Клинико-анамнестические и иммуногенетические аспекты бронхиальной астмы с позиции контроля над течением заболевания у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Тютина, Ольга Сергеевна

• Тютина, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Тютина, Ольга Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бронхиальная астма у детей важная медико-социальная проблема

1.2 Влияние факторов риска на формирование степени тяжести и прогноза контроля над бронхиальной астмой у детей

1.3 Цитокиновая регуляция межклеточных взаимодействий в патогенезе атопической бронхиальной астмы

1.4 Полиморфизм генов цитокинов при атопической бронхиальной астме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2.1 Клинические методы исследования

2.2.2 Методы специфической аллергологической диагностики

2.2.3 Иммунологические методы исследования

2.2.4 Молекулярно-генетические методы

(выделение ДНК, генотипирование цитокинов)

ГЛАВА 3. АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПРИ РАЗЛИЧНОМ УРОВНЕ КОНТРОЛЯ НАД ЗАБОЛЕВАНИЕМ

3.1 Заболеваемость бронхиальной астмой среди детей Красноярского края

3.2 Анамнестическая характеристика больных бронхиальной астмой детей с учетом контроля над течением заболевани

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ КОНТРОЛЯ НАД ТЕЧЕНИЕМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

4.1 Анализ показателей клеточного звена иммунитета при с различном уровне контроля над течением атопической бронхиальной астмы у детей

4.2 Анализ состояния гуморального звена иммунитета при контролиуемой и неконтролируемой атопической бронхиальной астме у детей

4.3 Концентрация 1Ь-2, 1Ь-4, 11.-10 и ТМ^-а в сыворотке крови при различном контроле над течением атопической бронхиальной астмы у детей

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ПРОМОТОРНЫХ РЕГИОНОВ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ КОНТРОЛЯ

5.1 Клинико-анамнестические и иммуногенетические особенности при различных полиморфных вариантах генов цитокинов С-590Т IL4 С-592А ILIO

5.2 Анализ распределения аллельных вариантов генов цитокинов С-590Т IL4, С-592А ILIO при различных уровнях контроля над течением бронхиальной астмы

1.3 Ассоциация полиморфизмов генов цитокинов с содержанием цитокинов в сыворотке крови в группах детей с различным уровнем контроля над течением бронхиальной астмы

5.4 Ассоциация полиморфизмов С-590Т IL4, С-592А ILIO с показателями иммунного статуса в группах здоровых детей и при различном уровне контроля над течением АБА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБА - атопическая бронхиальная астма АГ - антиген

АПК - антиген-презентирующие клетки

ARIA - Allergic rhinitis and its impact on asthma

КАБА - контролируемое течение атопической бронхиальной астмы

НАБА - неконтролируемое течение атопической бронхиальной астмы

CD - claster of differentiation

CD16+ - натуральные киллеры

CD19+- В-лимфоциты

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ - Т-хелперы

CD8+ — Т - цитотоксические/супрессоры

EAACI - Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии

FcRI - высокоаффинный рецептор

FcRII - низкоаффинный рецептор

FceR - рецептор IgE

GINA - Global Initiative for Asthma

HLA - human leukocyte antigens

IFN - а, у - интерферон - a, у

Ig E, A, M, G - иммуноглобулины E, A, M, G

IL - интерлейкин

IL-2R - рецептор IL-2

L/CD19+ - лейко-В-клеточный индекс

L/CD3+ - лейко-Т- клеточный индекс

LT - лейкотриены

NK - натуральные, естественные киллеры PAF - тромбоцит-активирующий фактор

RANTES - молекулы адгезии

TGF - ß - трансформирующий фактор роста

Th - Т-хелперы

TNF - а, ß - фактор некроза опухоли - а, ß

ТХ - тромбоксаны

УСАМ-1 - молекулы адгезии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-анамнестические и иммуногенетические аспекты бронхиальной астмы с позиции контроля над течением заболевания у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма - одно из самых распространенных хронических заболеваний органов дыхания в детском возрасте, которое приводит к ранней инвалидизации [16, 17]. По результатам исследований, проведенных по единой стандартизированной программе «Международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC)», распространенность симптомов аллергических болезней у детей в различных регионах России колеблется от 9,8 до 38,7%. Это исследование показало расхождение с данными по обращаемости в 10-15 раз [5, 9, 27, 86, 122]. Эти обстоятельства характеризуют бронхиальную астму как глобальную медико-социальную проблему и диктуют необходимость ее дальнейшего всестороннего изучения.

В предупреждении обострений БА у детей особое место отводится изучению основных факторов риска (ФР), которые при определенных условиях могут иметь решающее значение в прогнозе степени прогноза течения БА [7, 10, 72] . Изучение влияния факторов риска на уровень контроля над бронхиальной астмой у детей является актуальным , поскольку может существенно повысить конкретность и эффективность профилактических мероприятий по улучшению контроля над заболеванием [24, 25, 42].

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза бронхиальной астмы, многие этапы формирования и модификации течения этого заболевания в настоящее время не совсем ясны. Возможно, отсутствие адекватного контроля обусловлено особенностями эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий, осуществляемой цитокинами - регуляторами, как неспецифических воспалительных процессов, так и антиген-специфического иммунного ответа "клеточного" и "гуморального" типов. Общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушением регуляции в иммунной системе, связанной с активацией аллерген-

специфичных клонов Т-лимфоцитов хелперов, называемых Т-хелперами 2-го типа. Функциональная активность Th-2 связана с цитокинами, секретируе-мыми ими, в основном IL-4, IL-5, IL-13, IL-10 [2, 21, 32, 49]. Цитокины, продуцируемые Th-2 лимфоцитами, поддерживают биосинтез IgE и некоторых других иммуноглобулинов (гуморальный иммунный ответ), а также участвуют в аллергическом воспалении, активируя тучные клетки и эозинофилы [1,51]. Безусловно, существует необходимость дальнейшего изучения особенностей цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий для выявления маркеров прогноза течения БА и оптимизации достижения адекватного контроля над заболеванием.

Поиск генетических маркеров, контролирующих ключевые звенья патогенеза бронхиальной астмы, является одной из актуальных задач медицинской генетики. В частности, наиболее перспективным является выявление ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с риском развития тяжелых форм бронхиальной астмы у детей. Наиболее частым изменением структуры генов является полиморфизм единичных нуклеотидов (англ. single-nucleotide polymorphism, SNPs). SNPs обусловливают влияние генетического полиморфизма на фенотип заболевания и предопределяют различия в клинических проявлениях одного и той же нозологической формы (тяжесть течения, частоту обострения, чувствительность к фармакотерапии, темп прогрес-сирования и др.) [11, 43, 47]. Выявление взаимосвязей комплексов генов, особенностей функционирования цитокиновой сети и факторов риска заболевания позволит приблизить понимание механизмов формирования тяжелых неконтролируемых форм бронхиальной астмы в детском возрасте, а значит усовершенствовать профилактические меры.

Таким образом, важнейшей задачей научных исследований является поиск предикторов тяжелого неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы с целью оптимизации параметров диагностики, лечения и дис-пансеного наблюдения, особенно в детском возрасте.

Цель исследования:

выделить предикторы неконтролируемого течения бронхиальной астмы у детей с учетом факторов риска, иммунологических особенностей, цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий и полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов.

Задачи исследования

1. Определить факторы риска и оценить их вклад в формирование уровня контроля атопической бронхиальной астмы у детей.

2. Провести сравнительную оценку показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета в зависимости от уровня контроля течения атопической бронхиальной астмы.

3. Исследовать содержание цитокинов (IL-2, IL-4, IL-10, TNF-a) в сыворотке крови, с проведением анализа параметров в зависимости от уровня контроля течения бронхиальной астмы у детей.

4. Определить полиморфизм промоторных регионов генов цитокинов (С-590ТIL4 и С-592А ILIO) при атопической бронхиальной астме с различным уровнем контроля течения заболевания и группой здоровых детей.

5. Выделить анамнестические и иммунологические маркеры, имеющие значимость в формировании неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей.

Научная новизна

Определен вклад и ранговое место факторов риска при атопической бронхиальной астме (АБА) у детей. Среди социальных факторов риска неконтролируемого течения АБА приоритетное место занимают факторы «неполная семья», «низкий уровень материального дохода (менее 10 тыс. р. на семыо/мес.)». Среди бытовых факторов риска формирования неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей отмечены — «субъек-

тивная оценка родителями бытовых условий, как неудовлетворительные», «скопление коллекторов пыли», «избыточная сырость воздуха» «курение мамы», «курение папы». Достоверным анамнестическим фактором риска неконтролируемого течения АБА у детей является «раннее проявление симптомов бронхиальной обструкции - до 3 лет». Анализ коморбидных заболеваний с позиции риска формирования неконтролируемого течения АБА показал, что основной вклад вносит наличие «атопического дерматита».

Выявлены особенности эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий, определяющие характер иммунного реагирования при неконтролируемой атопической бронхиальной астме у детей: снижение количества зрелых лимфоцитов (CD3+), CD4+, CD8+клеток, снижение индекса (CD47CD8+), увеличение уровня IgE в сравнении с контролируемым течением атопической бронхиальной астмы и группой контроля. Показана практическая значимость определения концентрации цитокинов в сыворотке крови, подтверждённая статистически значимой большей частотой встречаемости высоких концентраций IL-4, IL-10, TNF-a при неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы.

