Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Пешехонова, Юлия Владимировна

• Пешехонова, Юлия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пешехонова, Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы.—

1.2. Классификация бронхиальной астмы у детей.

1.3. Иммунологические механизмы патогенеза бронхиальной астмы у детей.

1.4. Тактика лечения детей с бронхиальной астмой.

1.5. Иммунологические механизмы действия ингаляционных

Глава

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая клинико-функциональная характеристика исследуемых групп детей, больных бронхиальной астмой.—

2.2. Методы аллергологического обследования.

2.3. Методы иммунологического обследования.

2.4. Методы статистической обработки результатов исследования.

Глава

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика детей младше 7 лет в периоде обострения бронхиальной астмы.—

3.2. Клинико-иммунологическая характеристика детей младше

7 лет в периоде ремиссии.

3.3. Клинико-иммунологическая характеристика детей старше

7 лет в периоде обострения БА.

3.4. Клинико-иммунологическая характеристика детей старше

7 лет в периоде ремиссии.

Глава

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ В ПЕРИОДЕ ОБОСТРЕНИЯ И РЕМИССИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ.

4.1. Сравнительная характеристика иммунологических параметров детей младшей и старшей возрастных групп в периоде обострения бронхиальной астмы.—

4.2. Сравнительная характеристика иммунологических параметров детей младшей и старшей возрастных групп в периоде стойкой ремиссии бронхиальной астмы.

4.3. Сравнительная характеристика иммунологических параметров детей младшей и старшей возрастных групп в периоде нестойкой ремиссии бронхиальной астмы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей»

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы бронхиальной астмы (БА) у детей обусловлена большой распространенностью БА, особенностями развития течения заболевания, серьезностью прогноза. Во всех странах отмечается постоянное увеличение числа детей, больных БА. В России в конце 90-х годов отмечено увеличение регистрации распространенности БА среди детей до 2—4 % [Геппе Н.А., 2003]. Распространенность БА зависит от экологических и климатогеографических особенностей региона [Балаболкин И.И., 2003]. С конца 1980-х годов в разных странах были опубликованы согласительные документы, где обобщался опыт лечения астмы, определялись стратегия и основные направления в ее лечении и профилактике [Геппе Н.А., 2003]. В настоящее время приняты международные документы, в которых стандартизированы методы диагностики, лечения и профилактики Б А у взрослых и детей [GIN А, 2002].

Согласно современной концепции БА - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с гиперреактивностью бронхов, возникающее в ответ на разнообразные аллергены и неспецифические стимулы [Чучалин А.Г., 2003]. Хроническое воспаление в стенке бронхов присутствует независимо от формы и тяжести БА [Федосеев Г. Б., 1995]. Аллергические механизмы при БА приводят к схожим гистологическим изменениям, наиболее типичным из которых являются инфильтрация слизистой оболочки клетками воспаления (лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки и др.), утолщение базальной мембраны слизистой оболочки, повреждение, десквамация эпителия бронхов. В процессе аллергического воспаления участвуют цитокины, способствующие, в том числе, выработке антител, преимущественно класса IgE (интерлейкин IL-4, IL-5, IL-13). Период обострения БА у детей сопровождается высоким уровнем спонтанной продукции провоспалительных цитокинов клетками периферической крови (IL-1, IL-6, TNF-a) и преимущественным Th2 типом иммунного ответа [Чучалин А.Г., 2003].

У детей отмечаются нарушения параметров клеточного иммунитета, увеличение относительного количества клеток, экспрессирующих CD20, CD25 и HLA DR антигены. Количество лимфоцитов, экспрессирующих маркер активации CD25, зависит от тяжести заболевания [Осипенко A.JT., 2000].

С учетом патогенеза заболевания в качестве базисной терапии используются такие противовоспалительные средства, как кромогликат натрия, недокромил натрия и ингаляционные глюкокортикостероиды. Наиболее мощным противовоспалительным эффектом обладают ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) [Чучалин А.Г., 1994; Chanez et al., 2000].

