Взаимосвязь клинико-функциональных параметров, экспрессии Р-гликопротеина и апоптоза лимфоцитов периферической крови при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чубарова, Светлана Владимировна

• Чубарова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Чубарова, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические проявления и классификация бронхиальной астмы

1.2 Бронхиальная астма: современные представления о патогенезе

1.2.1 Роль воспаления при бронхиальной астме

1.2.2 Особенности апоптоза при бронхиальной астме

1.2.3 Структурные и функциональные нарушения дыхательных путей при бронхиальной астме

1.3 Лечение бронхиальной астмы

1.3.1 Основные принципы терапии бронхиальной астмы с использованием глюкокортикостероидов

1.3.2 Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов

1.4 Клинические проявления и причины неэффективности терапии глюкокортикостероидами

1.4.1 Клинические проявления неэффективности терапии глюкокортикостероидами

1.4.2 Типы неэффективности терапии глюкокортикостероидами

1.4.3 Возможные механизмы снижения чувствительности

к глюкокортикостероидам

1.5 Р-гликопротеин как транспортер липофильных молекул и маркер лекарственной устойчивости

1.5.1 Структура и функции р-гликопротеина

1.5.2 Р-гликопротеин и его субстраты, ингибиторы, индукторы

1.5.3 Р-гликопротеин как причина множественной лекарственной устойчивости

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклиническое исследование и оценка возможного достижения уровня контроля над симптомами бронхиальной астмы

2.2.2 Методы исследования функции внешнего дыхания

2.2.3 Пульсоксиметрия

2.2.4 Иммуноцитохимические методы исследования

2.2.4.1 Выделение лимфоцитов периферической крови

2.2.4.2 Детекция Р-гликопротеина

2.2.4.3 Детекция апоптоза

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ФАКТОРОВ НЕКОНТРОЛИРУЕМОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

3.1 Анализ объема противовоспалительной терапии у больных бронхиальной астмой в различные периоды наблюдения

3.2 Анализ уровня контроля у больных бронхиальной астмой

3.3 Сопутствующая патология у больных бронхиальной астмой

3.4 Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой

Глава 4 ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА НА ЛИМФОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1 Особенности экспрессии Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови при бронхиальной астме различной степени тяжести

4.2 Особенности экспрессии Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови в зависимости от патогенетических фенотипов бронхиальной астмы

4.3 Особенности экспрессии Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови при бронхиальной астме в зависимости от получаемой терапии

4.4 Взаимосвязь показателей экспрессии Р-гликопротеина, функции внешнего дыхания и клинических проявлений при бронхиальной астме

Глава 5 ОСОБЕННОСТИ АПОПТОЗА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь клинико-функциональных параметров, экспрессии Р-гликопротеина и апоптоза лимфоцитов периферической крови при бронхиальной астме»

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) представляет серьезную проблему здравоохранения во всем мире [10, 11, 23, 251]. Распространенность БА варьирует в различных популяциях от 1 до 18% [10]. В настоящее время, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от астмы страдает около 300 миллионов человек. В России общее число больных астмой на 2010 год превышало 6 миллионов человек [15]. Это самая распространенная хроническая болезнь среди детей. Ежегодно БА становится причиной смерти около 250 тысяч человек, что свидетельствует о недостаточном контроле этого заболевания [10, 30]. По прогнозам ВОЗ, в течение следующих 10 лет смертность от БА возрастет на 20%. По данным эпидемиологических исследований Российского респираторного общества, более 20% больных страдают тяжелым течением заболевания [18, 52]. Основной целью лечения БА является достижение контроля над симптомами заболевания и поддержание его на оптимальном уровне [10, 251]. Однако у подавляющего большинства больных симптомы заболевания контролируются недостаточно, несмотря на наличие высокоэффективной лекарственной терапии [18, 146]. Особенно остро стоит вопрос о достижении контроля при БА тяжелого течения [18, 52].

Отсутствие контроля над симптомами заболевания приводит к снижению качества жизни больного, так как из-за симптомов астмы нарушается его сон, наблюдается ограничение активности на работе и дома, появляется необходимость в госпитализации. Зачастую низкий уровень контроля БА связан с недооценкой тяжести заболевания как со стороны самого пациента, так и со стороны врача, а также недостаточным объемом базисной терапии [6, 13].

Многие пациенты достаточно хорошо достигают контроля заболевания ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) или комбинациями ИГКС и длительно действующих агонистов (32 -адренорецепторов (ДДА) [10]. Тем не менее, до 10% пациентов продолжают пользоваться препаратами «скорой помощи», несмотря на высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) [56, 175, 188].

Клиническая практика показывает, что больные, нуждающиеся в гормональной терапии, различаются как по чувствительности к ней, так и по частоте и тяжести развития многочисленных побочных эффектов этой терапии [72, 219]. В настоящее время остается неясным, почему у некоторых пациентов ингаляционные, а иногда и системные ГКС (СГКС) оказываются менее эффективными. Таким образом, важно исследовать как клинические, так и молекулярные особенности чувствительности к ГКС при БА.

В литературе описано достаточно большое число различных воспалительных заболеваний, в лечении которых используются ГКС. К таким заболеваниям относятся БА, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунные заболевания и другие. И при всех перечисленных патологиях отмечаются различия в ответе на терапию препаратами этой группы [79, 93, 130, 174].

Противовоспалительное действие ГКС реализуется за счет увеличения экспрессии противовоспалительных белков, а также индукции апоптоза в клетках воспаления [221]. На данный момент найдено и описано достаточно много кле-точно-молекулярных механизмов, играющих роль в снижении чувствительности к терапии ГКС [76, 87]. В то же время не изучена роль Р-гликопротеина (Р§р), который является продуктом гена множественной лекарственной устойчивости (МЭРИ). Pgp осуществляет АТФ-зависимый эффлюкс различных веществ из клеток, в том числе и ГКС. В литературе имеются лишь единичные исследования, где продемонстрирована его роль при других воспалительных заболеваниях. В связи с этим особый интерес представляет изучение взаимосвязи экспрессии Р§р и эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

Вне зависимости от степени тяжести БА воспаление в дыхательных путях является персистирующим. Благодаря исследованиям последних лет предполагается, что персистенция воспаления в дыхательных путях при астме обеспечивается усилением выживаемости Т-лимфоцитов и потери их способности к программируемой клеточной гибели, результатом чего является накопление мо-нонуклеарных клеток, в том числе лимфоцитов, в зоне воспаления [40, 253]. Вме-

сте с тем имеются данные о том, что при обострении БА наблюдается усиление апоптоза лимфоцитов индуцированной мокроты, и этот эффект нивелируется в период ремиссии болезни [37].

Таким образом, данные о механизмах апоптоза иммунокомпетентных клеток при БА достаточно противоречивые. В связи с этим является актуальным изучение программированной клеточной гибели при астме для полного понимания патогенетических механизмов формирования этого заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить наиболее значимые факторы неконтролируемого течения во взаимосвязи с клинико-функциональными параметрами, экспрессией Р-гликопротеина и апоптозом лимфоцитов периферической крови у больных бронхиальной астмой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить наиболее значимые факторы, влияющие на уровень контроля у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, по данным краевого легочно-аллергологического центра г. Красноярска.

2. Оценить особенности экспрессии Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови в динамике у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фенотипа заболевания, объема и длительности базисной теоапии.

А

3. Изучить особенности спонтанного и глюкокортикостероид-индуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести в динамике заболевания.

4. Изучить характер взаимосвязей между экспрессией Р-гликопротеина и апоптозом у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате выполнения данной диссертационной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов бронхиальной астмы.

Впервые изучены особенности экспрессии Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести в период обострения заболевания и вне его, а также показаны особенности экспрессии в зависимости от объема и продолжительности глюкокортикостеро-идной терапии.

Впервые изучены особенности спонтанного и индуцированного апоптоза у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в зависимости от фазы заболевания.

Впервые изучены взаимосвязи между экспрессией Р-гликопротеина, спонтанным апоптозом лимфоцитов периферической крови и клинико-функциональными параметрами в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы и фазы заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана необходимость оценки детекции Р-гликопротеина на лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения для определения чувствительности к терапии глюкокортико-стероидами. А также Р-гликопротеин может рассматриваться как потенциальная фармакологическая мишень с целью преодоления низкой чувствительности к данной терапии.

Определение показателей спонтанного и глюкокортикостероид-индуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови при бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения, а также при неконтролируемом течении заболевания, может быть использовано для характеристики тяжести заболевания и оценки эффективности лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результат исследования введен в практику аллергологического, пульмонологического отделений КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска. Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии в программах обучения студентов и курсантов ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных тяжелой нестероидозависимой и стероидозависимой бронхиальной астмой отмечается неконтролируемое течение заболевания, несмотря на адекватную базисную терапию. Установлены основные факторы неконтролируемого течения бронхиальной астмы: степень тяжести заболевания, астматическое состояние в анамнезе, прием системных глюкокортикостероидов курсами в течение 5 лет и более, снижение объема форсированного выдоха за первую секунду до 60% и менее, применение высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов, женский пол, возраст, давность заболевания, индекс массы тела, сте-роидозависимость.

2. У больных бронхиальной астмой независимо от степени тяжести и фазы заболевания увеличена экспрессия Р=гликопротсина на лимфоцитах периферической крови в сравнении с контрольной группой, нарастающая в зависимости от объема и длительности терапии глюкокортикостероидами.

