Повышение эффективности лечения бронхиальной астмы путем применения чрескожной нейроадаптивной электростимуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Абдуллаева, Мадина Абдуллаевна

• Абдуллаева, Мадина Абдуллаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Абдуллаева, Мадина Абдуллаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Условные сокращения и обозначения

Введение

Глава 1. Современные тенденции в лечении бронхиальной астмы ^

(обзор литературы)

1.1. Патогенез бронхиальной астмы

1.2. Медикаментозное лечение бронхиальной астмы

1.2.1. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы

1.2.2. Системные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы

1.2.3. Рг-агонисты длительного действия в лечении бронхиальной астмы

1.2.4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхи- ^у альной астмы

1.2.5. Рг-агонисты короткого действия в лечении бронхиальной астмы

1.2.6. Антихолинэргические препараты в лечении бронхиальной

аст-

мы

1.2.7. Моноклональные антитела против иммуноглобулина Е в ле- ^ чении бронхиальной астмы

1.2.8. Базисная терапия бронхиальной астмы

1.3. Немедикаментозное лечение бронхиальной астмы

1.3.1. Иглоукалывание в лечении бронхиальной астмы

1.3.2. Чрескожная нейроадаптивная стимуляция (СКЭНАР-терапия)

в лечении бронхиальной астмы

1.4. Резюме

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Тип исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Клинические методы исследования

2.4. Биохимические методы исследования

2.5. Методика применения СКЭНАР-терапии

2.6. Статистическая обработка материала и расчет достоверности полученных результатов

2.7. Резюме

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Базисная терапия бронхиальной астмы

3.1.1. Клиническая характеристика больных I группы

3.1. 2. Изменение показателей центральной гемодинамики у больных I группы

3.1.3. Динамика тяжести бронхообструктивного синдрома и кисло- ^ родного обеспечения организма у больных I группы

3.1.4. Динамика показателей активности перекисного окисления ли-пидов и структурно-функциональные характеристики мембран эритроцитов

3.1.5. Резюме

3.1.6. Клинический пример

3.2. Значение СКЭН АР-терапии в комплексном лечении неконтролируемой бронхиальной астмы тяжёлого персистирующего течения

(II группа больных)

3.2.1. Клиническая характеристика больных II группы

3.2. 2. Изменение показателей центральной гемодинамики у больных II группы

3.2.3. Динамика тяжести бронхообструктивного синдрома и кислородного обеспечения организма у больных II группы

3.2.4. Динамика показателей активности перекисного окисления ли-пидов и структурно-функциональные характеристики мембран эритроцитов

3.2.5. Резюме

3.2.6. Клинический пример

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Указатель литературы

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АФК - активные формы кислорода

АД - артериальное давление

АОС - антиоксидантная система

ВЭГ - внеэритроцитарный (свободный) гемоглобин

ГКС - глюкокортикостероиды

ДК - диеновые коньюгаты

ДОг - доставка кислорода

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

КЩС - кислотно-щелочное состояние

МДА - малоновый диальдегид

ОФВ1 - форсированный объем выдоха за 1-ю секунду

ОФВх/ФЖЕЛ - индекс Тиффно

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПО2 - потребление кислорода

СОД - супероксиддиссмутаза

УО - ударный объем

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШО - шиффовы основания

Еш/Ее (344) - микровязкость липидного слоя мембран

Ещ/Ее (282) - микровязкость аннулярных липидов (зон контактов с

белком)

Ез72/з9з (334) - полярность липидного слоя

Ез72/з9з (282) - полярность аннулярных липидов

ДЕ - показатель олигомеризации белков

НЬ - гемоглобин

1Ь - интерлейкин

- иммуноглобулин

НЧОв - индуцибельная ЫО-синтаза

N0 - оксид азота

ТЪ2 - Т-хелперы 2 типа

ТКЕ-а - фактор некроза опухоли а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение эффективности лечения бронхиальной астмы путем применения чрескожной нейроадаптивной электростимуляции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Высокая распространенность бронхиальной астмы (БА), постоянный рост заболеваемости, увеличение количества больных с неконтролируемым течением заболевания, требуют дальнейшего изучения ее патогенетических механизмов и совершенствования программ лечения больных [Cunningham J. 2010; Navaratnam P. et al., 2010; Rosychuk R.J. et al., 2010; Windt R. et al., 2010; GINA, 2012].

В патогенезе БА важную роль играет персистирующее воспаление дыхательных путей, активность которого всецело определяет тяжесть клинических проявлений заболевания [Bousquet J. et al., 2000]. В патогенезе воспаления ведущее значение имеет местная и системная гиперпродукция активных форм кислорода (АФК), и соответственно, вызванная ею индукция процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Barnes P.J., 2010; Boultadakis А., 2010; Khanduja K.L., 2010]. Активация процессов ПОЛ, в свою очередь, способствует поддержанию хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях [Onur Е. et al., 2011; Marques R.H. et al., 2012; Reis F.G. et al., 2012; Aristoteles L.R. et al., 2013]. Этот порочный круг - «оксидативный стресс - воспаление» - не только приводит к повреждению дыхательных путей, но и провоцирует развитие бронхоспастического синдрома, способствует переходу воспалительного процесса в хронический, лежит в основе процесса ремоделирования бронхов [Brussino L. et al., 2010; Li Y.J. etal., 2010].

Требует дальнейшего изучения динамика изменений структурно-функциональных свойств клеточных мембран в условиях хронического воспаления, характерного для тяжлых форм БА. Недавно в патогенезе БА показана важная роль сфинголипидов мембран клеток (разрушающих в условиях окислительного стресса) в качестве ключевых маркеров развития обратимой и необратимой бронхообструкции [Petrache I. et al., 2013], а уро-

вень антиоксидантной активности сыворотки крови, коррелирующая с объемом форсированного выдоха - как маркеров тяжести течения заболевания [Kwon H.S. et al., 2012, 2014; Yoon S.Y. et al., 2012; Stevenson M. et al., 2012; Castro-Rodriguez J.A. et al., 2013; Kupczyk M. et al., 2014].

Все эти факты дают основание полагать, что, помимо улучшения функции внешнего дыхания и восстановления адекватного кислородного обеспечения организма, одной из основных задач лечебных мероприятий при БА следует считать ингибирование активности перекисного повреждения липидов и повышение емкости АОС мембран клеток.

В Глобальной стратегии лечения и профилактики БА [GINA, 2012, 2013] подчеркивается, что «целью лечения ... бронхиальной астмы является достижение и поддержание контроля ... в течение длительного периода времени с учетом безопасности лечения, возможности развития побочных эффектов и стоимости лечения». Тем не менее, стратегия лечения БА за последние годы не претерпела существенных изменений. В ее основе по-прежнему лежит использование «ступенчатого» подхода с назначением более высоких доз базисных препаратов при более тяжелом течении заболевания. Однако результаты медикаментозного лечения БА в части случаев остаются неудовлетворительными [GINA, 2012, 2013].

Недостаточная эффективность, высокая стоимость лечения препаратами базисной терапии, наличие выраженных побочных эффектов используемых препаратов (и в силу этих причин нередкий отказ больных от лечения) обусловили необходимость поиска более безопасных и эффективных методов лечения, в том числе и немедикаментозных, направленных на усиление эффективности базисной терапии и достижение возможности снижения доз применяемых препаратов. Особенно актуален данный поиск становится при учете вариабельности ответа организма на проводимое медикаментозное лечение.

Ранее проведенные исследования показали достаточно высокую клиническую эффективность акупунктуры и ее модификаций в лечении БА в виде улучшения бронхиальной проходимости, уменьшения потребности в лекарственных препаратах, повышения качества жизни [Хохлов М.П., 2006; Галушина И.А., 2007; Чистякова Н.П., 2007].

Еще одним методом немедикаментозного лечения БА может стать чрескожная нейроадаптивная стимуляция (СКЭНАР-терапия). Немногочисленные работы, посвященные анализу использования СКЭНАР-терапии в лечении БА у детей и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых [Лебеденко A.A., 2004; Рудник Е.М., 2005] показали, что использование этого метода уменьшает бронхообструкцию, улучшает аускультативную картину в легких, способствует снижению доз базисных препаратов, и, что немаловажно, не имеет отрицательных побочных эффектов.

Наличие данных о позитивном действии СКЭНАР-терапии на клиническое течение БА у детей и ХОБЛ у взрослых, позволило предположить возможную эффективность данного немедикаментозного метода лечения у взрослых больных БА. Это предположение стало отправной точкой для проведения настоящей работы.

Цель исследования.

Изучить возможность повышения эффективности базисной фармакологической терапии неконтролируемой БА тяжелого персистирующего течения с помощью чрескожной нейроадаптивной электростимуляции (СКЭНАР-терапии).

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность базисной медикаментозной терапии больных с неконтролируемой БА тяжелого персистирующего течения по изменению степени контроля БА, состоянию вентиляционной способности легких, центральной гемодинамики, симпатического тонуса и кислородного

обеспечения организма, а также по изменению активности ПОЛ в мембранах эритроцитов и их структурно-функциональных свойств.

2. Изучить эффективность базисного медикаментозного лечения в сочетании со СКЭНАР-терапией у больных с неконтролируемой БА тяжелого персистирующего течения по изменению степени контроля БА, состоянию вентиляционной способности легких, центральной гемодинамики, симпатического тонуса и кислородного обеспечения организма, а также по изменению активности ПОЛ в мембранах эритроцитов и их структурно-функциональных свойств.

3. Оценить возможность использования концентраций продуктов ПОЛ в мембранах эритроцитов и концентрации внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) в плазме крови в качестве маркеров тяжести течения БА и эффективности ее лечения.

Научная новизна.

Проведено комплексное сравнительное клинико-биохимическое исследование по оценке эффективности СКЭНАР-терапии в комплексной терапии больных тяжелой БА. Впервые показана высокая клиническая эффективность данного немедикаментозного метода лечения, заключающаяся в:

• улучшении клинического течения заболевания (улучшение функции внешнего дыхания, кислородного обеспечения организма, параметров центральной гемодинамики, инверсия симпатикотонии);

• снижении доз ингаляционных и системных глюкокортикостерои-дов (ГКС) и частоты использования Рг-агонистов короткого действия;

• уменьшении воспалительных изменений бронхов за счет подавления окислительного повреждения мембранных фосфолипидов и нормализации структуры мембран клеток;

• улучшении контроля течения заболевания.

Впервые обоснована возможность использования в качестве маркеров тяжести заболевания и эффективности проводимого лечения показателей активности ПОЛ в мембране клетки и концентрации ВЭГ в плазме.

Практическая значимость исследования.

Использование СКЭНАР-терапии в качестве дополнительного немедикаментозного метода лечения БА, клинически апробированного в ходе проведения настоящего исследования, расширяет арсенал лечебных возможностей патогенетической терапии этого заболевания.