Установлена ассоциация полиморфных вариантов промоторных регионов генов цитокинов С-590Т IL4 и С-592А ILIO с уровнями продукции соответствующих интерлейкинов. Выявлены прогностически неблагоприятные для течения АБА ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов. Определено, что характер распределения аллельных вариантов промоторных регионов генов цитокинов С-590Т IL4 и С 592А ILIO среди больных атопической бронхиальной астмой детей Красноярского края европеоидного происхождения имеет тенденцию к большей частоте встречаемости аллельного варианта -592А ILIO при контролируемом течении АБА, -590ТIL4 - при неконтролируемом течении болезни.

Практическая значимость Определены анамнестические факторы риска неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы, что позволяет формировать группы пациентов, угрожаемых по неконтролируемому течению АБА и определить комплекс мероприятий первичной профилактики.

Выявленные иммунологические маркеры могут быть рекомендованы в качестве дополнительных критериев неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей педиатров, аллергологов-иммунологов, пульмонологов клинических отделений детской аллергологии и пульмонологии ФГБУ «НИИМПС» СО РАМН. Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедр клинической иммунологии, педиатрии с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета им В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторы риска оказывают влияние на уровень контроля течения атопической бронхиальной астмы у детей.

2. Установлены особенности эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий, определяющие характер иммунного реагирования при атопической бронхиальной астме с позиции контроля течения заболевания у детей.

3. Полиморфные варианты промоторных регионов генов цитокинов С-590ТЯД С-592А ILIO ассоциированы с изменениями концентрации IL-4, ILIO в сыворотке крови и оказывают влияние на течение атопической бронхиальной астмы у детей.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы представлены на региональных, Всероссийских и международных конференциях: 9-й, 10-й научно-практических конференциях молодых ученых с международным участием ФГБУ «НИИМПС» СО РАМН «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2011, 2012); 13-й, 15-й, 16-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2010, 2012, 2013); Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» с международным участием (Красноярск, 2010, Иркутск, 2012); научно-практической конференции «Актуальные

th

вопросы педиатрии» (Красноярск, 2011); 15 International Congress on Circumpolar Health (Fairbanks, AK, USA, 2012), 22nd ERS Annual Congress (Vienna, Austria, 2012), XVI Конгрессе педиатров России (Москва, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», собственных результатов исследования, отраженных в трех главах, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 9 рисунками. Список литературы содержит 264 источника, в том числе 64 работы отечественных и 200 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бронхиальная астма у детей важная медико-социальная проблема

Бронхиальная астма является глобальной медико-социальной проблемой и относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний органов дыхания у детей. 235 млн. человек во всем мире страдают от этого заболевания. В 2011 году на совещании ООН по неинфекционным заболеваниям (Noncommunicable Diseases - NCDs) внимание было сосредоточено на увеличение угрозы бронхиальной астмы и других неинфекционных заболеваний глобальному здоровью, социальному благополучию и экономическому развитию [139, 174].

Несмотря на доступность медицинской помощи хорошего качества, включая своевременную постановку диагноза, понимание тактики ведения и доступности необходимых лекарств, не всегда возможно избежать неблагоприятных исходов и осложнений бронхиальной астмы [17, 74]. Множество клинических и фундаментальных научных исследований посвящено улучшению нашего понимания изменений в легких и их влияния на механику дыхания при астме, а также изменения в иммунитете. Исследования выявили многочисленные молекулы, секретируемые клетками, либо вызывающие воспаление или взаимодействующие с другими клетками, участвующими в этом процессе. Тем не менее, механизмы, посредством которых иммунная система может переходить от хорошо регулируемой к дисфункциональной ситуации, до сих пор не установлены.

Для успешного контроля над течением атопической бронхиальной астмы разработаны руководящие принципы, которые должны быть достигнуты (GINA). Они включают контроль над течением заболевания, при котором

симптомы отсутствуют или минимальны, редкие или отсутствуют обострения и посещения отделений неотложной помощи, отсутствует ограничение активности, функция внешнего дыхания сохраняется в пределах возрастной нормы, используется минимальное количество препаратов для неотложной помощи, отсутствуют побочные эффекты от лечения [17, 81, 139].

Программа ведения детей с бронхиальной астмой предусматривает комплексный подход с назначением широкого круга мероприятий. Основные направления программы при бронхиальной астме у детей включают: устранение воздействия причинных факторов (элиминация), разработка индивидуальных планов базисной противовоспалительной терапии, индивидуальных планов купирования обострений, плана реабилитации и диспансерного наблюдения, просвещение и обучение больных детей и членов семьи, профилактика прогрессирования заболевания [2, 18, 41, 42]. Термин контроль при бронхиальной астме означает устранение проявлений заболевания. В идеале это должно относиться не только к клиническим проявлениям, но и к лабораторным маркерам воспаления, патофизиологическим признакам заболевания [81].

Однако, учитывая высокую стоимость и малодоступность исследований (эндобронхиальная биопсия, эозинофилы в мокроте, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и др.), рекомендовано проводить оценку уровня контроля над течением заболевания по клиническим проявлениям бронхиальной астмы, включая нарушения функции легких.

В процессе разработки методов совокупного определения контроля появилось несколько инструментов оценки, в том числе вопросники -ACQ (Asthma Control Questionnaire), RCP (Royal College of Physicians), Rules of Two и др. для детей старшего возраста. Один из наиболее простых методов, показавших высокую достоверность оценки контроля астмы в реальной клинической практике, - вопросник «Тест по контролю над астмой (Asthma Control Test)». Его применение рекомендовано GINA, 2005. До начала 2007 г.

«Тест по контролю над астмой» был доступен только для взрослых и детей старше 12 лет, но в 2006 г. предложена его детская версия, которая на сегодняшний день служит единственным инструментом оценки контроля над астмой у детей в возрасте 4-11 лет [17, 81, 139].

1.2 Влияние факторов риска на формирование степени тяжести и прогноза контроля над бронхиальной астмой у детей

В настоящее время известно, что факторы риска (ФР) играют важную роль в формировании бронхиальной астмы, влияют на течение болезни и прогноз заболевания [10, 42, 58, 238, 239]. Проведены исследования с количественной оценкой ФР формирования БА у детей [74, 86, 98, 119, 120].

В формировании неконтролируемого течения БА пассивное курение играет огромную роль у детей и рассматривается как один из ведущих ФР. Оксидативный стресс и прогрессирующее воспаление, которое вызывает табачный дым в верхних и в нижних дыхательных путях, не может не отразится на тяжести и частоте клинических симптомов [139, 166]. Пассивное курение в 20% случаев формирует сенсибилизацию к экстракту табака, входящего в состав сигарет, которые курят их родители. У детей с атопической бронхиальной астмой, родители которых курят, повышается неободимость более активного медикаментозного лечения и достоверно увеличивается кратность поступлений в клиники с тяжелыми обострениями заболевания [17]. Установлено, что пассивное курение существенно снижает уровень секреторного ^А в слюне детей, больных бронхиальной астмой, что, очевидно, может усугублять течения заболевания [2, 7, 17,139, 155].

К многочисленным источникам аллерганов в жилых помещениях относятся клещи домашней пыли. Известно, что сенсибилизация к клещам домашней пыли является независимым фактором риска развития астмы у детей,

а частота и интенсивность проявлений имеет прямую корреляцию с длительностью контакта [10, 24, 44, 148].

Другой немаловажный фактор риска - контакт с животными в доме. Домашние теплокровные животные являются источником аллергенов, которые присутствуют в их слюне, моче, шерсти и слущенном эпителии. Наиболее часто встречается сенсибилизация к аллергенам кошек, собак и грызунов [17]. Воздействие эпидермальных аллергенов существенно увеличивает риск развития БА и определяет вариабельность клиники заболевания [128, 139, 213].

При оценке анамнестических факторов риска, особое значение следует придать грудному вскармливанию, которое способно обеспечить защитный эффект в отношении развития аллергических заболеваний в первые годы жизни ребенка. Пищевая аллергия в младенческом возрасте может способствовать развитию бронхиальной астмы. У грудных детей она имеет большое значение в развитии кожных и гастроинтестинальных симптомов. С возрастом спектр аллергенов способен существенно измениться с формированием перекрестных реакций с ингаляционными аллергенами [23, 46]. Доказана протективная роль грудного вскармливания в развитии пищевой аллергии и уменьшении вероятности частоты бронхиальной астмы, а так же раннего начала и тяжелого течения заболевания в последующем [112, 130, 214]. Эти положения вошли в рекомендации ВОЗ, в соответствии с которыми длительное грудное вскармливание оказывает защитное действие против аллергических заболеваний [131, 154, 208, 209].

Рассматривается вклад перинатальных факторов в развитие АБА у детей: недоношенность, перинатальное повреждение ЦНС, низкая масса, особенности течения беременности и родов, асфиксия новорожденных, проведение реанимационных мероприятий ребенку [152, 189, 226, 227].

Семейный анамнез аллергических заболеваний до сих пор остается маркером риска развития аллергических заболеваний у ребенка [205, 206].