По-прежнему, представляется важным определение значимых кли-нико-иммунологических критериев прогноза и течения БА у детей.

Все вышеизложенное определило цель нашего исследования.

Цель исследования

Охарактеризовать клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы у детей в периодах ремиссии и обострения в различных возрастных группах, определить патогенетически значимые критерии прогноза течения заболевания.

В связи с поставленной целью были сформулированы задачи исследования.

Задачи исследования

1. Изучить основные иммунологические показатели аллергического воспаления в периодах обострения и ремиссии бронхиальной астмы у детей различных возрастных групп.

2. Исследовать корреляционные связи между параметрами клеточного, цитокинового, гуморального звеньев иммунитета и клиническим течением бронхиальной астмы в различных возрастных группах.

3. Охарактеризовать диагностически значимые иммунологические критерии длительности ремиссии бронхиальной астмы у детей старше и младше 7 лет.

4. Разработать рекомендации по совершенствованию иммунологического обследования детей с бронхиальной астмой с учетом выявленных иммунологических изменений.

Научная новизна

Впервые у больных детей с бронхиальной астмой получены результаты сравнительного исследования субпопуляций лимфоцитов с оценкой активационных маркеров (CD25, HLAII) и маркеров апоптоза (CD95), цитокинового (IL-4, IL-6, TNF-a) и гуморального (IgA, IgM, IgG, IgE) звеньев иммунитета в период обострения и ремиссии БА у детей разных возрастных групп.

Впервые показаны клинико-иммунологические особенности течения обострения, стойкой и нестойкой ремиссии бронхиальной астмы у детей в возрастном аспекте.

Охарактеризованы клинико-иммунологические прогностические критерии длительности ремиссии бронхиальной астмы у детей младше и старше 7 лет.

Теоретическое значение работы

Теоретическое значение работы заключается в углублении представлений о патогенезе БА у детей, характере системного иммунного воспалении при обострении и ремиссии.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования параметров клеточного, цитокинового, гуморальных звеньев иммунитета, функции нейтрофилов и пролиферативной активности мононуклеаров, охарактеризованы иммунологические прогностические критерии длительности ремиссии бронхиальной астмы у детей.

Предложены дополнительные иммунологические критерии оценки течения бронхиальной астмы с учетом показателей субпопуляций лимфоцитов, продукции цитокинов (TNF-a, IL-4, IL-6), гуморального звена иммунитета (IgA, IgM, IgG и IgE).

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости длительного наблюдения за больными и осуществления не только клинического, но и иммунологического мониторинга.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей разных возрастных групп имеются клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы.

2. Комплексная оценка клинических и иммунологических показателей у детей с бронхиальной астмой в периоде ремиссии позволяет прогнозировать течение заболевания.

3. Период обострения бронхиальной астмы у детей характеризуется системным иммунным воспалением с гиперпродукцией провоспалитель-ных цитокинов, увеличением числа клеток с активационными маркерами, изменениями в гуморальном звене иммунитета и нарушением функции нейтрофилов.

4. Иммунологическими критериями ремиссии являются нормализация параметров клеточного звена иммунитета, повышение функциональной способности клеток продуцировать цитокины, восстановление функции нейтрофилов.

5. Достижение клинической ремиссии не сопровождается иммунологической ремиссией у детей с БА.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в практике аллергологического отделения Детской городской больницы №1, в аллергологическом диспансере при Детской городской больнице №1, а также в учебном процессе кафедры факультетской педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на V международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге, 2001», на II конференции Детской городской больнице №1, на I Всероссийском Конгрессе аллергологов, г. Москва, 2000 год. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в составлении плана, сборе и обработке медицинской информации, в анализе полученных результатов. Автором произведена разработка базы данных, осмотры больных и комплексное функциональное обследование. Иммунологическое обследование было проведено в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета ВЦЭР МЧС России, оценка и трактовка полученных результатов проводилась при непосредственном участии автора.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 52 таблицами. Список литературы содержит 130 источников, в том числе 90 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пешехонова, Юлия Владимировна

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявлены возрастные особенности течения бронхиальной астмы у детей: преобладание более тяжелого течения и более выраженных функциональных изменений реактивности бронхов в старшей возрастной группе.