Использование данного метода лечения, неинвазивно воздействующего на организм, позволяет повысить эффективность проводимого лечения, в частности, улучшить функцию внешнего дыхания (проходимость бронхов), снизить дозы препаратов базисной терапии, улучшить контроль течения БА.

Предложены дополнительные критерии оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии - концентрации продуктов ПОЛ в мембране клетки и ВЭГ в плазме.

Внедрение результатов работы.

Метод лечения БА с применением чрескожной нейроадаптивной электростимуляции внедрен в работу пульмонологического отделения ГБУЗ ГКБ № 57 г. Москвы, а также в научно-исследовательскую деятельность Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. При неконтролируемом течении тяжелой персистирующей БА на фоне нарушений функции внешнего дыхания и кислородного гомеостаза происходит активация процессов ПОЛ в мембранах эритроцитов с нарушением их структурно-функциональных свойств. Базисная фармакологическая терапия не позволяет в должной мере компенсировать указанные

нарушения, значимо улучшить клиническое течение заболевания и добиться необходимого контроля над симптомами заболевания.

2. Использование СКЭНАР-терапии в комплексном лечении данной категории больных позволяет дополнительно улучшить вентиляционную способность лёгких и клиническое течение заболевания, уменьшить структурные перестройки мембран эритроцитов за счет ингибирования активности ПОЛ, что приводит к более значимому улучшению контроля БА.

3. Показатели активности ПОЛ в мембранах эритроцитов и концентрация ВЭГ в плазме крови коррелируют с тяжестью БА и могут использоваться в качестве объективного критерия оценки тяжести заболевания и эффективности проводимого лечения.

Апробация результатов исследования.

Основные положения диссертации были представлены на:

• Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова (Москва, 2010);

• XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012);

• V Научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Москва, 2013);

• Научной конференции ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2013);

• XXIII конгрессе Европейского респираторного общества (Барселона, 2013);

• Заседании Ученого совета ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2013);

• Заседании медико-биологической секции Ученого совета ИТЭБ РАН (Пущино, 2011, 2013).

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Исследования выполнены в лаборатории энергетики биологических систем ИТЭБ РАН (Пущино). Работа выполнялась как фрагмент целевых НИР «Исследование соотношения процессов окисления в реакциях энергетического обмена и монооксигеназных систем при гипоксии, коррекция ги-поксических нарушений с помощью природных и искусственных биологически активных соединений» (№ гос. регистрации 01200703822) и «Физико-химические механизмы экстремальных состояний организма. Развитие диагностических и биотехнологических методов исследования биологических объектов разного уровня организации для использования в биомедицине» (№ гос. per. 01200907497) ИТЭБ РАН. Использованы материалы исследований, выполненных совместно с профессором Милютиной Н.П. (ФГУ «Южный Федеральный университет», Ростов-на-Дону), профессором Погореловым А.Г. (ИТЭБ РАН, Пущино), Токаревой JI.B. (Главный клинический госпиталь МВД РФ, Москва).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 138 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, главу по материалам и методам исследования, главу по результатам собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 18 рисунками. Библиографический список содержит 277 источников, из них 56 - отечественные, 221 - иностранные.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ЛЕЧЕНИИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (обзор литературы).

В последние годы усилия мировой медицины направлены на решение проблемы лечения тяжелой, резистентной к медикаментозному воздействию БА, сопровождающейся высокой частотой инвалидизации и летальности больных [Cunningham J. 2010; Navaratnam P. et al., 2010; Rosychuk R.J. et al., 2010; Windt R. et al., 2010; Chung K.F. et al., 2014].

В Росии распространенность заболевания составляет около 4% с тенденцией к постоянному росту, а летальность одна из самых больших в мире [GINA, 2013]. В США зарегистрировано более 22 миллионов больных БА [Beam D.S., 2010]. Прямые и непрямые расходы на оказание помощи таким больным постоянно растут: стоимость лечения 1 больного с тяжелым обострением заболевания составляет до 1500 долларов [Wu W. et al., 2009; Bavbek S. et al., 2010; Ekerljung L., et al., 2010; Wilson E.C. et al., 2010; Mo-gasale V. et al., 2013], и наиболее высока при неконтролируемой астме [Apt-er A.J. et al., 2010; Sawicki G.S. et al., 2010; Schatz M., et al., 2010; Ismaila A.S. et al., 2013].

Распространённость БА имеет прямую связь с производственной деятельностью человека и климатическими условиями проживания. Существует зависимость заболеваемости от предшествующих факторов риска и условий производственной деятельности человека [Надирова З.А., 2010; Guo С.Н. et al., 2013; Vandenplas О. et al., 2013; Vizcaya D. et al., 2013]. В частности, высокие плазменные концентрации алюминия способствуют усилению окислительного стресса и воспаления, изменяют соотношение Т-хелперов 1 и 2 типа (Thi/Th2) и усугубляют течение БА [Guo С.Н. et al, 2013].

Согласно определению GINA (2013), «БА - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловли-

вает развитие бронхиальной гиперреактивности, которое приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с развитием обратимой бронхиальной обструкции».

1.1. Патогенез бронхиальной астмы.

Участие в развитии заболевания множества клеток и медиаторов воспаления приводит к характерным патофизиологическим изменениям [Busse W.W. et al., 2010; Tattersfield A.E. et al., 2010; Vock С. et al., 2010; Chaudhuri R.et al, 2014]. Хотя симптомы БА возникают эпизодически, воспаление дыхательных путей носит хронический характер, причем четкой взаимосвязи между степенью тяжести заболевания и интенсивностью воспалительного процесса в дыхательных путях не установлено [Bousquet J. et al., 2000; Cohn L. et al., 2004]. Имеются данные, что хроническое воспаление, характерное для БА, увеличивает риск заболевания сахарным диабетом у женщин [Song Y. et al., 2010].

Воспаление при БА имеет ряд особенностей: резкая активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофилов, Т-лимфоцитов естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток и ТЬ2-клеток [Brightling С.Е., 2010; Iwamura С. et al., 2010; Silva L.F. et al., 2010; Renukaradhya G.J., et al., 2010; Vock С. et al., 2010; Wang L.M., Li W.H. et al., 2010; Yang Y. et al., 2010; Niimi A. et al., 2014]. Примечательно, что именно эозинофилы принимают активное участие в ремоделировании дыхательных путей при БА [Brightling С.Е., 2010; Farahi N. et al., 2011; Zietkowski Z. et al, 2011]. Роль эозинофилов в патогенезе БА не ограничивается только индукцией и поддержанием воспаления - эозинофилы принимают участие в защите легких от сопутствующего микобак-териального, вирусного и бактериального поражении легких [Akuthota P. et al., 2011].

Тучные клетки играют центральную роль в возникновении бронхооб-струкции, вызывая не только спазм гладкой мускулатуры бронхов, но и увеличивая сосудистую проницаемость, усиливая деятельность железистого аппарата бронхов, разрыхляя соединительно-тканный матрикс. Привлечение медиаторами тучных клеток (IL-3, 4, 5, 9, 13, 25, нейтрофильный хе-мотаксический фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-рующий фактор и т.д.), в большом количестве выбрасывающихся при воспалении, стимулирует развитию персистирующего воспаления в бронхах. Активация протеазами (они синтезируются тучными клетками) коллагеназ приводит к разрушению соединительной ткани и способствует переходу воспаления в хроническую форму и является одной из причин формирования необратимых морфологических изменений в дыхательных путях [Daham К. et al., 2010; Kearley J. et al., 2010; Reuter S. et al., 2010; Hansbro P.M. et al., 2011; Moriwaki A. et al., 2011; Hongjia L. et al., 2014].

При тяжелой БА значительно увеличивается число тучных клеток в подслизистом слое трахеобронхиального дерева и эпителии бронхов, которые принимают участие в синтезе избыточных количеств простагландина Ü2 [Baizar S. et al., 2010]. Последний обладает бронхоконстрикторным действием, участвует в привлечении ТЪ2-клеток в дыхательные пути [Daham К. et al., 2010]. У больных с фатальной БА экспрессия высокоаффинного рецептора иммуноглобулина Е (Ig E-RI) наиболее выражена в слизистой бронхов малого и среднего диаметра [Silva L.F. et al., 2010].

В настоящее время известно более 100 различных медиаторов, участвующих в патогенезе заболевания и развитии воспаления в дыхательных путях. Хемокины экспрессируются преимущественно в клетках бронхиального эпителия и играют важную роль в привлечении клеток воспаления в дыхательные пути [Scichilone N. et al., 2010]. Лейкотриены, в избытке синтезирующиеся из арахидоновой кислоты в условиях окислительного стресса, связываются цистеиновыми рецепторами на поверхности эозинофилов, моноцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей, нейтрофилов, В-

клеток, плазматических клеток и тканевых макрофагов (CysLTi- рецепторы), клетках сердечно-сосудистой системы, надпочечников, носовом эпителии и других тканей (СувШУрецепторы) и являются мощными брон-хоконстрикторами и медиаторами воспаления. Важно, что бронхоспастиче-ский эффект лейкотриенов намного более выражен, чем у гистамина и ме-тахолина [Scichilone N. et al., 2013; Scott J.P. et al., 2013]. Это единственный вид медиаторов, ингибирование которых приводит к улучшению функции легких и уменьшению симптомов БА [Leff A.R., 2010; Bozek A. et al., 2012].

Цитокины регулируют воспалительный ответ и определяют его интенсивность [Barnes P.J., 2002]. Наиболее важные их них - интерлейкин-ip (IL-1P) и фактор некроза опухоли a (TNF-a) - значительно усиливают воспалительную реакцию, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-рующий фактор (GM-CSF) продлевает время жизни эозинофилов в дыхательных путях [Deo S.S. et al, 2010; Kodesh E. et al., 2011].

К вырабатываемым ТЪг-клетками цитокинам относят: IL-5 (необходим для дифференцировки и увеличения жизни эозинофилов), IL-4 (играет важную роль в дифференцировке по ТЪг-клеточному пути), IL-13 (участвует в образовании IgE и обусловливающий нечувствительность к кортико-стероидам [Thomson N.C. et al., 2012; Agrawal S. et al., 2014]. Недавно показано, что IL-33 является одним из самых ранних сигнальных молекул эпителиального повреждения, вызывает активацию ТЬг и тучных клеток, базо-филов, индуцирует синтез цитокинов и хемокинов [Borish L., 2010; Castellani M.L. et al. 2010 et al., 2010; Lloyd C.M., 2010; Kurowska-Stolarska M. et al., 2010; Yagami A. et al., 2010; Kaiko G.E. et al., 2011]. Индукция синтеза IL-33 происходит только в условиях повышенного содержания ионов кальция (накопление которого, в свою очередь, происходит только в условиях окислительного стресса), и опосредована IgE [Hsu C.L. et al., 2010].

