Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Соловьева, Ирина Анатольевна

• Соловьева, Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева, Ирина Анатольевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления проблемы атопической бронхиальной астмы

1.2. Особенности атопического воспаления

1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы

1.4. Ремоделирование правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме

1.5. Роль остеопонтина в кардиальном ремоделировании

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика исследуемых групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-анамнестические методы

2.2.2. Оценка уровня контроля с помощью теста АС(}-5 (тест для контроля бронхиальной астмы)

2.2.3. Аллергологическое обследование

2.2.4. Исследования функции внешнего дыхания

2.2.5. Исследование сосудодвигательной функции эндотелия

2.2.6. Эхокардиографическое исследование

2.2.7. Иммуноферментный анализ

2.2.8. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2. Анализ спектра сенсибилизации исследуемых групп

3.3. Структура сопутствующей патологии в исследуемых группах

3.4. Противовоспалительная терапия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

3.5. Оценка уровня контроля у больных атопической бронхиальной астмой

3.6. Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ, МОЛЕКУЛ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

4.1. Уровни цитокинов периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

4.2. Состояние эндотелиальной функции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

4.3. Уровень молекул межклеточной адгезии у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

4.4. Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

5.1. Структурные показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

5.2. Функциональные параметры легочной гемодинамики

у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

5.3. Оценка диастолической функции правого желудочка

у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

5.4. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания

у больных атопической бронхиальной астмой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме»

ВВЕДЕНИЕ

Обструктивные заболевания легких, включая астму, представляют значительную нагрузку на системы здравоохранения [246].

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [60, 246]. Распространенность БА увеличивается каждый год в течение последних пяти десятилетий и в разных популяциях колеблется от 1 до 18%. Смертность от БА составляет 250 ООО человек в год [130, 131].

Согласно GINA [135], аллергены играют решающую роль в развитии астмы, а основным фактором риска БА является развитие иммунного ответа с производством антиген-специфического иммуноглобулина Е [214, 242].

Исследования прошлых лет показали ряд отличий между атопической и неатопической БА: клеточные структуры воспаления при атопической БА (АБА) характеризуются инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками и ТЬ2-лимфоцитами, толщина ретикулярной базалыюй мембраны значительно больше при АБА [214]. Кроме того, скорость бронходилатации при использовании (32-агонистов выше у неаллергических пациентов [91, 200].

Все это определяет важность дифференциального подхода к диагностике и лечению атопической бронхиальной астмы.

Лежащее в основе БА хроническое воспаление в дыхательных путях может приобретать черты системного, особенно при тяжелом течении заболевания, что способствует быстрому прогрессированию вентиляционных и гемодинамических расстройств. Регионарные расстройства кровотока при БА, характеризующиеся неравномерностью вентиляции и перфузии, приводят к вентиляционно-перфузионным нарушениям и изменениям газового состава артериальной крови [43].

Периодические обострения заболевания сопровождаются гипоксемией различной продолжительности, что является основной причиной артериальной вазоконстрикции — ведущего патогенетического фактора легочной гипертензии [29, 90].

При БА правые отделы сердца начинают страдать на ранних стадиях заболевания, чему может способствовать гиперинфляция легких и высокое сопротивление дыхательных путей [220].

Хроническая гемодинамическая перегрузка (постнагрузка) правого желудочка также приводит к его гипертрофии, и на фоне стойких нарушений газового состава крови — к прогрессированию правожелудочковой недостаточности [123].

Кроме того, в ряде работ показана роль воспаления, бронхиальной обструкции и гипоксемии в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) ■> у больных Б А [27, 225].

Научные публикации последних лет свидетельствуют о повышенном исследовательском интересе к роли дисфункции эндотелия в формировании васкулопатий различного генеза. Показано, что при ЭД наблюдается локальная неспецифическая реакция сосудов, которая выражается дисбалансом факторов, вызывающих сужение сосудов, и факторов, вызывающих их расширение, протромбогенных элементов. Так, в роли маркеров в плазме крови при ЭД исследованы оксид азота, простациклин, адреномедулин, фактор Виллебранда, эндотелиальный фактор гиперполяризации, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена, эндотелин-1, молекулы адгезии — РЕСАМ-1, 1САМ-1 и УСАМ-1, Е-селектин, РА1-1, тромбомодулин, рецептор протеина С, ассиметричный диметиларгинин [39, 69, 74, 86, 172].

При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие АБА и ее осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся

повышенный уровень цитокинов - ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-4 и СРБ [49].

Кроме того, показано, что молекулы клеточной адгезии обладают как стимулирующим влиянием на гипертрофию клеток миокарда, так и кардиотоксическими и аритмогенными свойствами [252]. Вместе с тем не изучена их роль в развитии ЭД у больных АБА различной степени тяжести в период стабильного состояния. Нет данных об изменении уровня молекул VCAM-1 и РЕСАМ-1 в зависимости от уровня контроля БА. В то же время ранняя диагностика повреждения эндотелия при бронхиальной астме является важной клинической задачей.

Отмечено, что еще до нарушения сократительной способности миокарда развиваются изменения нормальной структуры наполнения сердца. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение и приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге может определять прогноз жизни больных БА [118]. Поэтому изучение начальных стадий изменения гемодинамики и сократительной функции миокарда при данном заболевании также сохраняет свою актуальность.

На фоне большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза АБА, имеется ограниченное число работ по комплексной оценке функционального состояния кардиореспираторной системы. Поиск эффективных маркеров эндотелиальной дисфункции и изучение нарушений диастолической функции правого желудочка (ПЖ) необходимы для выявления степени риска развития возможных кардиальных осложнений астмы и своевременной их коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить значение клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить уровень контроля, клинические проявления и основные параметры функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

2. Провести комплексное исследование показателей цитокинового статуса (ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5, ОП) у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

3. Изучить вазорегулирующую функцию эндотелия в комплексе с определением уровней бУСАМ-1 изРЕСАМ-1 в плазме крови больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.

4. Выявить морфометрические изменения миокарда правого желудочка и рассчитать функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

5. Оценить диастолическую функцию правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

6. Изучить взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов формирования структурно-функциональных изменений миокарда правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано, что высокая информативность АС(2-5 теста коррелирует с функциональными показателями (ОФВО, уровнем ФНО-а, ИЛ-4 в плазме крови и маркером эндотелиальной дисфункции зСБЗ^РЕСАМ-Ь

Выявлены особенности цитокинового статуса у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания: увеличение уровня ИЛ-5 и ИНФ-у при легком течении заболевания; повышение содержания в плазме крови ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-5 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической астмы. Особенностью неконтролируемого течения АБА является значимое повышение уровня ФНО-а и ИЛ-4 в плазме крови, взаимосвязанного с выраженностью бронхиальной обструкции и увеличением легочных объемов.

Впервые показана высокая чувствительность определения уровня остеопонтина в плазме крови иммуноферментным методом (ИФА) для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано значение системного воспаления, бронхиальной обструкции в развитии эндотелиальной дисфункции, прогрессирующей с тяжестью заболевания, отсутствием контроля. Выявлено, что артериальная гипертензия является дополнительным фактором, усугубляющим дисфункцию эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые показано, что основными патогенетическими факторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой являются увеличение уровня остеопонтина более чем 36 нг/мл (0111=67,2), давность основного заболевания более 5 лет (0111=5,8), снижение показателя ОФВ! более чем на 10% от должного (ОШ=3,8), снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10% (ОШ=3,1).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказана высокая эффективность и целесообразность использования АС(}-5 теста для определения уровня контроля астмы и прогноза возможных 1 обострений на всех уровнях медицинской помощи, включая первичное звено.

Обоснована целесообразность определения растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии — 8СВ31/зРЕСАМ-1 изУСАМ-1, с целью раннего выявления эндотелиального повреждения у больных атопической бронхиальной астмой.

Показана диагностическая значимость определения содержания ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-10 в плазме крови у больных с неконтролируемым течением атопической бронхиальной астмы для оптимизации противовоспалительной терапии.

Доказана высокая чувствительность определения остеопонтина в плазме крови для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка.

Обследование больных с атопической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения должно дополняться эхокардиографическим исследованием с цветным допплеровским картированием с целью раннего выявления изменений со стороны сердечнососудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» и применяются в учебном процессе курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».

Получены приоритетные справки на патенты: заявка на патент 2013137284/15(056256) «Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиальной астмы». Приоритет от 08.08.2013 г.; заявка на патент 2013150433/15(078586) «Способ прогнозирования развития диастолической дисфункции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой». Приоритет от 12.11.2013 г.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. С увеличением тяжести течения атопической бронхиальной астмы наблюдается прогрессивное увеличение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов. Отмечены особенности, характерные для степени тяжести заболевания: снижение уровня ФНО-а и увеличение содержания ИНФ-у в плазме крови при легком течении заболевания, повышение концентраций в плазме крови ФНО-а и ИЛ-4 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической бронхиальной астмы. Нарастание системного воспаления взаимосвязано с бронхиальной обструкцией.

