Особенности врожденного иммунитета у детей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Брагвадзе, Белла Гелаевна

• Брагвадзе, Белла Гелаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Брагвадзе, Белла Гелаевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические особенности бронхиальной астмы у детей

1.2 Иммунопатогенез бронхиальной астмы. Роль врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы

1.2.1 Дисфункция эпителиального барьера респираторного тракта при бронхиальной астме

1.2.2 Двойственная роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе бронхиальной астмы

1.2.3 Характеристика противомикробного пептида ß-дефенсина-!

1.2.4 Эпителиальные цитокины IL-33 и TSLP

1.2.5 Роль трансформирующего фактора роста ß в воспалении при бронхиальной астме

1.2.6 Интерферон III типа (IL-28X), участие в патогенезе бронхиальной астмы

2.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

2.2 Общая схема исследования

2.3 Получение биологического материала

2.3.1 Получение лейкоцитов периферической крови

2.4 Определение уровня экспрессии генов TLR2, TLR4, TLR9, HBD1, IL-28B методом ПЦР в режиме реального времени

2.4.1 Выделение РНК из соскобов со слизистой оболочки полости носа и лейкоцитов периферической крови

2.4.2 Реакция обратной транскрипции (ОТ)

2.4.3 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.5 Оценка экспрессии TLR2, TLR4 на лейкоцитах периферической крови методом проточной цитометрии

2.6 Определение цитокинов (IL-28B, ^-33, ^-4, TSLP) методом иммуноферментного анализа

2.7 Определение про- и противоспалительных цитокинов методом мультиплексного иммунофлюоресцентного анализа в назальных смывах

2.8 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1 Особенности экспрессия генов TLR2, TLR4, TLR9 и HBD 1 в клетках слизистой оболочки полости носа у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести

3.2. Анализ экспрессии TLR2, TLR4, TLR9 в лейкоцитах детей с бронхиальной астмой

3.2.1 Особенности экспрессии генов TLR2, TLR4, TLR9 в лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой

3.2.2 Изменение экспрессии мембранных рецепторов (TLR2 и TLR4) в лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой

3.3 Анализ содержания эпителиальных цитокинов ^-33 и TSLP в назальных смывах и сыворотке крови детей с бронхиальной астмой

3.4 Изменение спектра про- и противовоспалительных цитокинов у детей с бронхиальной астмой

3.5. Изменение экспрессии противовирусного цитокина IL-28B на уровне гена и молекулы белка у детей с бронхиальной астмой

Заключение

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности врожденного иммунитета у детей с бронхиальной астмой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Бронхиальная астма (БА) - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое сопровождается обструкцией и гиперреактивностью бронхов [25]. В настоящее время во всем мире насчитывается более 300 млн пациентов с БА [35]. Более того, БА является одним из самых распространенных хронических детских заболеваний и обуславливает значительное снижение качества жизни пациентов и членов их семей [157].

На современном этапе исследования БА сконцентрированы на изучении ее патогенеза, выделению патогенетических и клинических фенотипов БА с целью разработки новых методов диагностики и лечения. ]^Е-опосредованному механизму формирования атопического фенотипа отводят ключевую роль в патогенезе БА [50]. При этом, в последние время особое внимание уделяют исследованию механизмов врождённого иммунитета. Это обусловлено важной ролью врождённого иммунитета в развитии хронического воспаления, являющегося неотъемлемым компонентом формирования БА. А также тем фактом, что нарушение механизмов защиты врожденного иммунитета у пациентов с БА способствуют развитию острых респираторных инфекции (ОРИ).

Долгое время эпителий слизистой оболочки дыхательных путей рассматривали только как механический барьер, защищающий от неблагоприятных факторов окружающей среды. В настоящее время ему отводят роль полноправного участника иммунных механизмов, выполняющего свою функцию путём удаления патогена за счёт мукоцилиарного клиренса, распознавания патогена То11-подобными рецепторами (ТЬЯб), секреции ряда цитокинов и противомикробных пептидов [27, 59, 92, 118].

Противомикробные пептиды в-дефенсины, продуцируемые эпителием, обладают бактерицидной активностью и предотвращают вторжение патогенов в слизистую оболочку респираторного тракта. А реализация противовирусного иммунитета клетками слизистой оболочки возможна благодаря продукции

интерферонов (IFN), в частности IFN I и III типов. В последние годы исследуется роль интерлейкина 28 (IL-28B - IFN-X3) как медиатора врождённого иммунитета в патогенезе вирусиндуцированной астмы [110].

Кроме этого, эпителиальные клетки слизистой оболочки оказывают выраженное влияние на характер активации дендритных клеток (ДК) и дальнейшее формирование Th1- или Th2- типов иммунного ответа [80]. Эта функция реализуется вследствие синтеза IL-33, IL-25 и тимического стромального лимфопоэтина (TSLP). Эти цитокины играют важную роль в формировании аллергического типа воспаления, индуцируя продукцию иммуноглобулина Е (IgE). Более того, данные эффекторные молекулы выступают в роли хемоаттрактантов для эозинофилов и базофилов, которые непосредственно влияют на гладкомышечные и слизистые клетки респираторного тракта [110, 137]. Данный процесс обуславливает развитие гиперреактивности дыхательных путей и хронической воспалительной реакции.

Синтез эффекторных молекул и цитокинов инициируется паттернраспознающими рецепторами, среди них ключевыми рецепторами являются TLRs [37]. Наиболее информативным представляется изучение рецепторов TLR2, TLR4 и TLR9, т.к. они распознают широкий спектр лигандов бактериальной и вирусной природы. Так, TLR2 распознает Pathogen-associated molecular pattern (PAMP) грамположительных бактерий, микоплазм и дрожжей, а TLR4 активируется при воздействии грамотрицательных бактерий, белков теплового шока, а также аллергенов. В свою очередь, рецептор TLR9 распознает участки бактериальной и вирусной ДНК, обогащённые неметилированными CpG (цитозин-фосфат-гуанин)-последовательностями. Таким образом, данный рецептор активируется в результате воздействия патогенов не только бактериальной, но и вирусной природы [134].

Diogenes S. Ferreira с соавторами, используя иммуногистохимический метод, обнаружили гиперэкспрессию TLR2, TLR3 и TLR4 на поверхности эпителиальных клеткок слизистых оболочек дыхательных респираторного тракта у пациентов с тяжелой БА [62].

В последние годы показано, что аллергены, а также аллергены, загрязненные бактериальным липополисахаридами (ЛПС), активируют ТЬЯ2- и ТЬЯ4-опосредованные механизмы, направляющие дифференцировку Т-лимфоцитов по ТИ2 пути [136, 156].

В связи с этим комплексный подход в изучении ТЬЯб и эффекторных молекул: в-дефенсина 1 (ИБВ1), 1Ь-28Б, про- и противовоспалительных цитокинов, представляется реальным шагом в определении роли врожденного иммунитета в патогенезе БА. Внедрение молекулярно-генетических методов исследования врождённого иммунитета позволит научно обосновать и разработать новые подходы к диагностике и терапии астмы.

Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить особенности врожденного иммунитета у детей больных бронхиальной астмой разной степени тяжести на локальном и системном уровнях.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЬЯ2, ТЬЯ4, ТЬЯ9) в клетках слизистой оболочки полости носа и лейкоцитах периферической крови больных с бронхиальной астмой разной степени тяжести в сравнении с группой здоровых детей.

2. Изучить экспрессию гена ИБВ1 в клетках слизистой оболочки полости носа у больных бронхиальной астмой.

3. Провести анализ содержания 1Ь-33 и ТБЬР на локальном и системном уровнях у детей с бронхиальной астмой.

4. Выявить особенности цитокинового профиля, включающего про- и противоспалительные цитокины, в назальных смывах у пациентов с бронхиальной астмой.

5. Проанализировать изменения экспрессии противовирусного цитокина 1Ь-28Б на уровне гена и молекулы белка.

На основе разработанного подхода оценки показателей иммунитета определить молекулярно-генетические ассоциированные с бронхиальной астмой у детей.

врождённого маркеры,

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые проведено комплексное изучение показателей врождённого иммунитета, включая экспрессию генов распознающих рецепторов (TLR2, TLR4, TLR9) и в-дефенсина 1, 1Ь-28. про- и противовоспалительных цитокинов, на уровне слизистой оболочки полости носа у пациентов с БА и здоровых детей.

Выявлен дефект врожденного иммунитета, характеризующийся высоким уровнем экспрессии генов рецепторов TLR2, TLR4, TLR9, снижением экспрессии гена противомикробного пептида HBD1 и противовирусного цитокина IL-28B у детей с БА средней и тяжелой степени тяжести.

Впервые у детей с тяжелой степенью БА в смывах из полости носа выявлено повышение уровня TSLP и ГЬ-33, играющих важную роль в развитии аллергического воспаления.

Более того, в настоящем исследовании дисбаланс факторов врождённого иммунитета подтверждён высоким уровнем как провоспалительных (ГЬ-1р, фактор некроза опухолей а (Т№"-а), ГЪ-6), так и противовоспалительных (ГЬ-1га, 1Ь-10, 1Ь-4) цитокинов в назальных смывах. Выявлена прямая корреляция от тяжести БА.