Дети из семей больных аллергическими заболеваниями и заболеваниями органов дыхания чаще страдают АБА [11, 12, 218]. Данные проведенных исследований указывают, что оценка вклада наследственных факторов в формирование бронхиальной астмы у детей составляет около 70% [2, 206, 218, ]. Наследственный компонент участвует в патогенезе АБА, но весьма сложным образом. В настоящее время показано, что в патогенезе АБА учувствуют многочисленные гены, причем в различных этнических группах эти гены могут быть разнообразными. Поиск генов, связанных с развитием АБА, сосредоточился на четырех крупных областях; образование медиаторов воспаления, например цитокинов, хемокинов и факторов роста; определение соотношения между ТЫ- и ТЬ2-опосредованными типами иммунного [2, 14, 18]. Исследования семей позволили выявить многочисленные зоны хромосом, связанные с предрасположенностью к развитию БА. Например, тенденция к выработке повышенного количества общего сывороточного ^Е наследуется, сцеплено с бронхиальной гиперреактивностью, а гены, определяющие развитие бронхиальной гиперреактивности, расположены в хромосоме 5q в близи главного локуса, участвующего в регуляции уровня сывороточного 1§Е [11].

Эти генетические маркеры, представляют большую важность не только как факторы риска развития АБА, но и как факторы, определяющие модуляцию симптомов астмы [2, 35].

Таким образом, факторы риска играют немаловажную роль не только в развитии заболевания, но и могут иметь решающее значение в формировании степени контроля над течением атопической бронхиальной астмы у детей. Вместе с тем, количественная оценка степени участия основных факторов риска в развитии уровня контроля АБА в детском возрасте изучена недостаточно, следовательно, научные исследования в этом направлении позволят существенно повысить конкретность и эффективность профилактических мероприятий прогрессирования патологического процесса при АБА у детей.

1.3 Цитокиновая регуляция межклеточных взаимодействий в патогенезе

атопической бронхиальной астмы

Цитокины участвуют в механизмах передачи межклеточных сигналов как в норме, так и при патологии. Они обеспечивают сеть коммуникативных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей. В отличие от гормонов, поддерживающих гомеостатический баланс, цитокины определяют ответную реакцию на внедрение чужеродных тел, иммунное повреждение, а также воспаление. К цитокинам относятся интерфе-роны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, фактор некроза опухолей, интерлейкины и другие эндогенные медиаторы [28].

Структурно-функциональная классификация цитокинов [49]:

1. Интерфероны 1 -го типа: интерфероны а, Р,8, со, т, (IFN-A.) IL-28, IL-29. Основные биологические функции: противовирусная активность, антипро-лиферативное, иммуномодулирующее действие.

2. Факторы роста гемопоэтических клеток: фактор роста стволовых клеток (kit-ligand, steel factor), Flt-3 ligand, , G-CSF, M-GSF, IL-7, IL-11, лиганды gp 140 (IL-3, IL-5,GM-CSF), эритропоэтин, тромбопоэтин.

Основные биологические функции: стимуляция пролиферации и дифферен-цировки клеток-предшественников в костном мозге, стимуляция гемопоэза.

3. Суперсемейство интерлейкина-1 (F1 - 11): IL-la, IL-lp, рецепторный антагонист IL-1, IL-18, IL-33, фактор роста фибробластов.

Основные биологические функции: провоспалительное действие, активация специфического иммунитета, активация пролиферации фибробластови эпителиальных клеток.

4. Семейство фактора некроза опухолей: TNF-a, LT-a, LT- р, Fas- ligand, и ДР-

Основные биологические функции: провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток.

5. Семейство интерлейкина 6 (лиганды gp 130): IL-6, IL-11, IL-31, онкоста-тин-М, кардиотропин-1, leukemia inhibitory factor, Ciliary neurotrophic factor. Основные биологические функции: провоспалительное, иммунорегуляторное действие.

6. Хемокины: СС, СХС (IL-8), СХЗС, С.

Основные биологические функции: регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов

7. Семейство интерлейкина 10: IL-10, -19, -20, -22, -24, -26. Основные биологические функции: иммуносупрессивное действие

8. Семейство интерлейкина 12: IL-12, -23, -27.

Основные биологические функции: регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов.

9. Цитокины Т-хелперных клонов:

- Т-хелперы 1-го типа: IL-2, IL-15, IL-21, IFN-y, TNF-p

Основные биологические функции: активация клеточного иммунитета.

- Т-хелперы 2-го типа: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-25

Основные биологические функции: активация гуморального иммунитета.

- Лиганды у-цепи рецептора IL-2: IL-2, IL-4, IL-13, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, TSLP

Основные биологические функции: стимуляция дифференцировки, полифе-рации и функциональных свойств различных типов лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов и др.

10. Семейство интерлейкина 17:1L-17A, В, С, D, Е, F.

Основные биологические функции: активация синтеза провоспалительных цитокинов.

11. Суперсемейство трансформирующих ростовых факторов: TGFp, факторы роста тромбоцитов (PDGF), ангиогенные ростовые факторы (VEGF), мозговой нейротрофический фактор и др.

Основные биологические функции: регуляция воспаления и регенерации тканей.

12. Семейство эпидермального ростового фактора TGFa, EGF и др. Основные биологические функции: стимуляция пролиферации клеток

13. Семейстиво инсулиноподбных факторов роста ILGF- I, ILGF- II Основные биологические функции: стимуляция пролиферации клеток

Цитокины оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, главным образом, участвуя в формировании и регуляции защитных реакций организма [2, 19, 21, 28]. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с паттерн-распознающими рецепторами (мембранными То11-рецепторами) с последующим синтезом провоспалительных цитокинов. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, включая грану-лоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителиев, а затем на Т- и В-лимфоциты. В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию острофазового ответа на уровне организма. При этом цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса поведенческих реакций, меняется синтез большинства гормонов, острофазовых белков в печени, экспрессия генов ростовых и дифферепцировочных факторов, изменяется ионный состав плазмы [49, 66, 85, 232]. На уровне организма

цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции [28]. Цитокины служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов. Известно, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на четыре основных составляющих:

1. Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов, в том числе органов иммунной системы.

2. Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например нормального кроветворения.

3. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.

4. Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей.

В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции в иммунной системе, связанной с активацией аллерген-специфичных клонов Т-лимфоцитов хелперов, называемых Т-хелперами 2-го типа [22, 181].

Для того чтобы обеспечить развитие указанных симптомов аллергического воспаления, вначале при первичной встрече с антигеном должна произойти дифференцировка ТЬ именно в направлении ТИ2. Выбор этого направления дифференцировки обусловлен двумя основными факторами:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тютина, Ольга Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаптационные реакции системы иммунитета у детей и подростков с бронхиальной астмой / Б. Е. Бабцев, Е. Б. Романцова, А. Ф. Бабцева [и др.] // Бюллетень. - 2005. - №20. - С. 23-26.

2. Аллергия у детей: от теории к практике / под ред. Л. С. Намазовой-Барановой. - М. : Союз педиатров России, 2011. - 667 с.

3. Ассоциация полимофизма по моторной области гена TNF А с развитием атопической бронхиальной астмы / Ю. В. Останкова, Т. Э. Иващенко, Н. А. Келембет [и др.] // Экологическая генетика. - 2005. - № 3. -С. 33-37.

4. Балаболкин, И. И. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей / И. И. Балаболкин // Лечащий врач. — 2008. — № 4. — С. 46-50.

5. Безрукова, Д. А. Эпидемиология основных атопических заболеваний: бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического дерматита / Д. А. Безрукова // Астраханский мед. журн. - 2009. - №3. - С. 17-25.

6. Белан, Э. Б. Th-фенотип иммунного ответа как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Э. Б. Белан // Цитокины и воспаление. - 2004. - №4. - С. 50-52.

7. Бородина, А. А. Факторы риска тяжелого течения бронхиальной астмы у детей / А. А. Бородина, Л. В. Брегель, С. Н. Буйнова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №8. - С. 162-164.

8. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраста / Н. А. Геппе, Н. А. Селиверстова, В. С. Малышев [и др.] // Пульмонология. - 2008. -№3. - С. 38-41.

9. Вальчук, И. Н. Распространенность бронхиальной астмы и острых респираторных инфекций среди детей / И. Н. Вальчук, Г. Н. Чистенко // Медицинский журнал. - 2012. - №2. - С. 29-32.

10. Влияние факторов риска на развитие бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей / Е. И. Лютина, Ф. К. Манеров, Т. Н. Курилова [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2005. - №2. - С. 12-18.

11. Генетика атопии: современное состояние / М. Б. Фрейдин, Е. Ю, Брагина, Л. М. Огородова [и др.] // Вестник ВОГиС. - 2006. - № 3. - С. 492503.

12. Генетика бронхолегочных заболеваний : моногр. / под ред. В. П. Пузырева, Л. М. Огородовой. - М. : Атмосфера, 2010. - 160 с.

13. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов / Ф. Ф. Ризванова, О. И. Пикуза, Р. А. Файзуллина [и др.] // Практическая медицина. - 2010. -№ 6. - С. 41-43.

14. Генетические основы бронхиальной астмы / А. Ю. Асанов, Л. С. Намазова, В. Г. Пинелис [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2008. -№4.-С. 31-37.