3. Лимфоциты периферической крови больных тяжелой бронхиальной астмой резистентны к развитию спонтанного апоптоза и имеют повышенную чувствительность к апоптоз-индуцирующему эффекту глюкокортикостероидов, тогда как при среднетяжелом течении астмы лимфоциты подвержены интенсивному спонтанному и глюкокортикостероид-индуцированному апоптозу в период обострения заболевания. Купирование обострения бронхиальной астмы сред-

нетяжелого и тяжелого течения нормализует уровень спонтанного, но не глюко-кортикостероид-индуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови.

4. Повышение уровня экспрессии Р-гликопротеина и нарушение механизмов реализации спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения тесно связанно с выраженностью клинических проявлений заболевания и степенью нарушения функции внешнего дыхания.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней № 2 с курсом ПО, биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ. Автором проведено клиническое обследование и динамическое наблюдение пациентов, создание электронной базы данных. Автором лично выполнен весь объем лабораторных исследований: выделение лимфоцитов, проведение иммуноцитохимического исследования. Выполнен поиск и критический анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, проведен анализ полученных данных, статистическая обработка, написание публикаций, монографии и диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Встреча академика А.Г. Чучалина с молодыми учеными» (г. Красноярск, 2009, 2012 гг.); общегородской выставке инновационных проектов и научно-технических разработок в МВДЦ «Сибирь» (г. ,2010 г.); конференции «Восстановительная медицина в пульмонологии» (г. Красноярск, 2010 г.); конференции «Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии», посвященной 60-летию КБ №51 г. Железногорска ФМБА России (г. Железногорск, 2011 г.); научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (2009-2012 гг.). Работа поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (2009г), КГАУ «Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности» (20 Юг).

ПУБЛИКАЦИИ

Г1о материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 1 монография и 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Исследование изложено на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 53 отечественных и 209 зарубежных источников, содержит 32 таблицы, диссертация иллюстрирована 40 рисунками.

ч

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические проявления и классификация бронхиальной астмы

«Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обуславливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувству заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Причиной этих клинических проявлений служит распространенная, но изменяющаяся по своей выраженности бронхиальная обструкция, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения» [10].

Астма сопровождается эпизодами кашля, свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди, которые, как правило, бывают связаны с воздействием триггерных факторов.

Наиболее распространенной является классификация БА в зависимости от степени тяжести (таблица 1).

Таблица 1 — Критерии тяжести бронхиальной астмы в соответствии

с критериями GIN А 2011

Степень Симптомы днем Симптомы ночью /"\/-f\T"> _____ W4fiJ| или пев

Интерм иттирующая реже 1 раза в неделю реже 2 раз в месяц более 80%

Легкая персистирующая реже 1 раза в сутки реже 1 раза в неделю более 80%

Средняя персистирующая ежедневно чаще 1 раза в неделю 60-80%

Тяжелая персистирующая ежедневно часто менее 60%

В последние годы в критерии оценки состояния больных БА введена оценка контроля над проявлениями заболевания. Согласно критериям, впервые предло-

женным GINA в 2006 году, астма классифицируется как контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая. В таблице 2 представлены уровни контроля над симптомами БА, рекомендуемые GINA 2011 [10].

Таблица 2 — Уровни контроля над бронхиальной астмой в соответствии с GINA

2011

I Указатель Контролируемая бронхиальная астма (все перечисленное) Частично контролируемая бронхиальная астма (любое проявление) Неконтролируемая бронхиальная астма

Дневные симптомы отсутствуют или < 2 эпизодов в неделю > 2 эпизодов в неделю наличие трех или более признаков частично контролируемой бронхиальной астмы

Ночные симптомы отсутствуют любые

Потребность препаратов неотложной помощи отсутствует или < 2 эпизодов в неделю любые

Функция легких (ОФВ|) нормальная < 80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя

Контролируемая астма характеризуется полным отсутствием всех проявлений и нормальными показателями спирометрии. Частично контролируемая астма отличается наличием ограниченного числа симптомов. При неконтролируемой астме, согласно новой редакции GINA, увеличение объема терапии является обязательным.

В настоящее время много внимания уделяется данному вопросу, так как БА является хроническим заболеванием, контролируемое течение которого позволяет значительно улучшить качество жизни больного. С целью определения уровня контроля над симптомами астмы был проведен ряд исследований. Так, европейское многоцентровое исследование AIRE (Asthma Insights and Reality in Europe), проведенное в 1998-1999 гг., показало, что только 5% пациентов имеют контролируемое течение БА [95]. Тогда как исследование NHWS (The National Health and Wellness Survey), проведенное в 2006-2007 гг., продемонстрировало значи-

тельное увеличение доли пациентов с контролируемой БА — до 45% [146]. Благодаря многоцентровому исследованию GOAL (Gaining Optimal Asthma controlstudy) были получены четкие доказательства того, что клинические проявления астмы могут быть уменьшены при использовании комбинированной базисной терапии, а также показана возможность достижения контроля до 75-78% больных [110]. В России статистика по контролю БА не отличается от других стран: так, 54% взрослых и 30% детей не контролируют течение заболевания [20]. Вышеизложенные данные свидетельствуют о необходимости поиска значимых причин недостаточного достижения контроля над симптомами астмы.

1.2 Бронхиальная астма: современные представления о патогенезе

1.2.1 Роль воспаления при бронхиальной астме

В основе Б А, вне зависимости от степени тяжести заболевания и клинических проявлений, лежит персистирующее воспаление в стенках дыхательных путей, которое приводит к спазму, отеку слизистой, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных аллергенов и триггеров [Ю, 12, 23, 68, 69, 89, 96].

В процесс воспаления при БА вовлекаются различные клетки: эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, дендритные клетки, базофилы, нейтро-филы [60, 144, 145, 151, 154]. Центральную роль в воспалении среди клеток играют Т-лимфоциты, дифференцировка которых может протекать в двух направлениях с образованием Т-хелперов первого типа (ТЫ) и Т-хелперов второго типа (ТН2) [23, 241].

Установлено, что ТИ1-лимфоциты синтезируют интерлейкин-2 (ИЛ-2), ин-терферон-у (ИНФ-у) и фактор некроза опухоли-(3 (ФНО-|3). ТЬ2 клетки продуци-

руют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13. Оба типа вышеперечисленных клеток секретируют ИЛ-3, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирую-щий фактор (ГМ КСФ) и ФНО-а [67, 79, 241, 249].

Т-хелперы до включения в специфическую иммунологическую реакцию относятся к классу ТИО. После распознавания антигена их дифференцировка может пойти в двух направлениях: образованию клона лимфоцитов ТЫ или субпопуляции ТЬ2. Наивные ТИО лимфоциты продуцируют набор цитокинов, отдельные представители которых позднее будут синтезировать только ТЫ или ТИ2 иммунные лимфоциты. Если 1-й тип поляризации обеспечивает протективный клеточный иммунитет, то клинические проявления ТЬ2 ответа — это реакции гиперчувствительности немедленного типа (анафилактические реакции, БА, гельминтозы), характерными признаками которых является повышенный синтез 1§Е.

Баланс между дифференцировкой Т-хелперов в ТЫ или ТЬ2 является определяющим для исхода иммунного ответа. Аутоиммунные заболевания обусловлены выраженным, но аномальным, ТЫ ответом, в то время как аллергические заболевания — чрезмерным ТЬ2 ответом.

Воспаление при БА имеет ряд особенностей, характерных для всех аллергических заболеваний, к которым относятся активация тучных клеток и увеличение количества активированных эозинофилов [103]. Иммунологической основой аллергического воспаления является поляризация СВ4+ Т-лимфоцитов в сторону субпопуляции ТЬ2-клеток, высвобождающих различные медиаторы — цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13) (рисунок 1). Установлено, что ТЬ2 за счет секреции определенных цитокинов приводят к преимущественному синтезу ^Е, то есть происходит перестройка иммунной системы на Независимый путь [43, 222]. Иммуноглобулины Е связываются с РсеШ-рецепторами тучных клеток, базофи-лов и активируют их при последующем контакте с соответствующим аллергеном. Это приводит к высвобождению медиаторов, вызывающих аллергические проявления.

Доказано, что у пациентов с атопической БА уровень 1§Е в крови повышен [30, 48].

Микроорганизмы, аллергены» поллютанты, ирританты

ДШуЩUJIUIILIШJщJ1 iI Ш1 ■ДЦуШуЦЦуШк

ййййййййййи

ИЛ-б ИЛ-S ФНО-а ШКСФ

Базофилы

ИЛ4*

Активация макрофагов, нейтрофнлов, эозняофилов

ДендритныЁ клетки

В-лнмфоцнт

Гнсгамнн

ЛеЙкотриеяы Простат ланднны Цитокины

_J ил-1 з

ИЛ"5 Цнтокины

\J0y Хемоюшы

Эозинофил

Рисунок 1 — Схема воспаления при бронхиальной астме [ 163]

В настоящее время известно более 100 различных медиаторов, которые подразделяются на лимфокины, провоспалительные цитокины, факторы роста, хемокины и противовоспалительные цитокины [10].

Лимфокины синтезируются Т-клетками и участвуют в регуляции иммунного ответа. Ключевую роль при БА играет ИЛ-4, стимулируя секрецию IgE В-лимфоцитами, а также принимая участие в дифференцировке Т-хелперов. Подобное ИЛ-4 действие оказывает ИЛ-13, но он не участвует в процессе дифференци-ровки [259]. Регулирует дифференцировку эозинофилов и продлевает их выживание в очаге воспаления ИЛ-5 [79]. Повышение ИЛ-2, ИЛ-4 в клетках бронхоаль-веолярного лаважа (БАЛ) и ИЛ-13 в мокроте и биопсии легких были зарегистрированы у больных БА тяжелого течения [158, 200].