2. Более выраженные нарушения иммунологических показателей у детей старшей возрастной группы, имеющих более длительный анамнез заболевания, диктует необходимость применения противовоспалительной терапии, адекватной тяжести заболевания.

3. Период обострения БА у детей характеризуется системным иммунным воспалением с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, увеличением числа клеток с активационными маркерами (CD25, HLAII, CD95), гиперпродукцией 11-4 и IgE, нарушением функции нейтрофилов.

4. Клиническая ремиссия не сопровождается полной иммунологической ремиссией, максимальные нарушения иммунологических параметров отмечаются в группе детей с нестойкой клинической ремиссией.

5. Иммунологическими критериями стойкой ремиссии являются: снижение числа В-лимфоцитов, числа клеток с активационными маркерами, повышение функциональной способности клеток продуцировать цитокины в ответ на антигенный стимул, снижение TNF-a в сыворотке крови у детей младшей группы и восстановление функции нейтрофилов.

6. Клиническими критериями прогноза нестойкой ремиссией являются: отягощенная наследственность по материнской линии, тяжелая форма течения БА, отсутствие адекватной, соответствующей тяжести заболевания, базисной терапии.

7. Иммунологическими критериями нестойкой ремиссии являются повышение числа CD4 лимфоцитов и за счет этого — соотношения CD4/CD8, снижение числа клеток с активационными маркерами, прогрессирующее повышение провоспалительных цитокинов и IgE в периферической крови.

На основании проведенных исследований определены практические рекомендации. Необходимо длительное проведение базисной терапии у детей с БА ввиду несовпадения клинической и иммунологической ремиссий.

Для прогнозирования характера ремиссии целесообразно при достижении клинической ремиссии проводить комплексное иммунологическое обследование, включающее определение CD4, CD8, активационных маркеров (CD25, HLAII), маркеров апоптоза (CD95), продукции TNF-a и IgE.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пешехонова, Юлия Владимировна, 2005 год

1. Аллергические болезни у детей: Руководство для врачей // Под ред. М. Я. Студеникина, И. И. Балаболкина. М. : Медицина, 1998. -95 с.

2. Балаболкин И. И. Современная концепция патогенеза и терапии бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 1995. - №5. - С. 73 - 77.

3. Геппе Н. А. Бронхиальная астма у детей: комплексный подход к терапии // Consilium medicum. 2001. - Том 3, №3. - С. 133-138.

4. Геппе Н. А. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей / Н. А. Геппе, Н. Г. Колосова, А. Ф. Бунатян и др. // Пульмонология. 1999. - №4 - С. 71 -76.

5. Геппе Н. А., Т. В. Куличенко, Г. Н. Баядина, Д. А. Гагиева Возможность противорецидивной терапии при бронхиальной астме у детей раннего возраста// Аллергология- 1999- №3- С. 7-11.

6. Гепие Н. А., Карпушина А. В., Большакова Т. Д., Бунатян А. Ф. Эффективность ингаляционных кортикостероидов при бронхиальной астме у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1997. - № 4. — С. 39-43.

7. Горячкина JI. А., Автандилов А. Г., Ненашева Н. М., Гусева А. Ю. Гиперреактивность дыхательных путей у лиц подросткового возраста, страдающих бронхиальной астмой // Пульмонология (приложение). -2001.-С. 278.

8. Каганов С. Ю. Педиатрические проблемы астм отологии. // Бронхиальная астма: Т. II. М. : Агар, 1997( под редакцией академика РАМН А. Г. Чучалина) - с. 164 - 164.

9. Казначеева JT. Ф., Гавалов С. М., Молокова А. В., Казначеев К. С. Гено-фенотипические маркеры регуляции тонуса бронхов у детей // Аллергология. 2001. - № 1. - С. 21-23.