15. Генетический полиморфизм цитокинов / В. Н. Цыган, А. М. Иванов, Т. А. Камилова [и др.] // Вестник Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 2. - С. 211-219.

16. Геппе, Н. А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей / Н. А. Геппе // Педиатрия. - 2012. - №3. - С. 76-82.

17. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / под ред. А. Г. Чучалина. — М. : Атмосфера, 2008. — 108 с.

18. Горячкина, Л. А. Клиническая аллергология и иммунология / Л. А. Горячкина, К. П. Кашкина. — М. : Миклош, 2009. - 432 с.

19. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - №3. - С. 20-35.

20. Динамика субпопуляций лимфоцитов крови детей с атопической бронхиальной астмой при проведении специфической иммунотерапии / И. А. Громов, Е. Л. Семикина, Н. И. Вознесенская [и др.] // Материалы XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2007.-С. 184.

21. Динамика цитокинового профиля при аллергических заболеваниях у детей / Е. В. Просекова, В. В. Деркач, Т. Н. Шестовская [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2009. - №4. - С. 20-22.

22. Донецкова, А. Д. Регуляторные Т-клетки при аллергии у детей / А. Д. Донецкова, Н. И. Шарова, М. М. Литвина // Мед. иммунология. - 2008. - № 2-3.-С. 159-166.

23. Дранник, Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник. - 4-е изд., доп. - Киев : Полиграф плюс, 2010. - 552 с.

24. Емельянов, А. В. Механизмы развития и современная концепция лечения бронхиальной астмы (обзор литературы) / А. В. Емельянов, О. С. Счетчикова // Рос. аллергол. журн. - 2007. - №4. - С. 9-17.

25. Ермакова, И. Н. Внешние факторы, влияющие на развитие и проявления бронхиальной астмы у детей тверского региона / И. Н. Ермакова // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - №2. - С. 87-90.

26. Ильин, А. В. Современные методы диагностики бронхиальной астмы (обзор литературы) / А. В. Ильин // Бюллетень. - 2012. -№43. - С. 116-123.

27. Камалтынова, Е. М. Сравнительная эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы по данным программы "Международное исследование астмы и аллергии у детей" (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) / E. M. Камалтынова, И. А. Деев, E. Г. Белоногова // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №4. - С. 92-98.

28. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. -СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

29. Клинико-генетические предикторы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких / И. И. Черкашина, С. Ю. Никулина, Н. И. Логвиненко [и др.] - Красноярск : КрасГМУ, 2010. - 165 с.

30. Клинико-иммунологические особенности атопической бронхиальной астмы в зависимости от уровня контроля над заболеванием у детей / О. С. Тютина, С. В. Смирнова, М. В. Смольникова [и др.] // Бюл. ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - Т. 85, № 3. - Ч. 2. - С. 204-207.

31. Коненков, В. И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В. И. Коненков, М. В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - № 1-2.-С. 11-28.

32. Концентрация IL-2, IL-4, IL-6 и IFNg в периферической крови и назальных смывах при респираторной атопии и псевдоатопии / С. В. Смирнова, Л. В. Зенкина, И. А. Игнатова [и др.] // Рос. аллергол. журн. -2005.-№ 1.-С. 30-34.

33. Кухтинова, Н. В. Роль атопии и инфекции в клинике бронхиальной астмы у детей / Н. В. Кухтинова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2008.-№ 1.-С. 49-50.

34. Матющенко, О. В. Состояние функциональной активности В-клеточного звена иммунитета у детей с бронхиальной астмой / О. В. Матющенко // Вестник ВГМУ. -№4. - С. 112-116.

35. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы / В. С. Баранов, Т. Э. Иващенко, О. В. Лаврова [и др.] // Медицинская генетика. - 2008. -№10. - С. 3-13.

36. Особенности иммунного статуса у часто и длительно болеющих детей раннего возраста с бронхиальной астмой / В. К. Котлуков, Л. Г. Кузьменко, Б. М. Блохин [и др.] // Педиатрия. - 2007. - №4. - С. 25-28.

37. Особенности цитокинового профиля и иммунного статуса при аллергических заболеваниях у детей / Е. В. Просекова, В. В. Деркач, Т. Н. Шестовская [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2005. - №3. - С. 44-48.

38. Оториноларингология: национальное руководство / под ред. В.Т. Пальчуна. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 960 с.

39. Полиморфизм гена Т№а и неравновесное сцепление ТЫРа и НЬА-генов 11 класса в популяции сибирских европеоидов / В. И. Коненков, О. В. Голованова, В. В. Дортман [и др.] // Иммунология. - 2008. - № 1 - С. 6-10.

40. Полиморфизм генов 1Ь4 (-590 С>Т) И 1Ь4Яа (11е50Уа1) у детей, больных бронхиальной астмой, проживающих в республике Башкортостан / Н. Н. Рамазанова, Э. И. Эткина, А. X. Хузина [и др.] // Казанский мед. журн. - 2007. - № 6. - С. 574-576.

41. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей / В. А. Козлов, А. Г. Борисов, С. В. Смирнова [и др.]. - Новосибирск : Наука, 2009. - 274 с.

42. Прогнозирование риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы у детей / А. А. Сависько, М. М. Батюшин, А. А. Лебеденко [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - №6. - С. 154— 157.

43. Пузырев, В. П. Патологическая анатомия генома человека / В. П. Пузырев, В. А. Степанов. - Новосибирск : Наука, 1997. - 224 с.

44. Пыцкий, В. И. Аллергические заболевания / В. И. Пыцкий, Н. В. Адрианова, А. В. Артомасова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Триада-Х, 1999.-470 с.

45. Роль полиморфизма в промоторной области гена TNF в развитии хронической обструктивной болезни легких / Г. Н. Сеитова, Е. Б. Букреева, С. В. Буйкин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - № 2. - С. 29-34.

46. Сергеева, К. М. Факторы риска и возрастная эволюция бронхиальной астмы у детей / К. М. Сергеева, А. В. Белякова // Рос. педиатр, журн. — 2008. —№ 1. —С. 26-29.

47. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регулярных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громов // Цитокины и воспаление.-2005.-№ 1.-С. 3-10.

48. Симбирцев, А. С. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии / А. С. Симбирцев // Рос. аллергол. журн. - 2007. - №1. - С. 5-19.

49. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 2. - С. 16-22.

50. Системная и локальная секреция интерлейкина-4 и иммуноглобулина Е при бронхиальной астме и аллергическом рините / Т. Н. Суровенко, В. А. Невзорова, О. В. Овчинникова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2002. -№4-5.-С. 559-564.

51. Смирнова, С. В. Аллергия и псевдоаллергия (к вопросам распространённости, этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики и терапии) / С. В. Смирнова. - Красноярск : Гротеск, 1997. -220 с.

52. Тихомирова, И. А. Хронические заболевания ЛОР-органов у детей в формировании профиля патологии / И. А. Тихомирова // Российская оториноларингология. — 2008. — № 3. — С. 8-13.

53. Узунова, А. Н. Прогностическая значимость комплекса факторов риска развития бронхиальной астмы / А. Н. Узунова, А. М. Дубровская // Уральский мед. журн. - 2007. - №3. - С. 47-50.

54. Фармакогенетика неконтролируемой бронхиальной астмы / Е. С. Куликов, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин [и др.] // Рос. аллергол. журн. -2012.-№6.-С.6-14.

55. Фрейдин, М. Б. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов; популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев, Л. М. Огородова // Генетика. - 2002. - № 12. - С. 1-9.

56. Хаптхаева, Г. Э. Респираторная инфекция и бронхиальная астма / Г. Э. Хаптхаева, А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. - №5. - С.75-79.

57. Цитокиновый профиль и динамика синтеза IGE при аллергических заболеваниях у детей / Е. В. Просекова, В. В. Деркач, Т. Н. Шестовская [и др.] // Иммунология. - 2009. - №3. - С. 140-141.

58. Цыбина, А. С. Определение факторов, влияющих на заболеваемость бронхиальной астмой у детей / А. С. Цыбина, Г. Ф. Лозовая, М. Р. Дударенкова // Медицинский альманах. - 2009. - №3. - С. 145-149.

59. Шаймуратов, Р. И. Долгосрочный прогноз бронхиальной астмы: от постановки диагноза до хронизации процесса / Р. И. Шаймуратов, А. А. Визель // Вестник современной медицины. - 2012. - Т.5. - №1. - С. 56-62

60. Шевченко, А. В. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, ILIO и TNFa у европеоидного населения Западной Сибири / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков // Иммунология. - 2010. - № 4. - С. 176-181.

61. Шибанова, Н. В. Клинические функциональные и иммунологические подходы к оптимизации лечения бронхиальной астмы у детей / Н. В. Шибанова, Н. В. Русакова, А. В. Жестков // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2007. - №2. - С. 315-324.

62. Щеглова, M. Ю. Динамика цитокинового профиля после воздействия холодным воздухом при бронхиальной астме / М. Ю. Щеглова // Бюллетень. -2009.-№34.-С. 17-19.

63. Щеглова, M. Ю. Система цитокинов в норме и при болезнях органов дыхания / М. Ю. Щеглова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2005.-№21.-С. 93-97.