2. Функциональное состояние эндотелия при атопической бронхиальной астме нарушено у 38% больных с легким, у 63% со среднетяжелым и 74% с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровней 8СВ31/зРЕСАМ-1 и зУСАМ-1 в плазме крови.

3. У больных атопической бронхиальной астмой отмечается нарушение диастолической функции правого желудочка, нарастающей с тяжестью заболевания. В патогенезе развития ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме существенная роль принадлежит структурным изменениям легочных объемов, хроническому персистирующему системному воспалению, эндотелиалыюй дисфункции. Уровень остеопонтина повышается параллельно тяжести заболевания и взаимосвязан с диастолической дисфункцией правого желудочка.

4. Основными патогенетическими предикторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести являются давность основного заболевания более 5 лет, снижение

показателя ОФВ1 более 10% от должного, увеличение уровня остеопонтина более 36 нг/мл, снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10%.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор - д.м.н., проф. Артюхов И.П.) по основному плану НИР, номер государственной регистрации — 01200907000.

Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы: планировании работы, сборе информации, внесении в электронную базу данных. Проведение функциональных методов исследования (электрокардиография, эхокардиография с цветным допплеровским картированием, спирография, бодиплетизмография) выполнено под руководством Рязановой Н.Г. (КГБУЗ ККБ г. Красноярск). При непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника АС(2-5. Автор сам провел интерпретацию и статистическую обработку полученных данных, им осуществлено написание публикаций, учебного пособия, заявок на патент и материала диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г. Красноярск, 2013 г.; на 77-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2013г.; на 78-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2014 г.; XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.; Конгрессе Европейского респираторного общества (ERS), г. Барселона, 2013 г.; IV Сибирском конгрессе «Человек и лекарство», г. Красноярск, 2014 г.; IX научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения», г. Ростов-на-Дону, 2014г.; 88 Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, г. Казань, 2014г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 монография, 1 учебное пособие для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирован 32 рисунками, 26 таблицами. Работа состоит из введения, глав: обзор литературы; материалы и методы; клинико-функциональная характеристика больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; взаимосвязь уровней цитокинов, молекул клеточной адгезии в периферической крови и вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; заключения; выводов; практической значимости; списка литературы. Список литературы состоит из 252 источников, в том числе 62 отечественных и 190 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления проблемы атопической бронхиальной

астмы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения — по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире живет около 300 миллионов больных БА.

В настоящее время астма является наиболее распространенным хроническим заболеванием в промышленно развитых странах, встречающимся как у детей, так и у взрослых [81, 82]. Распространенность астмы резко возросла за последние 30 лет и достигает в некоторых регионах 30% среди взрослого населения. Неблагоприятная динамика распространенности БА связана с рядом факторов: ухудшение экологической ситуации, повышение частоты генетических дефектов, которые ассоциируются с развитием БА и ее тяжелым течением; распространение табакокурения и употребления алкоголя населением, профессиональные вредные факторы, нерациональное употребление лекарственных средств, самолечение, плохое питание и т.д. [57].

Немаловажным является факт экономического груза, возлагаемого на общество: стоимость болезни оценивается в 5,5 млрд. долларов в год [194].

По результатам популяционных исследований, в США число больных аллергией превышает 40 млн. человек. В структуре первичной заболеваемости по обращаемости заболевания органов дыхания стоят на первом месте [44]. По данным ВОЗ, более 20% людей на земном шаре страдает различными атопическими заболеваниями, одним из самых распространенных является аллергическая бронхиальная астма [78].

По мнению исследователей программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), различная частота симптомов заболевания в отдельных регионах связана с внешнесредовыми, социально-

экономическими и этническими отличиями. Для большинства западных стран последние десятилетия ознаменовались изменением привычек и характера питания, нерациональным использованием антибиотиков, широким распространением гормональной контрацепции, увеличением частоты стрессов в обществе и количества курящих и, наконец, глобальным изменением климата с увеличением содержания различных токсинов в окружающей среде [52].

Важным эндогенным компонентом патогенеза при атопических заболеваниях является аномалия конституции (атопия) — генетическая склонность организма к гиперпродукции ^Е в ответ на контакт с широко распространенными экз о аллергенами [9, 38, 73]. Однако известен и тот факт, что атопия, как иммунобиологический феномен, широко распространена в человеческой популяции.

В соответствии с последней номенклатурой аллергических болезней, астму, опосредованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической астмой. Если доказано участие ^Е антител в формировании астмы, то следует обозначать ее ^Е-опосредованной аллергической астмой. В нашей стране эту форму бронхиальной астмы принято называть атопической [11]. Термин «атопия» следует использовать только после документированного подтверждения ^Е сенсибилизации: выявлением специфических ^Е антител в сыворотке крови или положительными результатами кожных тестов с аллергенами.

Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией

дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения [131].

1.2 Особенности атопического воспаления

Согласно современным представлениям, морфологической основой БА является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза [150].

В настоящее время признано, что все формы астмы связаны с воспалением в дыхательных путях, которое сохраняется даже при полном контроле БА [68].

Хроническое воспаление приводит к структурным изменениям в дыхательных путях, таких как фиброз, увеличение толщины гладкомышечного слоя дыхательных путей, гиперплазия секретирующих клеток и новых сосудов (ангиогенез), что может приводить к фиксированному сужению дыхательных путей [77].

Формирование хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях опосредовано различными клетками и медиаторами, в том числе цитокинами и факторами роста [185].

В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции в иммунной системе, связанной с активацией аллерген-специфических клонов Т-лимфоцитов хелперов, называемых Т-хелперами 2-го типа (Th2) [150].

Первичные сигналы, которые активируют ТЬ2-клетки, неизвестны [83]. Возможно, эту роль первичного контакта между иммунной системой

и внешними аллергенами играют дендритные клетки (ДК) и молекулы на поверхности антигенпрезентирующих клеток, в частности взаимодействие B72/CD28 [175]. Некоторые авторы отводят эту роль, переключение изотипов на Th2, интерлейкину-4 [229].

Активированная субпопуляция Т-хелперов 2 типа продуцирует ряд цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-5 иГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор); стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4 [82, 58].

Ключевая роль именно CD4+ ТЬ2-лимфоцитов в развитии аллергии продемонстрирована в опытах, где несенсибилизированным животным на фоне введения вызывающего астму антигена производили адаптивный перенос Т112-лимфоцитов, дифференцированных in vitro. В отличие от контрольных мышей, при введении ТЬ2-клеток в легкие животных развивалась эозинофилия, увеличивалась секреция и нарастали симптомы гиперреактивности бронхов. Для того чтобы обеспечить развитие указанных симптомов аллергического воспаления, вначале при первичной встрече с антигеном должна произойти дифференцировка Th именно в направлении # Th2 [150].

Избыток Th2 цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-13, по отношению к Thl-клеткам, продуцирующих ИНФ-у, способствует доминированию механизмов аллергического воспаления при астме [151].

Активация субпопуляции ТЬ2-лимфоцитов и продукция указанных цитокинов приводят к индукции и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, а также к активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов [20].

Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc-рецепторов (FcERI). Основное количество тучных клеток

и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз [178].

Повторное взаимодействие IgE с антигеном приводит к перекрестному связыванию IgE с тучными клетками посредством рецепторов высокого сродства — FcERI, высвобождению вазоконстрикторных медиаторов, синтезу простагландинов и лейкотриенов, а также к транскрипции цитокинов [150].

Наряду с активацией ТЬ2-клеток снижается функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов 1 типа (Thl). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами [20].

В настоящее время многочисленными исследованиями показано, что ИЛ-4 является основным цитокином, участвующим в патогенезе атопической БА [148]. Именно ИЛ-4 содействует дифференцировке ТЬ2-клеток и синтезу IgE [162]. Продукция ИЛ-4 может быть активирована стимуляцией рецепторов антигеном на Т-лимфоцитах и высокоаффинных Fee рецепторов IgE, находящихся на тучных клетках и базофилах [194]. Интересно, что кортикостероиды повышают способность индуцировать синтез ИЛ-4 из CD4+ Т-клеток [84]. Кроме того, ИЛ-4 стимулирует экспрессию В-клетками молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса, В7-2, CD40, поверхностного IgM с низким сродством к рецептору, что приводит к повышению антигенпрезентирующей возможности В-клеток [108].

В ряде работ показано, что ИЛ-4 стимулирует бокаловидные клетки, вызывая гиперсекрецию слизи, и фибробласты, тем самым участвуя в ремоделировании дыхательных путей [114]. Другой потенциально важной ролью ИЛ-4 при АБА является его способность индуцировать экспрессию сосудистой молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) на эндотелиальных клетках, что приводит к адгезии Т-клеток, эозинофилов, базофилов и моноцитов на эндотелии [134].

С ИЛ-4 посредством ИЛ-4Яа рецепторов [106] тесно связан ИЛ-13. Показано, что уровни ИЛ-13 и ИЛ-4 повышаются после воздействия аллергена при АБА [174, 193].