Впервые проведена сравнительная оценка показателей врождённого иммунитета на локальном и системном уровне. Более выраженные и информативные изменения у больных БА выявлены на локальном уровне (в слизистой оболочке полости носа).

Практическая значимость работы

Разработан подход для оценки врождённого иммунитета на уровне слизистой

оболочки полости носа у детей с БА, основанный на определении экспрессии

8

генов распознающих рецепторов (ТЬЯ2, ТЬЯ4, ТЬЯ9) и ИББ1, а также оценки про- и противовоспалительных цитокинов в назальных смывах. Выявленный дисбаланс показателей врождённого иммунитета в группе пациентов с БА различной степени тяжести позволяет рекомендовать включение данного подхода в комплекс клинико-лабораторных методов обследования для получения информации о состоянии мукозального иммунитета у детей с БА, оценки прогноза заболевания и эффективности проводимого лечения.

Обоснована информативность использования для оценки врожденного иммунитета соскобов со слизистой оболочки полости носа.

Разработанный метод позволяет прогнозировать тяжёлое и инфекционно-зависимое течение БА и может быть применим для исследования врождённого иммунитета при различных воспалительных заболеваниях дыхательных путей у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с бронхиальной астмой на уровне слизистой оболочки полости носа выявлены нарушения врожденного иммунитета. Выраженность нарушений зависит от степени тяжести заболевания. Дисбаланс мукозального иммунитета у детей со средней и тяжелой степенью бронхиальной астмы проявляется снижением экспрессии гена противомикробного пептида ИБВ1 и увеличением экспрессии генов распознающих рецепторов ТЬЯ2, ТЬЯ4, ТЬЯ9, что свидетельствует о нарушении локальных иммунных механизмов защиты.

2. В слизистой оболочке полости носа обнаружено нарушение в системе цитокинов, проявляющееся значительным повышением про- и противовоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-8, ТОТ-а, 1Ь-10, 1Ь-4 1Ь-1га) и снижением противовирусного цитокина 1Ь-28В, что свидетельствует о развитии хронического воспаления и снижении локального противовирусного иммунитета в дыхательных путях. Значительное увеличение содержания эпителиальных цитокинов 1Ь-33 и ТБЬР в назальных

9

смывах способствует формированию Th2 типа иммунного ответа и атопического воспаления. Снижение регуляторного цитокина TGF-в в назальных смывах исследуемых групп с бронхиальной астмой может косвенно свидетельствовать о подавлении функциональной активности Treg.

3. Сравнение показателей врожденного иммунитета (TLR2, TLR4, TLR9, IL-28B, IL-4, IL-33, TSLP, TGF-в) на локальном и системном уровнях показало, что слизистая оболочка носа является информативным объектом для диагностики нарушений мукозального иммунитета у больных бронхиальной астмой.

4. Выявлены иммунологически значимые маркеры врожденного иммунитета, ассоциированные с тяжелой формой бронхиальной астмы у детей: снижение экспрессии гена HBD1 более чем в 4 раза, увеличение экспрессии гена TLR2 более чем 6,5 раз, TLR4 более чем в 2,5 раза, TLR9 более чем в 2,6 раз, увеличение содержания в назальных смывах IL-33 более чем 2,2 раза, TSLP более чем в 2,4 раза, снижение противовирусного цитокина IL-28B более чем в 1,9 раз и регуляторного цитокина TGF-в более чем в 6,5 раз на уровне слизистой оболочки полости носа по сравнению с группой здоровых детей.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на: Pediatric Allergy and Asthma Meeting (Берлин, Германия, 2015), 28-м Международном педиатрическом конгрессе IPA (Ванкувер, Канада, 2016), конгрессах Европейской академии аллергии и клиническое иммунологии EAACI (Вена, Австрия, 2016; Хельсинки, Финляндия, 2017), Всероссийской научно-практической студенческой конференции с международным участием «Медицинская весна-2016» (Москва, 2016), Международном студенческом конгрессе биомедицинских наук ISCOMS (Гронинген, Нидерланды, 2017), на XII Международной Пироговкой научной конференции студентов и молодых ученных (Москва, 2017).

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры иммунологии медико-биологического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России 26 марта 2018 г. протокол № 18.

Личный вклад автора

Автором были самостоятельно выполнены все этапы по подготовке диссертации: выбор направления исследования диссертационной работы, анализ и обобщение литературных источников, разработка дизайна исследования, определение цели и задач, забор биологического материала, выделение ДНК/РНК, проведние реакции обратной транскрипции и полимеразно-цепную реакции в режиме реального времени, внесение полученной информации в специально разработанные электронные таблицы и статистическая обработка данных с последующей интерпретацией и формулированием выводов. Автор лично участвовал в подготовке всех публикаций по выполненной работе, в апробации результатов исследования, а также лично написал и оформил данную рукопись.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику в отделение стационарозамещающих технологий ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, а также в учебный процесс кафедры иммунологии МБФ ФГБОУ ВО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Минздрава России для студентов, ординаторов и аспирантов.

Получен патент "Способ оценки врождённого иммунитета у детей с бронхиальной астмой" №2618410 от 04.05.2017.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 18 печатных работ, в том числе 8 статей в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка использованной литературы. Работа изложена на 123 страницах и содержит 24 рисунка и 11 таблиц. Список литературы включает 170 библиографических источников, в том числе 27 отечественных и 143 зарубежных публикаций.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические особенности бронхиальной астмы у детей

Бронхиальная астма - это гетерогенное заболевание, для которого характерно хроническое воспаление дыхательных путей и наличие респираторных симптомов (свистящие хрипы, одышка, кашель), варьирующих по времени, интенсивности и проявляющихся вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [69].

Хроническое воспаление способствует развитию гиперреактивности бронхов, что приводит к рецидивирующим эпизодам свистящих хрипов, одышки и кашля, особенно по ночам [25]. По данным эпидемиологических исследований, в последние десятилетия в мире увеличивается распространенность БА [29]. Эту тенденцию продемонстрировали результаты исследования ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood - Международное исследование астмы и аллергии у детей), по данным которого, в период с 1995 по 2010 годы распространенность симптомов заболевания увеличилась на 42,1% [69]. В России, согласно недавнему эпидемиологическому исследованию, распространенность БА среди взрослого населения составляет 6,9% [48]. Эти факты свидетельствуют о том, что в настоящее время БА является глобальной медико-социальной проблемой, что обусловливает необходимость ее всестороннего изучения.

Одной из наиболее сложно решаемых проблем в педиатрической практике является своевременная диагностика БА по первым эпизодам бронхиальной обструкции, особенно у детей раннего и дошкольного возраста [4]. Именно в эти возрастные периоды наблюдается высокая заболеваемость ОРИ с бронхообструктивным синдромом. После перенесённого на 1-м году жизни острого обструктивного бронхита, вызванного респираторно-синцитиальным вирусом, рецидивирование синдрома бронхиальной обструкции встречается в 3540% случаев, которое сопровождается формированием гиперреактивности бронхов с последующим развитием БА в дошкольном и школьном возрасте у 2313

39% детей [22]. Диагностика БА в детском возрасте затруднена и может занимать до 5 лет от момента появления первых симптомов болезни до постановки диагноза. Лишь в 25% случаев верификация диагноза происходит в течение первого года после появления эпизодов бронхиальной обструкции [4, 22]. В связи с этим, профилактические и лечебные мероприятия назначаются поздно, что снижает качество жизни пациента и членов его семьи.

Последние десятилетия БА характеризуется как самостоятельная нозологическая форма (по МКБ-10 145.0), а именно как гетерогенное хроническое аллергическое заболевание с наследственной предрасположенностью. У большей части детей (более 90%) встречается аллергическая форма БА. В детской популяции БА наиболее тесно связана с атопией, особенно в развитых странах; такие факторы, как табачный дым, аэрополлютанты и респираторные инфекции, могут не только провоцировать обострение, но и внести вклад в формирование заболевания [8]. Вопрос о неаллергической форме БА в настоящее время остается предметом научных дискуссий.

Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания [81]. Определение фенотипов БА является необходимым, так как персонализированная медицина в результате подбора пациентов, основываясь на выделении субпопуляций/кластеров/фенотипов БА, может предложить диагностические тесты, таргетную терапию и направленные методы профилактики [30, 38, 130].

В некоторых руководствах предложено выделять фенотипы астмы в зависимости от триггера - например вирус-индуцированная, вызванная аллергеном, физической нагрузкой, или неизвестного происхождения. Тем не менее, классификация БА по фенотипам и эндотипам продолжает оставаться предметом дискуссии и требует дальнейшего исследования [8, 79, 81, 143].

Например, в соответствии с номенклатурой аллергических заболеваний,

предложенной Европейской академией аллергии и клинической иммунологии

(ЕААС1), БА, которая опосредована иммунологическими механизмами, следует

называть аллергической [91]. То есть, при участии ]^Е-антител в формировании

БА, ее следует обозначать как ]^Е-опосредованную аллергическую БА. При

14

подразумевающейся генетической предрасположенности к синтезу ^Е -обозначать как атопическую БА [2, 81].

Если ^Е не составляяет основу патогенеза, то БА является не-^Е-обусловленной или неатопической.

Стоит отметить, что аллергические реакции могут не иметь связи с продукцией молекул ^Е: например, среди не-^Е-обусловленных реакций наиболее значимы клеточноопосредованные, однако показано, что ^Е-зависимые реакции в настоящее время являются наиболее распространенной причиной респираторной аллергии [17].