64. Ярилин, А. А. Транскрипционные регуляторы дифференцировки Т-хелперов / А. А. Ярилин // Иммунология. - 2010. -№3. - С. 153-163.

65. Ait-Khaled, N. Access to inhaled corticosteroids is key to improving quality of care for asthma in developing countries / N. Ait-Khaled, D. A. Enarson, K. Bissell // Allergy. - 2007. - Vol. 62. - P. 230-236.

66. Allergic inflammation: role of cytokines with special emphasis on IL-4 / A. Saggini, G. Maccauro, D. Tripodi [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2011. - Vol. 24, № 2. - P. 305-311.

67. Al-Muhsen, S. Remodeling in asthma / S. Al-Muhsen, J. R. Johnson, Q. Hamid // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 128, № 3. - P. 451-462.

68. Al-Shami, A. A role for TSLP in the development of inflammation in an asthma model / A. Al-Shami, R. Spolski, J. Kelly // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202. - P.829-839.

69. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: metaanalysis / T. Aoki, T. Hirota, M. Tamari [et al.] // J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 51, № 8. - P. 677-685.

70. Analysis of polymorphisms in T(H)2-associated genes in Russian patients with atopic bronchial asthma / E. V. Dmitrieva-Zdorova, О. E. Voronko, E. A. Latysheva [et al.] // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 22, № 2. -P. 126-132.

71. Antioxidant supplementation and lung functions among children with asthma exposed to high levels of air pollutants /1. Romieu, J. J. Sienra-Monge, M. Ramirez-Aguilar [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 703-709.

72. Apelberg, B. J. Systematic review: Exposure to pets and risk of asthma and asthma-like symptoms / B. J. Apelberg, Y. Aoki, J. J. Jaakkola // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 455-460.

73. ARIA Report // Eur. J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Suppl.

74. Asher, M. I. International study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): rationale and methods / M. I. Asher // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8, № 3. - P. 483^191.

75. Association between C-589T polymorphisms of interleukin-4 gene promoter and asthma: a meta-analysis / Y. Li, B. Guo, L. Zhang [et al.] // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102, № 7. - P. 984-992.

76. Association between the IL-4 promoter polymorphisms and asthma or severity of hyperresponsiveness in Taiwanese / C. H. Chiang, Y. C. Tang, M. W. Lin [et al.] // Respirology. - 2007. - Vol. 12, № 1. - P. 42^18.

77. Association of cytokine gene polymorphisms with bronchial asthma in Macedonians / D. Trajkov, J. Mirkovska-Stojkovikj, T. Arsov [et al.] // Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol.7, № 3. - P. 143-156.

78. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness / P. Van Eerdewegh, R. D. Little, J. Dupuis [et al.] // Nature. - 2002.-Vol. 418, № 6896.-P. 426-430.

79. Asthma: an epidemic of dysregulated immunity / D. T. Umetsu, J. J. Mclntire, O. Akbari [et al.] // Nat. Immunol. - 2002. - №3. - P. 715-720.

80. Austrian children living on a farm have less hay fever, asthma and allergic sensitization / J. Riedler, W. Eder, G. Oberfeld [et al.] // Clin. Exp. Allergy. -2000. - Vol. 30. - P. 194-200.

81. Bacharier, L. B. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L. B. Bacharier, A. Boner, K. H. Carlsen // Allergy. - 2008. - Vol. 63. - P. 5-34.

82. Bakhireva, L. N. Asthma medication use in pregnancy and fetal growth / L. N. Bakhireva, K. L. Jones, M. Schatz // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. -Vol. 116.-P. 503-509.

83. Balance of matrix metalloprotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers: regulation by interleukin-10 / S. Lim, N. Roche, B. G. Oliver [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162.-P. 1355-1360.

84. Baraldo, S. Structural alterations in childhood asthma are not dependent on eosinophilic inflammation / S. Baraldo, G. Turato, E. Bazzan // Eur. Respir. J. -2008.-Vol. 32.-P. 337s.

85. Barnes, P. J. Cytokine-directed therapies for asthma / P. J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol.-2001.-Vol. 108.-P. 72-76.

86. Bateman, E. D. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary / E. D. Bateman, S. S. Hurd, P. J. Barnes // Eur. Respir. J.-2008.-Vol. 31.-P. 143-178.

87. Beggs, P. J. Is the global rise of asthma an early impact of anthropogenic climate change? / P. J. Beggs, H. J. Bambrick // Environ. Health Perspect. - 2005. -Vol. 113.-P. 915-919.

88. Ben-Ari, J. Ambulatory monitoring of exhaled nitric oxide in childhood asthma exacerbation / J. Ben-Ari, T. Weiss-Kasirer, E. Sprecher // Eur. Respir. J. -2008.-Vol. 32.-P. 694.

89. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol / M. E. Wechsler, E. Lehman, S. C. Lazarus [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006.-Vol. 173, №5.-P. 519-526.

90. Bisgaard, H. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates / H. Bisgaard, M. N. Hermansen, F. Buchvald // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357.-P. 1487-1495.

91. Bisgaard, H. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma / H. Bisgaard, S. Zielen, M. L. Garcia-Garcia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 171. - P. 315-322.

92. Bizzintino, J. Rhinovirus infection in acute asthma in children presenting to an emergency room / J. Bizzintino, W. Lee, I. Laing // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol. 32.-P. 705.

93. Blais, L. Validity of asthma diagnoses recorded in the Medical Services database of Quebec / L. Blais, C. Lemie're, D. Menzies // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2006. - Vol.15. - P. 245-252.

94. Body build from birth to adulthood and risk of asthma / B. Xu, J. Pekkanen, J. Laitinen [et al.] // Eur. J. Public. Health. - 2002. - №12. - P. 166170.

95. Borish, L. Differential interleukin-10 production stratified by -571 promoter polymorphism in purified human immune cells / J. W. Steinke, E. Barekzi, P. Huyett//Cell Immunol. - 2007. - Vol. 249, № 2. - P.101-107.

96. Bossley, C. Characeristics of paediatric difficult asthma and systemic corticosteroid responsiveness / C. Bossley, C. Kavanagh, L. Tsartsalli // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 696.

97. Bousquet, J. Epigenetic inheritance of fetal genes in allergic asthma / J. Bousquet, W. Jacot, H. Yssel//Allergy. - 2004. - Vol. 59. - P. 138-147.

98. Bracken, M. B. Genetic and perinatal risk factors for asthma onset and severity: a review and theoretical analysis / M. B. Bracken, K. Belanger, W. O. Cookson // Epidemiol. Rev. - 2002. - Vol. 24. - P. 176-189.

99. Brandt, E. B. Th2 cytokines and atopic dermatitis / E. B. Brandt, U. Sivaprasad // J. Clin. Cell Immunol. - 2011. - Vol. 2, № 3. - P. 143-152

100. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life / I. Kull, C. Almqvist, G. Lilja [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. -Vol. 114.-P. 755-760.

101. Bush, A. Severe childhood asthma: a common international approach? / A. Bush, G. Pledlin, K. Carlsen // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1019-1021.

102. Busse, W. W. Asthma / W. W. Busse, R. F. Lemanske // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 350-362.

103. Changes of CD4+CD25+ regulatory T cells, IL-10 and TGF-betal levels in peripheral blood in children with asthma / M. Li, L. Song, J. B. Zhang [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 10. - P. 829—832.

104. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits / T. Laitinen, A. Polvi, P. Rydman [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 304. -№5668. - P. 300-304.

105. Childhood vaccinations and risk of asthma / F. DeStefano, D. Gu, P. Kramarz [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2002. - Vol. 21. - P. 498-504.

106. Chung, K. F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K. F. Chung // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 18. - P. 50-59.

107. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study / G. B. Pajno, L. Morabito, G. Barberio [et al.] // Allergy. -

2000.-Vol. 55.-P. 842-849.

108. Control and severity of asthma during pregnancy are associated with asthma incidence in offspring: two-stage case-control study / M-J. Martel, E. Rey, M-F. Beauchesne [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol.34, №3. - P. 579587.

109. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level / S. Daneshmandi, A. A. Pourfathollah, Z. Pourpak [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 1845-1853.

110. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallageher [et al.] // Genes Tmmun. - 1999. - Vol. 1, № 1. -P. 3-19.

111. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, supplement 1 / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallageher [et al.] // Genes Immun. -

2001.-Vol. 2, №2.-P. 61-70.

112. Dell, S. Breastfeeding and asthma in young children: findings from a population-based study / S. Dell, T. To // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2001. -Vol. 155.-P. 1261-1265.

113. Development and validation of database indexes of asthma severity and control / F. Firoozi, C. Lemie're, M-F Beauchesne [et al.] // Thorax. - 2007. -Vol. 62. - P.581-587.

114. Dietary antioxidants and asthma in adults: population-based case-control study / S. O. Shaheen, J. A. Sterne, R. L. Thompson [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1823-1828.

115. Differential association of tumour necrosis factor-alpha single nucleotide polymorphism (-308) with tuberculosis and bronchial asthma / V. Kumar, R. Khosla, V. Gupta [et al.] // Indian J. Med. Sei. - 2008. - Vol. 62, № 8. -P. 323-30.