В дыхательных путях больных астмой ИЛ-4 имеет решающее значение для дифференцировки наивных ТЬО-лимфоцитов в ТЬ2-лимфоциты при первичной сенсибилизации, тогда как секреция ИЛ-13 более выражена во время вторичного воздействия антигена [160].

Еще одним важным цитокином в патогенезе АБА является ИЛ-5. Основной источник ИЛ-5 — активированные ТЬ2-лимфоциты, а также эозинофилы, тучные клетки, СЭ4+ и СБ8+ Т-клетки [171]. ИЛ-5 имеет решающее значение в регуляции воспаления, индуцируя активацию эозинофилов и пролиферацию их предшественников [157]. Показано, что ИЛ-5 увеличивает гиперчувствительность дыхательных путей при АБА [236]. Кроме того, ИЛ-5 и ИЛ-9 способствуют пролиферации и дифференцировке предшественников эозинофилов в костном мозге [251].

В исследованиях по использованию анти-ИЛ-5 моноклональных антител (меполизумаб) у больных БА показана их чрезвычайная эффективность в снижении эозинофилии как в периферической крови, так и дыхательных путях [116].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева, Ирина Анатольевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ показателей гемодинамики малого круга кровообращения у больных бронхиальной астмой тяжелого течения с учетом характера медикаментозной терапии / А. Ю. Рябова, М. М. Кириллов, Т. Г. Шаповалова [и др.] // Аллергология и иммунология. — 2005. — № 2. — С. 228.

2. Бакшеев, В. И. Клиническое значение современных методик эхокардиографического исследования правых отделов сердца / В. И. Бакшеев, Н. М. Коломоец // Клин, медицина. — 2006. — № 10. — С. 16-23.

3. Бережная, Н. М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н. М. Бережная // Иммунология. — 2006. — № 1. —С. 18-23.

4. Богомолова, И. К. Оксид азота и его метаболиты как маркеры дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом / И. К. Богомолова,

B. А. Михно // Забайкальский медицинский вестник. — 2001. — № 1. — *

C. 140-146.

5. Большакова, Н. И. Состояние правых отделов сердца при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова, Ю. А. Терещенко, К. В. Тимошенко // Актуальные проблемы современной клиники : сб. науч.-исслед. работ / под ред. Е. И. Харькова. — Красноярск, 2005. — Вып. 3. — С. 11-15.

6. Вахидова, Д. М. Изменения центральной гемодинамики и сократительной функции сердца при тяжелом течении бронхиальной астмы / Д. М. Вахидова, А. М. Мурадов, А. В. Вахидов // Военно-медицинский журн. — 2008. — № 9. — С. 71-72.

7. Воронина, Л. П. Генетические, биохимические и функциональные маркеры состояния вазорегулирующей функции эндотелия / Л. П. Воронина // Сиб. мед. журн. — 2011. — № 3. — С. 29-31.

8. Гипоксия и оксид азота / И. Ю. Малышев, Е. А. Монастырская, Б. В. Смирин [и др.] // Вестн. РАМН. — 2000. — № 9. — С. 44-48.

9. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А. Г. Чучалина. — М. : Атмосфера, 2007. — 108 с.

10. Гордеева, А. В. Одноклеточные альтруисты / А. В. Гордеева, Ю. А. Лабас // Природа. — 2005. — № 6. — С. 41-48.

11. Горячкина, Л. А. Методы обследования больных неинфекционной и инфекционной аллергией : учеб. пособие для врачей / Л. А. Горячкина, Р. А. Поспелова, Н. Н. Храмцова. — М. : ЦОЛИУВ, 1989. — 29 с.

12. Горячкина, Л. А. Поллинозы. Клиническая аллергология и иммунология : Руководство для практикующих врачей / Л. А. Горячкина, Е. В. Передкова, Н. Г. Астафьева ; под ред. Л. А. Горячкиной, К. П. Кашкина. — М., 2009. —С. 351-362.

13. Гриппи, М. И. Патофизиология легких / М. И. Гриппи. — М. : БИНОМ, 2001. —318 с.

14. Демидова, Т. Ю. Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с артериальной гипертензией [Электронный ресурс] / Т. Ю. Демидова, А. С. Аметов, Л. В. Смагина // СагсИозкелпй). — Режим доступа : http://www.cardiosite.info/articles/article.aspx?articleid=4281 (14 нояб. 2008).

15. Драпкина, О. М. Апоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ / О. М. Драпкина, А. В. Клименков, В. Т. Ивашкин // Рос. кардиол. журн, —2003. —№ 1. —С. 81-86.

16. Интерлейкин-1 альфа, фактор некроза опухолей-альфа и интерферон-гамма в сыворотке крови у детей при бронхиальной астме в различные периоды заболевания / О. В. Зайцева, А. В. Лаврентьев, С. В. Зайцева [и др.] // Аллергология. — 2000. — № 3. — С. 8±2.

17. Кароли, Н. А. Легочная гипертензия и состояние правых отделов сердца у больных бронхиальной астмой / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Пульмонология. — 2003. — № 2. — С. 56-62.

18. Кароли, Н. А. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии

у больных с хроническими обструктивными болезнями легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клин, медицина. — 2004. — № 8. — С. 84- 4.

19. Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим легочным сердцем / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Рос. мед. журн. — 2002. — № 4. — С. 22-25.

20. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. — СПб. : Фолиант, 2008. — 552 с.

21. Козлов, В.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений : руководство для врачей / В.А. Козлов, А.Г. Борисов, C.B. Смирнова, A.A. Савченко — Новосибирск : Наука, 2009. — 274 с.

22. Лебедев, П. А. Клиническое значение дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой / П. А. Лебедев, А. X. Даушева // Казанский мед. журн. — 2008. — № 4. — С. 408-413.

23. Лебедев, П. А. Функция эндотелия в патогенезе легочной гипертензии и ремоделирования правого желудочка у больных с бронхиальной астмой / П. А. Лебедев, А. X. Даушева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния». — М., 2006. — С. 48-50.

24. Лизогуб, В. Г. Ишемическая болезнь сердца / В. Г. Лизогуб, Н. В. Кузько. — Киев : Здоров'я, 2007. — С. 7-14.

25. Лутай, М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М. И. Лутай // Укр. кардюл. журн. — 2004. — № 1. — С. 22-34.

26. Лысикова, M. М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / M. М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновски // Мед. панорама. — 2008. — № 9. — С. 89-93.

27. Маркер эндотелиальной дисфункции СБ38/АДФ-рибозилциклаза при бронхиальной астме / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко [и др.] // Клин, медицина. — 2013. — № 2. — С. 34-38.

28. Морфофункциональные параметры сердца, состояние почек и качество жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью

с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких / М. Е. Стаценко, Д. А. Иванова, О. Е. Спорова [и др.] // Рос. кардиол. журн. — 2008. —№5. _С. 9-13.

29. Нарушение кардиореспираториой системы при ХОБЛ / С. Н. Авдеев, Г. В. Неклюдова, А. В. Черняк [и др.] // XI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М., 2001. — С. 305.

30. Невзорова, В. А. Роль окиси азота в регуляции легочных функций / В. А. Невзорова, М. В. Зуга, Б. И. Гельцер // Терапевт, архив. — 1997. — №3. — С. 68-78.

31. Ненашева, Н. М. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола / Н. М. Ненашева, Л. А. Горячкина, Н. В. Шмелева // Пульмонология. — 2008. — № 2. — С. 15-19.

32. Ненашева, Н. М. Целевая терапия бронхиальной астмы с помощью антагонистов лейкотриеновых рецепторов / Н. М. Ненашева // Рос. аллергол. журн. -2013. - № 5. - С. 46-54.

33. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией / О. В. Иванова, А. И. Рогоза, Г. Н. Балахоиова [и др.] // Кардиология. — 1998. — № 3. — С. 7-41.

34. Панев, Н. И. О влиянии различных факторов на ремоделирование правых отделов сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Н. И. Панев, Л. И. Сергеева// Бюл. СО РАМН. — 2006. — № 3. — С. 77-82.

35. Панев, Н. И. Типы ремоделирования левого и правого желудочков при сочетании хронического пылевого бронхита с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией / Н. И. Панев, О. Ю. Коротенко, Л. В. Цай // Сиб. мед. журн. (г. Томск). — 2009. — № 1. — С. 113-114.

36. Пат. 2090134 Российская Федерация, МПК 6 А61В5/02. Способ регистрации объемной артериальной осциллограммы / Рагозин, В.Н. ;

заявитель и патентообладатель Рагозин, В.Н. — № 5056330/14 ; заявл. 10.09.1992; опубл. 20.09.1997, Бюл. № 21.

37. Петухов, В. А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса (по материалам научного симпозиума) / В. А. Петухов // Consilium medicum. — 2008. — № 3. — С. 11.