Объективными различиями атопического и неатопического фенотипов БА являются положительные кожные пробы с аллергенами, а также выявленая связь клинических симптомов атопической БА и контакта с аллергенами.

Тажке выделяют фенотипы, определяемые характером воспаления, а именно типом клеток, которые преимущественно вовлечены в это воспаление. По данным некоторых исследований, предлагается выделять четыре типа воспаления при БА: эозинофильное (эозинофилы> 3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейтрофилы> 61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы> 3% + нейтрофилы> 61%) и малогранулоцитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [19, 99, 160].

В настоящее время в педиатрической практике диагноз БА у детей является клиническим. Он основан на наблюдении за пациентом и оценке симптомов заболевания (свистящие хрипы, кашель, одышка, а также развитие симптомов в ночное время). Также оценивается наличие факторов риска развития БА, ответ на базисную терапию с целью контроля заболевания.

Особенность течения БА в раннем детском возрасте заключается в выраженном бронхообструктивном синдроме, провоцируемым преимущественно вирусами, с ранним началом во время острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) [140]. Ранее считалось, что к факторам риска появления повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома у детей младшего возраста относятся недоношенность, сниженный ГРМ-у-ответ и курение матери во время

15

беременности. Более того, исследования последних лет утверждали, что приводить к обострению или усугублять течение БА могут не только вирусные, но и бактериальные инфекции, которые вызваны Mycoplasma и Chlamydia. Таким образом, респираторные инфекции считались первопричиной в формировании обострения БА. В настоящее время данные суждения можно считать устаревшими. Очевидно, что предрасполгающим фактором к повторяющимся ОРИ является нарушение защитных механизмов врожденого иммунитета у детей с БА. Данный дефект приводит к выраженной восприимчивости слизистой оболочки респираторного тракта к патогенам. Более того, этому способствует низкий уровень IgA, склонность к гиперпродукции IgE, а также механическое повреждение слизистой оболочки дыхательных путей аэрополлютантами, особенно у жителей крупных городов. Стоит отметить, что взаимосвязь между инфекцией и развитием БА имеет более сложный характер, так как наличие аллергического воспаления влияет на реакцию дыхательной системы при контакте с вирусной инфекцией, но еще более важное значение имеет параллельное воздействие вирусов и аллергенов на респираторный тракт пациента [50, 69, 88, 105, 117, 140].

В некоторых исследованиях ассоциация между ОРВИ и последующим развитием БА зависит от наличия сопутствующей аллергопатологии. Как показывают исследования, развитие бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ (респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы) у детей до 3-летнего возраста существенно повышает риск развития БА в последующие годы [8, 120].

Важно отметить, что возраст является значимым критерием, определяющим фенотип БА у детей [3]. У детей дошкольного возраста ключевым критерием диагностики БА является персистирование симптомов заболевания на протяжении последнего года, а главным триггером является вирус. При этом, у детей 6-12 лет БА, провоцируемая вирусами, остается обычной и самой распространённой формой заболевания. Повторяющиеся ОРИ в дошкольном возрасте обусловлены посещением ребенка детского дошкольного учреждения. Младшие школьник - это дети 6-9 лет, часть из которых не посещала детское

16

дошкольное учреждение и продолжает болеть повторяющимися ОРИ. Высокая заболеваемость ОРИ в возрасте от 9 до 12 лет связана с перемещением детей по разным кабинетам в процессе обучения в школе, что способствует инфицированию. Таким образом отмечается единая клиническая картина для детей дошкольного и школьного возраста. В подростковом возрасте характер течения заболевания может меняться на фоне гормональных перестроек и значительного снижения частоты ОРИ.

Распространенным является мнение, о том, что развитие БА в детском возрасте является многофакторным процессом. Он включает наследственную предрасположенность и воздействие экзогенных факторов, приходящееся на критические периоды развития ребенка [2]. Это включают: ОРВИ, задержку созревания иммунной системы [69] и аллергическую сенсибилизацию [18].

Несмотря на разнообразие фенотипических вариантов БА, с практической точки зрения востребованой является классификация астмы по степени тяжести и контролю. Именно она в настоящее время определяет стратегию лечения БА.

Согласно клиническим рекомендациям, классификация БА по степени тяжести зависит от достижения контроля над симптомами препаратами определенной ступени терапии. С точки зрения тяжести персистирующая БА классифицируется как легкая, средней тяжести и тяжелая. Легкая БА диагностируется у пациентов, состояние которых хорошо контролируется применением лекарственной терапии 1 ступени. БА средней степени тяжести хорошо контролируется препаратами 3 ступени. Тяжелая БА, в свою очередь, может быть верифицирована у пациентов, которым для контроля симптомов требуется терапия 4-5 ступеней либо тем, у кого астма носит неконтролируемый характер, несмотря на адекватно назначенную терапию [12].

Схема ступенчатой терапии БА приводится на рисунке 1.

Базисная терапия

Другие базисные препараты

Купирование приступа

Рисунок 1. Ступенчатая терапия бронхиальной астмы, согласно GINA 2018 [70] Примечание: ДДБА - длительно действующих в2-агонистов; ИГКС -ингаляционные глюкокортикостероиды; КДБА - коротко действующие 02-агонисты; АЛП - антилейкотриеновыми препаратами

После верификации диагноза БА и определения степени тяжести заболевания проводят подбор терапии. В настоящее время подход к диагностике и терапии БА единообразен в Европе и в нашей стране и основан на рекомендациях Global Initiative for Asthma (GINA 2016 года) [69].

Терапия БА направлена на достижение и поддержание хорошего контроля симптомов БА в течение длительного времени, а также на снижение рисков развития обострений БА [8, 23]. Контроль является наиболее предпочтительным и

Симптомы

Обострения

Побочные эффекты

Удовлетворенность пациента лечением

Функции легких

Диагностика

Контроль симптомов и факторов риска (включая функцию легких)

Ингаляционная техника и приверженность к терапии

Лечение астмы Немедикаментозные методы Борьба с факторами риска

Ступень 5

Ступень

Ступень 1 Ступень 2 Низкие дозы ИГКС Ступень 3 Низкие дозы ИГКС/ДДБА 4 Средние/вы сокие дозы ИГКС/ДДБА Доп. терапи! анти-lgE препаратом

Оправданы низкие дозы ИГКС Антилейкотриеновые препараты (АЛП) Средние/высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС-* АЛП Средние/ высокие дозы ИГКС + АЛП Системные ГКС

Терапия КДБА по требованию КДБА по требованию или низкие дозы ИГКС/формотерол

общепринятым динамическим критерием, характеризующим состояние пациента с БА. Контроль над симптомами БА зависит от совокупности факторов: генетическими характеристиками пациента, особенностями патологических процессов, лежащих в основе болезни, проводимой терапией, воздействием окружающей среды и психосоциальными факторами [3, 12, 24].

Как говорилось ранее, принцип терапии БА основан на ступенчатом подходе с увеличением объема лечения при отсутствии контроля над симптомами и сниженим при достижении стабильного состояния пациента (рисунок 1). Следовательно, выбор объема терапии, который соответствует той или иной ступени, зависит от выраженности клинических проявлений и степени БА (рисунок 1).

Стоит учитывать, что на фоне терапии тяжесть БА и контроль над симптомами, будучи не постоянными характеристиками, могут меняться. Степень тяжести БА у пациентов, получающих терапию, следует оценивать ретроспективно, исходя из объема базиной терапии, необходимого для контроля над симптомами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брагвадзе, Белла Гелаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефенсины и кателицидины /

A.Е.Абатуров // Здоровье ребенка. - 2012. - Том 3. - № 38. - С. 31-38.

2. Асанов, А. Генетические основы бронхиальной астмы / А.Асанов, Л.Намазова, В.Пинелис, Н.Журкова, Н.Вознесенская // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Том 5. - № 4. - С. 31-37.

3. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И.Балаболкин,

B.А.Булгакова. - М.: ООО Изд-во Медицинское информационное агентство, 2015. - 144 с.

4. Балаболкин, И. И. Современная концепция патогенеза бронхиальнй астмы у детей / И.И.Балаболкин, И.Е.Смирнов, В.А.Булгакова, А.В.Горюнов, И.А.Ларькова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2006. - № 1. - С. 26-35.

5. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предикативной медицины / В.С.Баранов, А.С.Глотов, Т.Э.Иващенко; под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

6. Богомильский, М.Р. Особенности врожденного иммунитета у здоровых детей и у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций / М. Р. Богомильский, О.А.Свитич, В.А.Ганковский, И.В.Рахманова // Вестник РГМУ. - 2015. - № 4. - С. 24-27.

7. Будихина, А. С. Дефенсины - мультифункциональные катионные пептиды человека / А. С. Будихина, Б. В. Пинегин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 2. - С. 31-40.

8. Вишнева, Е.А. Детская астма: ключевые принципы достижения контроля на современном этапе / Е.А. Вишнева, Л.С. Намазова-Баранова, А.А. Алексеева, К.Е. Эфендиева, Ю.Г. Левина, Н.И. Вознесенская, А.Ю. Томилова, Л.Р. Селимзянова, Е.А. Промыслова // Педиатрическая фармакология. - 2013. - 10 (4). - С. 60-72.

