Клиническая характеристика маркеров воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Реброва Светлана Александровна

• Реброва Светлана Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Реброва Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы и аллергического ринита

1.2. Клиническое значение и механизмы развития эозинофильного воспаления дыхательных путей

1.3. Маркеры эозинофильного воспаления

1.3.1. Оксид азота выдыхаемого воздуха и назальный оксид азота

1.3.2. Эозинофилы периферической крови

1.3.3. Возможность использования маркеров для оценки эффективности аллерген-специфической терапии

1.3.4. Влияние интраназальных глюкокортикоидов на уровень маркеров эозинофильного воспаления и течение бронхиальной

астмы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклиническое исследование

2.2.2. Аллергологическое обследование

2.2.3. Оценка качества жизни пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

2.2.4 Функциональные методы исследования

2.2.5. Определение уровня выдыхаемого оксида азота и назального оксида азота

2.2.6. Метод определения эозинофилов периферической крови

2.2.7. Методы лечения

2.2.8. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. МАРКЕРЫ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ

3.1. Уровни выдыхаемого оксида азота, назального оксида азота, эозинофилов периферической крови и их связь с показателями функции легких и назальной пикфлоуметрии

3.2. Оценка взаимосвязи между уровнем маркеров эозинофильного воспаления, контролем, длительностью течения аллергического ринита и бронхиальной астмы и качеством жизни пациентов

3.3. Пороговые значения эозинофилов периферической крови у

пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

ГЛАВА 4. МАРКЕРЫ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРАНАЗАЛЬНЫМИ КОРТИКОСТЕРОИДАМИ И АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ

4.1. Динамика маркеров эозинофильного воспаления в процессе лечения интраназальными кортикостероидами

4.2. Изменение маркеров эозинофильного воспаления в процессе аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с аллергическим

ринитом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая характеристика маркеров воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините»

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы, поражающими значительную часть населения (~360 млн -БА, 500 млн-АР) в различных странах мира, в том числе и в России [198]. Они существенно ухудшают качество жизни как самих пациентов, так и членов их семей, и имеют высокую стоимость лечения. Кроме этого, БА является причиной смерти 400000 человек в мире [98].

Хроническое воспаление дыхательных путей играет важную роль в развитии и прогрессировании БА и АР [12; 81; 91; 99; 174]. Отсутствие корреляции между выраженности клинических симптомов и активностью воспаления определяет необходимость разработки и внедрения в клиническую практику различных биомаркеров, к числу которых относятся оксид азота и эозинофилы периферической крови. Их использование позволяет выделить различные фенотипы и эндотипы БА и АР, что важно для разработки персонифицированного лечения.

Степень разработанности темы исследования

Маркеры эозинофильного воспаления дыхательных путей, особенно неинвазивные маркеры, такие как, оксид азота выдыхаемого воздуха ^еКО), назальный оксид азота (nNO), эозинофилы крови изучаются достаточно давно. Но большая часть работ, посвящённая изучению маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей, затрагивает пациентов с тяжелым течением БА [18; 32; 35; 33; 56; 109; ]. Их значение у пациентов с легким течением БА и АР изучено недостаточно. В отличие от FeNO, nNO изучен меньше, до конца не определено клиническое значение nNO, не определены нормальные значения nNO. Кроме того, нет однозначного мнения о пороговых значениях эозинофилов периферической крови, как маркеров воспаления нижних дыхательных путей у

пациентов с легкой БА и АР. Не изучена возможность оценки эозинофильного воспаления верхних дыхательных путей с помощью эозинофилов периферической крови, в частности у пациентов с АР. Мало данных о динамике маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей в процессе лечения интраназальными глюкокортикоидами и аллерген-специфической иммунотерапией (АСИТ).

Цель работы:

Оценить клиническое значение маркеров воспаления дыхательных путей и возможность их использования для мониторирования течения БА и АР легкого течения.

Задачи исследования:

1. Определить концентрацию оксида азота выдыхаемого воздуха и назального оксида азота, абсолютное число эозинофилов периферической крови у больных с аллергической БА и АР.

2. Оценить связь маркеров эозинофильного воспаления с контролем заболевания и качеством жизни пациентов с АР, и БА.

3. Изучить корреляцию между уровнями эозинофилов периферической крови и оксида азота у пациентов с аллергической БА и АР.

4. Оценить динамику маркеров воспаления дыхательных путей в процессе лечения больных с аллергической БА и АР интраназальными глюкокортикоидами

5. Изучить влияние АСИТ аллергенами клещей домашней пыли и пыльцевыми аллергенами на концентрацию выдыхаемого оксида азота, назального оксида азота, уровень эозинофилов периферической крови у пациентов с аллергическим ринитом.