Провоспалительные цитокины усиливают и закрепляют воспалительный процесс. К наиболее важным относятся ИЛ-1(3, ФНО-а и ИЛ-6, которые усиливают воспалительную реакцию при БА. Вышеперечисленные цитокины могут синтезироваться множеством клеток, включая макрофаги и эпителиальные клетки.

По данным ряда авторов, эти цитокины определяются в повышенном количестве в мокроте и БАЛ у больных астмой [79, 124, 133].

Такой фактор, как ГМ КСФ, приводит к структурным изменениям в дыхательных путях и способствует выживанию нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов [142].

Хемокины (эотаксин, МСР-3, ЯАИТЕЗ) экспрессируются преимущественно в клетках бронхиального эпителия, основной ролью которых является привлечение различных провоспалительных клеток в очаг воспаления [23, 79, 182].

Лейкотриены (ЛТ) имеют большое значение в развитии воспаления в воздухоносных путях при астме, так как они индуцируют различные эффекты, включая бронхоконстрикцию и миграцию воспалительных клеток в очаг воспаления. В основном синтезируются эозинофилами и тучными клетками [153, 173, 256]. В целом цитокины регулируют воспалительный ответ при Б А и определяют его выраженность [71].

В последние годы особое внимание уделяется изучению оксида азота (N0) в выдыхаемом воздухе. N0 — мощный вазодилататор, синтезируется в клетках бронхиального эпителия [194]. На сегодняшний день установлено, что концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе выше у больных Б А, чем у здоровых. Была показана взаимосвязь данного показателя с наличием воспаления при астме, поэтому в настоящее время он используется для оценки эффективности лечения БА [232, 2601.

Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой участвуют различные клетки, выделяющие большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления.

1.2.2 Особенности апоптоза при бронхиальной астме

Как известно, в основе развития бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление, развитие которого зависит также от продолжительности рекрутирования клеток из кровеносных сосудов в слизистую оболочку бронхов. Элиминация мигрировавших клеток из циркуляторного русла осуществляется посредством запуска программированной клеточной гибели. Существует мнение, что утрата способности к апоптозу иммунокомпетентных клеток лежит в основе персистен-ции воспаления при БА [4, 26, 40, 212, 224]. Апоптоз представляет собой физиологический процесс, который регулирует численность клеток.

Апоптоз сопровождается изменениями целого ряда морфологических, биохимических и других показателей во всех клеточных структурах [21]. Общие морфологические изменения включают уменьшение объема апоптотирующей клетки, блеббинг, конденсацию и фрагментацию хроматина на ранних стадиях апоптоза сформированием так называемых апоптотических телец [121, 185]. Апоптоз при заболеваниях органов дыхания выполняет три основных саногенети-ческих функции: элиминирует пораженные клетки; ликвидирует последствия пролиферативных процессов; подавляет активность воспалительного процесса [240].

Имеется ояд особенностей пячвитчя япппття тгпрток бронхиального зпите-

х ' * ~ 1 ~ " г

лия при БА. По данным ряда авторов, при астме отмечается усиление апоптоза бронхиального эпителия в сравнении со здоровыми [123].

Также апоптоз эпителия бронхов был изучен на основе оценки активности генов-регуляторов программируемой клеточной гибели. Так, для аллергической БА характерно повышение экспрессии Вс1-2 и снижение экспрессии Вах по сравнению с неаллергической БА и больными, получающими СГКС [31]. Другое исследование показало снижение экспрессии Вс1-2 в бронхиальном эпителии при тяжелых формах БА, а также уменьшение Вах уже в начале заболевания [66].

Предполагается, что Т-лимфоциты и эозинофилы вызывают апоптоз в эпителиальных клетках, а выраженность эпителиального повреждения в значительной степени определяет симптомы заболевания [248].

Существует мнение, что при БА наблюдается угнетение механизмов программированной клеточной гибели лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов [33, 108, 234, 253]. В исследовании Т. В. Мамонтовой было установлено, что количество апоптотических эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов в тканях дыхательных путей значительно ниже у больных атопической БА, чем у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и здоровых людей. Выявлена обратная связь между количеством апоптотических клеток и тяжестью астмы [21]. В другом исследовании было выявлено, что фрагментация ДНК в лимфоцитах больных атопической БА наблюдается в меньшей степени и на более поздних сроках по сравнению с контролем [24]. Однако установлено, что при обострении БА наблюдается усиление апоптотической активности клеток индуцированной мокроты, которая заметно снижается в период ремиссии болезни.

Согласно некоторым данным, под действием ГКС отмечается активация апоптоза эозинофилов мокроты при БА [122]. Интересно, что в ремиссию астмы кортикостероиды активизируют начальную стадию и подавляют конечный этап апоптотической гибели клеток индуцированной мокроты. В то же время использование ГКС при обострении БА приводит к снижению числа клеток в начальной гтяпим w повышает количество клеток на завершающем этапе апоптоза [37]. В исследовании М. Melis и соавторов было показано, что инкубация Т-лимфоцитов периферической крови с флутиказоном в условиях in vitro приводит к индукции апоптоза последних [131].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чубарова, Светлана Владимировна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Артериальная дисфункция и системное воспаление у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, О.П. Ищенко [и др.] // Рос. аллерголог. журн. —2012. —№ 1. — С. 42-49.

2. Белевский, A.C. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста / A.C. Белевский, Н.П. Княжеская, Ю.К. Новиков // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2007. — № 1. — С. 43-47.

3. Белки множественной лекарственной резистентности Pgp, MRP и В CRP как маркеры снижения эффективности тамоксифена при лечении рака молочной железы / Т.А. Богуш, Е.А. Дудко, Е.А. Богуш [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2011. — № 1. — С. 8-18.

4. Бойчук, C.B. Механизмы апоптоза лимфоцитов периферической крови больных атопической бронхиальной астмой / C.B. Бойчук, И.Г. Мустафин, P.C. Фассахов // Аллергология. — 2001. — № 1. — С. 3-9.

5. Бронхиальная астма — возможности терапии // Ремедиум. — 2010. — №9.— С. 28-31.

6. Бронхиальная астма в г. Красноярске: использование различных методов для оценки уровня контроля / И.В. Демко, Н.В. Гордеева, М.М. Петрова [и др.] // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 68-74.

7. Бронхиальная астма: особенности клинического течения и лечения в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы / И.В. Демко, М.М. Петрова, Н.В. Гордеева [и др.] // Сиб. мед. обозрение. — 2008. — № 4. — С. 71-77.

8. Визель, A.A. Бронхиальная астма: современные тенденции в лечении / A.A. Визель // Вестн. соврем, клин, медицины. — 2011. — № 3. — С. 14-17.

9. Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1) — маркер терапевтической резистентности и степени тяжести заболевания / М.В. Дубина, Е.Д. Янчина, М.А. Симакова [и др.] // Рос. аллерголог, журн. — 2010. — № 3. — С.9-13.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / под ред. A.C. Белевского. — М.: Рос. респираторное о-во, 2012.— 108 с.

11. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / под ред. А.Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2008. — 110 с.

12. Горячкина, JI.A. Роль базисной терапии в достижении контроля воспаления у пациентов с бронхиальной астмой / JI.A. Горячкина, Д.С. Фомина // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2010. — № 4. — С. 23-26.

13. Демко, И.В. Бронхиальная астма: вопросы диагностики, лечения, социально-экономические аспекты / И.В. Демко. — Красноярск : КрасГМА, 2006. — 217 с.

14. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, для индивидуализации фармакотерапии / Д.А. Сычев, И.В.Игнатьев, Г.В. Ра-мемская [и др.] // Клин, фармакология и терапия. — 2005. — № 1. — С. 92-96.

15. Зыков, К.А. Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий / К.А. Зыков, О.Ю. Агапова // Трудный пациент. — 2011. — № 11. — С. 16-20.

16. Карапетян, Е.И. Анализ причин неконтролируемого течения бронхиальной астмы / Е.И. Карапетян, Н.В. Авдеева // Бюл. физиологии и патологии дыхания. — 2010. — № 36. — С. 35-37.

17. Княжеская, Н.П. Бронхиальная астма: сложности диагностики / П.П. Княжеская // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2011. — № 1. — С. 30-32.

18. Княжеская, Н.П. Тяжелая бронхиальная астма / Н.П. Княжеская // Лечебное дело. — 2008. — № 2. — С. 52-58.

19. Княжеская, Н.П. Тяжелая, трудно контролируемая бронхиальная астма / Н.П. Княжеская // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 1. — С. 16-19.

20. Коршунова, JI.B. Место блокаторов лейкотриеновой системы в терапии больных бронхиальной астмой / JI.B. Коршунова, О.М. Урясьев // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. — 2012. — Т. 1, № 37. — С. 167-169.

21. Мамонтова, Т.В. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе атопической бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / Т.В. Мамонтова, И.П. Кайдашев // Аллергология. — 2005. — №4. — Режим доступа http://www.mmm. spb.ru/Allergology/2005/4/Art3. php.

22. Миронова, Ж.А. Молекулярные механизмы стероидорезистентности при бронхиальной астме: роль интерлейкинов 4 и 13 / Ж.А. Миронова // Казан, мед. журн.—2011. —№6.— С. 880-882.

23. Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика / под ред. Г.Б. Федосеева, В.И. Трофимова, М.А. Петровой. — СПб. : Нордмедиздат, 2011. — 344 с.