38. Применение метода оценки сенсибилизации базофилов для диагностики и мониторинга у больных аллергическим ринитом и клинически здоровых лиц / Ю. А. Усова, А. В. Зурочка, С. В. Квятковская [и др.] // Рос. иммунол. журн. — 2010. — № 2. — С. 168-172.

39. Ребров, А. П. Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой / А. П. Ребров, Н. А. Кароли // Сердечная недостаточность. — 2002. — № 3. — С. 120-123.

40. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца // Рос. кардиол. журн. — 2012. — № 3. — Прил. 1. — С. 1-28.

41. Роль CD38 в формировании эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко [и др.] // Вестн. современной клин, медицины. — 2010. — Т.З, Прил.

2. —С. 112-117.

42. Рыбакова, М. К. Комплексная эхокардиографическая оценка систолической и диастолической функции левого и правого желудочков в норме / М. К. Рыбакова, В. В. Митьков, М. J1. Платова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2005. — № 4. — С. 64-71.

43. Сабиров, И. С. Состояние правого и левого желудочков сердца у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, осложненными гипоксической легочной гипертонией / И. С. Сабиров,

3. М. Миррахимов // Кардиология. — 2005. — № 9. — С. 90-93.

44. Селянина, Г. А. Оценка иммунного статуса у пациентов с хроническим синуситом / Г. А. Селянина, И. И. Долгушин, О. JI. Колесников // Мед. иммунология. — 2006. — № 2/3. — С. 288.

45. Содержание фактора некроза опухоли, С-реактивного белка

и показатели жесткости сосудистого русла у больных бронхиальной астмой / АЛО. Крапошина, Е. А. Собко, И. В. Демко [и др.] // Аллергология и иммунология. — 2011. — № 1. — С. 20.

46. Смирнова, С. В. Концентрация IL-2, IL-4, IL-6 и IFN-y в сыворотке периферической крови и назальных смывах при респираторной атопии и псевдоатопии / С. В. Смирнова, Л.В. Зенкина, И.А. Игнатова, С.Г. Кадричева // Рос. аллерг. журн. — 2005. — № 1. — С. 30-34.

47. Смольникова, М.В. Полиморфизм генов цитокинов (IL4, ILIO) и особенности иммунного реагирования в зависимости от уровня контроля над течением атопической бронхиальной астмы у детей / М.В. Смольникова, С. В. Смирнова, О.С. Тютина, C.B. Бычковская // Рос. аллерг. журн. — 2013. — №2. —С. 23-28.

48. Стандартизация легочных функциональных тестов. Официальный отчет Европейского респираторного общества // Пульмонология. — 1993. — Прил. — С. 6^4.

49. Сукманова, И. А. Функция эндотелия и уровень мозгового натрий-уретического пептида у мужчин с систолической сердечной недостаточностью в разных возрастных группах / И. А. Сукманова, Д. А. Яхонтов // Цитокины и воспаление. — 2009. — № 1. — С. 10-15.

50. Терещенко, С. Н. Бета-блокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению / С. Н. Терещенко // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 1. — С. 55-56.

51. Тотолян, А. А. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое исследование / А. А. Тотолян // Аллергология. — 1998. — № 2. — С. 47- .

52. Тютина, О. С. Клинико-иммунологические особенности атопической бронхиальной астмы в зависимости от уровня контроля над заболеванием у детей / О. С. Тютина, С. В. Смирнова, М. В. Смольникова, И. А. Ильенкова // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. — 2012. — № 3 (85), Часть 2. — С. 204-207.

53. Фатенков, В. Н. Новое в биомеханике сердца / В. Н. Фатенков, О. В. Фатенков // Казанский мед. журнал. — 2003. — № 5. — С. 330-336.

54. Федорова, Т. А. Хроническое легочное сердце // Хронические обструктивные болезни легких / Т. А. Федорова ; под ред. А. Г. Чучалина. — СПб. : Бином, 1998. —С. 192-216.

55. Хаитов, Р. М. Иммунология : учебник / Р. М. Хаитов. — 2-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 528 с.

56. Хроническое легочное сердце / В. С. Задионченко, И. В. Погонченкова, 3. О. Гринева [и др.] // Рос. кардиол. журн. — 2003. — №4. —С. 64-1 .

57. Цеханович, В. Н. Влияние хирургической коррекции митральных, митрально-аортальных пороков, дефектов межпредсердной перегородки на течение ремоделирования правого желудочка сердца / В. Н. Цеханович, Н. А. Морова, Е. И. Ярославская // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2007. — № 4. — С. 69-74.

58. Черняк, Б. А. Эозинофилы и аллергия / Б. А. Черняк, И. И. Воржева// Рос. аллергол. журн. - 2013. - № 4. - С. 3-12.

59. Черняк, Б. А. Клинико-функциональные особенности эволюции бронхиальной астмы у молодых пациентов, болеющих с детского возраста / Б. А. Черняк, А. Ф. Иванов // Сиб. мед. журн. - 2013. - Т. 121. № 6. - С. 5254.

60. Чучалин, А. Г. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы / А. Г. Чучалин // Атмосфера. — 2001. — № 1. — С. 27.

61. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, Н. Г. Рязанова [и др.] // Рос. аллергол. журн. — 2013.—№2, —С. 29-36.

62. Ярославская, Е. И.Структурно-геометрические параметры правого желудочка сердца / Е. И. Ярославская, Н. А. Морова // Казанский мед. журн. — 2008. — № 1. — С. 84- 1.

63. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis / M. I. Cybulsky, K. Iiyama, H. Li [et al.] // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107, № 10.—P. 1255-1262.

64. Absence of Toll-IL-1 receptor 8/single immunoglobulin IL-1 receptor-related molecule reduces house dust mite-induced allergic airway inflammation in mice / J. Barry, Z. Loh, A. Collison [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2013. — Vol. 49, № 3. — P. 481-490.

65. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association / V. V. McLaughlin, S. L. Archer, D. B. Badesch [et al.] // Circulation. — 2009. — Vol. 119, № 16. — P. 2250-2294.

66. Activation of human lung mast cells by monomeric immunoglobulin / G. Cruse, D. Kaur, W. Yang [et al.] // E. Eur. Respir. J. — 2005. — Vol. 25. — P. 858-863.

67. Adhesion molecules in subjects with COPD and healthy non-smokers: a cross sectional parallel group study / K. Blidberg, L. Palmberg, A. James [et al.] // Resp. Research. — 2013. — Vol. 14. — P. 47.

68. Airway endothelin levels in asthma: Influence of endobronchial allergen challenge and maintenance corticosteroid therapy / A. E. Redington, D. R. Springall, M. A. Ghatei [et al.] // Eur. Respir. J. — 1997. — Vol. 10. — P. 10261032.

69. Airway exposure levels of lipopolysaccharide determine type 1 versus type 2 experimental asthma / Y. K. Kim, S. Y. Oh, S. G. Jeon [et al.] // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 5375-5382.

70. Airway remodeling and inflammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction / S. Saglani, K. Malmstrom, A. S. Pelkonen [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 171. — P. 722-727.

71. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart / R. Rocha, A. E. Rudolph, G. E. Frierdich [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. — Vol. 283. — P. 1802-1810.

72. Allergic lung inflammation induces pulmonary vascular hyperresponsiveness / M. Witzenrath, B. Ahrens, S. M. Kube [et al.] // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 370-377.

73. Allergic Rhinitis and Impact on Asthma (ARIA) Update // Allergy.

2008. — Vol. 63, № 86. — P. 1-160.

74. Anderson, T. J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans / T. J. Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34. — P. 631638.

75. Asthma and incident cardiovascular disease: the atherosclerosis risk in communities study / J. G. Schanen, C. Iribarren, E. Shahar [et al.] // Thorax. — 2005. —Vol. 60. —P. 633-638.

76. Asthma is an independent risk for elevation of plasma C-reactive protein levels / S. Kasayama, M. Tanemura, M. Koga [et al.] // Clin. Chimica Acta. — 2009. — Vol. 399, № 12 . — P. 79-82.

77. Asthma pathogenesis / S. T. Holgate, R. F. Lemanske, P. M. Byrne [et al.] // Middleton's Allergy, Principles and Practice / eds. N. F. Adkinson, B. S. Bochner, W. W. Busse [et al.]. — 7th edition. — Philadelphia : Mosby-Elsevier,

2009. —P. 893-919.

78. Atopic sensitization and the international variation of asthma symptom prevalence in children / G. Weinmayr, S. K. Weiland, B. Björksten[et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 176, № 6. — P. 565-574.

79. Atopy may be an important determinant of subepithelial fibrosis in subjects with asymptomatic airway hyperresponsiveness / S. W. Sohn, Y. S. Chang, H. S. Lee [et al.] // J. Korean Med. Sei.— 2008.— Vol. 23.— P. 390-396.

80. Attenuated host resistance against mycobacterium bovis BCG infection in mice lacking osteopontin / G. J. Nau, L. Liaw, G. L. Chupp [et al.] // Infect. Immun. — 1999. — Vol. 67. — P. 4223^230.