10. Карташова Н. В., Малышева И. Е. Эпидемиология бронхиальной астмы в Санкт-Петербурге // VIII нац. конгр. по болезням органов дыхания.-М., 1998.-С. 474.

11. Кетлинский С. А., Калинина Н. М., Иммунология для врача. // Гиппократ. 1998. С. 29-30.

12. Козлик О. В., Балаболкин И. И., Реутова В. С. Ближайшие и отдаленные результаты длительной терапии ингаляционными глюкокорти-костероидами детей с бронхиальной астмой. // Педиатрия. 2000. -№2 - С. 34 - 42.

13. П.Колганова Н. А. Интал и его аналоги в лечении бронхиальной астмы. // Бронхиальная астма: Т. II. М. : Агар, 1997( под редакцией академика РАМН А. Г. Чучалина) - с. 331- 332.

14. Конакова И. В. Зафирлукаст (аколат) в лечении детей с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения /И. В. Конакова, Ю.

15. B. Кулак, JI. Г., Дубовик и др. // Аллергология. 1998. - №4. - С. 4-7.

16. Конакова И. В. и др. Сравнение двух схем лечения флунизолидом детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой / И. В. Конакова, Ю. В. Кулак, Е. А. Коноплева и др. // Педиатрия. 2001. -№6.-С. 13-18.

17. Национальная программа., 1997. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". / М.: Артинфо Паблишинг, 1997. 93 с.

18. Петров В. И. и др. Ступенчатая схема лечения бронхиальной астмы у детей: STEP UP или STEP DOWN? / В. И. Петров, И. В. Смоленов, О. А. Аликова и др. // Пульмонология. -2000. №2. - С. 62-70.

19. Петров В. И., Смоленов И. В., Смирнов Н. А. Безопасность и побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. 1998. - №3. - С. 88-95.

20. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

21. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания. М.: «Триада-Х», 1999. - 470 с.

22. Суточникова О. С., Черняев A. JL, Чучалин А. Г. Ингаляционные глюкокортикостероиды при лечении бронхиальной астмы // Пульмонология. 1995. - №4. - С. 78-83.

23. Трофимов В. И. Глюкокортикоиды // Бронхиальная астма / Под ред. Г. Б. Федосеева. СПб. : Мед. информационное агенство, 1996. -С. 249-261.

24. Федоров И. А. Характеристика воспалительного процесса в бронхиальном дереве у детей при тяжелой форме бронхиальной астмы в фазу ремиссии. // Пульмонология. 1999. - №1. - С. 63-67.

25. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб., 1995. -688 с.

26. Федосеев Г. Б., Синицина Т. М., Щемелинина Т. И. Клинико-функциональная эффективность антагонистов кальция при коррекции гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой // Тер. архив. 1990. - Т. 62, № 1. - С. 63-66.

27. Цой А. Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюко-кортикостероидов // Аллергология. 1999. - №3. - С. 25-33.

28. Цой А. Н., Архипов В. В., Беда М. В. Клиническая фармакология Се-ретида и его место в терапии бронхиальной астмы и хроническими обструктивными заболеваниями легких // Качественная клиническая практика. -2002. №1. - С. 90-99.

29. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма. М.: Русский врач, 2001. -с. 143

30. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. // Тер. архив. 1994.-№3. - С. 3-8.

31. Agertoft L., Pedersen S. Effects long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children // Respir. Med. 1994. - Vol. 88, № 5. - P. 373-381.

32. Agertoft. L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343. - P. 1064-1069.

33. Barnes N. C. Safety of high-dose inhaled corticosteroids // Respir. Med. -1993. Vol. 87, Suppl. A. - P. 27-31.

34. Barnes P., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Amer. Rev. Respir. Dis. 1993 - Vol. 148, №4. - P. 1-26.

35. Barnes P., Pedersen S., Busse W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 157.-P. 1-53.

36. Barnes P. J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperrespon-siveness and asthma // J. Allergy Clin. Immunology. 1989. - Vol. 83, №6.-P. 1013-1025.