24. Мустафин, И.Г. Механизмы дексаметазон-индуцированного апоптоза лимфоцитов при атопической бронхиальной астме / И.Г.Мустафин, P.C. Фасса-хов, C.B. Бойцук // Пульмонология. — 2003. — № 2. — C.Î0-16.

25. Наумов, Д.Е. Роль нейрогуморальной регуляции в сохранении бронхиального тонуса в норме и у больных бронхиальной астмой / Д.Е. Наумов, А.Б. Пирогов, Е.В. Ушакова // Бюл. физиологии и патологии дыхания. — 2009. — №32. —С. 40-45.

26. Невзорова, В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суровенко, E.H. Коноводова // Терапевт, арх. — 2001. — № 12. — С. 92-96.

27. Новиков, А.Г. Фексофенадин в терапии хронической идиопатической крапивницы / А.Г. Новиков, З.В. Логунова, H.H. Потекаев // Клин, дерматология и венерология. — 2003. — № 2. — С.53-54.

28. Огородова, Л.М. Тест по контролю над астмой у детей (ChildrenAsth-maControlTest) — современный инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой у детей, соответствующий новой концепции GINA 2006 / Л.М. Огородова, Е.Л. Тимошина // Педиатр, фармакология. — 2006. — № 6. — С. 39^42.

29. Остроумова, О.Д. Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипраг-мазии / О.Д. Остроумова, А.М. Батурина, A.A. Зыкова // Рус. мед. журн. — 2003. — №21. —С.43-50.

30. Отдаленные результаты длительной терапии моноклональными анти-IgE-антителами у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения / Ю.Б. Сучкова, А.Г. Чучалин, Н. П. Княжеская [и др.] // Лечебное дело. — 2008. — №3, —С. 41-47.

3 1. Оценка активности генов — регуляторов апоптоза по экспрессии Вс 1 -2, В ах, активности каспазы-3 в бронхиальных эпителиальных клетках у больных бронхиальной астмой / В.Н. Минеев, И.И. Нестерович, В.И. Трофимов [и др.] // Арх. патологии. —2011. —№ 1. — С. 11-14.

32. Оценка функциональной активности Р-гликопротеина путем измерения фармакокинетических параметров его субстрата фексофенадина / Г.В. Рамен-ская, Е.Ф. Скуридина, Д.А. Сычев [и др.] // Клин, фармакокинетика. — 2005. — №2, —С. 18-23.

33. Парахонский, А.П. Механизмы программируемой гибели клеток периферической крови у больных бронхиальной астмой / А.П. Парахонский, С.В. Егорова, С.С. Цыганок // Успехи соврем, естествознания. — 2008. — № 8. — С. 107.

34. Принципы диагностики и лечения бронхиальной астмы в реальной клинической практике // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2007. — № 3, —С. 3-10.

35. Пупышев, А.Б. Внутриклеточный везикулярный транспорт в клетках печени и множественная лекарственная устойчивость / А.Б. Пупышев // Биолог, мембраны. — 2007. — № 4. — С. 275-291.

36. Роль белка PTEN в формировании множественной лекарственной устойчивости клеток рака предстательной железы / Е.А. Щербакова, Т.П. Стром-ская, Е.Ю. Рыбалкина [и др.] // Молекулярная биология. — 2008. — № 3. — С. 487-493.

37. Роль процессов клеточной гибели в развитии воспаления при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, С.А. Пазыч, В.А. Кудрявцева [и др.] // Тихоокеан. мед. журн. — 2006. — № 2. — С. 54-58.

38. Свирновский, А.И. Молекулярные основы феномена химио-и радиорезистентности при опухолевых процессах / А.И. Свирновский, В.В. Пасюков // Мед. новости. — 2007. — №11. — С.7-19.

39. Секачева, М.И. Проблемы терапии воспалительных заболеваний кишечника и пути их решения / М.И. Секачева // Consilium Medicum. — 2004. — № 2. — С. 3-6.

40. Скибо, Ю.В. Особенности апоптоза лимфоцитов у больных легкой и тяжелой атопической бронхиальной астмой / Ю.В. Скибо, Н.Ш. Курмаева // Практ. медицина. — 2012. — № 61. — С.62-68.

41. Современные представления о взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей при аллергическом рините и бронхиальной астме / М.Ю. Гущин, Т.Г. Бархина, В.Е. Голованова [и др.] // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. — 2011. — № 4. — С. 154-160.

42. Стандартизация легочных функциональных тестов. Официальный отчет Европейского респираторного общества // Пульмонология. — 1993. — Прил.

— С. 6—44.

43. Стройкова, Т.Р. Проблема хронического воспаления при бронхиальной астме у детей / Т.Р. Стройкова, В.И. Григанов // А.страхан. мед. журн. — 20! !.

— № 3. — С. 52-55.

44. Ташенова, А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств / А.И. Ташенова // Биомедицина. — 2010. — № 4. — С. 24-32.

45. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов. — СПб. : Нордмедиздат, 2006. — 308 с.

46. Федосеев, Г.Б. Клинические испытания препарата Фексадин (фексо-фенадин) / Г.Б. Федосеев, М.К. Зинакова, Е.И. Ровкина // Иммунология. — 2004.

— №4. — С. 19-21.

47. Фисенко, В.П. Сосудистый компонент ремоделирования при бронхиальной астме и эффекты лекарственных средств / В.П. Фисенко // Врач. — 2007. — № 1, —С. 17-18.

48. Фисенко, В.П. Омализумаб (Ксолар): принципы действия, эффективность и безопасность / В.П. Фисенко // Пульмонология. — 2007 — № 5. — С. 100105.

49. Царев, В.П. Нарушение иммунологического гомеостаза у больных бронхиальной астмой / В.П. Царев // Мед. новости. — 2003. — № 9. — С. 3-7.

50. Цой, А.Н. Симбикорт: стандарт рационального применения единого ингалятора для контроля бронхиальной астмы / А.Н. Цой // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008. — № 4. — С. 18-23.

51. Чучалин, А.Г. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / А.Г. Чучалин. — М. : Литтера, 2004. — 874 с.

52. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии / А. Г. Чучалин // Казан, мед. журн. — 2011. — № 5. — С. 676-684.

53. Ядерные механизмы формирования стероидорезистентности у больных бронхиальной астмой / Н.Л. Шапорова, В.И. Трофимов, Н.Ю. Шилова [и др.] // Аллергология. — 2002. — № 2. — С. 27-30.

54. A new procedure for the quantitative assessment of P-glycoprotein efflux pump associated with human T lymphocyte / R. Velez, C. Sánchez Mdel, P. Lopez [et al.] // Ethn. Dis. — 2008. — Vol. 18. — P. 75-80.

55. Activation of human peripheral blood T cells does not lead to increased P-glycoprotein expression / X.Y. Mu, M.P. Gosland, M.M. Bartik [et al.] // J. Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 19, №4. —P. 239-246.

56. Adcock, I.M. Corticosteroid-insensitive asthma: molecular mechanisms / I.M. Adcock, S.J. Lane // J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 178. — P. 347-355.

57. Adcock, I.M. Molecular interactions between glucocorticoids and long-acting (32-agonists / I.M. Adcock, K. Maneechotesuwan, O. Usmani // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — Vol. 110, № 6. — P. 261-268.

58. Adcock, I.M. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance / I.M. Ad-cock, P.J. Barnes 11 Chest. — 2008. — Vol. 134, № 2. — P. 394-401.

59. Age-related changes of the multidrug resistance P-glycoprotein function in normal human peripheral blood T lymphocytes / C.G. Machado, R.T. Calado, A.B. Garcia [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2003. — Vol. 36, № 12. — P. 1653-1657.

60. Allergic sensitization through the airway primée Thl7-dependent neutrophilia and airway hyperresponsiveness / R.H. Wilson, G.S. Whitehead, H. Nakano [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 180. — P. 720-730.

61. Al-Shawi, M.K. The remarkable transport mechanism of p-glycoprotein; a multidrug transporter / M. K. Al-Shawi, H. Omote // J. Bioenerg Biomembr. — 2005.

— Vol. 37, № 6. — P. 489^196.

62. Analysis of P-glycoprotein—mediated membrane transport in human peripheral blood lymphocytes using the UIC2 shift assay / S.W. Park, N. Lomri, L.A. Simeoni [et al.] // Cytometry A. — 2003. — Vol. 53, № 2. — P. 67-78.

63. Angiotensin II induces phenotype—dependent apoptosis in vascular smooth muscle cells / J.L. Bascands, J.P. Girolami, M. Troly [et al.] // Hypertension. — 2001.

— Vol. 38,—P. 1294-1299.

64. Angiotensin-II-induced apoptosis requires regulation of nucleolin and Bcl-xL by SHP-2 in primary lung endothelial cells / Y.H. Lee, O. Mungunsukh, R.L. Tutino [et al.] // J. Cell Sei. — 2010. — Vol. 123. — P. 1634-1643.

65. Apoptosis of lymphocytes induced by glucocorticoids and relationship to therapeutic efficacy in patients with systemic lupus erythematosus / M. Seki, C. Ush-iyama, N. Seta [et al.] // Arthritis Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 823-830.

66. Apoptosis quantification at the respiratory epithelium level in asthma / A. Grigoraç, C. C. Grigoraç, T. Mihäescu [et al.] // Central. Eur. J. Med. — 2012. — Vol. 5, № 5. — P. 556-564.

67. Arima, M. Prostaglandin D2 and TH2 inflammation in the pathogenesis of bronchial asthma / M. Arima, T. Fukuda // Korean J. Intern. Med. — 2011. — Vol. 26, № 1. — P. 8-18.