116. Dik, N. Risk of physician-diagnosed asthma in the first 6 years of life / N. Dik, R. B. Tate, J. Manfreda // Chest. - 2004. - Vol. 126. - P. 1147-1153.

117. Does the use of antibiotics in early childhood increase the risk of asthma and allergic disease? / J. H. Droste, M. H. Wieringa, J. J. Weyler [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30. - P. 1547-1553.

118. Dombrowski, M. Asthma during pregnancy / M. Dombrowski, M. Schatz, R. Wise // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 103. - P. 5-12.

119. Early antibiotic treatment and later asthma / M, Wjst, B. Hoelscher, C. Frye [et al.] // Eur. J. Med. Res. - 2001. - Vol. 6. - P. 263-271.

120. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study / S. Illi, E. Von Mutius, S. Lau [et al.] // Br. Med. J. - 2001. - Vol. 322. - P. 390-395.

121. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study Multicentre Allergy Study Group / S. Lau, S. Illi, C. Sommerfeld [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1392-1397.

122. Effect of breastfeeding on asthma, lung function and bronchial hyperreactivity in ISAAC Phase II / G. Nagel, G. Buchele, G. Weinmayr [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol.33, №5. - P. 993-1002.

123. Effect of IL-lß and TNF-avs IL-13 on bronchial hyperresponsiveness, ß(2) -adrenergic responses and cellularity of bronchial alveolar lavage fluid / M. Horiba, N. Qutna, P. Gendapodi [et al.] // Auton Autacoid Pharmacol. - 2011. - Vol.31, №3-4. - P. 37-^9.

124. Effects of interleukin-13 blockade on allergen-induced airway responses in mild atopic asthma / G. M. Gauvreau, L. P. Boulet, D. W. Cockcroft [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 183, № 8. - P. 1007-1014.

125. Eighteen-month outcomes of house dust mite avoidance and dietaiy fatty acid modification in the Childhood Asthma Prevention Study (CAPS) / S. Mihrshahi, J. K. Peat, G. B. Marks [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. -Vol. 111.-P. 162-168.

126. Emonts, M. Genetic polymorphisms in immunoresponse genes TNF A IL6, ILIO, and TLR4 are associated with recurrent acute otitis media / M. Emonts // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120, № 4. - P. 814-823.

127. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children / C. Braun-Fahrlander, J. Riedler, U. Herz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 869-877.

128. Exposure to cat allergen, maternal history of asthma, and wheezing in first 5 years of life / J. Celedon, A. Litonjua, L. Ryan [et al.] // Lancet. - 2002. -Vol. 360.-P. 781-782.

129. Exposure to fanning in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey / J. Riedler, C. Braun-Fahrlander, W. Eder [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1129-1133.

130. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood / A. L. Wright, C. J. Holberg, L. M. Taussig [et al.] //Thorax. -2001. -Vol. 56.-P. 192-197.

131. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood / A. L. Wright, C. J. Holberg, L. M. Taussig [et al.]//Thorax.-2001.- Vol. 56.-P. 192-197.

132. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21 / D. Nicolae, N. J. Cox, L. A. Lester [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol.76, № 2. - P. 349-357.

133. Fitzgerald, J. M. The impact of asthma guidelines / J. M. Fitzgerald, B. S. Quon//Lancet.-2010.-Vol. 376.-P. 751-753.

134. Frequent paracetamol use and asthma in adults / S. O. Shaheen, J. A. Sterne, C. E. Songhurst [et al.] // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 266-270.

135. Friedman, N. J. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma / N. J. Friedman, R. S. Zeiger // J. Allergy Clin. Immunol. -2005.-Vol. 115.-P. 1238-1248.

136. Gdalevich, M. Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies / M. Gdalevich, D. Mimouni, M. Mimouni // J. Pediatr. - 2001. - Vol. 139. - P. 261266.

137. Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children / M. Zedan, A. Settin, M. K. Farag [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2008. - Vol. 29, № 3. - P. 268-273.

138. Gene-environmental interaction in asthma / I. A. Yang, S. Savarimuthu, S. T. Kim [et al.] // Current Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2007. -Vol.7, №1.-P. 75-82.

139. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention [Электронный ресурс]. — Режим доступа : www.ginasthma.org.

140. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma / M. Kabesch, C. Hoefler, D. Carr [et al.] // Thorax. - 2004. -Vol.59, №7.-P. 569-573.

141. Gray, I. C. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics /1. C. Gray, D. A. Campbell, N. K. Spurr // Hum. Mol. Genet. - 2000. -Vol. 9. - P. 2403-2408.

142. Grischkan, J. Variation in childhood asthma among former preterm infants / J. Grischkan, A. Storfer-Isser, C. L. Rosen // J. Pediatr. - 2004. - Vol. 144.-P. 321-326.

143. Hall, I. P. Pharmacogenetics and asthma: false hope or new dawn? / I. P. Hall, I. Sayers // Eur. Respir. J. -2007. - Vol. 29, № 6. - P. 1239-1245.

144. Hall, P. Results of nurse led home visits for children with difficult asthma / P. Hall, M. Bracken, E. Biggart // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 803.

145. Hay fever and asthma in relation to markers of infection in the United States / P. M. Matricardi, F. Rosmini, V. Panetta [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.-2002.-Vol. 2, №110.-P. 381-387.

146. Hessel, P. A. The epidemiology of childhood asthma in Red Deer and Medicine Hat, Alberta / P. A. Hessel, J. Klaver, D. Michaelchuk // Can. Respir. J. - 2001. - №8. - P. 139-146.

147. Holt, P. G. The role of airway dendritic cell populations in regulation of T-cell responses to inhaled antigens: atopic asthma as a paradigm / P. G. Holt // J. Aerosol. Med. -2002. -№15. - P. 161-168.

148. House dust mite and cockroach exposure are strong risk factors for positive allergy skin test responses in the Childhood Asthma Management Program / K. Huss, N. F. Adkinson, P. A. Eggleston [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 48-54.

149. Huang, H. R. The association between IFN-y and IL-4 genetic polymorphisms and childhood susceptibility to bronchial asthma / H. R. Huang, Y. Q. Zhong, J. F. Wu// Gene. -2012. -Vol. 494, №1.-P. 96-101.

150. Identification of population subgroups of children and adolescents with high asthma prevalence: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / M. A. Rodriguez, M. A. Winkleby, D. Ahn [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2002. - Vol. 156. - P. 729-730.

151. IL-10, TGF-beta, IL-2, IL-12, and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma / M. Movahedi, S. A. Mahdaviani, N. Rezaei [et al.] // J. Asthma. - 2008. - Vol. 45, № 9. - P. 790-794.

152. lili, S. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study / S. lili, E. Von Mutius, S. Lau // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 763-770.

153. Increased incidence of asthma-like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years / J. A. Castro-Rodriguez, C. J.

Holberg, W. J. Morgan [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163.-P. 1344-1349.

154. Infante-Rivard, C. Family size, day-care attendance, and breastfeeding in relation to the incidence of childhood asthma / C. Infante-Rivard, D. Amre, D. Gautrin // Am. J. Epidemiol. -2001. - Vol. 153. - P. 653-658.

155. Influence of smoking on asthmatic symptoms and allergen sensitisation in early childhood / S. M. Tariq, E. A. Hakim, S. M. Matthews [et al.] // Postgrad. Med. J. - 2000. - Vol. 76. - P. 694-699.

156. Inhibition of IgE-induced activation of human mast cells by IL-10 / B. Royer, S. Varadaradjalou, P. Saas [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2001. -Vol. 31.-P. 694-704.

157. Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature. -2009. -Vol. 409. - P. 860-921.

158. Interactions between genes and environmental factors in asthma and atopy: new developments / C. Sengler, S. Lau, U. Wahn [et al.] // Respir. Res. 2002.-№3.-P. 7-34.

159. Interactions between glutathione S-transferase PI, tumor necrosis factor, and traffic-related air pollution for development of childhood allergic disease / E. Melen, F. Nyberg, C. M. Lindgren [et al.] // Environ Health Perspect. -2008.-Vol. 116,№ 8.-P. 1077-1084.

160. Interleukin 13 receptors as biochemical markers in atopic patients / Y. M. Hussein, A. S. Ahmad, M. M. Ibrahem [et al.] // J. Clin. Investig Allergol. Immunol. - 2011. - Vol.21, № 2. - P. 101-107.

161. Interleukin-10 gene promoter region polymorphism is associated with eosinophil count and circulating immunoglobulin E in adult asthma / J.

Karjalainen, J. Hulkkonen, M. M. Nieminen [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2003. -Vol. 33, № 1. -P.78-83.

162. Interleukin-10 inhibits cytokine generation from mast cells / M. Arock, C. Zuany-Amorim, M. Singer [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1996. - Vol. 26. - P. 166-171.

163. Interleukin-10 promoter polymorphisms and asthma risk: a metaanalysis / W. Nie, Z. Fang, B. Li [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, № 3. - P. 849-855.

164. Involvement of IL-10 gene promoter polymorphisms in the susceptibility for childhood asthma / K. W. Kim, К. E. Lee, J. Y. Hong [et al.] // Lung. - 2011. - Vol. 189, № 5. - P. 417-423.