Оксид азота (NO) - мощный вазодилятотор, синтезируется индуци-бильной NO-синтазой (iNOs) в клетках бронхиального эпителия также только в условиях гипоксии. В ряде работ представлены доказательства то-

го, что выраженность гиперреактивности бронхов коррелирует с концентрацией выдыхаемого NO [De Bittencourt-Navarrete R.E. et al., 2009; Barnes P.J. et al., 2010; Gao F. et al., 2010; Ciprandi G. et al., 2010; Schleich F.N. et al., 2010; Sigala I. et al., 2012; Castro-Rodriguez J.A. et al., 2013; Hirano T. et al., 2013]. Содержание NO в выдыхаемом воздухе используется как объективный критерий оценки тяжести заболевания и эффективности проводимого лечения [Stevenson M. et al., 2012; Castro-Rodriguez J.A. et al., 2013]. Так, например, курящие больные, у которых в выдыхаемом воздухе содержится более 45 пг NO, имеют повышенный риск частых тяжелых обострений БА [Kupczyk M. et al., 2014].

Фосфоинозиткиназа (PI3K) участвует в передаче сигналов лейкоцитов, а также развитии, активации, миграции Т-лимфоцитов и клеток-натуральных киллеров (NK), принимает участие в развитии воспаления, индуцирует окислительный взрыв в нейтрофилах, активирует макрофаги и тучные клетки, вызывая их дегрануляцию [Fung-Leung W.P., 2010].

Таким образом, клетки бронхиального эпителия в условиях воспаления распознают свое механическое окружение, экспрессируют различные воспалительные белки, высвобождают массу провоспалительных цитоки-нов, хемокинов и липидных медиаторов. Клетки эндотелия сосудистой системы бронхов участвуют в процессах миграции клеток воспаления из кровеносного русла в дыхательные пути. Фибробласты и миофибриллы вырабатывают компоненты соединительной ткани (коллагены, протеогликаны), участвующие в ремоделировании дыхательных путей [Yeganeh В. et al., 2013; Xia Y.C. et al., 2013].

Рефлекторные триггеры в дыхательных путях могут активировать холинергические нервы, вызывающие бронхоспазм и гиперсекрецию слизи. Сенсибилизация чувствительных нервов под действием провоспалительных факторов, в том числе и нейротрофинов, вызывает изменение рефлекторного ответа с возникновением и утяжелением таких симптомов, как кашель, заложенность в груди, способствует высвобождению провоспали-

тельных нейропептидов, такого как нейропептид Р, играющих важную роль в механизмах воспалении и состоянии иммуной системы больных БА [Castellani M.L. et al., 2010].

В механизмах воспаления и бронхообструкции важная роль принадлежит структурным клеткам дыхательных путей. Гладкомышечные клетки бронхов в условиях воспаления и гипоксии способны активировать тучные клетки и Т- и В-лимфоциты, экспрессировать провоспалительные цитоки-ны, такие как хемокины (Gros, IP-10), Thn-цитокины (IL-17, IL-22), иммуноглобулин Е, молекулы клеточной адгезии и белков внеклеточного мат-рикса, которым принадлежит важнейшая роль в поддержании и прогресси-ровании гиперчувствиетльности бронхов, хронического воспаления и ре-моделирования бронхов [Deo S.S. et al., 2010; Rabe K.F. et al, 2011; Rosenwasser L.J., 2011; Yeganeh B. et al., 2013; Xia Y.C. et al., 2013].

С течением времени в дыхательных путях больных проявляются характерные структурные изменения, известные как ремоделирование бронхов. Этот процесс включает в себя повреждение эпителия и хрящей дыхательных путей, утолщение базальной мембраны, субэпителиальный фиброз, увеличение количества гладкомышечных клеток, увеличение кровоснабжения дыхательных путей, что приводит к отеку и обструкции дыхательных путей отекшей слизистой, гиперсекреции слизи [Gras D. et al., 2011; Cardinale F. et al., 2013; Yeganeh B. et al, 2013; Xia Y.C. et al., 2013].

При БА размер и количество гладкомышечных клеток в бронхах значительно увеличиваются, что связано воздействием таких медиаторов воспаления как факторы роста. Интенсивность этого процесса может зависеть от тяжести заболевания [Hirst S.J. et al., 2004; Вага I. et al., 2010; Garcia-Romian J. et al., 2010; Ozier A. et al., 2010; Wright D. et al., 2013]. Под действием фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) отмечается пролиферация сосудов бронхиальной стенки, что сопровождается утолщением стенки бронхов [Garcia-Romian J. et al., 2010; Leonardi S. et al., 2012].

Эти изменения зависят от тяжести заболевания и приводят к плохо обратимой обструкции дыхательных путей. В результате отложения волокон коллагена и протеоглюканов под базальной мембраной развивается субэпителиальный фиброз (который выявляется уже до начала клинических проявлений заболевания), распространяющийся на другие слои стенки бронхов [Yeganeh В. et al. 2013; Xia Y.C. et al. 2013]. Сужение дыхательных путей представляет собой универсальный, заключительный, этап патогенеза БА, приводящий к появлению стойких симптомов заболевания и характерным физиологическим изменениям в организме.

Гиперреактивность бронхов представляет собой функциональное нарушение при БА. Действие стимула, безопасного для здорового человека, вызывает у больного БА значительное сужение дыхательных путей, вариабельную бронхообструкцию и эпизодическое появление симптомов. Бронхиальная гиперреактивность связана с воспалением и восстановительными процессами в дыхательных путях и может уменьшаться под влиянием проводимой терапии, в частности, при использовании кортикостероидов [Brannan J.D., 2010].

Недавно было показано, что имеется прямая корреляционная связь между степенью гиперреактивности бронхов и бактериальной обсеменен-ностью [Dulek D.E. et al., 2011]. По данным ряда авторов [Taylor А.Е. et al., 2010; Lugade A.A. et al., 2011; Donnelly L.E., Barnes P J., 2012] склонность к бактериальной колонизации при БА обусловлена нарушением фагоцитоза альвеолярными макрофагами и/или врожденными дефектами моноцитар-ных макрофагов, причиной чего, в частности, является окислительный стресс клеток.

Отек играет важную роль в патогенезе сужения дыхательных путей и обусловлен повышенной проницаемостью сосудов микроциркуляции, индуцируемой медиаторами воспаления. Утолщение стенки бронхов вследствие ремоделирования не полностью обратимо под действием существу-

ющих препаратов [GINA, 2013]. Сопутствующая гиперсекреция слизи может приводить к окклюзии просвета бронхов (слизистые пробки) и образования воспалительного экссудата [Gras D. et al., 2011].

Таким образом, в патогенезе гиперреактивности бронхов ведущую роль играют следующие факторы:

S Чрезмерное сокращение гладких мышц дыхательных путей (как результат увеличения объема и сократимости гладкомышечных клеток бронхов);

S Десинхронизация сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие воспалительных изменений бронхиальной стенки, что может приводить к избыточному сужению просвета бронхов и исчезновению плато максимального бронхоспазма, характерного для дыхательных путей у здоровых лиц при вдыхании бронхоконстрикторных веществ;

✓ Утолщение бронхиальной стенки, обусловленное отеком и структурными изменениями, что увеличивает степень сужения дыхательных путей при спазме гладких мышц бронхов за счет измененной геометрии бронхов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абдуллаева, Мадина Абдуллаевна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Богомолов В.М., Пономаренко В.М. Общая физиотерапия. М.: Медицина, 1999; 432 с.

2. Боровкова Л.В., Холмогорова Е.И., Учайкина В.Д., Китаева Е.В., Леонова Э.И., Терещенко C.B. Научное обоснование эффективности электроимпульсной терапии по преодолению бесплодия у боьных наружным генитальным эндометриозом. Рефлексология. 2005; 7 (3): 58-61.

3. Бреже М. Электрическая активность нервной системы. М.: Мир, 1979, 264 с.

4. Брин В.Б., Зонис Б.Я. Физиология системного кровообращения. Ростов-на-Дону, 1984; 88 с.

5. Владимиров Ю.А., Добрецова Г.В. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М., Наука, 1980; 320 с.

6. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник Российской АМН. 1998; 7: 43-51.

7. Галушина И.А. Сравнительная эффективность компьютерной электроакупунктуры при различных формах бронхиальной астмы. Автореферат ... к.м.н., Ульяновск, 2007; 23 с.

8. Горфинкель Ю.В., Дубашев С.Л., Карасев A.A., Пак Л.Н. Применение прибора СКЭНАР в диагностике и лечении. Медицинские информационные системы. Межведомственный тематический научный вестник. Вып. 2., Таганрог, 1990; 149.

9. Гринберг Я.З. СКЭНАР - построение, физические механизмы, основные эффекты. Нелекарственная медицина. 2006; 3: 37-42.

10. Гринберг Я.З. СКЭНАР-терапия и СКЭНАР-экспертиза - некоторые аспекты. Рефлексология. 2005; 3 (7): 5-10.

И. Гринберг Я.З. Об одном эффекте СКЭНАР-воздействия. Известия ТРТУ. 2004; 6: 100-105.

12. Гринберг Я.З. Взаимодействие электрод-кожа в задачах терапии и диагностики. I Российский конгресс «Реабилитационная помощь населению в РФ». М., 2003; 60-61.

13. Гринберг Я.З. Чрезкожная стимуляция: подходы с позиции функционального континуума регуляторных пептидов. Рефлексотерапия. 2002; 1:29-31.

14. Гринберг Я.З. Эффективность СКЭНАР-терапии. Физиологические аспекты. СКЭНАР-терапия и СКЭНАР-экспертиза. Сборник статей. Вып. 4. 1998; 8-19.

15. Гринберг Я.З. К вопросу обоснования эффективности СКЭНАР-терапии. СКЭНАР-терапия и СКЭНАР-экспертиза. Сборник статей. Вып. 3. 1997; 16-22.

16. Гуляев В.Ю., Щеколдин П.И., Чернышов В.В. Лечебное применение импульсов низкочастотной терапии. Уральские медицинские обзоры. 2001; 2: 47-54.

17. Гуськова E.H. Влияние СКЭНАР-воздействия на свободно-радикальные процессы в тканях и мембранах эритроцтов при окислительном стрессе. Автореферат дис. ... к.б.н. Ростов-на-Дону, 2009; 20.

18. Дядюрко А.М., Пантелеев С.М. Общее потребление кислорода как критерий адекватности премедикации. Анестезиология и реаниматология. 1987;3:11-13.