68. Asthma / A. E. Tattersfield, A. J. Knox, J. R. Britton [et al.] // Lancet. — 2002, —Vol. 360, №9342. —P. 131322.

69. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P.K. Jeffery, W.W. Busse [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000.—Vol. 161, №5,—P. 1720-1745.

70. Barnes, P.J. Inflammatory mediators of asthma: an update / P.J. Barnes, K.F. Chung, C.P. Page // Pharmacol. Rev. — 1998. — Vol. 50, № 4. — P. 515-596.

71. Barnes, P.J. Cytokine modulators as novel therapies for asthma / P.J. Barnes // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2002. — Vol. 42. — P. 81.

72. Barnes, P.J. Glucocorticosteroids: current and future directions / P.J. Barnes // Br. J. Pharmacol. — 2011. — Vol. 163, № 1. — P. 29-43.

73. Barnes, P.J. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases / P.J. Barnes, I.M. Adcock, K. Ito // Eur. J. Respir. — 2005. — Vol. 25.—P. 552-563.

74. Barnes, P.J. Inhaled corticosteroids / P.J. Barnes // Pharmaceuticals. — 2010, —Vol. 3, № 3. — P. 514-540.

75. Barnes, P.J. Corticosteroid effects on cell signaling / P.J. Barnes // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27, № 2. — P. 413-426.

76. Barnes, P.J. Corticosteroid resistance in airway disease / P.J. Barnes // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1, № 3. — P. 264-268.

77. Barnes, P.J. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases / P.J. Barnes, I. M. Adcock // Lancet. — 2009. — Vol. 373, № 9678. — P. 1905-1917.

78. Barnes, P.J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids / P.J. Barnes // Eur. Respir. J. — 2002. — Vol. 19. —P. 182.

79. Barnes, P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — P. 3546-3556.

80. Barnes, P.J. Steroid resistance in asthma / P.J. Barnes, I.M. Adcock // QJM. — 1995, — Vol. 88, №7,—P. 455-468.

81. Barnes, P.J. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control / P.J. Barnes// Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 29, № 3. — P. 587-595.

82. BCL-2, BCL-X(L) sequester BH3 domain-only molecules preventing BAX- and BAK-mediated mitochondrial apoptosis / E.H. Cheng, M.C. Wei, S. Weiler [et al.] //Mol. Cell. —2001. —Vol. 8, № 3. — P. 705-711.

83. Biochemical interaction between effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in sputum cells from mild to moderate asthmatics / M. Profita, R. Gagliardo, R. Di Giorgi [et al.] // Allergy. — 2005. — Vol. 60. — P. 323329.

84. Black, J.L. Asthma — more muscle cells or more muscular cells? / J.L. Black // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 169, № 9. — P. 980.

85. Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer's disease / M.E. Danielle, M. Lubberink, P. Rizzu [et al.] // Brain. — 2012. — Vol. 135, № 1. — P. LSI— L 89.

86. Bodor, M. Characterization of the human MDR1 gene / M. Bodor, E. J. Kelly, R. J. Ho // A APS Journal. — 2005. — Vol. 7, № 1. — P. 1-5.

87. ' Bray, P.J. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): Pathological and in vitro mutations and polymorphisms / P.J. Bray, R.G. Cotton // Hum. Mutat. — 2003,—Vol. 21. —P. 557-568.

88. Bundgaard, C. Speciescomparison of in vivo p-glycoprotein-mediated brain efflux using mdrla-deficient rats and mice / C. Bundgaard, C. J. Jensen, M. Garmer // Drug. Metab. Dispos. — 2012. — Vol. 40. — P. 461-466.

89. Busse, W.W. Asthma / W.W. Busse, R.F. Lemanske // N Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, № 5. — P. 35062.

90. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program / W.C. Moore, E.R. Bleecker, D. Curran-Everett [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 119. _ p. 405-413.

91. Chazan, R. Corticosteroid treatment in airways narrowing / R. Chazan // Pneumonol. Alergol. Pol. — 2008. — Vol. 76, № 2. — P. 96-100.

92. Chen, Q. Distinct stages of cytochrome c release from mitochondria: evidence for a feedback amplification loop linking caspase activation to mitochondrial dysfunction in genotoxic stress induced apoptosis / Q. Chen, B. Gong, A. Almasan // Cell Death Differ. — 2000. — Vol. 7. — P. 227-233.

93. Chikanza, I.C. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives / I.C. Chikanza, D.L. Kozaci // Rheumatology (Oxford). — 2004,—Vol. 43,—P. 1337-1345.

94. Chikanza, I.C. The molecular and cellular basis of corticosteroid resistance / I.C. Chikanza, D. Kozaci, Y. Chernajovsky // J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 179. — P. 301-310.

95. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study / K.F. Rabe, P.A. Vermeire, J.B. Soriano [et al.] // Eur. Respir. J.

— 2000. — Vol. 16, № 5. — P. 802-807.

96. Cohn, L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression / L. Cohn, J.A. Elias, G.L. Chupp // Annu. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 22. — P. 789815.

97. Constitutive expression of p-glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures / L. Campbell, A.N. Abulrob, L. E. Kandalaft [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 304. — P.441-452.

98. Cooper, P.R. Steroids completely reverse albuterol—induced [32—adrenergic receptor tolerance in human small airways / P.R. Cooper, R.A. Panettieri Affiliations. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 122, Iss. 4. — P. 734-740.

99. Corrigan, C.J. Clinical and molecular aspects of glucocorticoid resistant asthma / C.J. Corrigan, T.K. Loke // Ther. Clin. Risk Manag. — 2007. — Vol. 3, № 5.

— P. 771-787.

100. Corticosteroid resistance in asthma / J. Carmichael, I. C. Paterson, P. Diaz [et al.] // BMJ. — 1981. — Vol. 282. — P. 1419-1422.

101. Corticosteroids reverse cytokine-induced block of survival and differentiation of oligodendrocyte progenitor cells from rats / S.A. Mann, B. Versmold, R. Marx [et al.] // J. Neuroinflammation. — 2008. — Vol. 5. — P. 39.

102. Cosío, B.G. Molecular mechanisms of glucocorticoids / B.G. Cosío, A. Torrego, I.M. Adcock // Arch. Bronconeumol. — 2005. — Vol. 41, № 1. — P. 34-41.

103. Crivellatto, E. Involvement of mast cells in angiogenesis and chronic inflammation / E. Crivellatto, D. Ribatti // Curr. Drug Targets. Inflamm. Allergy. - 2005.

— Vol. 4.—P. 9-11.

104. De Bosscher, K. Interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-KB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression / K. De Bosscher, W. Vanden Berghe, G. Haegeman // Endocr. Rev. — 2003. — Vol. 24. — P. 488-522.

105. Dean, M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily / M. Dean, Y. Hamon, G. Chimini // J. Lipid Res. — 2001. — Vol. 42. — P. 10071017.

106. Decreased hepatic accumulation and enhanced esterification of cholesterol in mice deficient in mdrla and mdrlb P-glycoproteins / G.D. Luker, J. L. Dahlheimer, R.E. Ostlund [et al.]//J. Lipid Res. — 2001. — Vol. 42, №9,—P. 1389-1394.

107. Defective glucocorticoid receptor nuclear translocation and altered histone acetylation patterns in glucocorticoid-resistant patients / J.G. Matthews, K. Ito, P.J. Barnes [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 113. — P. 1 100-1108.

108. Delayed eosinophil apoptosis in asthma / H. Kankaanranta, M.A. Lindsay, M.A. Giembycz [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 106, № 1 (Pt. 1).

— P.77-83.

109. Dennis, W. Molecular Mechanisms of p2-Adrenergic Receptor Function and Regulation / W. Dennis, S.B. Liggett // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, № 4. — P. 292-296.

110. Determinantsofresponse to fluticasone propionate and salmeter-ol/fluticasone propionate combination in the Gaining Optimal Asthma control study /

S.E. Pedersen, E.D. Bateman, J. Bousquet [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 120, № 5. — P. 1036-1042.

111. Dexamethasone causes sustained expression of mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase 1 and phosphatase-mediated inhibition of MAPK p38 / M. Lasa, S.M. Abraham, C. Boucheron [et al.] // Mol. Cell Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 7802-7811.

112. Dexamethasone destabilizes cyclooxygenase 2 mRNA by inhibiting mito-gen-activated protein kinase p38 / M. Lasa, M. Brook, J. Saklatvala [et al.] // Mol. Cell Biol. —2001,—Vol. 21,—P. 771-780.

113. Donohue, J.F. Effects of corticosteroids on lung function in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / J.F. Donohue, J.A. Ohar // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1. — P. 152-160.

114. Dostert, A. Negative glucocorticoid receptor response elements and their role in glucocorticoid action / A. Dostert, T. Heinzel // Curr. Pharm. Des. — 2004. — Vol. 10, —P. 2807-2816.

115. Druilhe, A. Glucocorticoid-induced apoptosis in human eosinophils: mechanisms of action / A. Druilhe, S. Letuve, M. Pretolani // Apoptosis. — 2003. — Vol. 8, № 5,—P. 481-495.

116. Dysregulation of the stress response in asthmatic children / K.N. Priftis, A. Papadimitriou, P. Nicolaidou [et al.] // Allergy. -2009. — Vol. 64, № 1. — P. 18-3 1.

117. Dziedziczko, A. Eosinophil apoptosis and asthma / A. Dzicdziczko, K. Palgan // Pol. Merkur. Lekarski. — 2004. — Vol. 17, № 97. — P. 73-75.