81. Barnes, P. J. Inflammatory mediators of asthma: an update / P. J. Barnes, K. F. Chung, C. P. Page // Pharmacol. Rev. — 1999. — Vol. 50, № 4. — P. 515-596.

82. Barnes, P. J. The size of the problem of managing asthma / P. J. Barnes // Respir. Med. — 2004. — Vol. 98, Suppl. B. — P. S4-S8.

83. Blood eosinophils from atopic donors mRNA for the a, p, and o subunits of the high affinity IgE receptor (FceRI) and intracellular, but not cell surface, a subunit protein / S. J. Smith, S. Ying, Q. Meng [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. — P. 309-317.

84. Blotta, M. H. Corticosteroids inhibit IL-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes / M. H. Blotta, R. H. DeKruyff, D. T. Umetsu // J. Immunol. — 1997.—Vol. 158, № 12, —P. 5589-5595.

85. Bobrov, L. L. Left ventricular diastolic function in patients with bronchial asthma / L. L. Bobrov, A. G. Obrezan, V. P. Sereda // Klin. Med. (Mosk). —2003. —Vol. 81, №5. —P. 35-40.

86. Bonetti, P. O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerosis risk / P. O. Bonetti, L. O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 168-175.

87. Bornstein, P. Matricellular proteins: extracellular modulators of cell function / P. Bornstein, E. H. Sage // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2002. — Vol. 14. — P. 608-616.

88. Bousquet, J. Allergic rhinitis and its impact on asthma / J. Bousquet, P. Cauwenberge, N. Khaltaev // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 108 (Suppl). — P. 1473-34 .

89. Bradshaw, A. D. SPARC-null mice exhibit accelerated cutaneous wound closure / A. D. Bradshaw, M. J. Reed, E. H. Sage // J. Histochem. Cytochem. — 2002. — Vol. 50. — P. 1-10.

90. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease / H. H. Leuchte, R. A. Baumgartner, M. E. Nounou [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 173. — P. 744-750.

91. Bronchial sensitivity and bronchial reactivity in children with cough variant asthma / H. Mochizuki, H. Arakawa, K. Tokuyama [et al.] // Chest. — 2005. — Vol. 128, № 4. — P. 2427-2434.

92. Browner, N. C. Downregulation of cGMP-dependent protein kinase expression by inflammatory cytokines in vascular smooth muscle cells / N. C. Browner, H. Sellak, T. M. Lincoln // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2004. — Vol.287. —P. C88-C96.

93. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee // Nature. — 2001. — Vol. 414, № 6865. — P. 813— 820.

94. Buul, J. D. Endothelial signaling by Ig-like cell adhesion molecules / J. D. Buul, E. Kanters, P. L. Hordijk // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2007. — Vol. 27. —P. 1870-1876.

95. Cakir, B. Asthma associated with worsening leg ulcer: a case of vasculitis in primary care / B. Cakir, S. Cykert // South. Med. J. — 2003. — Vol. 96. — P. 677-680.

96. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes / D. De Moissac, R. Guer-vich, H. Zheng [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol.— 2000.— Vol. 32,— P. 53-63.

97. Catherine, M. Hawrylowicz Regulatory T cells and IL-10 in allergic inflammation / M. Catherine // JEM. — 2005. — Vol. 202, № 11. — P. 14591463.

98. Characteristics of flow-mediated brachial artery vasodilatation in human subjects / L. I. Sinoway, C. Hendrickson, W. R. Davidson [et al.] // Circ. Res. — 1989. — Vol. 64. — P. 32^2.

99. Chetta, A. Therapeutic approach to vascular remodelling in asthma. /

A. Chetta, A. Zanini, D. Olivieri // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 20. — P. 1-8.

100. Chiquet-Ehrismann, R. Tenascins: regulation and putative functions during pathological stress / R. Chiquet-Ehrismann, M. Chiquet // J. Pathol. — 2003. — Vol. 200. — P. 488-499.

101. Cho, H. J. Osteopontin: a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification / H. J. Cho, H. S. Kim // Curr. Atheroscler. Rep. — 2009. — Vol. 11, № 3. — P. 206-213.

102. Circadian blood pressure variation related to morbidity and mortality from cerebrovascular and cardiovascular diseases / Y. Imai, I. Tsuji, K. Nagai [et al.]//Ann. NY Acad. Sei. — 1996.— Vol. 783. —P. 172-185.

103. Circulating endothelial cells, Willebrand von factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes / K. W. Lee, G. Y. Lip, M. Tayebjee [et al.] // Blood. — 2005. — Vol. 105. — P. 526-532.

104. Cohn, J. N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an international forum on cardiac remodeling / J. N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 35. — P. 569-582.

105. c-Jun NH2-terminal kinase is crucially involved in renal tubulo-interstitial inflammation / M. H. De Borst, J. Prakash, M. Sandovici [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2009. — Vol. 331, № 3. — P. 896-905.

106. C-reactive protein levels in the serum of asthmatic patients / M. Fujita, S. Ueki, W. Ito [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2007. — Vol. 99, № 1. —P. 48-53.

107. Cytokine Pathways in Allergic Disease / C. M. Williams, S. Rahman, C. Hubeau [et al.] // Toxicologic Pathology. — 2012. — Vol. 40. — P. 205-215.

108. Cytokine regulation of IL-12 receptor beta2 expression: differential effects on human T and NK cells / C. Y. Wu, M. Gadina, K. Wang [et al.] // Eur. J. Immunol. — 2000. — Vol. 30, № 5. — P. 1364-1374.

109. Dasgupta, B. Endothelial Sre kinase regulates membrane recycling from the Lateral Border Recycling Compartment (LBRC) during leukocyte transendothelial migration (TEM) / B. Dasgupta, W. A. Muller // Eur. J. Immunol.

— 2008. — Vol. 38, № 12. — P. 3499-3507.

110. De Vries, J . E. The role of IL-13 and its receptor in allergy and inflammatory responses / J. E. De Vries // J. Allergy Clin. Immunol. — 1998. — Vol. 102. —P. 1659.

111. Desai, D. TNF-alpha antagonism in severe asthma? / D. Desai, C. Brightling // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. — 2010. — Vol. 4, № 3.

— P. 193-200.

112. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control / E. F. Juniper, P. M. O'Byrne, G. H. Guyatt [et al.] // Eur. Respir. J. — 1999. — Vol. 14. — P. 902-907.

113. Dogra, S. The relationship between age of asthma onset and cardiovascular disease in Canadians / S. Dogra, C. I. Ardern, J. Baker // J. Asthma.

— 2007. — Vol. 44. — P. 849-854.

114. Effect of an IL-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies / S. Wenzel, S. Wenzel, D. Wilbraham [et al.] // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 1422-1431.

115. Effect of hemoglobin on pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema / A. Nakamura, N. Kasamatsu, I. Hashizume [et al.] // Respiration. — 2000. — Vol. 67. — P. 502506.

116. Effect of Sch 55700, a humanized monoclonal antibody to human interleukin-5, on eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity / R. W. Egan, D. Athwal, M. W. Bodmer [et al.] // Arzneimittelforschung. — 1999. — Bd. 49, № 9. — S. 779-790.

117. Elevation of serum soluble E-selectin and VCAM-1 in severe asthma / A. Hamzaoui, J. Ammar, F. El Mekki [et al.] // Mediators Inflamm. — 2001. — Vol. 10, №6. — P. 339-342.

118. Elmasry, O. A. Assessment of left ventricular diastolic function in bronchial asthma: can we rely on transmitral inflow velocity patterns? / O. A. Elmasry, H. M. Attia, N. M. Abdelfattah // Eur. J. Echocardiogr. — 2008. — Vol. 7, Suppl. 3. —P. 178-190.

119. Endemann, D. H. Endothelial dysfunction / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, № 8. — P. 1983-1992.

120. Endoplasmic reticulum stress influences bronchial asthma pathogenesis by modulating nuclear factor kB activation / S. R. Kim, D. I. Kim, M. R. Kang [et al.]//J. Allergy Clin. Immunol. —2013. —Vol. 132, №6. —P. 1397-1408.

121. Endothelial dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease / L. Moro, C. Pedone, S. Scarlata [et al.] // Angiology. — 2008. — Vol. 59, № 3. — P. 357-364.

122. Endothelial dysfunction in patients with asthma: the role of polymorphisms of ACE and endothelial NOS genes / P. Yildiz, H. Oflaz, N. Cine [etal.]//J. Asthma. — 2004. — Vol.41. — P. 159-166.

123. Eniseeva, E. S. The hemodynamic status and right ventricular diastolic function of bronchial asthma patients / E. S. Eniseeva, T. P. Sizykh // Ter. Arkh. — 1995. — Vol. 67. — P. 39-42.

124. Estrogen-stimulated endothelial repair requires osteopontin / L. L. Leen, C. Filipe, A. Billon [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2008. — Vol. 28. —P. 2131-2136.

125. Expression of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 on bronchial biopsies from allergic and non-allergic asthmatic patients / P. Gösset, I. Tillie-Leblond, A. Janin [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1995. — Vol. 106. — P. 69-77.