Научная новизна исследования

Впервые показано различное клиническое значение оксида азота выдыхаемого воздуха, назального оксида азота, эозинофилов периферической крови у пациентов легкого течения БА и АР, не получавших терапию топическими глюкокортикоидами.

Впервые установлено, что уровень эозинофилов периферической крови 150 кл/мкл и более позволяет диагностировать эозинофильное воспаления нижних дыхательных путей у пациентов с легкой аллергической БА и сопутствующим АР.

Впервые показано что, уровни оксида азота и эозинофилов периферической крови не являются предикторами эффективности первого курса АСИТ бытовыми и пыльцевыми аллергенами у больных АР.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате выполненного исследования показано, что оксид азота выдыхаемого воздуха может использоваться для оценки контроля как БА, так и АР легкого течения.

Установлено, что уровень эозинофилов периферической крови 150 кл/мкл и более является доступным для клинического применения маркером эозинофильного воспаления нижних дыхательных путей у больных с аллергической БА легкого течения.

Показано, что лечение интранзальными глюкокортикоидами, снижает активность эозинофильного воспаления бронхиального дерева у пациентов с АР, что подтверждает концепцию единого заболевания объединенных дыхательных путей.

Использование эозинофилов периферической крови и оксида азота, как маркеров воспаления дыхательных путей позволяет разработать персонифицированный подход к лечению пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Методология и методы исследования

На основании обзора мировой и отечественной литературы были определены цели и задачи исследования, разработан дизайн и протокол исследования. Были обследованы 147 пациентов с АР или сочетанием АР с БА, не получавших глюкокортикостероиды, а также 20 здоровых лиц. На втором (проспективном) этапе было обследовано 30 человек, получавших терапию интраназальными стероидами и 18 человек, которым назначалась АСИТ. В работе использовались общеклинические методы исследования, инструментальные (спирометрия, назальная пикфлоуметрия), для оценки эозинофильного воспаления дыхательных путей были определены значения оксида азота выдыхаемого воздуха, назального оксида азота, эозинофилов периферической крови. Также использовались статистические методы: непараметрические и ЯОС-анализ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оксид азота выдыхаемого воздуха, в отличие от назального оксида азота, может быть использован для оценки контроля как аллергической БА, так и АР легкого течения

2. Количество эозинофилов крови 150 кл/мкл и более может быть маркером эозинофильного воспаления нижних дыхательных путей у пациентов с легкой БА и сопутствующим АР.

3. Лечение интраназальными глюкокортикоидами пациентов с АР снижает концентрацию оксида азота выдыхаемого воздуха, отражающую активность эозинофильного воспаления нижних дыхательных путей.

4. Уровни эозинофилов периферической крови, оксида азота выдыхаемого воздуха, назального оксид азота не являются предикторами эффективности одногодичного курса АСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами у пациентов с АР легкого течения.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным объемом клинических наблюдений, современным уровнем методов диагностики, использованных для решения поставленных в диссертации задач, выбором адекватных методов статистической обработки количественных и качественных данных.

Материалы работы были представлены на Всероссийской научно -практической конференции с международным участием Мечниковские научные чтения (Санкт-Петербург, 2018, 2019), XXII, XXVI, XXIX Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2013, 2014, 2019), ежегодном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, Copenhagen, 2014), XXIII Научно-практической видео конференции с международным участием «Междисциплинарные аспекты болезней органов дыхания и аллергических болезней» (Санкт-Петербург,2020).

По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Материалы исследования внедрены в практическую работу СПб ЛОР НИИ и используются в педагогической работе на кафедре пульмонологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Личное участие автора в исследовании

Автором выполнен обзор мировой литературы и определена актуальность исследования, самостоятельно сформулированы цель и задачи исследования, проведен сбор материалов исследования. Самостоятельно проведено обследование пациентов: общеклиническое исследование (сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективное обследование), инструментальное исследование (спирометрия и назальная пикфлоуметрия), определены уровни оксида азота выдыхаемого воздуха и назального оксида азота. Проведена оценка контроля аллергического ринита и бронхиальной астмы, качества жизни пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой, а также уровня эозинофилов в клиническом

анализе крови. Автором лично проведено лечение пациентов (интраназальные кортикостероиды или аллерген-специфическая иммунотерапия). Диссертантом самостоятельно осуществлен анализ полученных результатов, сформулированы положения, выводы и практические рекомендации. Текст диссертации и автореферата написан автором лично.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 115 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 2 рисунками, содержит 1 формулу. Список литературы содержит 202 источника: 13 отечественных и 189 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы и аллергического ринита