19. Загорская H.A., Волковицкая А.Д. СКЭНАР-терапия вертебро-кардиального синдрома обусловленного дорсопатиями. Рефлексология. 2005; 7(3): 58-61.

20. Зайдинер Б.М. Лян Н.В. СКЭНАР-терапия в паллиативной онкологии. Рефлексология. 2005; 7 (3): 58-61.

21. Зенков Н.К. Исследование механизмов развития окислительного стресса при воспалении и возможности его антиоксидантной коррекции: автореферат дис. ... д.б.н. Новосибирск, 2007; 34 с.

22. Иванов И.И., Локтюшин A.B., Гулькова P.A. и соавт. Кислородные каналы мембраны эритроцита. Доклады Академии Наук. 2007; 414 (5): 1-4.

23. Карасев A.A., Алешин C.B. Рекомендации по лечению заболеваний аппаратом СКНАР и Космодик. Таганрог, 2001; 60 с.

24. Карасев A.A., Киберев A.A., Ревенко А.Н. Прибор СКЭНАР для адаптивно-рецепторной терапии. Медицинские информационные системы. Межведомственный тематический научный вестник. Вып. 2., Таганрог, 1990; 151.

25. Карташова Н.В. Влияние нейроадаптивного модулятора СКЭНАР на обменные процессы в крови больных с острым инфарктом миокарда. Рерфлексология. 2005; 7 (3): 24-30.

26. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь, 1982; 256 с.

27. Колчинская Л.И., Лишко В.К., Малышева М.К. Изучение взаимодействия Na+, К+ - АТФ-азы эритроцитов с субаином, влияние ацетил-фосфата. Биохимия. 1976; 3: 933-938.

28. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майрова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы. Лабораторное дело. 1988; 1: 16-19.

29. Кочурова И.А., Циммерман Я.С., Владимирский Е.В. Патогенетические основы применения СКЭНАР-терапии в комплексном лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Рефлексология, 2005; 3 (7): С. 43-47.

30. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Менджарицкая Л.Г. Природные метаболиты - антигипоксические протекторы. Гипербарическая медицина: Материалы YII международного конгресса. М., 1983; 171-173.

31. Лебеденко A.A., Тараканов A.B., Милютина Н.П. Комбинированное лечение бронхиальной астмы у детей. СКЭНАР-терапия, СКЭНАР-экспертиза: Сборник статей. Вып. 9-10. Таганрог: Издательство «Познание», 2004; 123-126.

32. Лось Е.Г. Пролонгированные антагонисты кальция и СКЭНАР-терапия при лечении гипертензивных кризов на догоспитальном этапе. Автореферат дис. ... к.м.н. Ростов-на-Дону, 2009; 21.

33. Луценко М.Т., Надточий М.В. Влияние зафирлукаста на кон-формационное состояние белков мембран эритроцитов, нарушенное гипо-ксическим состоянием при бронхиальной астме. Медицинская информатика. 2008; 1: 87-89.

34. Мейзеров В.В. Динамика электронейростимуляции в физиологии и рефлектотерапии. Рефлексотерапия. 2003; 4: 20-24.

35. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и соавт. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: Арта, 2008. - 284 с.

36. Миненко И.А., Воронков A.A. Клиническая эффективность СКЭНАР-терапии. Рефлексология, 2005; № (7): 11-14.

37. Мороз В.В. Дизоксия и кислородный долг у больных с полор-ганной неддостаточностью. Фундоментальные проблемы реаниматологии. 2006; 1:218-239.

38. Мусиева Л.Х. Сравнительный анализ эффективности различных методов леченияранней постинфарктной стенокардии: Автореферат дис.... к.м.н. Ростов-на-Дону 2003; 25.

39. Надирова З.А. Бронхиальная астма на юге Дагестана - распространенность, экологические факторы риска. Автореферат дисс. ... к.м.н. Махачкала, 2010.19 с.

40. Надточий Е.В. Функция внешнего дыхания и газотранспортная функция эритроцитов у больных бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007; 24: 76-78.

41. Овсянников М.В., Тараканов A.B., Милютина Н.П., Гринберг Я.З., Масловский С.Л., Тарананова Г.А. Антиоксидантное и мембранопро-текторное действие СКЭНАР при опийной наркомании. Рефлексология. 2005; 7(3): 15-19.

42. Перепеч Н.Б. Полная нейрогуморальная блокада - что дальше? Сердечная недостаточность, 2001; 2 (2): 18-25.

43. Перфильев Ю.И., Старовойтов Ю.Ю. Новых подход к терапии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у детей. Рефлексотерапия, 2005; 3 (7): 33-36.

44. Ревенко А.Н. Место СКЭНАР-терапии как технологии в современной медицине. СКЭНАР-терапия и СКЭНАР-экспертиза. Сборник статей. Вып. 4. 1998; 19-30.

45. Рудник Е.М. К вопросу о лечении хронических неспецифических заболеваний легких. Рефлексотерапия, 2005; 3 (7): 61-62.

46. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988: 288.

47. Рязанцева Н.В. Патофизиология эритроцитов при психических расстройствах: Автореферат дисс. ... д.м.н. Томск, 2001: 43.

48. Стальная И.Д., Горишвили Т.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977; 66-68.

49. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных кислот. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977; С. 63-64.

50. Степанова Т.В., Шаповалова Т.Г., Брилль Л.Д. Клиническая эффективность лечебного плазмафереза у больных бронхиальной астмой в сочетании с ИБС. Уральский медицинский журнал. Приложение. 2008; 63: 31.

51. Тараканов A.B., Лось Е.Г. Многофакторный механизма СКЭНАР-терапии. Рефлексология. 2005; 7 (3) 24-30.

52. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Люблицкий О.Б. и др. Инги-биррование сывороточными антиоксидантами оксиления люминола в присутствии гемоглобина и пероксида водорода. Вопросы медицинской химии. 1996; 5: 87-93.

53. Усалева Н.Н., Климова Л.В., Тараканов А.В. Вляияние СКЭНАР-терапии на артериальное давление и состояние окчсидантной-антиоксидантной системы плазмы крови у пострадавших с компрессионной травмой, осложненной почечной недостаточностью. Рефлексология. 2005; 7 (3) 24-30.

54. Хохлов М.П. Эффективность компьютерной электроакопунк-туры при бронхиальной астме в амбулаторных условиях. Автореферат... к.м.н., Ульяновск, 2006; 24 с.

55. Чернуха A.M., Фролова Е.П. (ред.) Кожа (строение, функция, общая патология и лечение). М.: Медицина 1982; 336.

56. Чистякова Н.П. Бронходилатационный ответ на различные виды электроакупунктурной стимуляции у больных бронхиальной астмой. Автореферат... к.м.н., Ульяновск, 2009; 24 с.

57. Adams K.S., Lowe D.K. Tiotropium for adults with inadequately controlled persistent asthma. Ann Pharmacother. 2013; 47 (1): 117-123.

58. Agrawal S., Townley R.G. Role of periostin, FENO, IL-13, lebrikzumab, other IL-13 antagonist and dual IL-4/IL-13 antagonist in asthma. Expert Opin Biol Ther. 2014; 14 (2): 165-181.

59. Akamatsu T., Shirai T., Kato M., Yasui H., Hashimoto D., Fujisawa T., Tsuchiya T., Inui N., Suda T., Chida K. Switching from salmeter-ol/fluticasone to formoterol/budesonide combinations improves peripheral airway/alveolar inflammation in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2014; 27 (1): 5256.

60. Akuthota P., Xenakis J J., Weller P.F. Eosinophils: Offenders or General Bystanders in Allergic Airway Disease and Pulmonary Immunity? J Innate Immun. 2011 ; 1:5-11.

61. Allen A. The relationship between fluticasone furoate systemic exposure and Cortisol suppression. Clin Pharmacokinet. 2013; 52 (10): 885-896.

62. Allison A.B., Frank B.H. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. Amer J Clin Nutrition. 2001; 73 (4): 673-686.

63. Anderson W.J., Short P.M., Williamson P.A., Morrison A.E., Palmer C., Tavendale R., Lipworth B.J. Proof-of-concept evaluation of trough airway hyper-responsiveness following regular racemic or levosalbutamol in genotype-stratified steroid-treated persistent asthmatic patients. Clin Sei. (Lond). 2014; 126 (1): 75-83.

64. Apter A.J., Garcia L.A., Boyd R.C. et al. Exposure to community violence is associated with asthma hospitalizations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126 (3): 552-557.

65. Aristoteles L.R., Righetti R.F., Pinheiro N.M., Franco R.B., Starling C.M., da Silva J.C., Pigati P.A., Caperuto L.C., Prado C.M, Dolhnikoff M., Martins M.A., Leick E.A., Tiberio I.F. Modulation of the oscillatory mechanics of lung tissue and the oxidative stress response induced by arginase inhibition in a chronic allergic inflammation model. BMC Pulm Med. 2013; 13: 52.

66. Baddar S., Jayakrishnan B., Al-Rawas O.A. Asthma control: Importance of compliance and inhaler technique assessments. J Asthma. 2013; 12: 67-75.

67. Baizar S., Fajt M.L., Comhair S.A. et al. Mast Cell Phenotype, Location and Activation in Severe Asthma. Data from the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 9: 35-42.

68. Bara I., Ozier A., Tunon de Lara J.M. Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma. Eur Respir J. 2010; 36 (5): 1174-1184.

69. Barnes P.J. Cytokine modulators as novel therapies for asthma. An-nu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42: 81-98.

70. Barnes P J. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010; 120 (2-3): 76-85.

71. Barnes P.J., Dweik R.A., Gelb A.F. et al. Exhaled nitric oxide in pulmonary diseases: a comprehensive review. Chest. 2010; 138 (3): 682-692.

72. Bateman E.D., O'Byrne P.M., Busse W.W., Lotvall J., Bleecker E.R., Andersen L., Jacques L., Frith L., Lim J., Woodcock A. Once-daily fluticasone furoate (FF)/vilanterol reduce risk of severe exacerbations in asthma versus FF alone. Thorax. 2013; 19 (11): 783-791.

73. Bavbek S., Mungan D., Gemicio B. et al. A cost-of-illness study estimating the direct cost per asthma exacerbation in Turkey. Respir Med. 2010; 10: 17-24.

74. Beam D.S. Value of inhaled corticosteroid therapy in long-term asthma management. P. T. 2010; 35 (7): 377-416.

75. Beasley R., Weatherall M., Shirtcliffe P., Hancox R., Reddel H.K. Combination corticosteroid/p-agonist inhaler as reliever therapy: A solution for intermittent and mild asthma? J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (1): 39-41.

76. Benetos A. Pulse pressure and cardiovascular risk. J Hepertens. 1999; 17:21-24.

77. Ben Salah R., Chauhan B.F., Ducharme F.M. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids in children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10: CD009585.