37. Bateman E. Simplifying asthma treatment. Berlin, 1999. - 174 p.

38. Bateman E. D., Bousquet J., Braunstein G. L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study // Eur. Respir. J. 2001. -Vol. 17.-P. 589-595.

39. Bisgaard H. Use of inhaled corticosteroids in pediatric asthma // Pediatr. Pulmonol. 1997. - Vol. 7, Suppl. 15. - P. 27-33.

40. Borson D. В., Gruenert D. C. Glucocorticoids induce neutral endopepti-dase in transformed human tracheal epithelial cells // Am. J. Physiol. -1991.-Vol. 260.-P. 83-89.

41. Bousquet J. et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 161, №5. - P. 1720-1745.

42. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. D. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone // Lancet. 1956. - Vol. 2. - P. 807.

43. Burke C. et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma / C. Burke, С. K. Power, A. Norris et al. // Eur. Respir. J. 1992. - Vol. 5. - P. 73-79.

44. Chanez P. et al. Corticosteroid therapy of asthma / P. Chanez, I. Vachier, F. B. Michel et al. // Presse Med. 2000. - Vol. 29, № 16. - P. 14691478.

45. Cookson W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy// Nature-1999. -Suppl. to Vol. 402, N6760, p. B5-B11.

46. Cox G. et al. Promotion of eosinophil survival by bronchial epithelial cells and its modulation by steroids / G. Cox, T. Ohtoshi, C. Vancheri et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1991. - Vol. 4. - P. 525-531.

47. Dempsey O. J., Wilson A. M., Coutie W. L., Lipworth B. L. Evaluation of the effect of a large volume on the systemic bioactivity of fluticasonepropionate metered-dose inhaler // Chest. 1999. - Vol. 116, №4. -P. 935-940.

48. Doi S. Inhaled corticosteroid therapy in childhood asthma // Nippon Rin-sho. 2001. - Vol. 59, №10. - P. 2013-2018.

49. Donahue J. G. et al. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma / J. G. Donahue, S. T. Weiss, J. M. Livingston et al. // JAMA. -1997. Vol. 277. - P. 887-891.

50. Ducharme F. M., Hicks G. C. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol. 3. - CD002314.

51. Ferguson A. C. et al. Efficacy and safety of high-dose inhaled steroids in children with asthma: a comparison of fluticasone propionate with budesonide. / A. C. Ferguson, S. Spier, A. Manjra et al. // J. Pediatr. -1999. Vol. 134, №4. - P. 422-427.

52. Force C. F. et al. Efficacy and safety of dry powder fluticasone propionate in children with persistent asthma / C. F. LaForce, D. S. Pearlman, M. E. Ruff at al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol. 85, №5. -P. 407-415.

53. Foresi A. et al. Inflamatory marcers in bronchoalveolar lavage and in bronchial biopsy in asthma during remission / A. Foresi, G. Bertorelli, A. Pesci et al. // Chest. 1990 - Vol. 98. - P. 528-535.

54. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Revised 2002. P. 176.

55. Hamzaoui-A; Hamzaoui-K; Salah-H; Chabbou-A// Lymphocytes apop-tosis in patients with acute exacerbation of asthma. // Mediators-Inflamm. 1999; 8(4-5): 237-43

56. Harris T. A., Fuller R. W. High dose fluticasone propionate and its effect on serum Cortisol in patients with asthma // Eur. Respir. J. 1996. -Vol. 9, Suppl. 23. - P. 163-164.

57. Helms P. J. Corticosteroid-sparing options in the treatment of childhood asthma // Drugs. 2000. - Vol. 59, Suppl. 1. - P. 15-22.

