattson J.D., Malinao M.C. et al. Biomarkers of disease and treatment in murine and cynomolgus models of chronic asthma // Biomark.Insights. -2012. - Vol. 7. - P.87.

173. Lovinsky-Desir S., Miller R.L. Epigenetics, asthma, and allergic diseases: a review of the latest advancements // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2012. - Vol.12. -P.211-220.

174. Lu T.X., Munitz A., Rothenberg M.E. MicroRNA-21isup-regulated in allergic airway inflammation and regulates IL-12p35expression // J. Immunol. - 2009. -Vol. 8. - P.4994-5002.

175. Lukacs N.W. Role of chemokines in the pathogenesis of asthma // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - Vol.2. - P.108-116.

176. Lukacs N.M., Strieter R.M., Chensue S. et al. TNF-a mediates recruitment of neutrophils and eosinophils during airway inflammation // Journal of Immunology. -1995. - Vol.154 (10). - P.5411-5417.

177. Lyon H., Lange C., Lake S. et al. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children // Genet. Epidemiol. - 2004. - Vol.26. - P. 155165.

178. Ma C.H., Ma Z.Q., Fu Q. et al. Tang ameliorates asthma though modulation of Th1/Th2 cytokines and inhibition of Th17 cells in ovalbumin-sensitized mice // Chin. J. Nat. Med. - 2014. - Vol.12 (5). - P.361-366.

179. Magrone T., Simone M., Altamura M., Munno I. Characterization of the Immune Inflammatory Profile in Obese Asthmatic Children // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. - 2014. - May 25. [Epub ahead of print]

180. Mahmutovic-Persson I., Akbarshahi H., Bartlett N. et al. Innhaled dsRNA and rhinovirus evoke neutrophilic exacerbation and lung expression of thymic stromal lymphopoietin in allergic mice with established experimental asthma // Allergy. - 2014. - Vol.69 (3). - P.348-358.

181. Mann B.S., Chung K.F. Blood neutrophil activation markers in severe asthma: lack of inhibition by prednisolone therapy // Respiratory Research. - 2006. -Vol. 7. - P.59.

182. Martinez-Nunez R.T., Louafi F., Sanchez-Elsner T. The interleukin 13 (IL-13) pathway in human macrophages is modulated by microRNA-155 via direct

targeting of interleukin 13 receptor a1 (IL13Ra1) // J. Biol.Chem. - 2011. - Vol. 3. - P. 1786-1794.

183. Maslan J., Mims J.W. What is asthma? Pathophysiology, demographics, and health care costs // Otolaryngol. Clin. North Am. - 2014. - Vol.47 (1). - P.13-22.

184. Masoli M., Fabian D., Holt D., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA dissemination committee report // Allergy. - 2004. -Vol. 59 (5). - P.469-478.

185. Mathias L.J., Khong S.M., Spyroglou L. et al. Alveolar macrophages are critical for the inhibition of allergic asthma by mesenchymal stromal cells // J. Immunol. - 2013. - Vol.191 (12). - P.5914-5924.

186. Matsumoto K., Inoue H., Fukuyama S. et al. Frequency of Foxp3+CD4+CD25+ T cells is associated with the phenotypes of allergic asthma // Respirology. - 2009. - Vol. 14 (2). - P.187-194.

187. Mauser P.J., Pitman A.M., Fernandez X. et al. Effects of an antibody to interleukin-5 in a monkey model of asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1995. - Vol. 152 (2). - P.467-472.

188. McLean W.H., Palmer C.N., Henderson J. et al. Filaggrin variants confer susceptibility to asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol.121. - P.1294-1296.

189. Meyer N., Nuss S.J., Rothe T. et al. Differential serum protein markers and the clinical severity of asthma // J. Asthma Allergy. - 2014. - Vol.25. - P.67-75.

190. Michail S.K., Stolfi A., Johnson T., Onady G.M. Efficacy of probiotics in the treatment of pediatric atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol.101. - P.508-516.

191. Michel O., Doyen V., Leroy et al. Expression of calgranulin A/ B heterodimer after acute inhalation of endotoxin: proteomic approach and validation // BMC Pulm. Med. - 2013. - Vol.13. - P.65.

192. Miller R.L., Ho S.-M. Environmental epigenetics and asthma: cur rent concepts and call for studies // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol.177. -P.567.