9. Ганковская, Л.В. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / Л.В. Ганковская, О. А. Свитич, М.А.Зайцева // Аллергология и иммунология. - 2015. - Том 16. - № 4. - С. 368-370.

10. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С.Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

11. Григорян, С.С. Интерфероны лямбда (3-й тип интерферонов) и вирусные инфекции / С.С.Григорян // Сборник научных статей «Интерферон-2011». - 2012. -С. 63-73.

12. Клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей / Союз педиатров России. - 2017

13. Ковальчук, Л.В. Иммунология. Практикум / Л.В. Ковальчук, Г. А. Игнатьева, Л.В. Ганковская // - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010

14. Ковальчук, Л. В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская, Р.Я.Мешкова. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 640 c.

15. Колобов, В.В. Интерлейкин 33 - ключевой посредник в реализации иммунного ответа / В.В.Колобов // Цитокины и воспаление. - 2011. - № 3. - C. 5-9.

16. Конищева, А.Ю. Особенности структуры и функции респираторного эпителия при бронхиальной астме / А.Ю.Конищева, В.Б.Гервазиева, Е.Е.Лаврентьева // Пульмонология. - 2012. - № 5. - С. 85-91.

17. Намазова-Баранова Л.С. Особенности диагностики аллергии у детей / Л.С. Намазова-Баранова, М. А. Сновская, И. Л. Митюшин, О. В. Кожевникова, А. С. Батырова // Вестник РАМН. - 2017. - 72(1). - С. 33-41.

18. Ненашева, Н.М. Вирусиндуцированная бронхиальная астма: возможности профилактики и лечения / Н.М.Ненашева // Consilium Medicum. - 2016. - № 03. -С. 70-79.

19. Ненашева, Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н.М.Ненашева // Практическая пульмонология. 2014. - №2.

20. Ребриков, Д.В. ПЦР в реальном времени / Д.В.Ребриков, Г.А.Саматов,

Д.Ю.Трофимов; под ред. д.б.н Д.В.Ребрикова; предисл. Л.А.Осетмана и акад. РАН

105

и РАСХН Е.Д. Свердлова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 223 с. : ил.

21. Свитич, О. А.. Исследование динамики экспрессии генов TLR2, TLR4 мононуклеарными клетками у пациентов с атопической формой бронхиальной астмы / О.А.Свитич, В.Б.Гервазиева, А.Р.Кинкулькина // Аллергология и иммунология. - 2014. - № 4. - С. 251-252.

22. Смирнова, М.А. Бронхиальная астма у детей раннего и дошкольного возраста: клинико-анамнестические и патогенетические особенности / М.А.Смирнова // Материалы XIV Конгресса педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии. - Москва, 2010. - С. 735.

23. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы / Российское респираторное общество. - 2016. - 55 с.

24. Чучалин, А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы / А.Г.Чучалин // Пульмонология. - 1999. - № 4. - С. 6-10.

25. Чучалин, А.Г. Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINA) / А.Г.Чучалин; под ред. А.Г.Чучалина - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с., ил.

26. Чучалин, А.Г. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы / А.Г.Чучалин, Т.П.Оспельникова, Г.Л. Осипова и др. // Пульмонология. -2007. - № 5. - С. 32-34.

27. Ярилин, А. А. Иммунология. / А.А.Ярилин. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. -749 с.

28. Agrawal S. Cutting edge: different toll-like receptor agonists instruct dendritic cells to induce distinct Th responses via differential modulation of extracellular signalregulated kinase- mitogen-activated protein kinase and c-Fos / S. Agrawal, A. Agrawal, B. Doughty, A. Gerwitz, J. Blenis, T. Van Dyke, B. Pulendran // J Immunol. - 2003. -Vol. 171. - P. 4984-4989.

29. Anandan C. Is the prevalence of asthma declining? Systematic review of epidemiological studies / C. Anandan, U. Nurmatov, A. Sheikh // Allergy. - 2010. - Vol. 65. - № 2. - P. 152-167.

30. Anderson W.C. 3rd. New and future strategies to improve asthma con- trol in children / W.C. Anderson 3rd, S.J. Szefler // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Vol. 136. - P. 848-859.

31. Ank N. An Important Role for Type III Interferon (IFN-X/IL-28) in TLR-Induced Antiviral Activity / N. Ank, M. Iversen, C. Bartholdy // The Journal of Immunology. -2008. - Vol. 180. - P. 2474-2485.

32. Ank N. Lambda interferon (IFN-?), a type III IFN, is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo / N. Ank, H. West, C. Bartholdy, K. Eriksson, A.R. Thomsen, S.R. Paludan // J. Virol. - 2006. - Vol. 80. - P. 4501-4509.

33. Aryan Z. A new era of targeting the ancient gatekeepers of the immune system: toll- like agonists in the treatment of allergic rhinitis and asthma / Z. Aryan, S. T. Holgate, D. Radzioch, N. Rezaei // International Archives of Allergy and Immunology. - 2014. - Vol. 164. - №. 1. - P. 46-63.

34. Ashino S. CpG-ODN inhibits airway inflammation at effector phase through down-regulation of antigen-specific Th2-cell migration into lung / S. Ashino, D. Wakita, Y. Zhang, K. Chamoto, H. Kitamura, T. Nishimura // International Immunology. - 2008. - Vol. 20. - № 2. - P. 259-266.

35. Baiz N., Annesi-Maesano I. Is the asthma epidemic still ascending? Clin Chest Med. 2012; 33 (3): 419-29. Doi: 10.1016/j.ccm. 2012.06.001. Epub 2012 Jul 18.

36. Berenson C.S. Impaired innate COPD alveolar macrophage responses and Tolllike receptor-9 polymorphisms / C.S. Berenson, R.L. Kruzel, C.T. Wrona, M.J. Mammen, S. Sethi // PLoS One. - 2015. - Vol. 9. - P. 1-16.

37. Bezemer G.F. Dual role of Toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / G.F. Bezemer, S. Sagar, J. van Bergenhenegouwen, N.A. Georgiou, J. Garssen, A.D. Kraneveld, G. Folkerts // Pharmacol. Rev. - 2012. - Vol. 64. - №2. - P. 337-358.

38. Bice J. B. Biologic targeted therapy in allergic asthma / J. B. Bice, E. Leechawengwongs, A. Montanaro // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. -2014. - Vol. 112. - №. 2. - P. 108-115.

39. Bosse Y. Controversy surrounding the increased expression of TGF beta 1 in asthma / Y. Bosse, M. R. Pleszczynski // Respir. Res. - 2007. - Vol. 8. - Article ID 66.

40. Bousquet J. Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs / J. Bousquet, H.J. Schunemann, B. Samolinski, et al // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 130. - № 5. - P. 1049-1062.

41. Braun-Fahrlandar C. Environmental exposure to endotoxin and it relation in school-age children / C. Braun-Fahrlandar, J. Riedler, U. Herz, W. Eder, M. Waser, L. Grize, S. Maisch, D. Carr, F. Gerlach, A. Bufe, R.P. Lauener, R. Schierl, H. Renz, D. Nowak, E. von Mutius // Allergy and Endotoxin Study Team. // Engl J Med. - 2002. -Vol. 347. - № 12. - P. 869-877.

42. Bullens D.M. Type III IFN-lambda mRNA expression in sputum of adult and school-aged asthmatics / D.M. Bullens, A. Decraene, E. Dilissen, I. Meyts, B.K. De, L.J. Dupont, J.L. Ceuppens // Clin Exp Allergy. - 2008. - Vol. 38. - № 9. - P. 14591467.

43. Bustin SA. Quantitative real-time RT-PCR-a perspective / S.A. Bustin, V. Benes, T. Nolan, M.W. Pfaffl // J. Mol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 34. - № 3. - P. 597-601.

44. Cayrol C. IL-33: an alarmin cytokine with crucial roles in innate immunity, inflammation and allergy / C. Cayrol, J. Girard // Curr. Opin. Immunol. - 2014. - Vol. 31. - P. 31-37.

45. Chen K. The active contribution of Toll-like receptors to allergic airway inflammation / K. Chen, X. Yi, Y. Liu, W. Gong, T. Yoshimura, J.M. Wang // International Immunopharmacology. - 2011. - Vol. 11. - № 10. - P. 1391-1398.

46. Chen Z.G. Neutralization of TSLP inhibits airway remodeling in a murine model of allergic asthma induced by chronic exposure to house dust mite / Z.G. Chen, T.T. Zhang, H.T. Li, F.H. Chen, X.L. Zou, J.Z. Ji, H. Chen // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. -№ 1. - Article ID e51268.

47. Chiang D.J. Ribavirin or CpG DNA sequence-modulated dendritic cells decrease the IgE level and airway inflammation / D.J. Chiang, Y.L. Ye, W.L. Chen, Y.L. Lee, N.Y. Hsu, B.L. Chiang // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2003. - Vol. 168. - № 5. - P. 575-580.

48. Chuchalin A.G. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A.G. Chuchalin, N. Khaltaev, N.S. Antonov, D.V. Galkin, L.G. Manakov, P. Antonini, M. Murphy, A.G. Solodovnikov, J. Bousquet, M.H. Pereira, I.V. Demko // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2014. - Vol. 12. - № 9. - P. 963-974.