58. Helms P. J. Issues in pediatric asthma // Pediatr. Pulmonol. 2001. -Vol. 21.-P. 49-56.

59. Hernander M., Salmen S., Berrueta L., Navas M., Sanchez В., Munoz J., Delgado R., Romano E., Rangel A. Control of inhaled triggering factors decreases prolonged drug therapy requirements in patients with asthma//Invest-Clin. 2000 Mar; 41(1): 3-18

60. Hernandez-M; Salmen-S; Berrueta-L; Navas-M; Sanchez-B; Munoz-J; Delgado-R; Romano-E; Rangel-A// Control of inhaled triggering factors decreases prolonged drug therapy requirements in patients with asthma . //Invest-Clin. 2000 Mar; 41(1): 3-18

61. Hoekstra M. O. et al. Fluticasone propionate in children with moderate asthma / M. O. Hoekstra, M. H. Grol, K. Bouman et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154, №4.-P. 1039-1044.

62. Holgate S. Т. . The epidemic of allergy and asthma// Nature-1999. -Suppl. to Vol. 402, N6760, p. B2-B4

63. Holt P. G.,Macaubus C.,Stumbles P. A. &Sly P. D. The role of allergy in the development of asthma// Nature-1999. -Suppl. to Vol. 402, N6760, p. B12-B17

64. Hvizdos К. M., Jarvis B. Budesonide inhalation suspension: a review of its use in infants, children and adults with inflammatory respiratory disorders // Drugs. 2000. - Vol. 60, №5. - P. 1141-1178.

65. Jackson L. D., Polygenis D., Mclvor R. A., Worthington I. Comparative efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. // Can. J. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 6, № 1. - P. 26-37.

66. Jeffery P. K. et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma / P. K. Jeffery, W. Godfrey, E. Adelroth et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. -Vol. 145.-P. 890-899.

67. Josephs L. K., Gregg I., Mullee M. A., Holgate S. T. Nonspecific bronchial reactivity and it's relationship to the clinical expression of asthma // Am. Rev. Resp. Dis. 1989. - Vol. 140. - P. 350-357.

68. Juel K., Pedersen P.A. Increasing asthma mortality in Denmark 19691988 not a result of a changed coding practice // Ann. Allergy. 1992. -Vol. 68, №2. -P. 180-182.

69. Juniper E. F., Guyatt G. H., Fcrrie P. J., Griffith L. E. Measuring quality of life in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 832838.

70. Kankaanranta-H; Lindsay-MA; Giembycz-MA; Zhang-X; Moilanen-E; Barnes-PJ// Delayed eosinophil apoptosis in asthma. //J-Allergy-Clin-Immunol. 2000 Jul; 106(1 Pt 1): 77-83

71. Kato-M; Nozaki-Y; Yoshimoto-T; Tamada-Y; Kageyama-M; Yamashita-T; Kurimoto-F; Nakashima-I// Different serum soluble Fas levels in patients with allergic rhinitis and bronchial asthma. //Allergy. 1999 Dec; 54(12): 1299-302

72. Kemp J. P., Kemp J. A. Management of asthma in children // Am. Fam. Physician. 2001. - Vol. 63, №7. - P. 1341-1354.

73. Kimura-M; Tsuruta-S; Yoshida-T//IL-4 production by PBMCs on stimulation with mite allergen is correlated with the level of serum IgE antibody against mite in children with bronchial asthma. //J-AIlergy-Clin-Immunol. 2000 Feb; 105(2 Pt 1): 327-32

74. Kodama-T; Matsuyama-T; Kuribayashi-K; Nishioka-Y; Sugita-M; Akira-S; Nakanishi-K; Okamura-H// IL-18 deficiency selectively enhances allergen-induced eosinophilia in mice. //J-Allergy-Clin-Immunol. 2000 Jan; 105(1 Pt 1): 45-53

75. Konig P. Evidence for benefits of early intervention with non-steroidal drugs in asthma // Pediatr. Pulmonol. 1997. - Suppl. 15. - P. 34-39.

76. LaForce C. F. et al. Efficacy and safety of dry powder fluticasone propionate in children with persistent asthma / C. F. LaForce, D. S. Pearlman,

77. М. Е. Ruff at al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol. 85, №5.-P. 407-415.

78. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, №15. - P. 1054-1063.

79. Moller C. Once-daily inhaled corticosteroids in children with asthma: dry powder inhalers // Drugs. 1999. - Vol. 58, Suppl. 4. - P. 35-53.