118. Effect of interleukin-2 on intestinal P-glycoprotein expression and functionality in mice / C. Veau, L. Faivr, S. Tardivel [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 302, № 2. — P. 742-750.

119. Effect of rifampin, an inducer of CYP3A and P-glycoprotein, on the pharmacokinetics of risperidone / K.A. Kim, P.W. Park, K.H. Liu [et al.] // J. Clin. Pharmacol. — 2008. — Vol. 48, № 1,—P. 66-72.

120. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma / R. Chaudhuri, E. Livingston, A.D. McMahon [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 174, №2.—P. 127-133.

121. Elmore, S. Apoptosis: a review of programmed cell death / S. Elmore // Toxicol. Pathol. — 2007. — Vol. 35, № 4. — P. 35495-34516.

122. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma / K.L. Woolley, P.G. Gibson, K. Carty [et al.] // Am. J. Res. Crit. Care Med. — 1996. — Vol. 154, № 1, —P. 237-243.

123. Epithelial apoptosis and loss in airways of children with asthma / C. Zhou, G. Yin, J. Liu [et al.] //J. Asthma.—2011.— Vol. 48, №4.—P. 358-365.

124. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma / M.A. Berry, B. Hargadon, M. Shelley [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 54. — P. 697-708.

125. Expression of glucocorticoid receptor a- and P-isoforms in human cells and tissues / L. Pujols, J. Mullol, J. Roca-Ferrer [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2002. — Vol. 283. —P. C1324-C1331.

126. Expression of glucocorticoid receptor p in lymphocytes of patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis / M. Honda, F. Orii, T. Ayabe [et al.] // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 859-866.

127. Expression of glucocorticoid receptors a and p in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases / L. Pujols, A. Xaubet, J. Ramirez [et al.] // Thorax. — 2004. — Vol. 59. — P. 687-693.

128. Expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase 1, a negative regulator of the mitogen-activated protein kinases, in rheumatoid arthritis: up-regulation by interleukin-lbeta and glucocorticoids / M.L. Toh, Y. Yang, M. Leech [et al.] // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50. — P. 3118-3128.

129. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C. Cordon-Cardo, J. P. O'Brien, J. Boccia [et al.] // J. Histochem. Cytochem. — 1990. — Vol. 38. — P. 1277-1287.

130. Farrell, R.J. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease / R.J. Farrell, D. Kelleher // J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 178. — P. 339-346.

131. Fluticasone induces apoptosis in peripheral T-lymphocytes: a comparison between asthmatic and normal subjects / M. Melis, L. Siena, E. Pace [et al.] // Eur. Respir. J. — 2002. — Vol. 19, № 2. — P. 257-266.

132. Fulda, S. Extrinsic versus intrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy / S. Fulda, K.M. Debatin // Oncogene. — 2006. — Vol. 25, № 34. — P. 47984811.

133. Ghaffari, J. Serum interleukins 6 and 8 in mild and severe asthmatic patients, is it difference? / J. Ghaffari, A.R. Rafiei, A. Ajami // Caspian J. Intern. Med. — 201 1. — Vol. 2, № 2. — P. 226-228.

134. Giembycz, M.A. Beyond the dogma: novel (32-adrenoceptorsignalling in the airways / M.A. Giembycz, R. Newton // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27, № 6. — P. 1286-1306.

135. Gil, S.R. P-glycoprotein expression of the human placenta during pregnancy / S.R. Gil, F. Forestier, R. Farinotti // Placenta. — 2005. — Vol. 26. — P. 268-270.

136. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells following inhaled combination therapy / O.S. Usmani, K. Ito, K. Maneechotesuwan [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — P. 172. — P. 704-712.

137. Glucocorticoid resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor B-isoform / A.R. Sousa, S.J. Lane, J.A. Cidlowski [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. — P. 943-950.

138. Glucocorticoidinduced apoptosis and glucocorticoid resistance: molecular mechanisms and clinical relevance / S. Schmidt, J. Rainer, C. Ploner [et al.] // Cell Death lfferen. — 2004. — Vol. 11. — P. S45-S55.

139. Glucocorticoids inhibit MAP kinase via increased expression and decreased degradation of MKP1 / O. Kassel, A. Sancono, J. Kratzschmar [et al.] // EMBO J.— 2001, —Vol. 20. —P. 7108-7116.

140. Glucocorticosteroids and p2-adrenoceptor agonists synergize to inhibit airway smooth muscle remodeling / B.G. Dekkers, A. Pehlic, R. Mariani [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2012. — Vol. 342. — P. 780-787.

141. Gollapudi, S. P-glycoprotein (encoded by multidrug resistance genes) is not required for interleukin-2 secretion in mice and humans / S. Gollapudi, C. Kim, S. Gupta // Genes Immun. — 2000. — Vol. 1, № 6. — P. 371-379.

142. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and T-cell responses: what we do and don't know / Y. Shi, C.H. Liu, A.I. Roberts [et al.] // Cell Res. — 2006.—Vol. 16, №2, —P. 126-133.

143. Green, D.R. The pathophysiology of mitochondrial cell death / D.R. Green, G. Kroemer // Science. — 2004. — Vol. 305. — P. 626-629.

144. Hammad, H. Lung dendritic cell migration / H. Hammad, B.N. Lambrecht // Adv. Immunol. — 2007. — Vol. 93. — P. 265-278.

145. Hanania, N. Targeting airway inflammation in asthma: current and future targets and therapies / N. Hanania // Chest. — 2008. — Vol. 6, № 3. — P. 245-252.

146. Has asthma control improved since AIRE? Results of a survey in 5 countries / J.L. Desfougeres, B. Sohier, D. Freedman [et al.] // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol.30, №51,—P. 249.

147. Hawrylowicz, C.M. Regulatory T cells and IL-10 in allergic inflammation / C.M. Hawrylowicz // J. Exp. Med. — 2005. — Vol. 202. — P. 1459-1463.

148. Hengartner, M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner !! Nature. — 2000. — Vol. 407. — P. 770-776.

149. Herold, M.J. Glucocorticoids in T cell apoptosis and function / M.J. Herold, K.G. McPherson, H. M. Reichardt // Cell. Molecular. LifeSci. — 2006. — Vol. 63, № 1,—P. 60-72.

150. Herr, I. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy / I. Herr, K.-M. Debatin // Blood. — 2001. — Vol. 98. — P. 2603-2614.

151. Higgins, C.F. ABC transporters: physiology, structure and mechanism — an overview / C.F. Higgins // Res. Microbiol. — 2001. — Vol. 152, № 3-4. — P. 205210.

152. Histone deacetylase2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappa B suppression / K. Ito, S. Yamamura, S. Essilfie-Quaye [et al.] // J. ExP. Med. — 2006. — Vol. 203, № 1. — P. 7-13.

153. Horwitz, R.J. The role of leukotriene modifiers in the treatment of asthma / R.J. Horwitz, K.A. Mcgill, W.W. Busse // Am. J. Res. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157, №5,—P. 1363-1371.

154. Human eosinophils constitutively express multiple Thl, Th2, and immuno-regulatory cytokines that are secreted rapidly and differentially / L.A. Spencer, C.T. Szela, S.A.C. Perez [et al.] // J. Leukoc. Biol. — 2009. — Vol. 85. — P. 117-123.

155. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system / B. Sarkadi, L. Homolya, G. Szakacs [et al.] // Physiol. Rev. — 2006. — Vol. 86. — P. 1179-1236.

156. Increased expression of NF-kB in bronchial biopsies from smokers and patients with COPD / A. Di Stefano, G. Caramori, A. Capelli [et al.] // Eur. Respir. J. — 2002. — Vol. 20. — P. 556-563.

157. Increased glucocorticoid receptor beta alters steroid response in glucocorti-coid-insensitive asthma / E. Goleva, L.B. Li, P.T. Eves [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 173. — P. 607-616.

158. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma / S.K. Saha, M.A. Berry, D. Parker [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 121,—P. 685-691.

159. Influence of the pro-inflammatory cytokines on P-glycoprotein expression and functionality / C. Fernandez, M. Buyse, M. German-Fattal [et al.] // J. Pharm. Pharmaceut. Sei. — 2004. — Vol. 7, № 3. — P. 359-371.

160. Inhibition of cytosolic phospholipase A2 by annexin I: specific interaction model and mapping of the interaction site / S.W. Kim, H.J. Rhee, J. Ko [et al.] // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 15712-15719.

161. Interferongamma upregulates expression and activity of Pglycoprotein in human peripheral blood monocytederived macrophages / P. Puddu, S. Fais, F. Luciani [et al.] // Lab. Invest. — 1999. — Vol. 79. — P. 1299-1309.

162. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco [et al.] // Eur. Respir. J. — 2005. — Vol. 26. — P. 948-968.

163. Ishmael, F.T. The inflammatory response in the pathogenesis of asthma / F.T. Ishmael // J. Am. Osteopath. Assoc. — 2011. — Vol. 111, № 11 (Suppl. 7). — P. SI 1-17.

164. Ito, K. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1 beta-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12 / K. Ito, P.J. Barnes, I.M. Adcock // Mol. Cell Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 6891-6903.

165. Ito, K. Update on glucocorticoid action and resistance / K. Ito, K.E. Chung, I.M. Adcock // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 117, № 3. — P. 522543.

166. Itraconazole, a P-Glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the rennin-inhibiting effect of aliskiren / T. Tapa-ninen, J. T. Backman, K.J. Kurkinen [et al.] // J. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 51. — P. 359-367.