193. Molfino N., Gossage D., Kolbeck R. et al. Molecular and clinical rationale for therapeutic targeting of interleukin-5 and its receptor // Clinical and Experimental Allergy. - 2012. - Vol. 42 (5). - P.712-737.

194. Motomura Y., Morita H., Moro K. et al. Basophil-Derived Interleukin-4 Controls the Function of Natural Helper Cells, a Member of ILC2s, in Lung Inflammation // Immunity. - 2014. - Vol.40 (5). - P.758-771.

195. Murdoch J.R., Lloyd C.M. Chronic inflammation and asthma // Mutation Research. - 2010. - Vol. 690 (1-2). - P.24-39.

196. Murugan A., Prys-Picard C., Calhoun W.J. Biomarkers in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2009. - Vol.1. - P. 12-18.

197. Nair P., Pizzichini M., Kjarsgaard M. et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia // The New England Journal of Medicine. -2009. - Vol. 360 (10). - P. 985- 993.

198. Nomura I., Goleva E., Howell M.D. et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes // J. Immunol. - 2003. - Vol.171. - P.3262-3269.

199. North M.L., Khanna N., Marsden P.A. et al. Functionally important role for arginase 1 in the airway hyperresponsiveness of asthma // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2009. -Vol. 296. - P.911-920.

200. Oh C., Faggioni R., Jin F. et al. An open-label, singledose bioavailability study of the pharmacokinetics of CAT-354 after subcutaneous and intravenous administration in healthy males // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2010. -Vol. 69 (6). - P.645-655.

201. Oh C.K., Geba G., Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma // European Respiratory Review. - 2010. - Vol.19 (115). - P.46-54.

202. Oh C., Raible D., Geba G., Molfino N. Biology of the interleukin-9 pathway and its therapeutic potential for the treatment of asthma // Inflammation and Allergy. - 2011. - Vol. 10 (3). - P.180-186.

203. Ordonez C.L., Khashayar R., Wong H.H. et al. Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol.163. - P.517-523.

204. Oyoshi M.K., Murphy G.F., Geha R.S. Filaggrin-deficient mice exhibit TH17- dominated skin inflammation and permissiveness to epicutaneous sensitization with protein antigen // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol.124. - P.485-493.

205. Park S.G., Choi J.W., Kim H.J. et al. Genome-wide profiling of antigen-induced time course expression using murine models for acute and chronic asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2008. - Vol.146. - P.44-56.

206. Park S.L., Lee Y.C. Interleukin-17 regulation: an attractive therapeutic approach for asthma // Respir.Res. - 2010. - Vol. 11. - P.78-88.

207. Parker J., Oh C., La Force C. et al. Safety profile and clinical activity of multiple subcutaneous doses of MEDI-528, a humanized anti-interleukin-9 monoclonal antibody, in two randomized phase 2a studies in subjects with asthma // BMC Pulmonary Medicine. - 2011. - Vol. 11, article 14.

208. Pascual M., Sanz C., Isidoro-Garcia M. et al. (CCTTT) n polymorphism of NOS2A in nasal polyposis and asthma: a case-control study // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 18. - P.239.

209. Pesce J.T., Ramalingam T.R., Wilson M.S. et al. Retnla (relma/fizz1) suppresses helminth-induced Th2-type immunity // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5. -P.393.

210. Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2012. - Vol. 380 (9842). - P.651-659.

211. Pelaia G., Cuda G., Vatrella A. et al. Mitogen-activated protein kinases and asthma // Journal of Cellular Physiology. - 2005. - Vol. 202 (3). - P.642-653.

212. Pelaia G., Vatrella A., Gallelli L. et al. Respiratory infections and asthma // Respiratory Medicine. - 2006. - Vol. 100 (5). - P.775-784.

213. Pelaia G., Gallelli L., D'Agostino B. et al. Effects of TGF-ß and glucocorticoids on map kinase phosphorylation, IL-6/IL-11 secretion and cell

proliferation in primary cultures of human lung fibroblasts // Journal of Cellular Physiology. - 2007. - Vol. 210 (2). - P.489-497.

214. Pelaia G., Renda T., Gallelli L. et al. Molecular mechanisms underlying airway smooth muscle contraction and proliferation: implications for asthma // Respiratory Medicine. - 2008. - Vol. 102 (8). - P.1173-1181.

215. Pelaia G., Gallelli L., Renda T. et al. Update on optimal use of omalizumab in management of asthma // Journal Asthma Allergy. - 2011. - Vol. 4. - P.49-59.