78. Bidlack W.R., Dyel A.L. Damage of microsomal membrane by lipid peroxidation. Lipids. 1959; 8 (4): 177-182.

79. Bjórnsdóttir U.S., Gizurarson S., Sabale U. Potential negative consequences of non-consented switch of inhaled medications and devices in asthma patients. Int J Clin Pract. 2013; 67 (9): 904-910.

80. Black J.L. Asthma - more muscle cells or more muscular cells? Am J Respir Crit Care Med. 2004; 169 (9): 980-981.

81. Bligh E., Dyer W.J. Rapid method of total lipid extraction fnd purification. Can Biochem Physiol. 1959; 37 (8): 911- 912.

82. Bollmeier S.G., Lee S.Y. The emerging role of tiotropium for patients with asthma. Ann Pharmacother. 2013; 47 (5): 704-713.

83. Borish L., Steinke J.W. Interleukin-33 in Asthma: How Big of a Role Does It Play? Curr Allergy Asthma Rep. 2010; 10: 47-53.

84. Bosley C.M., Fosbery J.A., Cochrane G.M. The physiological factors associated with poor compliance with treatment in astma. Eur Resp J. 1995; 8: 899-904.

85. Boscia J.A., Pudi K.K., Zvarich M.T., Sanford L., Siederer S.K., Crim C. Effect of once-daily fluticasone furoate/vilanterol on 24-hour pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, three-way, incomplete block, crossover study. Clin Ther. 2012; 34(8): 1655-66.e5.

86. Boultadakis A., Liakos P., Pitsikas N. The nitric oxide-releasing derivative of ferulic acid NCX 2057 antagonized delay-dependent and scopola-mine-induced performance deficits in a recognition memory task in the rat. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatry. 2010; 34 (1): 5-9.

87. Bousqueet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma. From bron-choconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161 (5): 1720-1745.

88. Bozek A., Warkocka-Szoltysek B., Filipowska-Gronska A., Jarzab J. Montelukast as an add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of severe asthma in elderly patients. J Asthma. 2012; 49 (5): 530-534.

89. Brannan J.D. Bronchial hyperresponsiveness in the assessment of asthma control: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010; 138 (2 Suppl): 11S-17S.

90. Braunstahl G.J., Chlumsky J., Peachey G., Chen C.W. Reduction in oral corticosteroid use in patients receiving omalizumab for allergic asthma in the real-world setting. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013; 9 (1): 47.

91. Brightling C.E. Eosinophils, bronchitis and asthma: Pathogenesis of cough and airflow obstruction. Pulm Pharmacol Ther. 2010; 11: 5-9.

92. Brussino L., Badiu I., Sciascia S. et al. Oxidative stress and airway inflammation after allergen challenge evaluated by exhaled breath condensate analysis. Clin Exp Allergy. 2010; 40 (11): 1642-1647.

93. Buehring B., Viswanathan R., Binkley N., Busse W. Glucocorti-coid-induced osteoporosis: an update on effects and management. J Allergy Clin Immunol. 2013; 132 (5): 1019-1030.

94. Busse W.W., Lemanske R.F. Jr. Asthma. N Engl J Med. 2010; 344 (5): 350-362.

95. Camargo C.A. Jr., Gurner D.M., Smithline H.A. A randomized placebo-controlled study of intravenous montelukast for the treatment of acute asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (2): 374-380.

96. Cardinale F., Giordano P, Chinellato I, Tesse R. Respiratory epithelial imbalances in asthma pathophysiology. Allergy Asthma Proc. 2013; 34(2): 143-149.

97. Castellani M.L., Galzio R.J., Felaco P. et al. VEGF, substance P and stress, new aspects: a revisited study. J Biol Regul Homeost Agents. 2010; 24 (3): 229-237.

98. Castro-Rodriguez J.A., Molina R.O., Cáceres M., Recabarren A. Correlation between nitrites in induced sputum and asthma symptoms in asthmatic schoolchildren. Pediatr Pulmonol. 2013; 10 (7): 95-101.

99. Cates C.J. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. J Evid Based Med. 2013; 6 (4): 309.

100. Cates C.J., Wieland L.S., Oleszczuk M., Kew K.M. Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 2: CD010314.

101. Chaudhuri R., Norris V., Kelly K., Zhu C.Q., Ambery C., Lafferty J., Cameron E., Thomson N.C. Effects of a FLAP inhibitor, GSK2190915, in asthmatics with high sputum neutrophils. Pulm Pharmacol Ther. 2014; 27 (1): 62-69.

102. Chauhan B.F., Ducharme F.M. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 1: CD003137.

103. Chauhan B.F., Ducharme F.M. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 5: CD002314.

104. Chian C.F., Tsai C.L., Wu C.P., Chiang C.H., Su W.L., Chen C.W., Perng W.C. Five-day course of budesonide inhalation suspension is as effective as oral prednisolone in the treatment of mild to severe acute asthma exacerbations in adults. Pulm Pharmacol Ther. 2011; 24 (2): 256-260.

105. Cho Y.S., Moon H.B. The role of oxidative stress in the pathogenesis of asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2010; 2 (3): 183-187.

106. Chung K.F., Marwick J.A. Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ann NY Acad Sci. 2010; 1203: 85-91.

107. Chung K.F. New treatments for severe treatment-resistant asthma: targeting the right patient. Lancet Respir Med. 2013; 1 (8): 639-652.

108. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., Bush A., Castro M., Sterk P J., Adcock I.M., Bateman E.D., Bel E.H., Bleecker E.R., Boulet L.P., Bright-ling C., Chanez P., Dahlen S.E., Djukanovic R., Frey U., Gaga M., Gibson P., Hamid Q., Jajour N.N., Mauad T., Sorkness R.L., Teague W.G. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43 (2): 343-373.

109. Ciprandi G., Tosca M.A., Capasso M. Exhaled nitric oxide in children with allergic rhinitis and/or asthma: a relationship with bronchial hyperreactivity. J Asthma. 2010; 47 (10): 1142-1147.

110. Cockcroft D.W., Sears M.R. Are inhaled longacting p2 agonists detrimental to asthma? Lancet Respir Med. 2013; 1 (4): 339-346.

111. Cohn L., Elias J.A., Chupp G.L. Asthma: mechanisms of desease persistence and prognosis. Annu Rev Immunol. 2004; 22: 789-815.

112. Covvey J.R., Johnston B.F., Wood F., Boyter A.C. Is the BTS/SIGN guideline confusing? A retrospective database analysis of asthma therapy. Prim Care Respir J. 2013; 22 (3): 290-295.

113. Cunningham J. Socioeconomic status and self-reported asthma in Indigenous and non-Indigenous Australian adults aged 18-64 years: analysis of national survey data. Int J Equity Health. 2010; 10 (9): 18.

114. Davidson E., Liu J.J., Sheikh A. The impact of ethnicity on asthma care. Prim Care Respir J. 2010; 19 (3): 202-208.

115. Daham K., Song W.L., Lawson J.A. et al. Effects of celecoxib on major prostaglandins in asthma. Clin Exp Allergy. 2010; 9: 22-26.

116. De Bittencourt-Navarrete R.E., Do Nascimento I.C., Santiago M.F., Mendez-Otero R. NMDA receptor blockade alters the intracellular distribution of neuronal nitric oxide synthase in the superficial layers of the rat superior col-liculus. Braz J Med Biol Res. 2009 42 (2): 189-196.

117. Deo S.S., Mistry K.J., Kakade A.M., Niphadkar P.V. Role played by Th2 type cytokines in IgE mediated allergy and asthma. Lung India. 2010; 27 (2): 66-71.

118. Di Marino L. Is the erythrocyte membrane fatty acid composition a valid index of skeletal muscle membrane fatty acid composition? Metabolism. 2000; 49: 1164-1166.

119. Donaldson K., Slight J., Bolton R.E. The effect of products from bronchoalveolar-derived neutrophils on oxidant production and phagocitic activity of alveolar macrophages. Clin Exp Immunol. 1988; 74: 477-482.

120. Donnelly L.E., Barnes P.J. Defective phagocytosis in airways disease. Chest. 2012; 141 (4): 1055-1062.

121. Dozor A.J. The role of oxidative stress in the pathogenesis and treatment of asthma. Ann NY Acad Sci. 2010; 1203: 133-137.

122. Dubuis E., Wortley M.A., Grace M.S., Maher S.A., Adcock J.J., Birrell M.A., Belvisi M.G. Theophylline inhibits the cough reflex through a novel mechanism of action. J Allergy Clin Immunol. 2014; 48 (1): 785-793.

123. Dulek D.E., Peebles R.S. Bacteria and asthma: more there than we thought. Expert Rev Respir Med. 2011; 5 (3): 329-332.

124. Ekerljung L., Sundblad B.M., Larsson K. et al. Incidence and prevalence of adult asthma is associated with low socio-economic status. Clin Respir J. 2010; 4(3): 147-156.

125. Elseify M.Y., Mohammed N.H., Alsharkawy A.A., Elseoudy .E. Laser acupuncture in treatment of childhood bronchial asthma. J Complement IntegrMed. 2013; 10 (7): 128-135.

126. Farahi N., Uller L., Juss J.K. et al. Effects of the cyclin-dependent kinase inhibitor R-roscovitine on eosinophilvsurvival and clearance. Clin Exp Allergy. 2011; 1:55-59.

127. Fischer B.M., Pavlisko E., Voynow J.A. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011; 6:413-421.

128. Fogli S., Stefanelli F., Martelli A., Daniele S., Testai L., Calderone V., Trincavelli M.L., Martini C., Breschi M.C. Protective effect of high-dose montelukast on salbutamol-induced homologous desensitisation in airway smooth muscle. Pulm. Pharmacol. Ther. 2013; 26 (6): 693-699.

129. Foster J.M., Schokker S., Sanderman R., Postma D.S., van der Molen T. Development of a brief questionnaire (ICQ-S) to monitor inhaled corticosteroid side-effects in clinical practice. Allergy. 2014; 34 (1): 45-53.

130. Forman H.J., Skelton D.C. Protection of alveolar macrophages from hyperoxia by gamma-glutamyl transpeptidase. Am J Physiol. 1990; 259 (2). Pt 1: 102-107.

131. Fried R. Enzymatic and non- enzymatic assy of superoxide dis-mutase. Biochem. 1975; 87: 657-666.

132. Franclin S., Khan S., Wang N. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? Circulation. 1999; 100: 354-360.

133. Fung-Leung W.P. Phosphoinositide 3-kinase delta (PI3KOr) in leukocyte signaling and function. Cell Signal. 2010; 10: 47-52.

134. Gao F., Liu L., Li F. The levels of platelet-activating factor and nitric oxide synthase in bronchial asthma at high altitude. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2010; 33 (8): 578-581.