165. Ito, T. TSLP-activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through 0X40 ligand / T. Ito, Y. H. Wang, O. Duramad // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202. - P. 1213-1223.

166. Jaakkola, J. J. Maternal smoking in pregnancy, fetal development, and childhood asthma / J. J. Jaakkola, M. Gissler // Am. J. Public. Health. - 2004. -Vol. 94.-P. 136-140.

167. Jackson, D. J. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children / D. J. Jackson, R. E. Gangnon, M. D. Evans // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 667-672.

168. Kamali-Sarvestani, E. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran / E. Kamali-Sarvestani, M. A. Ghayomi, A. Nekoee // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 17, № 6. - P. 361-366.

169. Kamenov, S. Asthma chronicity in school children determines continuing allergic inflammation / S. Kamenov, J. Moskovljevic, B. Kamenov // Eur. Respir. J. - 2008. - № 32. - P. 803.

170. Kay, A. B. The role of T lymphocytes in asthma / A. B. Kay // Chem. Immunol. Allergy. - 2006. - Vol. 91. - P. 59-75.

171. Khetsuriani, N. Novel human rhinoviruses and exacerbation of asthma in children / N. Khetsuriani, X. Lu, W. G. Teague // Emerg. Infect. Dis. -2008.-Vol. 14.-P. 1793-1796.

172. Kramer, M. S. Effect of prolonged and exclusive breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomised trial / M. S. Kramer, L. Matush, 1/ Vanilovich // Br. Med. J. - 2007. - Vol. 335.-P. 815.

173. Lack of association between antibiotic use in the first year of life and asthma, allergic rhinitis, or eczema at age 5 years / J. C. Celedon, A. A. Litonjua, L. Ryan [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 72-75.

174. Lai, C. K. W. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: Phase three of the international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC) / C. K. W. Lai, R. Beasley, J. Crane // Thorax. - 2009. -Vol. 64.-P. 476-483.

175. Larche, M. Regulatory T cells in allergy and asthma / M. Larche // Chest. - 2007. - Vol. 132.-P. 1007—1014.

176. Le Souef, P. Prediction of asthma in children at 6 and 12 years of age: Perth infant asthma follow-up study / P. Le Souef // Pediatr. Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 13. - P. 44-46.

177. Lee, J. H. Risk factors associated with persistent airflow limitation in severe or difficult-to-treat asthma: insights from the TENOR study / J. H. Lee, T. Haselkorn, L. Borish//Chest. - 2007. - Vol. 132.-P. 1882-1889.

178. Levesque, B. Asthma and allergic rhinitis in Quebec children / B. Levesque, M. Rhainds, P. Ernst // Can. Respir. J. - 2004. - №11. - P. 343-348.

179. Lex, C. Airway eosinophilia in children with severe asthma: predictive values of noninvasive tests / C. Lex, F. Ferreira, A. Zacharasiewicz // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174.-P. 1286-1291.

180. Lex, C. Corticosteroid sensitivity, persistent airflow limitation and basement membrane thickening in children with asthma / C. Lex, L. Fleming, C. Bossley // Eur. Respir. J. - 2008. - №32. - P. 802.

181. Li, Z. Current understanding of Th2 cell differentiation and function / Z. Li, Y. Zhang, B. Sun // Protein Cell. - 2011. - Vol. 2, № 8. - P.604-611.

182. Liu, A. H. Endotoxin exposure in allergy and asthma: reconciling a paradox / A. H. Liu // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 379392.

183. Liu, S. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma / S. Liu, T. Li, J. Liu // Cytokine. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 364-369.

184. Lloyd, C. M. Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells / C. M. Lloyd, E. M. Hessel // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 12. -P. 838-848.

185. Lodrup Carlsen KC. The environment and childhood asthma (ECA) study in Oslo: ECA-1 and ECA-2 / // Pediatr. Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 13.-P. 29-31.

186. Lora, J. M. FceRI-dependent gene expression in human mast cells is differentially controlled by T helper type 2 cytokines / J. M. Lora, A. Al-Garawi, M. D. Pickard // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - P. 1119-1126.

187. Lorentz, A. IL-4-induced priming of human intestinal mast cells for enhanced survival and Th2 cytokine generation is reversible and associated with increased activity of ERK1/2 and c-Fos / A. Lorentz, M. Wilke, G. Sellge // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 6751-6756.

188. Low physical fitness in childhood is associated with the development of asthma in young adulthood: the Odense schoolchild study / F. Rasmussen, J. Lambrechtsen, H. C. Siersted // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol. 16. - P. 866-870.

189. Low-normal gestational age as a predictor of asthma at 6 years of age / B. A. Raby, J. C. Celedon, A. A. Litonjua [et al.] // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114.-P. 327-332.

190. Lusuardi, M. randomized controlled trial on office spirometry in asthma and COPD in standard general practice. Data from spirometry in asthma and COPD: a comparative evaluation Italian study / M. Lusuardi, F. De Benedetto, P. Paggiaro // Chest. - 2006. - Vol.129. - P.844-852.

191. Martel, M. J. Determinants of the incidence of childhood asthma: two-stage case-control study / M. J. Martel, E. Rey, J. L. Malo // Am. J. Epidemiol. - 2009. - Vol. 169. - P. 195-205.

192. Martinez, F. D. CD14, endotoxin, and asthma risk: actions and interactions / F. D. Martinez // Proceedings of the American Thoracic Society. -2007. - Vol. 4, №3. - P. 221-225.

193. Martinez, F. D. Genes, environments, development and asthma: a reappraisal / F. D. Martinez // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29, №1. - P. 179— 184.

194. McGee, H. S. TH2 cells in the pathogenesis of airway remodeling: regulatory T cells a plausible panacea for asthma / H. S. McGee, D. K. Agrawal // Immunol. Res. -2006. - Vol. 35, № 3. - P. 219-232.

195. Moeller, A. Exhaled nitric oxide is elevated in young preschool children with persistent asthma at school age / A. Moeller, I. Luchsinger, N. Knauer // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 284.

196. Moore, K. Interleikin-10 and interleikin-10 receptor / K. Moore // Ann. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P. 683-689.

197. Murphy, V. E. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes / V. E. Murphy, V. L. Clifton, P. G. Gibson // Thorax. - 2006. - Vol.61. - P. 169-176.

198. Murphy, V. E. Severe asthma exacerbations during pregnancy / V. E. Murphy, P. Gibson, P. L. Talbot // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol.106. - P. 1046-1054.

199. Murray, C. S. Secondary prevention of asthma by the use of inhaled fluticasone propionate in wheezy infants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study / C. S. Murray, A. Woodcock, S. J. Langley // Lancet. - 2006. -Vol. 368.-P. 754-762.

200. Murray, C. S. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children / C. S. Murray, G. Poletti, T. Kebadze // Thorax. -2006.-Vol. 61.-P. 376-382.

201. Nafstad, P. Risk of childhood asthma and allergic rhinitis in relation to pregnancy complications / P. Nafstad, P. Magnus, J. J. Jaakkola // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106. - P. 867-873.

202. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 3 (EPR-3): guidelines for the diagnosis and management of asthma -summary report, 2007 // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 94138.

203. Nielsen, K. G. Bronchodilation and bronchoprotection in asthmatic preschool children from formoterol administered by mechanically actuated dry-powder inhaler and spacer / K. G. Nielsen, H. Bisgaard // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 256-259.

204. Nystad, W. Increased level of bronchial responsiveness in inactive children with asthma / W. Nystad, H. Stigum, K. H. Carlsen // Respir. Med. -2001.-Vol. 95.-P. 806-810.

205. Ober, C. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery / C. Ober, S. Hoffjan // Genes Immun. - 2006. - Vol. 7, №2. - P. 95100.

206. Ober, C. Perspectives on the past decade of asthma genetics / C. Ober // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.116, № 2. - P. 274-278.

207. Occupational asthma in greenhouse flower and ornamental plant growers / E. Monso, R. Magarolas, I. Badorrey [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165. - P. 954-960.

208. Oddy, W. H. Breastfeeding and asthma in children: findings from a West Australian study / W. H. Oddy // Breastfeed Rev. - 2000. - №8. - P. 5-11.

209. Oddy, W. H. Maternal asthma, infant feeding, and the risk of asthma in childhood / W. H. Oddy, J. K. Peat, N. H. de Klerk // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110. - P. 65-67.

210. Omenaas, E. What can we learn about asthma and allergy from the follow-up of the RHINE and the ECRHS studies? / E. Omenaas, C. Svanes, C. Janson // Clin. Respir. J. - 2008. - № 2. - P. 45-52.

211. Overview of the pharmacogenetics of asthma treatment / S. T. Weiss, A. A. Litonjua, C. Lange [et al.] // The pharmacogenomics journal. -2006. - Vol.6, № 5. - P. 311-326.

212. Patel, S. P.Systematic review of wordwide variations of the prevalence of wheezing symptoms in children / S. P. Patel, M-R. Jarvelin, M. P. Little // Environmental Health. - 2008. - Vol. 7. - P. 10.

213. Pearce, N. Is allergen exposure the major primary cause of asthma? / N. Pearce, J. Douwes, R. Beasley // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 424^131.

214. Pets, parental atopy, and asthma in adults / J. J. Jaakkola, N. Jaakkola, R. Piipari [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 784-788.