216. Pelaia G., Gallelli L., Romeo P. et al. Omalizumab decreases exacerbation frequency, oral intake of corticosteroids and peripheral blood eosinophils in atopic patients with uncontrolled asthma // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2011. - Vol. 49 (12). - P.713-721.

217. Pelaia G., Vatrella A., Maselli R. The potential of biologics for the treatment of asthma // Nature Reviews Drug Discovery. - 2012. - Vol. 11 (12). - P.958-972.

218. Piper E., Brightling C., Niven R. et al. A phase II placebo controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma // European Respiratory Journal. - 2013. - Vol. 41. - P.330-338.

219. Ple C., Barrier M., Amniai L et al._Natural killer cells accumulate in lung-draining lymph nodes and regulate airway eosinophilia in a murine model of asthma // Scand. J. Immunol. - 2010. - Vol. 72 ( 2). - P.118-127.

220. Provoost S., Maes T., VanDurme Y. et al. DecreasedFOXP3 protein expression in patients with asthma // Allergy. - 2009. - Vol. 64 (10). - P.1539-1546.

221. Ricciardolo F.L., Sterk P.J., Gaston B., Folkerts G. Nitricoxidein health and disease of the respiratory system // Physiol. Rev. - 2004. - Vol.84. - P.731-765.

222. Rimoldi R., Girardello R., Floretti M. et al. Evaluation of the effect of Pidotimod on nonspecific bronchial hyperresponsiveness in allergic asthma // Giorn. Ital. Allergol. Immunol. Clin. - 1993. - Vol.3. - P. 181-186.

223. Rossi F., Gallelli L., Marrocco G. et al. Ruolo dell'endotelina nell'apparato respiratorio // Minerva Pneumologica. - 2000. - Vol. 39. - P.111-122.

224. Sagar S., Morgan M.E., Chen S. et al. Bifidobacterium breve and Lactobacillus rhamnosus treatment is as effective as budesonide at reducing inflammation in a murine model for chronic asthma // Respir. Res. - 2014. - Apr 16;15(1):46. [Epub ahead of print]

225. Sanchez-Vidaurre S., Cruz M.J., Gomez-Ollis S. et al. Sputum inflammatory profile before and after specific inhalation challenge in individuals with suspected occupational asthma // PLoS One. - 2013. - Vol.8 (11). - P.78304.

226. Sanchez-Zauco N., Del Rio-Navarro B., Gallardo-Casas C. et al. High expression of Toll-like receptors 2 and 9 and Th1/Th2 cytokines profile in obese asthmatic children // Allergy Asthma Proc. - 2014. - Vol.35 (3). - P.34-41.

227. Sathish V., Thompson M.A., Sinha S. et al. Inflammation, caveolae and CD38-mediated calcium regulation in human airway smooth muscle // Biochim. Biophys Acta. - 2014. - Vol.1843 (2). - P.346-351.

228. Schofield M.L. Asthma pharmacotherapy // Otolaryngol. Clin. North Am. -2014. - Vol.47 (1). - P.55-64.

229. Semic-Jusufagic A., Belgrave D., Pickles A. et al. Assessing the association of early life antibiotic prescription with asthma exacerbations, impaired antiviral immunity, and genetic variants in 17q21: a population-based birth cohort study // Lancet Respir. Med. - 2014. - May 14. Epub ahead of print.

230. Shi L., Leu S., Xu F. et al. Local blockade of TSLP receptor alleviated allergic disease by regulating airway dendritic cells // Clinical Immunology. - 2008. -Vol. 129 ( 2). - P.202-210.

231. Shurin M.R., Yanamala N., Kisin E.R. et al. Graphene Oxide Attenuates Th2-Type Immune Responses, but Augments Airway Remodeling and Hyperresponsiveness in a Murine Model of Asthma // ACS Nano. - 2014. - May 23. [Epub ahead of print]

232. Sircar G., Saha B., Bhattacharya S., Saha S. Allergic asthma biomarkers using systems approaches // Front. Genet. - 2014. - Vol.4. - P.308.

233. Siddiqui S., Eric R.S., Lawrence K.S. Broncho-alveolar macrophages express chemokines associated with leukocyte migration in a mouse model of asthma // Cell. Immunol. - 2013. - Vol.2. - P.159-169.

234. Slager R., Otulana B., Hawkins G. et al. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor antagonist // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2012. - Vol. 130. - P.516-522.