49. Chun E. Toll-like receptor expression on peripheral blood mononuclear cells in asthmatics; implications for asthma management / E. Chun, S.H. Lee, S.Y. Lee. E.J. Shim, S.H. Cho, K.U. Min, Y.Y. Kim, H.W. Park // Journal of Clinical Immunology. -2010. - Vol. 30. - № 3. - P. 459-464.

50. Cirillo I. Allergic patients have more numerous and prolonged respiratory infections than nonallergic subjects / I. Cirillo, G. Marseglia, C. Klersy, G. Ciprandi // Allergy. - 2007. - Vol. 62. - № 9. - P. 1087-1090.

51. Corrigan C. Mechanisms of asthma / C. Corrigan // meDicine. - 2008. - Vol. 36. № 4.

52. Cowan D.C. Biomarker-based asthma phenotypes of corticosteroid response / D. C. Cowan, D.R. Taylor, L.E. Peterson, J.O. Cowan, R. Palmay, A. Williamson, J. Hammel, S.C. Erzurum, S.L. Hazen, S.A. Comhair // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 135. - № 4. - P. 877-883.

53. Contoli M. Role of deficient type III interferon- X production in astma exacerbations / M. Contoli, S. Message // Nature medicine. - 2006. - Vol. 9. - P. 10231026.

54. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium / W. Cookson // Nat Rev Immunol. - 2004. - Vol. 4. - № 12. - P. 978-988.

55. Crespo-Lessmann A. Expression of toll-like receptors 2 and 4 in subjects with asthma by total serum IgE level / A. Crespo-Lessmann, E. Mateus, S. Vidal, D. Ramos-Barbón, M. Torrejón, J. Giner, L. Soto, C. Juárez, V. Plaza // Respir Res. - 2016. - Vol. 17. - P. 41.

56. Dillon S. A Toll-like receptor 2 ligand stimulates Th2 responses in vivo, via induction of extracellular signal-regulated kinase mitogen-activated protein kinase and c-Fos in dendritic cells / S. Dillon, A. Agrawal, T. Van Dyke, G. Landreth, L.

McCauley, A. Koh, C. Maliszewski, S. Akira, B. Pulendran // J Immunol. - 2004. - Vol. 172. - № 8. - P. 4733-4743.

57. Dong Z. Holding the Inflammatory System in Check: TLRs and Their Targeted Therapy in Asthma / Z. Dong, L. Xiong, W. Zhang, P.G. Gibson, T. Wang, Y. Lu, G. Wang, H. Li, F. Wang // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - Article ID 2180417.

58. Drake M. G. The therapeutic potential of Toll-like receptor 7 stimulation in asthma / M. G. Drake, E. H. Kaufman, A. D. Fryer, D. B. Jacoby // Inflammation & Allergy - Drug Targets. 2012. - Vol. 11. - № 6. - P. 484-491.

59. Duechs M.J. TLR agonist mediated suppression of allergic responses is associated with increased innate inflammation in the airways / M.J. Duechs, C. Hahn, E. Benediktus, M. Werner-Klein, A. Braun, H.G. Hoymann, F. Gantner, K.J. Erb // Pulm Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 24. - № 2. - P. 203-214.

60. Endo Y. The interleukin-33-p38 kinase axis confers memory T helper 2 cell pathogenicity in the airway / Y. Endo, K. Hirahara, T. Iinuma, K. Shinoda, D.J. Tumes, H.K. Asou, N. Matsugae, K. Obata-Ninomiya, H. Yamamoto, S. Motohashi, K. Oboki, S. Nakae, H. Saito, Y. Okamoto, T. Nakayama // Immunity. - 2015. - Vol. 42. - № 2. -P. 294-308.

61. Fedulov A. Immunostimulatory CpG oligonucleotides abrogate allergic susceptibility in a murine model of maternal asthma transmission / A. Fedulov, E. Silverman, Y. Xiang, A. Leme, L. Kobzik // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 175. - № 7. - P. 4292-4300.

62. Ferreira D. S. Toll-like receptors, 3 and 4 and thymic stromal lymphopoietin expression in fatal asthma / D. S. Ferreira, R. Annoni, L F. Silva, M. Buttignol, A. B. Santos, M. C. Medeiros, L. N. Andrade, C. Y. Yick, P. J. Sterk, J. L. Sampaio, M. Dolhnikoff, S. E. Wenzel, T. Mauad // Clin Exp Allergy. - 2012. - Vol. 42. - № 10. - P. 1459-1471.

63. Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity / T. Ganz // Nature Reviews Immunology. - 2003. - Vol. 3. - P. 710-720.

64. Gaudieri S. Genetic variations in IL28B and allergic disease in children / S. Gaudieri, M. Lucas, A. Lucas, E. McKinnon, H. Albloushi, A. Rauch, J. di Iulio, D.

110

Martino, S.L. Prescott, M.K. Tulic // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 1. - Article ID e30607.

65. Gaudieri S. IFN-X and IgE-mediated allergic disease: a potential future role? / S Gaudieri, M. Tulic // Biomarkers Med. - 2012. - Vol. 6. - № 2. - P. 151-157.

66. Goulopoulou S. Toll-like receptors in the vascular system: sensing the dangers within / S. Goulopoulou, C.G. McCarthy, R.C. Webb // Pharmacological Reviews. -2016. - Vol. 68. - № 1. - P. 142-167.

67. Gauvreau G.M. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses / G.M. Gauvreau, P.M. O'Byrne, L.P. Boulet, Y. Wang, D. Cockcroft, J. Bigler, J.M. FitzGerald, M. Boedigheimer, B.E. Davis, C. Dias, K.S. Gorski, L. Smith, E. Bautista, M.R. Comeau, R. Leigh, J.R. Parnes // N Engl J Med. - 2014. - Vol. 370. -№ 22. - P. 2102-2110.

68. Gehlhar K. Impaired virus-induced interferon-a2 release in adult asthmatic patients / K. Gehlhar, C. Bilitewski // Clinical and Experimental Allergy. - 2006. - Vol. 36. - P. 331-333.

69. Gina Global Strategy For Asthma Management And Prevention / Gina // Glob. Initiat. Asthma - 2016.

70. Gina Global Strategy For Asthma Management And Prevention / Gina // Glob. Initiat. Asthma - 2018.

71. Grissell T.V. Interleukin-10gene expression in acute virus-induced asthma / T.V. Grissell, H.Powell, D.R. Shafrenetal // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2005. - Vol. 172. - Vol. 4. - P. 433-439.

72. Hammad H. Barrier epithelial cells and the control of type 2 immunity / H. Hammad, B.N. Lambrecht // Immunity. - 2015. - Vol. 43. - P. 29-40.

73. Hammad H. Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma / H. Hammad, B.N. Lambrecht // Nat Rev Immunol. - 2008. - Vol. 8. - P. 193-204.

74. Hamming O.J. Lambda Interferons: New Cytokines with Old Functions / O.J. Hamming, H.H. Gad, S. Paludan, R. Hartmann // Pharmaceuticals. - 2010. - Vol. 3. - P. 795-809.

75. Hancock R.E. The immunology of host defence peptides: beyond antimicrobial activity / R.E. Hancock, E.F. Haney, E.E. Gill // Nature Reviews Immunology. - 2016. -Vol. 16. - № 5. - P. 321-334.

76. Hatchwell L. Toll-like receptor 7 governs interferon and inflammatory responses to rhinovirus and is suppressed by IL-5-induced lung eosinophilia / L. Hatchwell, A. Collison, J. Girkin, K. Parsons, J. Li, J. Zhang, S. Phipps, D. Knight, N.W. Bartlett, S.L. Johnston, P.S. Foster, P.A. Wark, J. Mattes / Thorax. - 2015. - Vol. 70. - № 9. - P. 854861.

77. Hedayat M. Prophylactic and therapeutic implications of toll-like receptor ligands / M. Hedayat, K. Takeda, N. Rezaei // Med Res Rev. - 2012. - Vol. 32. - P. 294-325.

78. Herr C. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary inflammatory diseases / C. Herr, R. Shaykhiev, R. Bals // Expert Opin. Biol. Ther. - 2007. - Vol. 7. -№ 9. - P. 1449-1461.

79. Hinks T. Multidimensional endotypes of asthma: topological data analysis of cross-sectional clinical, pathological, and immunological data / T. Hinks, X. Zhou, K. Staples, B. Dimitrov, A. Manta, T. Petrossian, P. Lum, C. Smith, J. Ward, P. Howarth, A. Walls, S.D. Gadola, R. Djukanovic // Lancet. - 2015. - Vol. 385. - № suppl 1. - P. 42.

80. Hirahara K. CD41 T-cell subsets in inflammatory diseases: beyond the Th1/Th2 paradigm / K. Hirahara, T. Nakayama // Int Immunol. - 2016. - Vol. 28. - P. 163-171.

81. Hollams E.M. Elucidation of asthma phenotypes in atopic teenagers through parallel immunophenotypic and clinical profiling / E.M. Hollams, M. Deverell, M. Serralha, D. Suriyaarachchi, F. Parsons, G. Zhang, N. de Klerk, B.J. Holt, C. Ladyman, A. Sadowska, J. Rowe, R. Loh, P.D. Sly, P.G. Holt // J Allergy Clin Immunol. - 2009. -Vol. 124. - P. 463-470.