135. Gao J.M., Cai F., Peng M., Ma Y., Wang B. Montelukast improves air trapping, not airway remodeling, in patients with moderate-to-severe asthma: a pilot study. Chin Med J (Engl). 2013; 126 (12): 2229-2234.

136. Garcia-Romian J., Ibarra-Sanchez A., Lamas M. et al. VEGF secretion during hypoxia depends on free radicals-induced Fyn kinase activity in mast cells. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 401 (2): 262-267.

137. Global Initiative for Asthma [homepage on the Internet] Global strategy for asthma management and prevention Available from: http://www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-global-strategy-for-asthma. html Accessed March 31, 2013.

138. Girodet P.O., Ozier A., Bara I., Tunon de Lara J.M., Marthan R., Berger P. Airway remodeling in asthma: new mechanisms and potential for pharmacological intervention. Pharmacol. Ther. 2011; 130 (3): 325-337.

139. Gras D., Bourdin A., Chanez P., Vachier I. Airway remodeling in asthma: clinical and functional correlates. Med. Sci. (Paris). 2011; 27 (11): 959965.

140. Guo C.H., Chen P.C., Hsia S., Hsu G.S., Liu P.J. The relationship of plasma aluminum to oxidant-antioxidant and inflammation status in asthma patients. Environ Toxicol Pharmacol. 2013; 35 (1): 30-38.

141. Guyer A.C., Long A.A. Long-acting anticholinergics in the treatment of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13 (4): 392-398.

142. Hagiwara M., Delea T.E., Stanford R.H. Health-care utilization and costs with fluticasone propionate and fluticasone propionate/salmeterol in asthma patients at risk for exacerbations. Allergy Asthma Proc. 2014; 35 (1): 54-62.

143. Hambly N., Nair P. Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 2014; 20 (1): 87-94.

144. Han J. Observation on effect of acupuncture at Yuji (LU 10) on the pulmonary function of patients with bronchial asthma and immediate efficacy of relieving asthma. Zhongguo Zhen Jiu. 2012; 32 (10): 891-894.

145. Hansbro P.M., Kaiko G.E., Foster P.S. Cytokine/anti-cytokine therapy - novel treatments for asthma? Br. J. Pharmacol. 2011; 1: 31-35.

146. Heckers H., Piatt D., Brosche T., Summa J.D. The effect of different fat supplemented diets on the erythrocyte ghosts and plasma lipid composition of geriatric subjects.Arch. Gerontol. Geriatr. 1986; 5 (2): 83-95.

147. Himes B.E., Jiang X., Hu R., Wu A.C., Lasky-Su J.A., Klanderman B.J., Ziniti J., Senter-Sylvia J., Lima J.J., Irvin C.G., Peters S.P., Meyers D.A., Bleecker E.R., Kubo M., Tamari M., Nakamura Y., Szefler S.J., Lemanske R.F. Jr., Zeiger R.S., Strunk R.C., Martinez F.D., Hanrahan J.P., Koppelman G.H., Postma D.S., Nieuwenhuis M.A., Vonk J.M., Panettieri R.A. Jr., Markezich A., Israel E., Carey V.J., Tantisira K.G., Litonjua A.A., Lu Q., Weiss S.T. Genome-wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene. PLoS Genet. 2012; 8 (7): el002824.

148. Hirano T., Matsunaga K., Sugiura H., Minakata Y., Koarai A., Ak-amatsu K., Ichikawa T., Furukawa K., Ichinose M. Persistent elevation of exhaled nitric oxide and modification of corticosteroid therapy in asthma. Respir Investig. 2013; 51 (2): 84-91.

149. Hirst S.J., Martin J.G., Bonacci J.V. et al Proliferative aspects of airway smooth muscle. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114 (2 Suppl.): S2-S17.

150. Hongjia L., Caiqing Z., Degan L., Fen L., Chao W., Jinxiang W., Liang D. IL-25 Promotes Th2 Immunity Responses in Airway Inflammation of Asthmatic Mice via Activation of Dendritic Cells. Inflammation. 2014; 27 (2): 643-649.

151. Hsu C.L., Neilsen C.V., Bryce P.J. IL-33 is produced by mast cells and regulates IgE-dependent inflammation. PLoS One. 2010; 5 (83): 11944.

152. Iftikhar I.H., Imtiaz M., Brett A.S., Amrol D.J. Cardiovascular safety of long acting Beta agonist-inhaled corticosteroid combination products in adult patients with asthma: a systematic review. Lung. 2014; 192 (1): 47-54.

153. Ismaila A.S., Sayani A.P., Marin M., Su Z. Clinical, economic, and humanistic burden of asthma in Canada: a systematic review. BMC Pulm. Med. 2013; 13 (1): 70.

154. Jones B.P., Paul A. Management of acute asthma in the pediatric patient: an evidence-based review. Pediatr Emerg Med Pract. 2013; 10(5): 1-23.

155. Joassard O.R., Durieux A.C., Freyssenet D.G. P2-Adrenergic agonists and the treatment of skeletal muscle wasting disorders. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45 (10): 2309-2321.

156. Iwamura C., Nakayama T. Role of NKT cells in allergic asthma. Curr Opin Immunol. 2010; 22 (6): 807-813.

157. Kaiko G.E., Foster P.S. New insights into the generation of Th2 immunity and potential therapeutic targets for the treatment of asthma. Curr Opin Allergy Clin. Immunol. 2011; 11 (1): 39-45.

158. Kajiwara A., Kita A., Saruwatari J., Morita K., Oniki K., Yamamura M., Murase M., Koda H., Hirota S., Ishizuka T., Nakagawa K. Absence of gargling affects topical adverse symptoms caused by inhaled corticosteroids in females. J Asthma. 2013; 19 (11): 82-91.

159. Kolasani B.P., Lanke V.M., Diyya S. Influence of delivery devices on efficacy of inhaled fluticasone propionate: a comparative study in stable asthma patients. J Clin Diagn Res. 2013; 7 (9): 1908-1912.

160. Karlson G., Bennicke P. Acupuncture in asthmatic children: a prospective, randomized, controlled clinical trial of efficacy. Altern Ther Health. Med. 2013; 19(4): 13-19.

161. Kearley J., Erjefalt J.S., Andersson C. et al. IL-9 Governs Allergen-induced Mast Cell Numbers in the Lung and Chronic Remodeling of the Airways. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 10: 147-156.

162. Kew K.M., Karner C., Mindus S.M., Ferrara G. Combination for-moterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus combination inhaler maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database SystRev. 2013; 12: CD009019.

163. Kim S.Y., Moon K.A., Jo H.Y. et al. Anti-inflammatory effects of apocynin, an inhibitor of NADPH oxidase, in airway inflammation. Immunol Cell Biol. 2011; 6: 35-41.

164. Kim M.H., Kim S.H., Kim Y.K., Hong S.J., Min K.U., Cho S.H., Park H.W. A polymorphism in the histone deacetylase 1 gene is associated with the response to corticosteroids in asthmatics. Korean J Intern Med. 2013; 28 (6): 708-714.

165. Khanduja K.L., Kaushik G., Khanduja S. et al. Corticosteroids affect nitric oxide generation, total free radicals production, and nitric oxide synthase activity in monocytes of asthmatic patients. Mol Cell Biochem. 2010; 9: 20-25.

166. Klimartin J.V., Rossi-Barnarati L. Interaction of Hemoglobin with Hydrogen Ions, Carbogen Dioxid and Organic Phosphates. Physiol Rev. 1973; 53: 836-890.

167. Kodesh E., Zaldivar F.P., Schwindt C.D. A rat model of exercise induced asthma: a non-specific response to a specific immunogen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011; 11: 26-31.

168. Koskela H.O., Purokivi M.K., Nieminen R.M., Moilanen E. Asthmatic cough and airway oxidative stress. Respir Physiol Neurobiol. 2012; 181 (3): 346-50.

169. Kupczyk M., Haque S., Middelveld R.J., Dahlen B., Dahlen S.E.; BIOAIR Investigators. Phenotypic predictors of response to oral glucocortico-steroids in severe asthma. Respir Med. 2013; 107 (10): 1521-1530.

170. Kupczyk M., Ten Brinke A., Sterk P.J., Bel E.H., Papi A., Chanez P., Nizankowska-Mogilnicka E., Gjomarkaj M., Gaga M., Brusselle G., Dahlen

B., Dahlen S.E.; BIO AIR investigators. Frequent exacerbators - a distinct pheno-type of severe asthma. Clin Exp Allergy. 2014; 44 (2): 212-221.

171. Kurowska-Stolarska M., Hueber A., Stolarski B., Mclnnes I.B. In-terleukin-33: a novel mediator with a role in distinct disease pathologies J Intern Med. 2010; 269 (1): 29-35.

172. Kwon H.S., Bae Y.J., Moon K.A., Lee Y.S., Lee T., Lee K.Y., Kim T.B., Park C.S., Moon H.B., Cho Y.S. Hyperoxidized peroxiredoxins in peripheral blood mononuclear cells of asthma patients is associated with asthma severity. Life Sci. 2012; 90 (13-14): 502-508.

173. Kwon H.S., Kim T.B., Lee Y.S., Jeong S.H., Bae Y.J., Moon K.A., Bang B.R., Moon H.B., Cho Y.S. Clusterin expression level correlates with increased oxidative stress in asthmatics. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 7: S1081-1206.

174. Labor M., Popovic-Grle S., Labor S., Juric I. Asthma control in obesity-associated asthma phenotype in East Croatia. Med Glas (Zenica). 2014; 11 (1): 49-57.

175. Lafeuille M.H., Gravel J., Zhang J., Gorsh B., Figliomeni M., Lefebvre P. Association between consistent omalizumab treatment and asthma control. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1 (1): 51-57.

176. Lee T.H. Interaction between alveolar macrophages, monocytes, and granulocites. Implication for airway inflammation. Am Rev Respir Dis. 1987; 135: S14-S17.

177. Leff A.R. Regulation of leukotrienes in the management of astma: biology and clinical therapy. Annu Rev Med. 2010; 52: 1-14.

178. Leonardi S., Vitaliti G., Marseglia G.L., Caimmi D., Lionetti E., Miraglia del Giudice M., Salpietro C., Spicuzza L., Ciprandi G., La Rosa M. Function of the airway epithelium in asthma. J Biol Regul Homeost Agents. 2012; 26 (1 Suppl): S41-48.

179. Levin O.S., Polunina A.G., Demyanova M.A., Isaev F.V. Steroid myopathy in patients with chronic respiratory diseases. J Neurol Sci. 2013; 17 (12) 759-765.

180. Li Y.J., Takizawa H., Kawada T. Role of oxidative stresses induced by diesel exhaust particles in airway inflammation, allergy and asthma: their potential as a target of chemoprevention. Inflamm Allergy Drug Targets. 2010; 9 (4): 300-305.