215. Phase II of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC II): rationale and methods / S. K. Weiland, B. Bjorksten, B. Brunekreef [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 24. - P. 406-412.

216. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT study) / C. Moller, S. Dreborg, H. A. Ferdousi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol.109. -P. 251-256.

217. Polymorphisms in cytokine genes are associated with asthma and asthma severity in Russian patients / O. Voronko, E. Zaytseva, S. Mazurina [et al.] // Abstracts of 6th Annual Cytokines & Inflammation Conference, January 28-29, 2008. - Orlando, 2008. - P. 75-79.

218. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13ql4 that influences immunoglobulin E levels and asthma / Y. Zhang, N. I. Leaves, G. G. Anderson [et al.] // Nat. Genet 2003. - Vol. 34, № 2. - P. 181-186.

219. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions / American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 2341-2351.

220. Reduced risk of hay fever and asthma among children of farmers / O. S. von Ehrenstein, E. von Mutius, S. Illi [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2000. -Vol. 30.-P. 187-193.

221. Relation between breast feeding and the prevalence of asthma: the tokorozawa childhood asthma and pollinosis study / Y. Takemura, Y. Sakurai, S. Honjo [et al.] // Am. J. Epidemiol.-2001.-Vol. 154.-P. 115-119.

222. Relation between housedust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen senitisation in infants at high risk of asthma / J. E. Gereda, D. Y. Leung, A. Thatayatikom [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355. -P.1680-1683.

223. Robertson, C. F. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a randomised controlled trial / C. F. Robertson, D. Price, R. Henry // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175. - P. 323-329.

224. Robinson, D. S. The role of the T cell in asthma / D. S. Robinson // J. Allergy Clin. Immunol.-2010.-Vol. 126, №6.-P. 1081-1091.

225. Robroeks, C. Prediction of asthma exacerbations in children by FeNO and non-invasive inflammatory markers in exhaled breath condensate / C. Robroeks, Q. Jobsis, R. Braekers // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 694.

226. Schatz, M. Asthma morbidity during pregnancy can be predicted by severity classification / M. Schatz, M. P. Dombrowski, R. Wise // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - P. 283-288.

227. Schatz, M. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes / M. Schatz, M. P. Dombrowski, R. Wise // J. Allergy Clin. Immunol. -2004.-Vol. 113.-P. 1040-1045.

228. Sears, M. R. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study / M. R. Sears, J. M. Greene, A. R. Willan // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 901-907.

229. Sensitization, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population based cross-sectional study / T. Platts-Mills, J. Vaughan, S. Squillace [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P.752-756.

230. Siblings, day-care attendance and the risk of asthma and wheezing during childhood / T. M. Ball, J. A. Castro-Rodriguez, K. A. Griffith [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 536-543.

231. Sin, D. D. Can universal access to health care eliminate health inequities between children of poor and nonpoor families? A case study of childhood asthma in Alberta / D. D. Sin, L. W. Svenson, R. L. Cowie // Chest. -2003.-Vol. 124.-P. 51-56.

232. Snijders, D. Inflammatory mediators in the BAL of children in relation to asthma and atopy / D. Snijders, P. Dalla Via, E. Michelin // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 52.

233. Tan, K. S. Asthma in pregnancy / K. S. Tan, N. C. Thomson // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 109. - P. 727-733.

234. Tantisira, K. The pharmacogenetics of asthma treatment / K. Tantisira, S. Weiss // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2009. - Vol. 9. - P. 10-17.

235. The -308 G/A polymorphism in TNF-a gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis / Y. Zhang, J. Zhang, C. Tian [et al.] // J. Clin. Immunol.-2011.-Vol. 31, №2.-P. 174-185.

236. The association of a single-nucleotide polymorphism of the IL-2 inducible T-cell Kinase gene with asthma / S. H. Lee, H. S. Chang, A. S. Jang [et al.] // Ann Hum Genet. - 2011. - Vol. 75, № 3. - P.359-369.

237. The effect of polymorphisms of the b2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / E. Israel, J. M. Drazen, S. B. Liggett [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol.162, №1. - P.75-80.

238. The effects of respiratory infections, atopy, and breast feeding on childhood asthma / W. H. Oddy, N. H. de Klerk, P. D. Sly [et al.] // Eur. Respir. J.

- 2002. - Vol. 19. - P. 899-905.

239. The effects of respiratory infections, atopy, and breastfeeding on childhood asthma / W. H. Oddy, N. H. de Klerk, P. D. Sly [et al.] // Eur. Respir. J.

- 2002. - Vol. 19. - P. 899-905.

240. The national asthma campaign manchester asthma and allergy study / A. Custovic, B. M. Simpson, C. S. Murray [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. -2002.-Vol. 13.-P. 32-37.

241. The pattern of atopic sensitization is associated with the development of asthma in childhood / S. Till, E. Von Mutius, S. Lau [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.-2001.-Vol. 108.-P. 709-714.

242. The prevention and incidence of asthma and mite allergy (PI AM A) birth cohort study: design and first results / B. Brunekreef, J. Smit, J. de Jongste [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2002. - Vol.13. - P. 55-60.

243. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis and emphysema / S. Guerra, D. L. Sherrill, A. Bobadilla [et al] // Chest. - 2002. -Vol. 122.-P. 1256-1263.

244. The road to the production of IgE is long and winding / A. Karnowski, P. Yu, G. Aehatz [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. -Vol. 162.-P. 571-575.

245. TNFA -308G>A in two international population-based cohorts and risk of asthma / F. Castro-Giner, M. Kogevinas, M. Machler [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32, № 2. - P. 350-361.

246. TNF-a, TNF-P, IL-6,1L-10-promoter polymorphisms in patient with chronic obstructive pulmonary disease / C. Seifart, A. Dempfle, A. Plagens [et al.] // Tissue Antigens. - 2005. - Vol. 65. - P. 93-100.

247. Tournoy, K. G. Is Thl the solution for Th2 in asthma? / K. G. Tournoy, J. C. Kips, R. A. Pauwels // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol. 31. - P. 17-29.

248. Trenga, C. A. Dietary antioxidants and ozone-induced bronchial hyperresponsiveness in adults with asthma / C. A. Trenga, J. Q. Koenig, P. V. Williams // Arch. Environ. Health. - 2001. - Vol. 56. - P. 242-249.

249. Tsartsali, L. Exhaled nitric oxide (FeNO), sputumanalysis and asthma control score in childrenwith mild to moderate asthma / L. Tsartsali, N. Regamey, C. Bossley // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 694.

250. Two novel biallelic polymorphisms in the IL-2 gene / S. John, D. Turner, R. Donn [et al.] // Eur. J. Immunigenetics. -1998. -Vol. 25, № 6. - P. 419-420.

251. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial / E. Israel, V. M. Chinchilli, J. G. Ford [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol.364, №9444. - P. 15051512.

252. Usefulness of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) as a marker of asthma control / J. Saito, Y. Inokoshi, K. Dsaito [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol. 32.-P. 771.

253. Vercelli, D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy / D. Vercelli // Nature Reviews. - 2008. - Vol. 8. - P. 169-182.

254. von Hertzen, L. C. Maternal stress and T-cell differentiation of the developing immune system: possible implications for the development of asthma and atopy / L. C. von Hertzen // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. -P. 923-928.

255. von Mutius, E. Environmental factors influencing the development and progression of pediatric asthma / E. von Mutius // J. Allergy Clin. Immunol. -2002. - Vol.109, № 6. - P. 525-532.

256. Warner, J. O. A double-blinded, randomized, placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months' treatment and 18 months' posttreatment follow-up / J. O. Warner // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol.108. - P. 929-937.

257. Warner, J. O. The early life origins of asthma and related allergic disorders / J. O. Warner // Arch. Dis. Child. - 2004. - Vol. 89. - P. 97-102.

258. Weinmayr, G. Atopic sensitization and the international variation of asthma symptom prevalence in children / G. Weinmayr, S. K. Weiland, B. Bjorksten // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. - P. 565-574.

259. Weiss, S. T. Asthma genetics and genomics 2009 / S. T. Weiss, B. A. Raby, A. Rogers // Curr Opin Genet Dev. - 2009. - Vol. 19, № 3. - P. 279-282.

260. What defines airflow obstruction in asthma? / I. Cerveri, A. G. Corsico, S. Accordini [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol.34, №3. - P. 568573.

261. Wills-Karp, M. Understanding the origin of asthma and its relationship to breastfeeding / M. Wills-Karp, D. Brandt, A. L. Morrow // Adv. Exp. Med. Biol.-2004.-Vol. 554.-P. 171-191.

262. Wilson M. Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T-cells / M. Wilson, M. Taylor, A. Balic [et al.] // J. Exp. Med. -2005.-Vol. 202.-P. 1199-1212

263. Wolk K. Is there an interaction between IL-10 and IL-22? / K. Wolk, E. Witte, U. Reineke [et al.] // Genes Immun. - 2005. - Vol. 6. - P. 8-18.

264. Yoshimoto T. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4 T cells, IL-4 and STAT6 / T. Yoshimoto, H. Mizutani, H. Tsutsui [et al.] // Nat. Immunol. -2000.-Vol. l.-P. 132-137.