82. Holgate S.T. Epithelium dysfunction in asthma / S.T. Holgate // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2007. - Vol. 120. - P. 1233-1244.

83. Hui C.C. T cell-mediated induction of thymic stromal lymphopoietin in differentiated human primary bronchial epithelial cells / C.C. Hui, D.M. Murphy, H. Neighbour, M. Al-Sayegh, S. O'Byrne, B. Thong, J.A. Denburg, M. Larche // Clin Exp Allergy. - 2014. - Vol. 44. - №7. - P. 953-964.

112

84. Hulse K.E. Targeting allergen to FcgammaRI reveals a novel T(H)2 regulatory pathway linked to thymic stromal lymphopoietin receptor / K.E. Hulse, A.J. Reefer, V.H. Engelhard, J.T. Patrie, S.F. Ziegler, M.D. Chapman, J.A. Woodfolk // J Allergy Clin Immunol. - 2010. - Vol. 125. - №1. - P. 247-256.

85. Hur J. The leukotriene receptor antagonist pranlukast attenuates airway remodeling by suppressing TGF-ß signaling / J. Hur, J.Y. Kang, C.K. Rhee, Y.K. Kim, S.Y. Lee // Pulm Pharmacol Ther. - 2018. - Vol. 48. - P. 5-14.

86. Jackson D.J. The contributions of allergic sensitization and respiratory pathogens to asthma inception / D.J. Jackson, J.E. Gern, R.F. Jr Lemanske // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 137. - P. 659-665.

87. Jackson D.J. IL-33-dependent type 2 inflammation during rhinovirus-induced asthma exacerbations in vivo / D.J. Jackson, H. Makrinioti, B.M. Rana, B.W. Shamji, M.B. Trujillo-Torralbo, J. Footitt, D.-R. Jerico, A.G. Telcian, A. Nikonova, J. Zhu, J. Aniscenko, L. Gogsadze, E. Bakhsoliani, S. Traub, J. Dhariwal, J. Porter, D. Hunt, T. Hunt, T. Hunt, L.A. Stanciu, M. Khaitov, N.W. Bartlett, M.R. Edwards, O.M. Kon, P. Mallia, N.G. Papadopoulos, C.A. Akdis, J. Westwick, M.J. Edwards, D.J. Cousins, R.P. Walton, S.L. Johnston // Am J Respir Crit Care Med. - 2014. - Vol. 190. - №12. - P. 1373-1382.

88. Jackson D.J. The influence of asthma control on the severity of virus-induced asthma exacerbations / D.J. Jackson, M.B. Trujillo-Torralbo, J. del-Rosario, N.W. Bartlett, M.R. Edwards, P. Mallia, R.P Walton, S.L. Johnston // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Vol. 136. - P. 497-500.

89. Jain V.V. CpG-oligodeoxynucleotides inhibit airway remodeling in a murine model of chronic asthma / V.V. Jain, K. Kitagaki, T. Businga Hussain I, C. George, P. O'shaughnessy, J.N. Kline // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2002. - Vol. 110. - № 6. - P. 867-872.

90. Jang J. An overview of pathogen recognition receptors for innate immunity in dental pulp / J. Jang, H. W. Shin, J. M. Lee, H. Lee, E. Kim, S. H. Park // Mediators of Inflammation. - 2015. - Vol. 2015. - Article ID 794143.

91. Johansson S.G. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G. Johansson, J.O. Hourihane, J. Bousquet, C. Bruijnzeel-Koomen, S. Dreborg, T. Haahtela, M.L. Kowalski, N. Mygind, J. Ring, P. van Cauwenberge, M. van Hage-Hamsten, B. Wuthrich; EAACI (the European Academy of Allergology and Cinical Immunology) nomenclature task force // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - №9. - P. 813-824.

92. Jutel M. IL-10 and TGF-^eta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy / M. Jutel, M. Akdis, F. Budak, C. Aebischer-Casaulta, M. Wrzyszcz, K. Blaser, CA. Akdis // Eur J Immunol. - 2003. - Vol. 33. - № 5. - P. 1205-1214.

93. Ioannidis I. Toll-like receptor expression and induction of type I and type III interferons in primary airway epithelial cells / I. Ioannidis, F. Ye, B. McNally, M. Willette, E. Flan o // Journal of Virology. - 2013. - Vol. 87. - № 6. - P. 3261-3270.

94. Islam S.A. T cell homing to epithelial barriers in allergic disease / S.A. Islam, A.D. Luster // Nature medicine. - 2012. - Vol. 18. - № 5. - P. 705-715.

95. Ito K. Updateonglucocorticoid action and resistance / K. Ito, K.F. Chung, I.M. Adcock // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 117. - № 3. - P. 522-543.

96. Ito T. TSLP- activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through 0X40 ligand / T. Ito, Y.H. Wang, O. Duramad, T. Hori, G.J. Delespesse, N. Watanabe, F.X. Qin, Z. Yao, W. Cao, Y.J. Liu // J Exp Med. - 2005. -Vol. 202. - № 9. - P. 1213-1223.

97. Kamali-Sarvestani E. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran / E. Kamali-Sarvestani, M.A. Ghayomi, A. Nekoee // J Investig. Allergol. Clin. Immunol. -2007. - Vol. 17. - № 6. - P. 361-366.

98. Kanagaratham C. Polymorphisms in Toll-Like Receptor Genes and their Roles in Allergic Asthma and Atopy / C. Kanagaratham, P. Camateros, A. Flaczyk, D. Radzioch // Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery. - 2011. - Vol. 17. - №1. -P. 45-56.

99. Karaulov A.V. Protein Biomarkers in Asthma / Alexander V. Karaulov, Victoria Garib, Firuz Garib, Rudolf Valenta // Int Arch Allergy Immunol. - 2018.

100. Khoreva M.V. Expression and functional analysis of toll-like receptor 4 on peripheral blood monocytes in asthmatic patients / M.V. Khoreva, L.V. Gankovskaya, T.V. Latisheva // Proceedings Allergy & immunophysiology innovate technologies. -2016. - P. 43-51.

101. Klaassen E.M. A systematic review of CD14 and toll-like receptors in relation to asthma in Caucasian children / E.M. Klaassen, B.E. Thönissen, G. van Eys, E. Dompeling, Q. Jöbsis // Allergy, Asthma and Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 9. -№ 1. - P. 10.

102. Kline N. Modulation of airway inflammation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma / N. Kline, T.J. Waldschmidt, T.R. Businga, J.E. Lemish, J.V. Weinstock, P.S. Thorne, A.M. Krieg // The Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 160. - № 6. - P. 2555-2559.

103. Koch S. Role of Interferon-X in Allergic Asthma / S Koch., S. Finotto // Journal of Innate Immunity. - 2015. - Vol. 7. - № 3. - P. 224-230.

104. Koponen P. The association of genetic variants in toll-like receptor 2 subfamily with allergy and asthma after hospitalization for bronchiolitis in infancy / P. Koponen, J. Vuononvirta, K. Nuolivirta, M. Helminen, Q. He, M. Korppi // Pediatr Infect Dis J. -2014. - Vol. 33. - № 5. - P. 463-466.

105. Kusel M.M. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma / M.M. Kusel, N.H. de Klerk, T. Kebadze, V. Vohma, P.G. Holt, S.L. Johnston, P.D. Sly // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 119. - № 5. - P. 1105-1110.

106. Lazear H. Interferon-X: Immune Functions at Barrier Surfaces and Beyond / H. Lazear, T. Nice // Immunity Review. - 2015. - Vol. 43. - №1. - P. 15-28.

107. Lecaille F. Antimicrobial Proteins and Peptides in Human Lung Diseases: A Friend and Foe Partnership With Host Proteases / F. Lecaille, G. Lalmanach, P.M. Andrault // Biochimie. - 2016. - Vol. 122. - P. 151-168.

108. Lee S.Y. Immunostimulatory DNA inhibits allergen-induced peribronchial angiogenesis in mice / S.Y. Lee, J.Y. Cho, M. Miller, K. McElwain, S. McElwain, P. Sriramarao, E. Raz, D.H. Broide // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 117. - № 3. - P. 597-603.

109. Leung T.F. Asthma and atopy are associated with DEFB1 polymorphisms in Chinese children / T.F. Leung, C.Y. Li, E.K. Liu, N.L. Tang, I.H. Chan, E. Yung, G.W. Wong, C.W. Lam // Genes and Immunity. - 2006. - Vol. 7. - №1. - P. 59-64.

110. Lester S. N. Toll-like receptors in antiviral innate immunity / Lester S. N. K. Li. // J Mol Biol. - 2014. - Vol. 426. - № 6. - P. 1246-1264.

111. Levy H. Association of defensin b-1 gene polymorphisms with asthma / H. Levy, B.A. Raby, S. Lake, K.G. Tantisira, D. Kwiatkowski, R. Lazarus, E.K. Silverman, B. Richter, W.T. Klimecki, D. Vercelli, F.D. Martinez, S.T. Weiss // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - Vol. 115. - №2. - P. 252-258.

112. Lhrmann A. Decoy oligodeoxynucleotide against STAT transcription factors decreases allergic inflammation in a rat asthma model / A. Lührmann, T. Tschernig, H. von der Leyen, M. Hecker, R. Pabst, A.H. Wagner // Experimental Lung Research. -2010. - Vol. 36. - № 2. - P. 85-93.