235. Spann K.M., Baturcam E., Schagen J. et al. Viral and host factors determine innate immune responses in airway epithelial cells from children with wheeze and atopy // Thorax. - 2014. - May 7. [Epub ahead of print]

236. Spann K.M., Baturcam E., Schagen J. et al. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides // J. Exp. Med. - 2006. - Vol.203 (10). - P.2271-2279.

237. Staab E.B., Sanderson S.D., Wells S.M., Poole J.A. Treatment with the C5a receptor/CD88 antagonist PMX205 reduces inflammation in a murine model of allergic asthma // Int. Immunopharmacol. - 2014. - May 21. [Epub ahead of print]

238. Stein M.L., Villanueva J.M., Buckmeier B.K. et al. Anti IL-5 (mepolizumab) therapy reduces eosinophil activations ex vivo and increases IL-5 and IL-5 receptor levels // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121 (6). - P.1473-1483.

239. Flood-Page PT, Menzies-Steinke J.W. Anti-interleukin-4 therapy // Immunology and Allergy Clinics of North America. - 2004. - Vol. 24 (4). - P.599-614.

240. Stremnitzer C., Manzano-Szalai K., Starkl P. et al. Epicutaneously applied Der p 2 induces a strong TH 2-biased antibody response in C57BL/6 mice, independent of functional TLR4 // Allergy. - 2014. - Vol.69 (6). - P.741-751.

241. Strimbu K., Tavel J.A. What are biomarkers? // Curr. Opin. HIVAIDS. -2010. - Vol. 6. - P.463-466.

242. Subbarao P., Mandhane P.J., Sears M.R. Asthma: epidemiology, etiology and risk factors // Can. Med. Assoc. J. - 2009. - Vol.181. - P.181-190.

243. Swart D., Anders-Bartholo P.M., Tocker J.E. Effects of IL-4R blockade on lung inflammation and airway hyperresponsiveness using Mu317RAXMu, a murine

surrogate for AMG 317, in a treatment model of cockroach allergen-induced 10 // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2008. - Vol. 121 (2). - P.267.

244. Tamachi T., Maezawa Y., Ikeda K. et al. IL-25 enhances allergic airway inflammation by amplifying a TH2 cell-dependent pathway in mice // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 118 (3). - P.606-614.

245. Tang W., Smith S.G., Beaudin S. et al. IL-25 and IL-25 receptor expression on eosinophils from subjects with allergic asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. -2014. - Vol.163 (1). - P.5-10.

246. Theoharides T.C., Makris M., Kalogeromitros D. Allergic inflammation and adipocytokines // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2008. - Vol.1. - P.1-4.

247. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol.6. - P. 772-783.

248. Toda M., Ono S.J. Genomics and proteomics of allergic disease // Immunology. - 2002. - Vol.106. - P. 1-10.

249. Toda M., Leung D.Y., Molet S. et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. -Vol.111 (4). - P.875-881.

250. Torrone D.Z., Kuriakose J.S., Moors K. et al. Reproducibility and intraindividual variation overdays in buccal cell DNAmethylation of two asthma genes, interferong (IFNg) and inducible nitricoxide synthase (iNOS) // Clin. Epigenet. - 2012. - Vol.4. - P.323.

251. Tumes D.J., Connolly A., Dent L.A. Expression of survivinin lung eosinophils is associated with pathology in a mouse model of allergic asthma // Int.Immunol. - 2009. - Vol.6. - P.633-644.

252. Turato G., Barbato A., Baraldo S. et al. Nonatopic children with multitrigger wheezing have airway pathology comparable to atopic asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 178 (5). - P.476-482.

253. Van Oosterhout A.J.M., Bloksma N. Regulatory T-lymphocytes in asthma // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P.918-932.

254. Vargas Correa J.B., Espinosa Morales S., Bolanos Ancona J.C. et al. Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinits, asthma, or both conditions // Rev. Alerg. Mex. - 2002. - Vol. 49(2). - P.27-32.

255. Vawda S., Mansour R., Takeda A. et al. Associations between inflammatory and immune response genes and adverse respiratory outcomes following exposure to outdoor air pollution: a HuGE systematic review // Am. J. Epidemiol. -2014. - Vol.179 (4). - P.432-442.

256. Wakashin H., Hirose K., Maezawa Y. et al. IL-23 andTh17 cells enhance Th2-cell-mediated eosinophilic airway inflammation in mice // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 178 (10). - P.1023-1032.