181. Lloyd C.M. IL-33 family members and asthma - bridging innate and adaptive immune responses. Curr. Opin. Immunol. 2010; 22 (6): 800-806.

182. Lotvall J., Bleecker E.R., Busse W.W., O'Byrne P.M., Woodcock A., Kerwin E.M., Stone S., Forth R., Jacques L., Bateman E.D. Efficacy and safety of fluticasone furoate 100 pg once-daily in patients with persistent asthma: A 24-week placebo and active-controlled randomised trial. Respir Med. 2014; 108 (1): 41-49.

183. Luck M. Catalase. Ed. By Bergmeyer H. Perg. Press. N-Y., 1966; 885-894.

184. Lugade A.A., Bogner P.N., Thanavala Y. Murine model of chronic respiratory inflammation. Adv Exp Med Biol. 2011; 780: 125-141.

185. Lurslurchachai L., Krauskopf K., Roy A., Halm E.A., Leventhal H., Wisnivesky J.P. Metered Dose Inhaler Technique Among Inner-City Asthmatics and its Association with Asthma Medication Adherence. Clin Respir J. 2013; 12: 56-58.

186. Macklem P.T., McPartland B.E., Pare P.D. Airway wall remodeling: friend or foe? J Appl Physiol. 2003; 95 (1): 426-434.

187. Mailing Gordian M.E., Stewart A.W., Morris S.S. Evaporative gasoline emissions and asthma symptoms. Int J Environ Res Public Health. 2010; 7 (8): 3051-3062.

188. Mailing T.H., Sigsgaard T., Andersen H.R. et al. Differences in associations between markers of antioxidative defense and asthma are sex specific. GendMed. 2010; 7 (20): 115-124

189. Matsuse H., Kohno S. Leukotriene receptor antagonists' pranlukast and montelukast for treating asthma. Expert Opin Pharmacother. 2014; 15 (3): 353-363.

190. Matsuse H., Tsuchida T., Fukahori S., Kawano T., Tomari S., Mat-suo N., Nishino T., Fukushima C., Kohno S. Retrospective cohort study of leukotriene receptor antagonist therapy for preventing upper respiratory infection-induced acute asthma exacerbations. Allergy Rhinol (Providence). 2013; 4(3): el27-131.

191. Matsunaga K., Hirano T., Akamatsu K., Minakata Y. Predictors for identifying the efficacy of systemic steroids on sustained exhaled nitric oxide elevation in severe asthma. Allergol Int. 2013; 62 (3): 359-365.

192. Melani A.S. Management of asthma in the elderly patient. Clin In-terv Aging. 2013; 8: 913-922.

193. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005; 26 (2): 319-338.

194. Minami M., Yoshikama H. A simplitied method of superoxide dismutase activity for clinical use. Clin Chim Acta. 1979; 92 (3): 337-342.

195. Misra H.P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoox-idation of epinephrine and simple assay for SOD. J Biol Chem. 1972; 247: 31703175.

196. Marques R.H., Reis F.G., Starling C.M., Cabido C., de AlmeidaReis R., Dohlnikoff M., Prado C.M., Leick E.A., Martins M.A., Tibério I.F. Inducible nitric oxide synthase inhibition attenuates physical stress-induced lung hyper-responsiveness and oxidative stress in animals with lung inflammation. Neuroimmunomodulation. 2012; 19 (3): 158-170.

197. Mogasale V., Vos T. Cost-effectiveness of asthma clinic approach in the management of chronic asthma in Australia. Aust N Z J Public Health. 2013; 37 (3): 205-210.

198. Moriwaki A., Matsumoto K., Matsunaga Y. et al. IL-13 suppresses double-stranded RNA-induced IFN-O» production in lung cells. Biochem Bio-phys Res Commun. 2010; 12: 58-63.

199. Navaratnam P., Friedman H., Urdaneta E. The impact of adherence and disease control on resource use and charges in patients with mild asthma managed on inhaled corticosteroid agents. Patient Prefer Adherence. 2010; 24 (4): 197-205.

200. Niimi A., Brightling C.E., Dicpinigaitis P.V. Cough in Asthma Is due to Eosinophilic Airway Inflammation: A Pro/Con Debate. Lung. 2014; 192 (1): 33-38.

201. Norman G., Faria R., Paton F., Llewellyn A., Fox D., Palmer S., Clifton I., Paton J., Woolacott N., McKenna C. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2013; 17 (52): 1-342.

202. Normansell R., Walker S., Milan S.J., Walters E.H., Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 1: CD003559.

203. Ohshima N., Matsui H., Matsui Y. Addition of leukotriene receptor antagonists to inhaled corticosteroids improved QOL of patients with bronchial asthma surveyed in suburban Tokyo, Japan. Allergol Int. 2011; 60 (4): 473-481.

204. Oni A.O., Erhabor G.E., Egbagbe E.E. The prevalence, management and burden of asthma - a Nigerian study. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2010; 9(1): 35-41.

205. Onur E., Kabarodulu C., Var A. et al. The beneficial effects of physical exercise on antioxidant status in asthmatic children. Allergol Immuno-pathol (Madr). 2011; 39 (2): 90-95.

206. Ozier A., Allard B., Bara I., Girodet P.O., Trian T., Marthan R., Berger P. The pivotal role of airway smooth muscle in asthma pathophysiology. J Allergy (Cairo). 2011; 2011: 742710.

207. Papi A., Corradi M., Pigeon-Francisco C., Baronio R., Siergiejko Z., Petruzzelli S., Fabbri L.M., Rabe K.F. Beclometasone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2013; 1 (1): 23-31.

208. Parulekar A.D., Atik M.A., Hanania N.A. Periostin, a novel bi-omarker of TH2-driven asthma. Curr Opin Pulm Med. 2014; 20 (1): 60-65.

209. Patel M., Pilcher J., Pritchard A., Perrin K., Travers J., Shaw D., Holt S., Harwood M., Black P., Weatherall M., Beasley R.; SMART Study Group. Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2013; 1(1): 32-42.

210. Pertseva T., Dissanayake S., Kaiser K. Superiority of fluticasone propionate/formoterol fumarate versus fluticasone propionate alone in patients with moderate-to-severe asthma: a randomised controlled trial. Curr Med Res Opin. 2013; 29 (10): 1357-1369.

211. Petrache I., Petrusca D.N. The involvement of sphingolipids in chronic obstructive pulmonary diseases. Handb Exp Pharmacol. 2013; 216: 247264.

212. Peters S.P., Kunselman S.J., Icitovic N., Moore W.C., Pascual R., Ameredes B.T., Boushey H.A., Calhoun W.J., Castro M., Cherniack R.M., Craig T., Denlinger L., Engle L.L., DiMango E.A., Fahy J.V., Israel E., Jaijour N., Ka-zani S.D., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Lugogo N., Martin R.J., Meyers D.A., Ramsdell J., Sorkness C.A., Sutherland E.R., Szefler S.J., Was-serman S.I., Walter M.J., Wechsler M.E., Chinchilli V.M., Bleecker E.R.; National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma Clinical Research Network. Tio-tropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010; 363 (18): 1715-1726.

213. Poussel M., Chenuel B. Exercise-induced bronchoconstriction in non-asthmatic athletes. Rev Mai Respir. 2010; 27 (8): 898-906.

214. Rabe K.F., Calhoun W.J., Smith N., Jimenez P. Can anti-IgE therapy prevent airway remodeling in allergic asthma? Allergy. 2011; 66 (9): 11421151.

215. Reinhold T., Brinkhaus B., Willich S.N., Witt C. Acupuncture in Patients Suffering from Allergic Asthma: Is It Worth Additional Costs? J Altern Complement Med. 2013; 20 (11): 369-374.

216. Reis F.G., Marques R.H., Starling C.M., Almeida-Reis R., Vieira R.P., Cabido C.T., Silva L.F., Lanças T., Dolhnikoff M., Martins M.A., Leick-Maldonado E.A., Prado C.M., Tibério I.F . Stress amplifies lung tissue mechanics, inflammation and oxidative stress induced by chronic inflammation. Exp Lung Res. 2012; 38 (7): 344-354.

217. Renukaradhya G.J., Manickam C., Khatri M. et al. Functional Invariant NKT Cells in Pig Lungs Regulate the Airway Hyperreactivity: A Potential Animal Model. J Clin. Immunol. 2010; 11: 38-45.

218. Reuter S., Stassen M., Taube C. Mast cells in allergic asthma and beyond. Yonsei Med. J. 2010; 51 (6): 797-807.

219. Rodrigo G.J., Castro-Rodriguez J.A. Heliox-driven ß2-agonists nebulization for children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 112 (1): 29-34.

220. Rosenwasser L.J. Mechanisms of IgE Inflammation. Curr Allergy Asthma Rep. 2011; 11 (2): 178-183.

221. Rosychuk R.J., Voaklander D.C., Klassen T.P. et al. Asthma presentations by children to emergency departments in a Canadian province: a population-based study. Pediatr Pulmonol. 2010; 45 (10): 985-992.

222. Ruprai R.K. Plasma oxidant-antioxidants status in asthma and its correlation with pulmonary function tests. Indian J Physiol Pharmacol. 2011; 55 (3): 281-287.

223. Sawicki G.S., Vilk Y., Schatz M. et al. Uncontrolled asthma in a commercially insured population from 2002 to 2007: trends, predictors, and costs. J Asthma. 2010; 47 (5): 574-580.

224. Schatz M., Zeiger R.S., Yang S.J. et al. Relationship of asthma control to asthma exacerbations using surrogate markers within a managed care database. Am J Manag Care. 2010; 16 (5): 327-333.

225. Scichilone N., Augugliaro G., Togias A., Bellia V. Should atopy be assessed in elderly patients with respiratory symptoms suggestive of asthma? Expert Rev Respir Med. 2010; 4 (5): 585-591.

226. Scichilone N., Battaglia S., Benfante A., Bellia V. Safety and efficacy of montelukast as adjunctive therapy for treatment of asthma in elderly patients. Clin Interv Aging. 2013; 8: 1329-1337.

227. Shimoda T., Obase Y., Kishikawa R., Iwanaga T. Impact of inhaled corticosteroid treatment on 15-year longitudinal respiratory function changes in adult patients with bronchial asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162 (4): 323-329.

228. Schauer S.G., Cuenca P.J., Johnson J.J., Ramirez S. Management Of Acute Asthma In The Emergency Department. Emerg Med Pract. 2013; 15 (6): 1-28.

229. Schleich F.N., Seidel L., Sele J. Exhaled nitric oxide thresholds associated with a sputum eosinophil count in a cohort of unselected patients with asthma. Thorax. 2010.; 65 (12): 1039-1044.