126. Expression of IL-12 and IL-13 mRNA in asthma and their modulation in response to steroid therapy / T. Naseer, E. M. Minshall, D. Y. Leung [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 155, № 3. — P. 845-851.

127. Focal adhesion kinase is required for blood vessel morphogenesis / D. Ilic, B. Kovacic, S. McDonagh [et al.] // Circ. Res. — 2003. — Vol. 92. — P. 300-307.

128. Galley, H. F. Physiology of the endothelium / H. F. Galley, N. R. Webster // Br. J. Anaestb. — 2004. — Vol. 93, № 1. — P. 105-113.

129. Ghio, S. Right ventricular dysfunction in advanced heart failure / S. Ghio, L. Tavazzi // Ital. Heart J. — 2005. — Vol. 6, № 10. — P. 852-855.

130. Global burden of asthma. Developed for the Global Initiative for Asthma [Electronic resource] / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt [et al.]. — URL : http://www.ginasthma.org/Iocal/uploads/fíIes/GINABurdenReport.pdf.

131. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management andprevention. Updated 2012 [Electronic resource] // ginasthma.org. — URL : http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_Marchl3.pdf.

132. Gonzalez, M. A. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease / M. A. Gonzalez, A. P. Selwyn // Am. J. Med. — 2003. — Vol. 115, Suppl. 8A. — P. 99-106.

133. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 release from human peripheral blood eosinophils and neutrophils / H. Kita, T. Ohnishi, Y. Okubo [et al.] // J. Exp. Med. — 1991. — Vol. 174. — P. 745-748.

134. Green, R. H. The reclassification of asthma based on subphenotypes / R. H. Green, C. E. Brightling, P. Bradding // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.

— 2007. — Vol. 7, № 1. — P. 43-50.

135. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galié, M. M. Hoeper, M. Humbert [et al.] // Eur. Heart J. — 2009.

— Vol. 30, № 20. — P. 2493-2537.

136. Guilherme, A. Cross-talk between insulin receptor and integrin 5b 1 signaling pathways / A. Guilherme, K. Torres, M. P. Czech // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273, № 36. — P. 22899-22903.

137. Hanley, J. A., McNeil, B. J. The meaning and use of area under a receiver operating characteristic (ROC) curve / J. A. Hanley, B. J. McNeil // Radiology. — 1982, —Vol. 143, № 1. —P. 29-36.

138. Hansson, G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G. K. Hansson // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 16851695.

139. Hazarika, S. Severity of myocardial injury following ischemia-reperfusion is increased in a mouse model of allergic asthma / S. Hazarika, M. R. Van Scott, R. M. Lust // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2007. — Vol. 292.

— P. H572-H579.

140. Henry, W. L. Report of the American Society of Echocardiography Committee on Nomenclature and Standards in Two-dimensional Echocardiography / W. L. Henry // Circulation. — 1980. — Vol. 62, № 5. — P. 212-234.

141. High sensitivity C-reactive protein: its correlation with sputum cell counts in bronchial asthma / M. H. Allam, A. F. Said, A. A. El Samie Omran [et al.] // Respir. Med. — 2009. — Vol. 103, №. 12. —P. 1878-1884.

142. High-sensitivity C-reactive protein in the exhaled breath condensate and ser um in stable and unstable asthma / Z. Zietko wski, M. M. Tomasiak-Lozowska, R. Skiepko [et al.] // Respir. Med. — 2009. — Vol. 103, № 3. — P. 379-385.

143. Horvath, G. Inhaled corticosteroids reduce asthma-associated airway hyperperfiision through genomic and nongenomic mechanisms / G. Horvath, S. Vasas, A. Wanner // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 20. — P. 157-162.

144. House dust mite facilitates ovalbumin-specific allergic sensitization and airway inflammation / R. Fattouh, M. A. Pouladi, D. Alvarez [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2005. — Vol. 172, № 3. — P. 314-321.

145. HsCRP levels: measurement of airway inflammation in asthmatic children / R. Soferman, M. Glatstein, Y. Sivan [et al.] // Pediatr. Intern. — 2008.

— Vol. 50, № 1. —P. 12-16.

146. IL-13 alters mucociliary differentiation and ciliary beating of human respiratory epithelial cells / J. Laoukili, E. Perret, T. Willems [et al.] // J. Clin. Invest. —2001. —Vol. 108, № 12. — P. 1817-1824.

147. IL-18 induction of osteopontin mediates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in mice / Q. Yu, R. Vazquez, E. V. Khojeini [et al.] // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2009. — Vol. 297, № 1. — P. 76-85.

148. IL-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo / K. Dabbagh, K. Takuyama, H. M. Lee [et al.] // J. Immunol. — 1999.

— Vol. 162. —P. 6233-6237.

149. Immunologic principles of allergic disease / M. Averbeck, C. Gebhardt, F. Emmrich [et al.] // J. Dtsch Dermatol. Ges. — 2007. — Vol. 5, № 11.

— P. 1015-1028.

150. Immunopathogenesis of bronchial asthma / M. Bue, M. Dzurilla, M. Vrlik [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). — 2009. — Vol. 57. — P. 331-344.

151. Immunopathology of allergic airway inflammat / P. Christodoulopoulos, M. K. Tulic, M. Kontolemas [et al.] // Middletons's Allergy, Principles &Practice / eds. N. F. Adkinson, J. W. Yunginger, W. W. Busse [et al.].

— 6th ed. —St. Louis : Mosby, 2003. — P. 501-514.

152. Impact of family hypertension history on exercise-induced cardiac remodeling / A. L. Baggish, R. B. Weiner, K. Yared [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2009.—Vol. 104, № 1. —P. 101-106.

153. Impaired peripheral endothelial function in severe idiopathic pulmonary hypertension correlates with the pulmonary vascular response to inhaled iloprost / B. Wolff, S. Lodziewski, T. Bollmann [et al.] // Am. Heart J. — 2007. —Vol. 153, №6. —P. 1088.

154. Impaired wound healing in mice deficient in a matricellular protein SPARC (osteonectin BM-40) / A. Basu, L. H. Kligman, S. J. Samulewicz [et al.] // BMC Cell Biol. — 2001. — Vol. 2. —P. 15.

155. Implication of cardiac remodeling in heart failure: mechanisms and therapeutic strategies / H. Takano, H. Hasegawa, T. Nagai [et al.] // Intern. Med.

— 2003. — Vol. 42, № 6. — P. 465-469.

156. Increase in reactive oxygen metabolite level in acute exacerbations of asthma/ S. S uzuki, S. Matsukura, H. Takeuchi [etal.]// International Arc h. Allergy Immunol. — 2008. — Vol. 146, Suppl. 1. — P. 67-72.

157. Increased Interleukin-4, Interleukin-5, and Interferon-y in Airway CD4+ and CD8+ T Cells in Atopic Asthma / S.-H. Cho, L. A. Stanciu, S. T. Holgate [et al.] // Am.J.Resp.Crit.Care Med.— 2005.— Vol. 171, №3.— P. 224230.

158. Increased vascular permeability precedes cellular inflammation as asthma control deteriorates / Y. H. Khor, A. K. Teoh, S. M. Lam [et al.] // Clin. Exper. Allergy. — 2009. — Vol. 39, № 11. — P. 1659-1667.

159. Induced sputum 8-isoprostane concentrations in inflammatory airway diseases / L. C. Wood, M. L. Garg, J. L. Simpson [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 171, № 5. — P. 426-430.

160. Integrated signal between IL-13, IL-4 and IL-5 regulate airways hyperreactivity / D. C. Webb, A. N. McKenzie, A. M. Koskinen [et al.] // J. Immunol.—2000. —Vol. 165. —P. 108-113.

161. Interferon gamma regulates antigen-induced eosinophil recruitment into the mouse airways by inhibiting the infiltration of CD4+ T cells /1. Iwamoto, H. Nakajima, H. Endo [et al.] // J. Exp. Med. — 1993. — Vol. 177. — P. 573-576.

162. Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma: a phase I/II randomized, placebo controlled trial / L. C. Borish, H. S. Nelson, M. J. Lanz [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 1816-1823.

163. Interleukin-4, -5 and -6 and tumor necrosis factor a in normal and asthmatic airways: evidence for the human mast cell as a source of these cytokines / P. Bradding, J. A. Roberts, K. M. Britten [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.

— 1994. — Vol. 10. — P. 471-480.

164. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco, R. O. Crapo [et al.] // Eur. Respir. J. — 2005. — Vol. 26. — P. 948-968.

165. Is there any relationship between asthma and asthma attack in children and atypical bacterial infections; Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae and Helicobacter pylori / A. Annagur, S. G. Kendirli, M. Yilmaz [et al.] // J. Trop. Pediatr. — 2007. — Vol. 53, № 5. — P. 313-318.

166. Jeffery, P. K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P. K. Jeffery // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. —Vol. 1. —P. 176-183.