113. Ling M.F. Allergen-specific CD4(1) T cells in human asthma / M.F. Ling, A.D. Luster // Ann Am Thorac Soc. - 2016. - Vol. 13. - № suppl. - P. 25-30.

114. Livak K.J. Allelic discrimination using fluorogenic probes and the 5' nuclease assay / K.J. Livak // Genet Anal. - 1999. - Vol. 14. - № 5-6. - P. 143-149.

115. Makrinioti H. Role of interleukin 33 in respiratory allergy and asthma / H. Makrinioti, M. Toussaint, D.J. Jackson, R.P. Walton, S.L. Johnston // Lancet Respir Med. - 2014. - Vol. 2. - № 3. - P. 226-237.

116. March M.E. The genetics of asthma and allergic disorders / M.E. March, P.M. Sleiman, H. Hakonarson // Discov. Med. - 2011. - Vol. 11. - № 56. - P. 35-45.

117. Mehta A.K. Rhinovirus infection interferes with induction of tolerance to aeroantigens through OX40 ligand, thymic stromal lymphopoietin, and IL-33 / A.K. Mehta, W. Duan, A.M. Doerner, S.L. Traves, D.H. Broide, D. Proud, B.L. Zuraw, M. Croft // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 137. - № 1. - P. 278-288.

116

118. Melum G.R. A thymic stromal lymphopoietin-responsive dendritic cell subset mediates allergic responses in the upper airway mucosa / G.R. Melum, L. Farkas, C. Scheel, B. Van Dieren, E. Gran, Y.J. Liu, F.E. Johansen, F.L. Jahnsen, E.S. Baekkevold // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - Vol. 134. - № 3. - P. 613-621.

119. Menendez A. Bacterial stimulation of the TLR-MyD88 pathway modulates the homeostatic expression of ileal Paneth cell a-defensins / A. Menendez, B.P. Willing, M. Montero, M. Wlodarska, C.C. So, G. Bhinder, B.A. Vallance, B.B. Finlay // J. Innate. Immun. - 2013. - Vol. 5. - № 1. - P. 39-49.

120. Message S.D. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and IL-10 production / S.D. Message, V. Laza-Stanca, P. Mallia, H.L. Parker, J. Zhu, T. Kebadze, M. Contoli, G. Sanderson, O.M. Kon, A. Papi, P.K. Jeffery, L.A. Stanciu, S.L. Johnston // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105. - № 36. - P. 13562-13567.

121. Miller E.K. A Mechanistic Role for Type III IFN-l1 in Asthma Exacerbations Mediated by Human Rhinoviruses / E.K. Miller, J.Z. Hernandez, V. Wimmenauer, B.E. Shepherd, D. Hijano, R. Libster, M.E. Serra, N. Bhat, J.P. Batalle, Y. Mohamed, A. Reynaldi, A. Rodriguez, M. Otello, N. Pisapia, J. Bugna, M. Bellabarba, D. Kraft, S. Coviello, F.M. Ferolla, A. Chen, S.J. London, G.K. Siberry, J.V. Williams, F.P. Polack // American Journal of respiratory and critical care medicine. - 2012. - Vol. 185. - № 5.

- P. 508-516.

122. Muehling L.M. Pathogenic CD4+ T cells in patients with asthma / L.M. Muehling, M.G. Lawrence, J.A. Woodfolk // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 140. - №6. - P. 1523-1540.

123. Murakami-Satsutani N. IL-33 promotes the induction and maintenance of Th2 immune responses by enhancing the function of 0X40 ligand / N. Murakami-Satsutani, T. Ito, T. Nakanishi, N. Inagaki, A. Tanaka, P.T. Vien, K. Kibata, M. Inaba, S. Nomura // Allergol Int. - 2014. - Vol. 63. - №3. - P. 443-455.

124. Noutsiosa G. Childhood asthma: causes, risks, and protective factors; a role of innate immunity / G. Noutsiosa, J. Florosa // Swiss Medical Weekly. - 2014. - Vol. 114.

- Article ID w14036

125. Ong J. Identification of transforming growth factor-beta-regulated microRNAs and the microRNA-targetomes in primary lung fibroblasts / J. Ong, W. Timens, V. Rajendran, A. Algra, A. Spira, M.E. Lenburg, J.D. Campbell, M. van den Berge, D.S. Postma, A. van den Berg, J. Kluiver, C.A. Brandsma // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. -№ 9. - Article ID e0183815.

126. Pace E. Budesonide increases TLR4 and TLR2 expression in Treg lymphocytes of allergic asthmatics / E. Pace, C. Di Sano, M. Ferraro, A. Bruno, V. Caputo, S. Gallina, M.Gjomarkaj // Pulm Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 32, P. 93-100.

127. Pagano M. Principles of Biostatistics. / Pagano M., Gauvreau K. // Duxbury. -2000. - P. 592.

128. Phipps S. The contribution of toll-like receptors to the pathogenesis of asthma / S. Phipps, C.E. Lam, P.S. Foster, K.I. Matthaei // Immunology and Cell Biology. - 2007. -Vol. 85. - № 6. - P. 463-470.

129. Piras V.. Beyond MyD88 and TRIF pathways in Toll-like receptor signaling / V. Piras, K.Selvarajoo // Frontiers in Immunology. - 2017. - Vol. 5. - P. 70.

130. Pijnenburg M. W. Personalized medicine in children with asthma / M.W. Pijnenburg, S. Szefler // Paediatric Respiratory Reviews. - 2015. - Vol. 16. - № 2. - P. 101-107.

131. Polesello V. Impact of DEFB1 gene regulatory polymorphisms on HBD-1 salivary concentration / V. Polesello, L. Zupin, R. Di Lenarda, M. Biasotto, G. Ottaviani, M. Gobbo, L. Cecco, G. Alberi, G. Pozzato, S. Crovella, L. Segat // Arch. Oral Biol. - 2015. - Vol. 60. - № 7. - P. 1054-1058.

132. Pritchard A.L. Asthma is associated with multiple alterations in anti-viral innate signalling pathways / A.L. Pritchard, O.J. White, J.G. Burel, M.L. Carroll, S. Phipps, J.W. Upham // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 9. - Article ID e106501.

133. Qi X. Critical role of caspase-8-mediated IL-1 signaling in promoting Th2 responses during asthma pathogenesis / Qi X, P. Gurung, R.K. Malireddi, P.W. Karmaus, D. Sharma, P. Vogel, H. Chi, D.R. Green, T.D. Kanneganti // Mucosal Immunol. - 2017. - Vol. 10. - № 1. - P. 128-138.

134. Ramaprakash H. Intranasal CpG therapy attenuated experimental fungal asthma

118

in a TLR9-dependent and independent manner / H. Ramaprakash, C.M. Hogaboam // Int Arch Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 152. - № 2. - P. 98-112.

135. Radonic A. Guideline to reference gene selection for quantitative real-time PCR / A. Radonic, S. Thulke, I.M. Mackay, O. Landt, WSiegert, A. Nitsche // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2004. - Vol. 313. - № 4. - P. 856-862.

136. Redecke V. Cutting edge: activation of toll-like receptor 2 induces a Th2 immune response and promotes experimental asthma / V. Redecke, H. Hacker, S.K. Datta, A. Fermin, P.M. Pitha, D.H. Broide, E. Raz // J Immunol. - 2004. - Vol. 172. - № 5. - P. 2739-2743.

137. Reis A.C. Induction of eosinophil apoptosis by hydrogen peroxide promotes the resolution of allergic inflammation / A.C. Reis, A.L. Alessandri, R.M. Athayde // Cell Death and Disease. - 2015. - Vol. 6. - Article ID e1632.

138. Ritchie A.I. Airway Epithelial Orchestration of Innate Immune Function in Response to Virus Infection. A Focus on Asthma / A.I. Ritchie, D.J. Jackson, M.R. Edwards, S.L. Johnston // Ann Am Thorac Soc. - 2016. - Vol. 13. - № Suppl 1. - P. 5563.

139. Rupani H. Toll-like receptor 7 is reduced in severe asthma and linked to altered microRNA profile / H. Rupani, R.T. Martinez-Nunez, P. Dennison, L.C. Lau, N. Jayasekera, T. Havelock, A.S. Francisco-Garcia, C. Grainge, P.H. Howarth, T. Sanchez-Elsner // Am J Respir Crit Care Med. - 2016. - Vol. 194. - № 1. - P. 26-37.

140. Saravia J. Respiratory syncytial virus disease is mediated by age-variable IL-33 / J. Saravia, D. You, B. Shrestha, S. Jaligama, D. Siefker, G.I. Lee, J.N. Harding, T.L. Jones, C. Rovnaghi, B. Bagga, J.P. DeVincenzo, S.A. Cormier // PLoS Pathog. - 2015. -Vol. 11. - № 10. - Article ID e1005217.

141. Schleimer R.P. Epithelium: At the interface of innate and adaptive immune responses / R.P. Schleimer, A. Kato, R. Kern, D. Kuperman, P.C. Avila // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 120. - № 6. - P. 1279-1284.

142. Schwantes E.A. Severity of virusinduced asthma symptoms is inversely related to resolution IFN-lambda expression / E.A. Schwantes, L.C. Denlinger, M.D. Evans, J.E.