230. Scott J.P., Peters-Golden M. Antileukotriene agents for the treatment of lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188 (5): 538-544.

231. Shahid S.K. Newer glucocorticosteroids and corticosteroid resistance reversal in asthma. Pharm Pat Anal. 2013; 2 (3): 373-385.

232. Selroos O. Dry-powder inhalers in acute asthma. Ther Deliv. 2014; 5(1): 69-81.

233. Sigala I., Zacharatos P., Boulia S., Toumpanakis D., Michailidou T., Parthenis D., Roussos C., Papapetropoulos A., Hussain S.N., Vassilakopoulos T. Nitric oxide regulates cytokine induction in the diaphragm in response to inspiratory resistive breathing. J Appl Physiol 2012; 113 (10): 1594-603.

234. Silva L.F., den Otter I., Carvalho A.L. et al. High-affinity immunoglobulin E receptor expression is increased in large and small airways in fatal asthma. Clin Exp Allergy. 2010; 40 (10): 1473-1481.

235. Silverman R.B. Design of selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases. Acc Chem Res. 2009; 42 (3): 439-451.

236. Simon G.C., Martin R.J., Smith S. Up-regulation of MUC18 in Airway Epithelial Cells by IL-13: Implications in Bacterial Adherence. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 1: 22-27.

237. Somekawa-Kondo T., Yamaguchi K., Ishitsuka Y., Ito S., Tanaka K., Irikura M., Moriuchi H., Takahama K., Ando Y., Yamazaki T., Irie T. Ami-nophylline, administered at usual doses for rodents in pharmacological studies, induces hippocampal neuronal cell injury under low tidal volume hypoxic conditions in guinea-pigs. J. Pharm Pharmacol. 2013; 65 (1): 102-114.

238. Song Y., Klevak A., Manson J.E. et al. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and type 2 diabetes in the Women's Health Study. Diabetes Res. Clin. Pract. 2010; 10: 185-191.

239. Spina D. Current and novel bronchodilators in respiratory disease. Curr Opin Pulm Med. 2014; 20 (1): 73-86.

240. Stevenson M„ McNicholl D.M., McGarvey L.P., Heaney L.G. The utility of fractional exhaled nitric oxide suppression in the identification of non-adherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 (11): 11021128.

241. Suresh R., Shally A., Mahdi A.A. et al. Assessment of association of exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons with bronchial asthma and oxidative stress in children: A case control study. Indian J Occup Environ Med. 2009; 13 (1): 33-37.

242. Swamy M., Sirajudeen K.N., Chandran G. Nitric oxide (NO), cit-rulline-NO cycle enzymes, glutamine synthetase, and oxidative status in kainic

acid-mediated excitotoxicity in rat brain. Drug Chem Toxicol. 2009; 32 (4): 326331.

243. Tantisira K.G., Damask A., Szefler S.J., Schuemann B., Markezich A., Su J., Klanderman B., Sylvia J., Wu R., Martinez F., Boushey H.A., Chin-chilli V.M., Mauger D., Weiss S.T.; SHARP Investigators. Genome-wide association identifies the T gene as a novel asthma pharmacogenetic locus. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (12): 1286-1291.

244. Tarlo S.M., Liss G.M. Prevention of occupational asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2010; 10 (4); 278-286.

245. Tattersfield A.E., Knox A .J., Britton J.R., Hall I.P. Asthma. Lancet. 2010; 360 (9342): 1313-1322.

246. Taylor A., Chen L.C., Smith M.D. Adherence to inhaled corticosteroids by asthmatic patients: measurement and modelling. Int J Clin Pharm. 2014; 36(1): 112-119.

247. Taylor A.E., Finney-Hayward T.K., Quint J.K., Thomas C.M., Tud-hope S.J., Wedzicha J.A., Barnes P.J., Donnelly L.E. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD. Eur Respir J. 2010; 35 (5): 1039-1047.

248. Theron A.J., Steel H.C., Tintinger G.R., Feldman C., Anderson R. Can the anti-inflammatory activities of p2-agonists be harnessed in the clinical setting? Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 1387-1398.

249. Thomson N.C., Patel M., Smith A.D. Lebrikizumab in the personalized management of asthma. Biologies. 2012; 6: 329-335.

250. Tian H.Y., Hu J., Wang L. Controlled observation of non-blister acupoint sticking and electroacupuncture for bronchial asthma. Zhongguo Zhen Jiu. 2013; 33 (6): 485-489.

251. Travers A.H., Milan S.J., Jones A.P., Camargo C.A. Jr., Rowe B.H. Addition of intravenous beta(2)-agonists to inhaled beta(2)-agonists for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: CD010179.

252. Tsai Y.S., Lai F.C., Chen S.R., Jeng C. The influence of physical activity level on heart rate variability among asthmatic adults. J Clin Nurs. 2010; 11:14-17.

253. Vandenplas O., D'Alpaos V., Evrard G., Jamart J., Thimpont J., Huaux F., Renauld J.C. Asthma related to cleaning agents: a clinical insight. BMJ Open. 2013; 3 (9): e003568.

254. Verrills N., Hatchwell L., Girkin J., Dun M.D., Morten M., Toop H.D., Morris J.C., Johnston S.L., Foster P.S., Collison A., Mattes J. Salmeterol attenuates chemotactic responses in rhinovirus-induced exacerbation of allergic airways disease by modulating protein phosphatase 2A. J Allergy Clin Immunol. 2014; 37 (1): 539-547.

255. Vizcaya D., Mirabelli M.C., Orriols R., Anto J.M., Barreiro E., Burgos F., Aijona L., Zock J.P. Functional and biological characteristics of asthma in cleaning workers. Respir Med. 2013; 107 (5): 673-683.

256. Vock C., Hauber H.P., Wegmann M. The other T helper cells in asthma pathogenesis. J Allergy (Cairo). 2010; 2010: 519298.

257. Wang L., McPartland B.E., Pare P.D. The functional consequences of structural changes in the airway: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest. 2003; 123 (3 Suppl.): 356S-362S.

258. Wang L.M., Li W.H., Xu Y.C. et al. Annexin 1-Derived Peptide Ac2-26 Inhibits Eosinophil Recruitment in vivo via Decreasing Prostaglandin D(2). Int Arch Allergy Immunol. 2010; 154 (2): 137-148.

259. Weiler Z., Zeldin Y., Magen E. et al. Pulmonary function correlates with arterial stiffness in asthmatic patients. Respir Med. 2010; 104 (2): 197-203.

260. Welsh E.J., Cates C.J., Rowe B.H. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 9: CD000052.

261. Wilson E.C., Sims E.J., Musgrave S.D. et al. Cost effectiveness of leukotriene receptor antagonists versus inhaled corticosteroids for initial asthma controller therapy: a pragmatic trial. Pharmacoeconomics. 2010; 28 (7): 585-595.

262. Windt R., Glaeske G. Effects of a german asthma disease management program using sickness fund claims data. J Asthma. 2010; 47 (6): -674679.

263. Woodcock A., Bleecker E.R., Lótvall J., O'Byrne P.M., Bateman E.D., Medley H., Ellsworth A., Jacques L., Busse W.W. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combination in adult and adolescent patients with persistent asthma: a randomized trial. Chest. 2013; 144 (4): 1222-1229.

264. Wood L.G., Garg M.L., Smart J.M., Scott H.A., Barker D., Gibson P. G. Manipulating antioxidant intake in asthma: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012; 96 (3): 534-43.

265. Wright D., Sharma P., Ryu M.H., Rissé P.A., Ngo M., Maarsingh H., Koziol-White C., Jha A., Halayko A.J., West A.R. Models to study airway smooth muscle contraction in vivo, ex vivo and in vitro: implications in understanding asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2013; 26 (1): 24-36.

266. Wu A.C., Himes B.E., Lasky-Su J., Litonjua A., Peters S.P., Lima J., Kubo M., Tamari M., Nakamura Y, Qiu W., Weiss S.T., Tantisira K. Inhaled corticosteroid treatment modulates ZNF432 gene variant's effect on bronchodila-tor response in asthmatics. Allergy Clin Immunol. 2013; 23 (12): 95-99.

267. Wu W., Kaminski N. Chronic lung diseases. Wiley Interdiscip. Rev Syst Biol Med. 2009; 1 (3): 298-308.

268. Xia Y.C., Redhu N.S., Moir L.M., Koziol-White C., Ammit A.J., Al-Alwan L., Camoretti-Mercado B., Clifford R.L. Pro-inflammatory and immunomodulatory functions of airway smooth muscle: emerging concepts. Pulm Pharmacol Ther. 2013; 26 (1): 64-74.

269. Xiong Y., Hall E.D. Pharmacological evidence for a role of peroxy-nitrite in the pathophysiology of spinal cord injury. Exp Neurol. 2009; 216 (1): 105-114.

270. Yagami A., Orihara K., Morita H. et al. IL-33 mediates inflammatory responses in human lung tissue cells. J Immunol. 2010; 185 (10): 5743-5750.

271. Yang Y., Zhang H.L., Wu J. Role of T regulatory cells in the pathogenesis of asthma. Chest. 2010; 138 (5): 1282-1283.

272. Yasui H., Fujisawa T., Inui N. Impact of add-on pranlukast in stable asthma; the additive effect on peripheral airway inflammation. Respir Med. 2012; 106(4): 508-514.

273. Yick C.Y., Zwinderman A.H., Kunst P.W., Grunberg K., Mauad T., Fluiter K., Bel E.H., Lutter R., Baas F., Sterk P.J. Glucocorticoid-induced changes in gene expression of airway smooth muscle in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187 (10): 1076-1084.

274. Yeganeh B., Xia C., Movassagh H., Koziol-White C., Chang Y., Al-Alwan L., Bourke J.E., Oliver B.G. Emerging mediators of airway smooth muscle dysfunction in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2013; 26 (1): 105-111.

275. Yoon S.Y., Kim T.B., Baek S., Kim S., Kwon H.S., Lee Y.S., Lee T., Jang A.S., Cho S.H., Choi B.W., Park J.W., Nham D.H., Yoon H.J., Cho Y.J., Park C.S., Moon H.B., Cho Y.S.; COREA Study Group. The impact of total antioxidant capacity on pulmonary function in asthma patients. Int. J Tuberc LungDis. 2012; 16 (11): 1544-1550.

276. Zhang J., Yao X., Yu R. et al. Exhaled carbon monoxide in asthmatics: a meta-analysis. Respir Res. 2010; .30 (11): 50.

277. Zietkowski Z., Skiepko R., Tomasiak-Lozowska M.M. et al. Eotax-in in Exhaled Breath Condensate of Allergic Asthma Patients with Exercise-Induced Bronchoconstriction. Respiration. 2011; 1: 23-28.