167. James, A. Airway remodeling in asthma / A. James // Curr. Opin. Pulm. Med.— 2005. —Vol. 11,№ 1.— P. 1-6.

168. Johnson, M. Corticosteroids potential |32-agonist and anticholinergic interactions in chronic obstructive pulmonary disease / M. Johnson // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, № 4. — P. 320-325.

169. Johnson, M. Interactions between corticosteroids and ¡32-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / M. Johnson // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1. — P. 200-206.

170. Kaspar, H. Structure and mechanism of ABC transporter proteins / H. Kaspar // Curr. Opin. Struct. Biology. — 2007. — Vol. 17, № 4. — P. 412-418.

171. Kim, R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers / R.B. Kim // Drug Metab. Rev. — 2002. — Vol. 34, № 1-2. — P. 47-54.

172. Lamberts, S.W. Hereditary glucocorticoid resistance / S.W. Lamberts // Ann. Endocrinol. (Paris). — 2001. — Vol. 62. — P. 164-167.

173. Leff, A.R. Regulation of leukotrienes in the management of asthma: biology and clinical therapy / A.R. Leff// Annu. Rev. Med. — 2001. — Vol. 52. — P. 1-14.

174. Leung, D. Superantigens, steroid insensitivity and innate immunity in atopic eczema / D. Leung // Acta Derm.Venereol. Suppl. (Stockh). — 2005. — Vol. 215. — P. 11-15.

175. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation / R.L. Sorkness, E.R. Bleecker, W.W. Busse [et al.] // J. Appl. Physiol. — 2008. — Vol. 104, № 2. — P. 394-403.

176. McParland, B.E. Airway wall remodeling: friend or foe? / B.E. McParland, P.T. Macklem, P.D. Pare // J. Appl. Physiol. — 2003. — Vol. 95, № 1. — P. 426-434.

177. MDRl-Pgp 170 expression in human bronchus / E. Lechapt-Zalcman, 1. Hurbain, R. Lacave [et al.] // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10, № 8. — P. 18371843.

178. Mechanism of glucocorticoid protection of airway smooth muscle from proasthmatic effects of long-acting beta2-adrenoceptor agonist exposure / G. Nino, A. Hu, J.S. Grunstein [et al.] // Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125. — P. 1020.

179. Mechanisms of Corticosteroid resistance in severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / I.M. Adcock, J. Marwick, P. Casolari [et al.] // Curr. Pharm. Design. — 2010. — Vol. 16. — P. 3554-3573.

180. Mechanisms of glucocorticoid-mediated apoptosis in hematological malignancies / S. Greenstein, K. Ghias; N L Krett [et al.] // Clin. Cancer Pv.es. — 2002. — Vol. 8, № 6. —P. 1681-1694.

181. Microarray analysis uncovers the induction of the proapoptotic BH3-only protein Bim in multiple models of glucocorticoid-induced apoptosis / Z. Wang, M.H. Malone, K.S. McColl [et al.] // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 26. — P. 23861-23867.

182. Miller, A.L. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease / A.L. Miller, N.W. Lukacs // Immunol. Allergy Clin. North Am. — 2004. — Vol. 24, №4.—P. 667-683.

183. Miller, G.E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children with asthma / G.E. Miller, E. Chen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103, № 14. — P. 54965501.

184. Mitochondria, calcium and pro-apoptotic proteins as mediators in cell death signaling / S.S. Smailil, Y.-T. Hsu, A.C. P. Carvalho [et al.] // J. Med. Biol. Res.

— 2003, —Vol. 36, №2, —P. 183-190.

185. Mitochondrial Ca2+ and apoptosis / C. Giorgi, F. Baldassari, A. Bononi [et al.] // Cell Calcium. —2012. — Vol. 52, № 1. — P. 36^13.

186. Molecular mechanisms of glucocorticoids in the control of inflammation and lymphocyte apoptosis / J. P. Tuckermann, A. Kleiman, K.G. McPherson [et al.] // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 2005. — Vol. 42. — P. 71-104.

187. Molimard, M. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of de-sloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans / M. Molimard, B. Diquet, M. S. Benedett // Fundamen. Clin. Pharmac. — 2004. — Vol. 18, № 4. — P. 399-403.

188. Moody, S.B. Pathogenesis and therapy management of steroid-resistant asthma / S.B. Moody // P&T. — 2002. Vol. 27, № 3. — P. 154-157.

189. Multidrug resistance genes and p-glycoprotein in the testis of the rat, mouse, Guinea pig, and human / N. Melaine, M.O. Liénard, I. Dorval [et al.] // Biol. Reprod. —2002. — Vol. 67, № 6. — P. 1699-1707.

190. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung / G.L. Scheffer, A. C. Pijnenborg, E.F. Smit [et al.] // J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 55. — P. 332-339.

191. Necela, B.M. Mechanisms of glucocorticoid receptor action in noninflammatory and inflammatory cells / M.B. Necela, J.A. Cidlowski // Proc. Am. Thorac. Soc.

— 2004, —Vol. 1, № 3. — P. 239-246.

192. Neurogenic mechanisms in bronchial inflammatory diseases / D.A. Groneberg, D. Quarcoo, N. Frossard [et al.] // Allergy. — 2004. — Vol. 59, № 1 1. — P. 1139-1152.

193. Newton, R. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung disease / R. Newton, R. Leigh, M.A. Giembycz // Pharmacol. Therap. — 2010. — Vol. 125. — P. 286-327.

194. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / F.L. Ric-ciardolo, P.J. Sterk, B. Gaston [et al.] // Physiol. Rev. — 2004. — Vol. 84, № 3. _ p. 731-765.

195. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands / M. Lowenberg, C. Stahn, D.W. Homines [et al.] // Steroids. — 2008. — Vol. 73, № 9-10. — P. 1025-1029.

196. Obojski, A. Molecular mechanisms of anti-inflammatory actions of glucocorticoids and their synergy with beta2-agonists / A. Obojski, M. Kraus-Filarska // Pol. Arch. Med. Wewn. — 2004. — Vol. 111, № 6. — P. 743-747.

197. Oldham, M.L. Structural insights into ABC transporter mechanism / M.L. Oldham, A.L. Davidson, J. Chen // Curr. Opin. Struct. Biol. — 2008. — Vol. 18, № 6. — P. 726-733.

198. Opferman, J.T. Apoptosis in the development and maintenance of the immune system / J.T. Opferman, S.J. Korsmeyer // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4. — P. 410—415.

199. Ortiz, P.A. Cardiovascular and renal control in NOS-deficient mouse models / P.A. Ortiz, J.L. Garvin // Am. J. Physiol. Regullntegr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 284.—P. R628-R638.

200. p38 mitogen-activated protein kinase-induced glucocorticoid receptor phosphorylation reduces its activity: role in steroid-insensitive asthma / E. Irusen, J.G. Matthews, A. Takahashi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — Vol. 109. — P. 649-657.

201. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma / D. Bumbacea, D. Campbell, L. Nguyen [et al.] // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 24, № l._p. 122.

202. Persistent activation of nuclear factor-kappaB signaling pathway in severe uncontrolled asthma / R. Gagliardo, P. Chanez, M. Mathieu [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 168. — P. 1190-1198.

203. Peter, M.E. The CD95 (APO-l/Fas) DISC and beyond / M.E. Peter, P. H. Krammer // Cell Death Differ. — 2003. — Vol. 10, № 1. — P. 26-35.

204. Peters-Golden, M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma / M. Peters-Golden // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. — 2004. — Vol. 31, № 1. — p. 3-7.

205. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib / Y. Chen, S. Agarwal, N.M. Shaik [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2009. — Vol. 330. — P. 956-963.

206. P-glycoprotein expression in circulating blood leukocytes of patients with steroid-resistant asthma / E. Montano, M. Schmitz, K. Blaser [et al.] // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. — 1996. — Vol. 6, № 1. — P. 14-21.

207. P-glycoprotein functions in peripheral-blood CD4+ cells of patients with systemic lupus erythematosus / K. Henmi, M. Yoshida, N. Yoshikawa [et al.] // Biol. Pharm. Bull. —2008. —Vol. 31, №5.—P. 873-878.

208. P-glycoprotein in autoimmune diseases / Y. Richaud — Patin, E. Soto-Vega, J. Jakez-Ocampo [et al.] // Autoimmun. Rev. — 2004. — Vol. 3. — P. 188-192.

209. Plasma Cortisol levels in acute asthma / U. Kapoor, G. Tayal, S.K. Mittal [et al.] // Indian J. Pediatr. — 2003. — Vol. 70, № 12. — P. 965-968.

210. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance / C. Marzolini, E. Paus, T. Buclin [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 75, № 1,—P. 13-33.

211. Postma, D.S. Inhaled corticosteroids and long-acting betaagonists in adult asthma: a winning combination in all? / D.S. Postma, H.A. Kerstjens, N.H. ten Hacken // Naunyn. Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. — 2008. — Vol. 378. — P. 203-215.

212. Potapinska, O. T lymphocyte apoptosis in asthma / O. Potapinska, U. Demkow // Eur. J. Med. Res. — 2009. — Vol. 14, Suppl. 4. — P. 192-195.

213. Potential therapeutic targets for steroid-resistant asthma / W. Wang, J.J. Li, P.S. Foster [et al.] // Curr. Drug Targets. — 2010. — Vol. 11, № 8. — P. 957-970.

214. Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes / S.D. Hearing, M. Norman, C.S. Probert [et al.] // Gut. — 1999. — Vol. 45. — P. 382-388.

215. Proliferative aspects of airway smooth muscle / S.J. Hirst, J.G. Martin, J.V. Bonacci [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 114, (2 Suppl). — P. S217.