80. Nathan R. A. et al. A dose-ranging study of fluticasone propionate administered once daily via multidose powder inhaler to patients with moderate asthma / R. A. Nathan, J. T. Li, A. Finn et al. // Chest. 2000. - Vol. 118, №2. - P. 296-302.

81. Newhouse M., Knight A., Wang S., Newman K. Comparison of efficacy and safety between flunisolide/aerochamber and budesonide/turbuhaler in patients with moderate asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. -Vol. 84,№3.-P. 313-319.

82. Newman S. P., Miller А. В., Lennard-Jones T. R. Improvement of pressurized aerosol deposition with nebuhaler spacer device // Thorax. 1984. -Vol. 39.-P. 935-941.

83. Newman S. P., Pavia D., Morer F. Deposition of pressurized aerosols in the human

84. Norzila-MZ; Fakes-K; Henry-RL; Simpson-J; Gibson-PG// Interleukin-8 secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activation in children with acute asthma. // Am-J-Respir-Crit-Care-Med. 2000 Mar; 161(3 Pt 1): 769-74

85. Norzila-MZ; Fakes-K; Henry-RL; Simpson-J; Gibson-PG//Interleukin-8 secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activation in children with acute asthma. // Am-J-Respir-Crit-Care-Med. 2000 Mar; 161(3 Pt 1): 769-74

86. Pang-L; Knox-AJ Synergistic inhibition by beta(2)-agonists and corticosteroids on tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 release from cultured human airway smooth-muscle cells. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 2000 Jul; 23(1): 79-85

87. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -Vol. 155, Suppl. 39.-P. 1-34.

88. Price J. F. Inhaled corticosteroids: chinical relevance of safety measures // Pediatr. Pulmonol. 1997. - Suppl. 15. - P. 40-45.

89. Sears M. R., Burrows В., Flannery G. P. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 1067-1070.

90. Schneider-LC; Lester-MR// Atopic diseases and upper respiratory infec-tions//Curr-Opin-Pediatr. 1999 Oct; 11(5): 475-83.

91. Schwingshackl A., Duszyk M., Brown N., Moqbel R. // Human eosinophils release matrix metalloproteinase-9 on stimulation with TNF-alpha. //J. Allergy. Clin. Immunol. 1999 Nov; 104(5): 983-9

92. Sly R. M. Changes in asthma mortality and sales of inhaled beta-adrenergic agonists, cromolyn sodium, and inhaled corticosteroids // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 93, №1. - P. 247-252.

93. Spoelstra F. M., Postma D. S., Hovenga H., Noordhoek J. A., Kauffman H. F. Eur-Respir-J. 2000 Jan; 15(1): 68-74

94. Suissa S., Ernst P. Inhaled corticosteroids: impact on asthma morbidity and mortality // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107, № 6. -P. 937-944.

95. Szefler S.J. A review of budesonide inhalation suspension in the treatment of pediatric asthma//Pharmacotherapy. 2001. - Vol.21, №2. -Р.195-206/

96. Tormey V. J., Bernard S., Ivory K., Burke С. M., Poulter L. W. // Fluticasone propionate-induced regulation of the balance within macrophage subpopulations. //Clin-Exp-Immunol. 2000 Jan; 119(1): 4-10

97. Van Asperen P. P., Mellis С. M., Sly P. D. The role of corticosteroids in the management of childhood asthma // The Thoracic Society of Australia and New Zealand Med. J. 1992. - Vol. 156, № 1. - P. 48-52.

98. Venge P., Dahl R., Karlstroom R., Pedersen В., Pederson G. G. B. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year double blind trial with theophylline and two doses of inhaled budesonide//J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - Vol. 89. - P. 190.

99. Wolthers O. D. Long-, intermediate- and short-term growth studies in asthmatic children treated with inhaled glucocorticosteroids // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9, № 4. - P. 821-827.

100. Woolcock A. J., Salome С. M., Keena V. A. Reducing the severity of bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1991. -Vol. 143, №3.-P. 75-77.