257. Webb D.C., McKenzie A.N., Foster P.S. Expression of the ym2lectin-binding protein is dependent on interleukin (IL)-4ANDIL-13 signal transduction identification of an ovel allergy-associated protein // J. Biol.Chem. - 2001. - Vol.276. -P.41969-41976.

258. Wei H., Zhang J., Xiao W. et al. Involvement of human natural killer cells in asthma pathogenesis: natural killer 2 cells in type 2 cytokine predominance // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115 (4). - P.841-847.

259. Wenzel S., Wilbraham D., Fuller R. et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies // Lancet. - 2007. - Vol. 370 (9596). - P.1422-1431.

260. Wenzel S.E., Barnes P., Bleecker E. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor-a blockade in severe persistent asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 179 (7). - P.549-558.

261. Wenzel S., Ford L., Pearlman D. et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol.115. - P.2256-2259.

262. Williams H., Stewart A., Von Mutius E. et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase One and Three Study Groups. Is

eczema really on the increase worldwide? // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. -Vol.121. - P.947-954.

263. Woodruff P.G., Boushey H.A., Dolganov G.M. et al. Genome-wide profil in g identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. - Vol.40. - P.15858-15863.

264. Woodruff P.G., Modrek B., Choy D. et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 180 (5). - P.388-395.

265. Wu J., Kobayashi M., Sousa E.A. et al. Differential proteomic analysis of bronchoalveolar lavage fluid in asthmatics following segmental antigen challenge // Mol. Cell. Proteomics . - 2005. - Vol.4. - P.1251-1264.

266. Yamashita N., Tashimo H., Ishida H. et al. Attenuation of airway hyperresponsiveness in a murine asthma model by neutralization of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) // Cellular Immunology. - 2002. -Vol. 219 (2). - P.92-97.

267. Yan G.H., Choi Y.H.. Phellinus linteus Extract Exerts Anti-asthmatic Effects by Suppressing NF-kB and p38 MAPK Activity in an OVA-induced Mouse Model of Asthma // Immune Netw. - 2014. - Vol.14 (2). - P.107-115.

268. Zhao J., Zhu H., Wong C.H. et al. Increased lung kine and chitinase levels in allergic airway inflammation: a proteomics approach // Proteomics. - 2005. - Vol. 11. - P.2799-2807.

269. Zhao Y., Yang J., Gao Y., Guo W. Th17 immunity in patients with allergic asthma // International Archives of Allergy and Immunology. - 2010. - Vol. 151 ( 4). -P. 297-307.

270. Zhao Y., Huang Y., He J. et al. Rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor agonist, attenuates airway inflammation by inhibiting the proliferation of effector T cells in a murine model of neutrophilic asthma // Immunol. Lett. - 2014. - Vol.157 (1-2). - P.9-15.

271. Zhou Y., Dong Q., Louahed J. et al. Characterization of a calcium-activated chloride channel as a shared target of Th2 cytokine pathways and its potential involvement in asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol.25. - P.486-491.

272. Zhu J., Paul W.E. Heterogeneity and plasticity of T helper cells // Cell Res.

- 2010. - Vol.20. - P.4-12.

273. Zhu Z., Zheng T., Homer R.J. et al.. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation // Science. - 2004. -Vol.5677. - P.1678-1682.

274. Zimmermann N., King N.E., Laporte J. et al. Dissection of experimental asthma with DNA microarray analysis identifies arginase in asthma pathogenesis // J. Clin. Investig. - 2003. - Vol.12. - P.1863-1874.

275. Zoratti E., Havstad S., Wegienka G. et al. Differentiating asthma phenotypes in young adults through polyclonal cytokine profiles // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2014. - May 3. [Epub ahead of print]

276. Zou J., Young S., Zhu F. et al. Microarray profile of differentially expressed genes in a monkey model of allergic asthma // Genome Biol. - 2002. - Vol.5.

- P.20.

277. Zuo L., Clanton T.L. Reactive oxygen species formation in the transition to hypoxiain skeletal muscle // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2005. - Vol.1. - P.207-216.

278. Zuo L., Otenbaker N.P., Rose B.A., Salisbury K.S. Molecular mechanisms of reactive oxygen species-related pulmonary inflammation and asthma // Mol. Immunol. - 2013. -Vol.1. - P.57-63.