216. Quantitative analysis for human glucocorticoid receptor alpha/beta mRNA in IBD / F. Orii, T. Ashida, M. Nomura [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 296. — P. 1286-1294.

217. Raouf, A.A. Apoptosis and asthma / A.A. Raouf // Egypt. J. Bronchol. — 2007.— Vol. 1,№ 1.—P. 107-119.

218. Resistance of activated human Th2 cells to NO-induced apoptosis is mediated by y-glutamyltranspeptidase / R. Roozendaal, E. Vellenga, M.A. de Jong [et al.] // Int. Immunol.—2001. —Vol. 13,—P. 519-528.

219. Restoration of corticosteroid sensitivity by p38 mitogen activated protein kinase inhibition in peripheral blood mononuclear cells from severe asthma / N. Mercado, A. Hakim, Y. Kobayashi [et al.] // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 7. — P. e41582.

220. Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients / E. Xystrakis, S. Kusumakar, S. Boswell [et al.]//J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. —P. 146-155.

221. Rhen, T. Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mechanisms for old drugs / T. Rhen, J.A. Cidlowski // N Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 1711-1723.

222. Robinson, D. Th-2 cytokines in allergic disease / D. Robinson // Brit. Med. Bull. — 2000. — Vol. 56. — P. 956-968.

223. Rsk-mediated phosphorylation and 14-3-3s binding of Apaf-1 suppresses cytochrome c-induced apoptosis / J. Kim, A.B. Parrish, M. Kurokawa [et al.] //http://w ww. ncbi. nlm. nih.gov/pubmed?term=Kornbluth%20 S% 5 B Author% 5

D&cauthor=true&cauthor_uid=22246185 EMBO J. — 2012. — Vol. 31, №5. — P. 1279-1292.

224. Savill, J. Apoptosis in resolution of inflammation / J. Savill // J. Leukocyte Biol. — 1997. — Vol. 61. — P. 375 -380.

225. Schlossmacher, G. Glucocorticoid receptor-mediated apoptosis: mechanisms of resistance in cancer cells / G. Schlossmacher, A. Stevens, A. White // J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 211. — P. 17-25.

226. Schoneveld, J.L. Nongenomicglucocorticoid signaling: new targets for immunosuppressive therapy? / J.L. Schoneveld, R.D. Fritsch-Stork, J.W. Bijlsma // Arthritis Rheum. — 2011. — Vol. 63, № 12. — P. 3665-3667.

227. Schuetz, E.G. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms / E.G. Schuetz, K.N. Furuya, J.D. Schuetz // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1995. — Vol. 275. — P. 1011-1018.

228. Schwartz, H.J. Steroid resistance in bronchial asthma / H.J. Schwartz, F.C. Lowell, J.C. Melby // Am. J. Int. Med. — 1968. — Vol. 69. — P. 493-499.

229. Selective regulation of bone cell apoptosis by translational isoforms of the glucocorticoid receptor / N.Z. Lu, J.B. Collins, S.F. Grissom [et al.] // Mol. Cell. Biol. — 2007, —Vol. 27, №20.—P. 7143-7160.

230. Series "ATS/ERS task force: standardisation of lung function testing" // Eur. Respir. J. —2005. — Vol. 26. — P. 319-338.

231. Sin, D.D. Corticosteroids and adrenoceptor agonists: the compliments for combination therapy in chronic airways diseases / D.D. Sin, S.F. Man // Eur. J. Pharmacol. — 2006. — Vol. 533, № 1-3. — P. 28-35.

232. Smith, A.D. Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma? / A.D. Smith, D.R. Taylor // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 5, № 1. —P. 4956.

233. Specific DNA binding of Stat5, but not of glucocorticoid receptor, is required for their functional cooperation in the regulation of gene transcription / E. Stoecklin, M. Wissler, R. Moriggl [et al.] // Mol. Cell Biol. — 1997. — Vol. 17, № 11. — P. 6708-6716.

234. Squier, M.K. Apoptosis in leukocytes / M.K. Squier, A.J. Sehnert, J.J. Cohen // J. Leukoc. Biol. — 1995. — Vol. 57, № 1. — P. 2-10.

235. Stellato, C. Post-transcriptional and nongenomic effects of glucocorticoids / C. Stellato //Proc. Am.Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1. — P. 3255-3263.

236. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems / A.L. Davidson, E. Dassa, C. Orelle [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. Rev. — 2008.

— Vol. 72,—P. 317-364.

237. Systemic glucocorticoid reduces bronchial mucosal activation of activator protein 1 components in glucocorticoid-sensitive but not glucocorticoid-resistant asthmatic patients / T.K. Loke, K.H. Mallett, J. Rato [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 118. — P. 368-375.

238. Systemic sensitivity to corticosteroids in smokers with asthma / E. Livingston, R. Chaudhuri, A.D. McMahon [et al.] // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 29, № 1.

— P. 64-71.

239. Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo / L.Z. Shen, Y.-B. Hua, X.-M. Yu [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 1 1, № 7,—P. 1060-1064.

240. Tesfaigzi, Y. Roles of apoptosis in airway epithelia / Y. Tesfaigzi. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2006. — Vol. 34, № 5. — P. 537-547.

241. Thl/Th2 lymphocyte polarization in asthma / G. Mazzarella, A. Bianco, E. Catena [et al.J // Allergy. — 2000. — Vol. 55, Suppl. 61. —P. 6-9.

242. The anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids versus antileuko-trienes on the lymphocyte P-glycoprotein (PGP) expression in asthmatic children / F. Kopriva, P. Dzubak, J. Potesil [et al.] // J. Asthma. — 2009. — Vol. 46, № 4. — P. 366-370.

243. The BCL2 rheostat in glucocorticoid-induced apoptosis of acute lymphoblastic leukemia / C. Ploner, J. Rainer, H. Niederegger [et al.] // Leukemia. — 2008. — Vol. 22, №2, —P. 370-377.

244. The involvement of AU-rich element-binding proteins in p38 mitogen-activated protein kinase pathway-mediated mRNA stabilization / J.L. Dean, G. Sully,

A.R. Clark [et al.] // Cell Signal. — 2004. — Vol. 16,—P. 1113-1121.

245. The presence of P-glycoprotein in L1210 cells directly induces down-regulation of cell surface saccharide targets of concanavalin / Z. Sulova, P. Ditte, T. Ku-rucova [et al.] // Anticancer Res. — 2010. — Vol. 30. — P. 3661-3668.

246. The role of ABC transporters in progression and clinical outcome of colorectal cancer /1. Hlavata, B. Mohelnikova-Duchonova, R. Vaclavikova [et al.] // Mutagenesis. — 2012.—Vol. 27.—P. 187-196.

247. Thomson, N.C. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 24, № 5. — P. 822-833.

248. Trautmann, A. T-cells and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apoptosis in asthma / A. Trautmann, P. Schmid-Grendelmeier, K. Kruger [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. — Vol. 109, № 2. — P. 329-337.

249. Treatment of allergic asthma: modulation of Th2 cells and their responses /

B. Bosnjak, B. Stelzmueller, K.J. Erb [et al.] // Respir. Res. — 2011. — Vol. 12. — P. 114-130.

250. Tumor necrosis factor (TNF — alpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependet asthma / P.H. Howarth, K.S. Babu, H.S. Arshad [et al.] // Thorax. — 2005. — Vol. 60. — P. 1012-1018.

251. Ukena, D. Bronchial asthma: diagnosis anu long-term treatment in adults / D. Ukena, L. Fishman, W.B. Niebling // Dtsch. Arztebl. Int. — 2008. — Vol. 105, №21,—P. 385-394.

252. Venturini, M. Immediate hypersensitivity to corticosteroids / M. Venturini, T. Lobera, M.D. delPozo [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 16, № 1.—P. 51-56.

253. Vignola, A.M. Apoptosis and airway inflammation in asthma / A.M. Vi-gnola [et al.] // Apoptosis. — 2000. — V. 5. — P. 473-85.

254. Walsh, G.M. Corticosteroids, eosinophils and bronchial epithelial cells: new insights into the resolution of inflammation in asthma / G.M. Walsh, D.W. Sexton, M.G. Blaylock//J. Endocrinol. —2003. — Vol. 178, № 1.— P. 37-43.

255. Wei, Y. Inhibitor of apoptosis proteins and apoptosis / Y. Wei, T. Fan, M. Yu. // ActaBiochim. Biophys. Sin. — 2008. — Vol. 40. — P. 278-288.

256. Wenzel, S.E. The role of leukotrienes in asthma / S.E. Wenzel // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. — 2003. — Vol. 69, № 2-3. — P. 145-155.

257. Wenzel, S. Mechanisms of severe asthma / S. Wenzel // Clin. Exp. Allergy. — 2003, — Vol. 33, № 12. —P. 1622-1628.

258. Wenzel, S. Severe asthma in adults / S. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 172, № 2. — P. 149-160.

259. Wills-Karp, M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis / M. Wills-Karp // Immunol. Rev. — 2004. — Vol. 202, Iss. 1. — P. 175-190.

260. Yates, D.H. Role of exhaled nitric oxide in asthma / D.H. Yates // Immunol. Cell Biol. — 2001. — Vol. 79, №2,—P. 178-190.

261. Yim, R.P. Steroid-resistant asthma / R.P. Yim, A.C. Koumbourlis // Paedi-atr. Resp. Rev. — 2012. — Vol. 13, Iss. 3. — P. 172-177.

262. Zhou, S.F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition / S.F. Zhou // Xenobiotica. — 2008. — Vol. 38, № 7-8,—P. 802-832.