167. Josefowicz, S. Z. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function / S. Z. Josefowicz, L. F. Lu, A. Rudensky // Annu. Rev. Immunol. — 2012. —Vol.30. —P. 531-564.

168. Kearley, J. CD4+CD25+ regulatory T cells reverse established allergic airway inflammation and prevent airway remodeling / J. Kearley, D. S. Robinson, C. M. Lloyd // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 122. — P. 617-624.

169. Kerr, P. G. Arterial calcification and stiffness in chronic kidney disease / P. G. Kerr, A. P. Guerin // CEPP. — 2007. — Vol. 34, № 7. — P. 683-687.

170. Khan, Z. A. Cellular signaling and potential new treatment targets in diabetic retinopathy / Z. A. Khan, S. Chakrabarti // Exp. Diabetes Res. — 2007. — № 1. —P. 1-14.

171. Kips, J. C. Cytokines in asthma / J. C. Kips // Eur. Respir. J. — 2001.

— Suppl. 34. —P. 24-33.

172. Knock-in mutation reveals an essential role for focal adhesion kinase activity in blood vessel morphogenesis and cell motility-polarity but not cell proliferation / S. T. Lim, X. L. Chen, A. Tomar [et al.] // J. Biol. Chem. — 2010.

— Vol. 285.—P. 21526-21536.

173. Kofler, S. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation / S. Kofler, T. Nickel, M. Weis // Clin. Sci. (Lond). — 2005. — Vol. 108. — P. 205-213.

174. Larche, M. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma / M. Larche, D. S. Robinson, A. B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 111. —P. 450-463.

175. Lenschow, D. J. CD28/B7 system of T cell costimulation /D. J. Lenschow, T. L. Walunas, J. Bluestone // Annu Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. —P. 233-258.

176. Ley, K. VCAM-1 is critical in atherosclerosis / K. Ley, Y. Huo // J. Clin. Invest. —2001. —Vol. 107. —P. 1209-1210.

177. Li, B. W. Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation / B. W. S. Li, R. W. Hendriks //Immunology. — 2013. — Vol. 140, № 3. — P. 281-287.

178. Lloyd, C. M. Regulatory T cells in asthma / C. M. Lloyd, C. M. Hawrylowicz // Immunity. — 2009. — Vol. 31, № 3. — P. 438-449.

179. Lung inflammation and epithelial changes in a murine model of atopic asthma / D. I. Blyth, M. S. Pedrick, T. J. Savage [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1996. — Vol. 14, №> 5. — P. 425-438. .

180. Lusher, T. Biology of the endothelium / T. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 330. — P. 1081-1083.

181. Madamanchi, N. R. Oxidative stress and vascular disease / N. R. Madamanchi, A. Vendrov, M. S. Runge // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2005. — Vol. 25, № 1. — P. 29-38.

182. Mak J.C., Ho S.P., Law B. K., Cheung A.H., Ho J.C., Ip M.S., Chan-Yeung M.M. Sustained elevation of systemic oxidative stress and inflammation in exacerbation and remission of asthma / // ISRN Allergy. — 2013. — P. 16 .

183. Manabe, I. Gene expression in fibroblasts and fibrosis: involvement in cardiac hypertrophy / I. Manabe, T. Shindo, R. Nagai // Circ. Res. — 2002. — Vol. 91. —P. 1103-1113.

184. Mann, D. L. The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines / D. L. Mann // J. Card. Fail. — 1996. — Vol. 2, Suppl. 4. — P. S165-S172.

185. Maria, G. B. Regulation of inflammatory cell functions by corti-

costeroids / G. B. Maria // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — № 1. — P. 207214.

186. Markers of inflammation are eross-seetionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes — the EURODIAB Prospective Complications Study / M. T. Schram, N. Chaturvedi, C. G. Schalkwijk [et al.] // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48. — P. 370-378.

187. McGee, H. S.Naturally occurring and inducible T-regulatory cells modulating immune response in allergic asthma / H. S. McGee, D. K. Agrawal // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 180. — P. 211-225.

188. Mehta, S. R. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programe: rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease / S. R. Mehta, S. Yusuf// Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 2033-2041.

189. Miner, E. C. A look between the cardiomyocytes: the extracellular matrix in heart failure / E. C. Miner, W. L. Miller // Mayo Clin. Proc. — 2006. — Vol. 81, № 1. —P. 71-76.

190. Minton, K. Allergy and asthma: what 'drives' IL-4 versus, IL-13 signalling? / K. Minton // Nature Rev. Immunol. — 2008. — Vol. 8. — P. 166167.

191. Modified Foxp3 mRNA protects against asthma through an IL-10-dependent mechanism / L. E. Mays, S. Ammon-Treiber, B. Mothes [et al.] // J. Clin. Invest.—2013. —Vol. 123,№3.—P. 1216-1228.

192. Modulation of angiotensin II receptor expression during development and regression of hypoxic pulmonary hypertension / C. Chassagne, S. Eddahibi, C. Adamy [et al.] // Am. J. Respir. Cell Moll Biol.— 2000.— Vol. 22.— P. 323-332.

193. Modulation of cytokine release from mononuclear cells by prostacyclin, IL-4 and IL-13 / W. Luttmann, V. Herzog, H. Matthys [et al.] // Cytokine. — 1999. — Vol. 11, № 2. — P. 127-133.

194. Moffatt MFA genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis / S. Weidinger, S.

A. Willis-Owen, Y. Kamatani [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2013. — Vol. 22, № 23. —P. 4841-4856.

195. Momboli, J. V. Endothelial function after converting-enzyme inhibition / J. V. Momboli, P. M. Vanhoutte // Medicographia. — 1996. — Vol. 18, № 1. — P. 35-40.

196. Morrow, J. D. The isoprostanes: their role as an index of oxidant stress status in human pulmonary disease / J. D. Morrow, L. J. Roberts // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 166, № 12. — P. S25-S30.

197. Mosges, R. Today's allergic rhinitis patients are different; new factors that may play a role / R. Mosges, L. Klimek // Allergy. — 2007. — Vol. 62. — P. 969-975.

198. Myocardial osteopontin expression coincides with the development of heart failure / K. Singh, G. Sirokman, C. Communal [et al.] // Hypertension. — 1999. — Vol. 33. — P. 663-670.

199. Myocardial osteopontin expression is associated with left ventricular hypertrophy / K. Graf, Y. S. Do, N. Ashizawa [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol. 96. —P. 3063-3071.

200. Myocyte morphological characteristics differ between the phases of pulmonary hypertension-induced ventricular hypertrophy and failure / S. Minami, T. Onodera, F. Okazaki [et al.] // Int. Heart J. — 2006. — Vol. 47. — P. 629-637.

201. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions / A.

B. Rinia, K. Kostamo, F. A. Ebbens [et al.] // Allergy. — 2007. — Vol. 62. — P. 348-358.

202. Nationwide cross-sectional population-based study of prevalence of asthma symptoms among Japanese adults / Y. Fukutomi, II. Nakamura, F. Kobayashi [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2010. — Vol. 153, № 3. — P. 280-287.

203. Nongenomic actions of glucocorticosteroids on the airway vasculature in asthma / A. Wanner, G. Horvath, J. L. Brieva [et al.] // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1. — P. 235-238.

204. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer, K. E. Sorensen, V. M. Gooch [et al.] // Lancet. — 1992. — Vol. 7, № 340. — P. 1111-1115.

205. Normalization of right ventricular performance and remodeling evaluated by magnetic resonance imaging at late follow-up of heart transplantation: relationship between function, exercise capacity and pulmonary vascular resistance / F. Bacal, P. V. Pire, L. F. Moreira [et al.] // J. Heart Lung Transplant. — 2005. — Vol. 24. — P. 2031-2036.

206. Novel role for p21-activated kinase 2 in thrombin-induced monocyte migration / R. Gadepalli, S. Kotla, M. R. Heckle [et al.] // J. Biol. Chem. — 2013. — Vol. 288, № 43. — P. 30815-30831.

207. Osteopontin as a means to cope with environmental insults: regulation of inflammation, tissue remodeling, and cell survival / D. T. Denhardt, M. Noda, A. W. O'Regan [et al.] // J. Clin. Invest. —2001. — Vol. 107. — P. 1055-1061.

208. Osteopontin deficiency protects against airway remodeling and hyperresponsiveness in chronic asthma / D. C. Simoes, G. Xanthou, K. Petrochilou [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 179. — P. 894-902.

209. Osteopontin is expressed and functional in human eosinophils / I. Puxeddu, N. Berkman, D. Ribatti [et al.] // Allergy.— 2010.— Vol. 65.— P. 168174.

210. Osteopontin is involved in migration of eosinophils in asthma / A. Takahashi, M. Kurokawa, S. Konno [et al.] // Clin. Exp. Allergy. — 2009. — Vol. 39. —P. 1152-1159.

211. Osteopontin is synthesized by macrophage, smooth muscle, and endothelial cells in primary and restenotic human coronary atherosclerotic plaques / E. R. O'Brien, M. R. Garvin, D. K. Stewart [et al.] // Arterioscler. Thromb. — 1994. — Vol. 14. — P. 1648-1656.