Gern, N.N. Jarjour, S.K. Mathur // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Vol. 135. - № 6. -P. 1656-1659.

143. Simpson J.L. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum / J.L. Simpson, R. Scott, M.J. Boyle, P.G. Gibson // Respirology.

- 2006. - Vol. 11. - № 1. - P. 54-61.

144. Simpson J.L. Innate immune activation in neutrophilic asthma and bronchiectasis / J.L. Simpson, T.V. Grissell, J. Douwes, R.J. Scott, M.J. Boyle, P.G. Gibson // Thorax.

- 2007. - Vol. 62. - № 3. - P. 211-218.

145. Shikotra A. Increased expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin in patients with severe asthma / A. Shikotra, D.F. Choy, C.M. Ohri, E. Doran, C. Butler, B. Hargadon, M. Shelley, A.R. Abbas, C.D. Austin, J. Jackman, L.C. Wu, L.G. Heaney, J.R. Arron, P. Bradding // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 129. - № 1. - P. 104-111.

146. Song D.J. Toll-like receptor-9 agonist inhibits airway inflammation, remodeling and hyperreactivity in mice exposed to chronic environmental tobacco smoke and allergen / D.J. Song, M.G. Min, M. Miller, J.Y. Cho, H.Y. Yum, D.H. Broide // Int Arch Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 151. - № 14. - P. 285-296.

147. Soto-Quiros M. High titers of IgE antibody to dust mite allergen and risk for wheezing among asthmatic children infected with rhinovirus / M. Soto-Quiros, L. Avila, T. Platts-Mills, J.F. Hunt, D.D. Erdman, H. Carper, D.D. Murphy, S. Odio, H.R. James, J.T. Patrie, W. Hunt, A.K. O'Rourke, M.D. Davis, J.W. Steinke, X. Lu, J. Kennedy, P.W. Heymann // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 129. - № 6. - P. 1499-1505.

148. Soumelis V. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP / V. Soumelis, P.A. Reche, H. Kanzler, W. Yuan, G. Edward, B. Homey, M. Gilliet, S. Ho, S. Antonenko, A. Lauerma, K. Smith, D. Gorman, S. Zurawski, J. Abrams, S. Menon, T. McClanahan, Rd. R. de Waal-Malefyt, F. Bazan, R.A. Kastelein, Y.J. Liu // Nat Immunol. - 2002. - Vol. 3. - № 7. - P. 673-680.

149. Spann K.M. Viral and host factors determine innate immune responses in airway epithelial cells from children with wheeze and atopy / K.M. Spann, E. Baturcam, J.

Schagen, C. Jones, C.P. Straub, F.M. Preston, L. Chen, S. Phipps, P.D. Sly, E. Fantino // Respiratory infection. - 2014. - Vol. 69. - № 10. - P. 918-925.

150. Sykes A. Rhinovirus 16-induced IFN-a and IFN-ß are deficient in bronchoalveolar lavage cells in asthmatic patients / A. Sykes, M.R. Edwards, J. MacIntyre, A. del Rosario, E. Bakhsoliani, M.B. Trujillo-Torralbo, O.M. Kon, P. Mallia, M. McHale, S.L. Johnston // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2012. - Vol. 129. - № 6. - P. 1506-1514.

151. Tashiro H. Interleukin-33 from Monocytes Recruited to the Lung Contributes to House Dust Mite-Induced Airway Inflammation in a Mouse Model / H. Tashiro, K. Takahashi, S. Hayashi, G. Kato, K. Kurata, S. Kimura, N. Sueoka-Aragane // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - № 6. - P. 1-16.

152. Tengroth L. Functional Effects of Toll-Like Receptor (TLR)3, 7, 9, RIG-I and MDA-5 Stimulation in Nasal Epithelial Cells / L. Tengroth, C.R. Millrud, A.M. Kvarnhammar, S.K. Georén, L. Latif, L.O. Cardell // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - № 6. - Article ID e98239.

153. Thomas D.L. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L. Thio, M.P. Martin, Y. Qi, D. Ge, C. O'Huigin, J. Kidd, K. Kidd, S.I. Khakoo, G. Alexander, J.J. Goedert, G.D. Kirk, S.M. Donfield, H.R. Rosen, L.H. Tobler, M.P. Busch, J.G. McHutchison, D.B. Goldstein, M. Carrington // Nature. -2009. - Vol. 461. - № 7265. - P. 798-801.

154. Tian B.P. Balance of apoptotic cell death and survival in allergic diseases / B.P. Tian, H.B. Zhou, L.X. Xia, H.H. Shen, S. Ying // Microbes Infect. - 2014. - Vol. 16. -№ 10. - P. 811-821.

155. Tizaoui K. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in Toll-like Receptor Genes With Asthma Risk: A Systematic Review and Meta-analysis / K. Tizaoui, W. Kaabachi, K. Hamzaoui, A. Hamzaoui // Allergy Asthma Immunol Res. -2015. - Vol. 7. - № 2. - P. 130-140.

156. Tjota MY. Distinct dendritic cell subsets actively induce Th2 polarization / M.Y. Tjota, A.I. Sperling // Curr Opin Immunol. - 2014. - Vol. 31. - P. 44-50.

157. Trends in Asthma Prevalence, Health Care, and Mortality in the United States, 2001-2010. CDC. May 2012. Available from: http://www.aaaai.org

158. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy / D. Vercelli // Nature Reviews. - 2008. - Vol. 8. - P. 169-182.

159. Wang Y. Role of airway epithelial cells in development of asthma and allergic rhinitis / Y. Wang, C. Bai, K. Li, K. B. Adler, X. Wang // Respir Med. -2008. - Vol. 102. - № 7. - P.949-55.

160. Wang F. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma / F. Wang, X.Y. He, K.J. Baines L.P. Gunawardhana, J.L. Simpson, F. Li, P.G. Gibson // European Respiratory Journal. - 2011. - Vol. 38. - № 3. - P. 567-574.

161. Wang J. Allergen specific immunotherapy enhanced defense against bacteria via TGF-ß1-induced CYP27B1 in asthma / J. Wang, X. Liu, H. Wang, Y. Li, N. Lan, X. Yuan, M. Wu, Z. Liu, G. Li // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 40. - P. 68681-68695.

162. Wark P. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus / P.A. Wark, S.L. Johnston, F. Bucchieri, R. Powell, S. Puddicombe, V. Laza-Stanca, S.T. Holgate, D.E. Davies // The Journal of Experimental Medicine. - 2005. - Vol. 201. - № 6. - P. 937-947.

163. Wark P.A. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma / P.A. Wark, S.L. Johnston, I. Moric, J.L. Simpson, M.J. Hensley, P.G. Gibson // European Respiratory Journal. - 2002. - Vol. 19. - № 1. -P. 68-75.

164. Werner M. TLR4 gene variants modify endotoxin effects on asthma / M. Werner, R. Topp, K. Wimmer, K. Richter, W. Bischof, M. Wjst, J. Heinrich // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2003. - Vol. 112. - № 2. - P. 323-330.

165. Wojcik-Pszczola K. Connective tissue growth factor regulates transition of primary bronchial fibroblasts to myofibroblasts in asthmatic subjects / K. Wojcik-Pszczola, B. Jakiela, H. Plutecka, P. Koczurkiewicz, Z. Madeja, M. Michalik, M. Sanak // Cytokine. - 2018. - Vol. 102. - P. 187-190.

166. Yin Z. Type III IFNs are produced by and stimulate human plasmacytoid dendritic cells / Z. Yin, J. Dai, J. Deng, F. Sheikh, M. Natalia, T. Shih, A. Lewis-Antes,

122

S.B. Amrute, U. Garrigues, S. Doyle, R.P. Donnelly, S.V. Kotenko, P. Fitzgerald-Bocarsly // J Immunol. - 2012. - Vol. 189. - № 6. - P. 2735-2745.

167. Yoshimoto T. Innate-Type and Acquired-Type Allergy Regulated by IL-33 / T. Yoshimoto, K. Matsushita // Allergology International. - 2014. - Vol. 63. - № Suppl 1. -P. 3-11.

168. Yucesoy G.B. Genetic variants in TNF-a, TGFB1, PTGS1 and PTGS2 genes are associated with diisocyanate induced asthma / B. Yucesoy, M.L. Kashon, V.J. Johnson, Z.L. Lummus, K. Fluharty, D. Gautrin, A. Cartier, L.P. Boulet, J. Sastre, S. Quirce, S.M. Tarlo, M.J. Cruz, X. Munoz, M.I. Luster, D.I. Bernstein. // J. Immunotoxicol. -2016. - Vol. 13. - № 1. - P. 119-126.

169. Zhang Q. Polymorphisms in toll-like receptor 4 gene are associated with asthma severity but not susceptibility in a Chinese Han population / Q. Zhang, F.H. Qian, L.F. Zhou, G.Z. Wei, G.F. Jin, J.L. Bai, K.S. Yin // J Investig Allergol Clin Immunol. -2011. - Vol. 21. - № 5. - P. 370-377.

170. Zuo L. Molecular regulation of toll-like receptors in asthma and COPD / L. Zuo, K. Lucas, C.A. Fortuna, C.C. Chuang, T.M. Best // Front Physiol. - 2015. - Vol. 6. -Article ID 312.