212. Patterns of vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 expression in rabbit and mouse atherosclerotic lesions and at sites predisposed to lesion formation / K. Iiyama, L. Hajra, M. Iiyama [et al.] //

Circ. Res. — 1999. — Vol. 85. — P. 199-207.

213. Pepys, M. B. C-reactive protein: a critical update / M. B. Pepys, G. M. Hirschfield// J. Clin. Invest.— 2003.— Vol. Ill, №12. — P. 1805-1812.

214. Platts-Mills, T. A. The role of immunoglobulin E in allergy and asthma / T. A. Platts-Mills // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. S1-S5.

215. Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-y, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma / C. K. Wong, C. Y. Ho, F. W. Ko [et al.] // Clin. Experimental Immunol. — 2001. — Vol. 125, №2. —P. 177-183.

216. Pulmonary allergic reactions impair systemic vascular relaxation in ragweed sensitive mice / S. Hazarika, M. R. Van Scott, R. M. Lust [et al.] // Vascular. Pharmacology. — 2010. — Vol. 53, № 5-6. — P. 258-263.

217. Raitakari, O. T. Testing for endothelial dysfunction / O. T. Raitakari // Ann. Med. — 2000. — Vol. 32. — P. 293-304.

218. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements./ D. J. Sahn, A. DeMaria, J. Kisslo [et al.] // Circulation. — 1978. — Vol. 58, № 6. — P. 1072-1083.

219. Remodeling of the cardiac extracellular matrix differs between volume-and pressure-overloaded ventricles and is specific for each heart valve lesion / C. Piper, H. P. Schultheiss, D. Akdemir [et al.] // J. Heart Valve Dis. — 2003. — Vol. 12. —P. 592-600.

220. Right and left isovolumic ventricular relaxation time intervals compared in patients by means of a single-pulsed Doppler method / F. Larrazet, D. Pellerin, C. Fournier [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 1997. — Vol. 10. — P. 699-706.

221. Right and left ventricular function and pulmonary artery pressure in patients with bronchiectasis / A. H. Alzeer, A. F. Al-Mobeirek, H. A. Al-Otair [et al.] // Chest. — 2008. — Vol. 133, № 2. — P. 468-473.

222. Right ventricular function and failure: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group on cellular and molecular mechanisms of right heart failure / N. F. Voelkel, R. A. Quaife, L. A. Leinwand [et al.] // Circulation.

— 2006, —Vol. 114. —P. 1883-1891.

223. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I. / F. Haddad, S. A. Hunt, D. N. Rosenthal [et al.] // Circulation. — 2008. — Vol. 117.

— P. 1436-1448.

224. Role of {alpha} lbetal-integrin in arterial stiffness and angiotensin-induced arterial wall hypertrophy in mice / H. Louis, A. Kakou, V. Regnault [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2007. — Vol. 293, № 4. — P. 25972604.

225. Roshina, A. New markers of endothelial dysfunction in patients with bronchial asthma with and without pulmonary hypertension / A. Rohsina, N. Karoli, A. Rebrov // ERS Berlin Congress. — Berlin, 2008. — P. 630.

226. Rudski, L. G. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography / L. G. Rudski // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2010. — Vol. 23, № 7. — P. 685-713.

227. Sagripanti, A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium / A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed. Pharmacother. — 2000.

— Vol. 54, № 2. — P. 107-111.

228. Simon, M. A. Right ventricular adaptation to pressure overload / M. A. Simon // Curr. Opin. Crit. Care. — 2010. — Vol. 16, № 3. — P. 237-243.

229. Smirnova, S. V. Concentration of IL-2, IL-4, IL-8 and TNFa in blood serum in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S. V. Smirnova, S. G. Kadricheva, L. V. Zenkina // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2009. — Vol. 179. — P. 1314.

230. Smolnikova, M. V. Immunological parameters and gene

polymorphisms (C-590T IL4, C-597A IL10) in severe bronchial asthma in children from the Krasnoyarsk region, West Siberia / M. V. Smolnikova, S. V. Smirnova, M. B. Freidin, O. S. Tyutina // Int. J. Circumpolar Health. — 2013. — Vol. 72, № SI. — P.554-560.

231. Sodhi, C. P. Osteopontin mediates hypoxia-induced proliferation of cultured mesangial cells: role of PKC and p38 MAPK / C. P. Sodhi, D. Batlle, A. Sahai // Kidney Int. — 2000. — Vol. 58. — P. 691-700.

232. Sohn, D. W. Assesment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function / D. W. Sohn // College of Cardiology. —1999. —№ 12. —P. 106-112.

233. Stage-dependent activation of cell cycle and apoptosis mechanisms in the r ight ven tricle by pressure overload/ A. Ecarnot-Laubriet, M. Assem , F. Poirson-Bichat [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. — 2002. — Vol. 1586. — P. 233-242.

234. Sullivan, D. P. Poliovirus receptor (CD155) regulates a ¿step in * transendothelial migration between PECAM and CD99 / D. P. Sullivan, M. A. : Seidman, W. A. Muller // Am. J. Pathol. — 2013. — Vol. 182, № 3. — P. 10311042.

235. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the infl uence of cofactors / J. Vasquez-Vivar, B. Kalyanaraman, P. Martasek [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 9220-9225.

236. Tao, X. N. Therapeutic potential of antibodies against interleukin 5 in asthma / X. N. Tao, H. Z. Shi // Chin. Med. J. (Engl). — 2009. — Vol. 122, № 12.

— P. 1363-1364.

237. Tei, C. Doppler echocardiograp hie index for assessment of global right ventricular function / C. Tei // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 1996. — Vol. 9.

— P. 838-847.

238. Tei, C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic ventricular function / C. Tei // Cardiology. — 1995. — Vol. 26. — P. 135-136.

239. The adaptor molecule Lnk negatively regulates tumor necrosis factor-

alpha-dependent VCAM-1 expression in endothelial cells through inhibition of the ERK1 and -2 pathways / J. Fitau, G. Boulday, F. Coulon [et al.] // J. Biol. Chem.

— 2006. — Vol. 281. — P. 20148-20159.

240. The association of sensitive systemic inflammation markers with bronchial asthma / P. Jousilahti, V. Salomaa, K. Hakala [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2002. — Vol. 89, № 4. — P. 381-385.

241. The attenuated fibroblast sheath of the respiratory tract epithelial-mesenchymal trophic unit / M. J. Evans, L. S. van Winkle, M. V. Fanucchi [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2000. — Vol. 21. — P. 655-657.

242. The biology of IGE and the basis of allergic disease / H. J. Gould, B. J. Sutton, A. J. Beavil [et al.] // Annu. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 21. — P. 579-628.

243. The effect of rhino virus on airway inflammation in a murine asthma model / E. Kim, H. Lee, H. S. Kim [et al.] // Korean J. Pediatr. — 2013. — Vol. 56, № 11. —P. 482-489.

244. The impact of gender on progression of renal disease: potential role of estrogen-mediated vascular endothelial growth factor regulation and vascular protection / D. H. Kang, E. S. Yu, K. I. Yoon [et al.] // Am. J. Pathol. — 2004. — Vol. 164, № 2. — P. 679-688.

245. The role of the bronchial microvasculature in the airway remodelling in asthma and COPD / A. Zanini, A. Chetta, A. S. Imperatori [et al.] // Respir. Res.

— 2010. —Vol. 11. —P. 132.

246. Three-dimensional imaging of ventilation dynamics in asthmatics using multiecho projection acquisition with constrained reconstruction / J. H. Holems, R. L. O' Halloran, E. K. Brodsky [et al.] // Magn. Reson. Med. — 2009. — Vol. 62, №6. —P. 1543-1556.

247. TNF-alpha in asthma / M. Berry, C. Brightling, I. Pavord [et al.] // Curr Opin Pharmacol. — 2007. — Vol. 7, № 3. — P. 279-282.

248. Transforming growth factor-{beta} blockade down-regulates the renin-angiotensin system and modifies cardiac remodeling after myocardial infarction /

L. J. Ellmers, N. J. A. Scott, S. Medicherla [et al.] // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149, № 11. —P. 5828-5834.

249. Ultrastructural examination of bronchial biopsy specimens from children with moderate asthma / H. Cokugras, N. Akcakaya, I. Seckin [et al.] // Thorax. — 2001. — Vol. 56. — P. 25-29.

250. Wanner, A. Airway endothelial dysfunction in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a challenge for future research / A. Wanner, E. S. Mendes // Am. J. of Respiratory and Crit. Care Med. — 2010. — Vol. 182. — P. 1344-1351.

251. Wouters, E. F. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / E. F. Wouters // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, № 1. —P. 26-33.

252. Zolk, O. A. Eschenhagen Effects of chronic endothelin-1 stimulation on cardiac myocyte contractile function / O. A. Zolk, F. Munzel // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2004. — Vol. 286, № 4. — P. H1248-H1257.