По мере более углубленного изучения патогенетических механизмов БА и АР, появилось понятие фенотипов и эндотипов заболевания, что позволяет разработать индивидуальные схемы терапии. Фенотип — это клиническая характеристика, развивающаяся в результате взаимодействия генетических факторов и окружающей среды [12; 166]. При этом учитывается пол, возраст, курение, наличие атопии, гормональный статус, индекс массы тела, профессиональные вредности, сопутствующие заболевания, ответ на терапию, характеристика воспаления дыхательных путей.

Аллергическая БА — это наиболее часто встречающий фенотип [12; 99], который чаще начинается в детстве, сочетается с признаками аллергии и внелегочными аллергическими заболеваниями, часто ассоциирована с эозинофильным воспалением дыхательных путей.

Неаллергическая БА чаще встречается у взрослых, не связана с аллергией, в основе может лежать эозинофильное, нейтрофильное, смешанное или малогранулоцитарное воспаление [12].

В качестве отдельного фенотипа выделяют БА с поздним началом -развивается в взрослом состоянии, чаще у женщин [12; 99].

БА с фиксированной обструкцией, как правило, наблюдается у пациентов с длительным анамнезом болезни. Предполагается, что фиксированное ограничение скорости воздушного потока связано с процессами ремоделирования бронхиального дерева. В ряде случаев этот фенотип приходится дифференцировать с ХОБЛ [12; 99].

БА на фоне ожирения характеризуется выраженными респираторными симптомами, как правило, не связанные с эозинофильным воспалением [12; 99].

Трудная для лечения БА — это астма, которая не контролируется, несмотря на лечение 4 или 5 ступени по GINA [12]. К ней относится тяжелая астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на приверженность к максимально оптимизированной терапии и лечению сопутствующих заболеваний [12]. Ее течение ухудшается, когда снижаются высокие дозы ингаляционных кортикостероидов или отменяются биологические препараты. Большая часть больных тяжелой БА относится к Т2-эндотипу БА и имеет эозинофильное воспаление в слизистой нижних дыхательных путей в формировании которого участвуют ^2-лимфоциты и врожденные лимфоидные клетки 2 типа (!ЬС2), продуцирующие цитокины Т2-профиля: интерлейкины (ГЬ) 4, 5,9, 13 [12].

Как и БА, ринит является гетерогенным заболеванием. Выделяют следующие фенотипы ринитов [4; 81; 82; 161].

Аллергический ринит — это IgE-опосредованное заболевание, связанное с воздействием аллергенов у генетически предрасположенных лиц, обусловлено эозинофильным воспалением (Т-2 эндотип). Выделяют локальный АР, в основе которого также лежит местная сенсибилизация, Т-2 эндотип воспаление. Механизмы развития и клинические особенности его течения изучены пока недостаточно [4; 81; 82; 161].

Неаллергический ринит с синдромом эозинофилии, характеризуется повышением эозинофилов крови, отсутствием признаков аллергии, хорошим эффектом кортикостероидов. Нередко он является предвестником аспириновой триады [4; 81; 82; 161].

Инфекционный фенотип ринита - чаще вирусный, но может быть бактериальный и грибковый [4; 81; 82; 161].

Неинфекционный, неаллергический фенотип — это гетерогенная группа ринитов, включает 6 субфенотипов [4; 81; 82; 161].

Вазомоторный ринит — это наиболее часто встречающийся неаллергический ринит неизвестной этиологии, с выраженной назальной гиперреактивностью, вызванной различными факторами (табачный дым, алкоголь, резкие запахи,

изменение температуры, влажности и другие). В основе лежит нейрогенная дисфункция, связанная с избыточной экспрессией каналов временного рецепторного потенциала, С-волокна слизистого носа могут быть активированы неаллергическими триггерами и могут впоследствии вызывать высвобождение нейропептидов, таких как вещество Р и пептид, связанный с кальцитонином G. Эти нейропептиды вызывают повышенную проницаемость сосудов и гиперпреобразование желез, что приводит к симптомам ринита. Дисбаланс симпатической и парасимпатической систем, потеря симпатического тонуса и относительно повышенная парасимпатической активность приводит к вазодилатации, усилению слизистого кровотока и повышенной секреции желез, отеку [4; 81; 82; 161].

Гормональный ринит — это чаще ринит беременных, может быть связан с менструальным циклом, эндокринными заболеваниями (гипотиреоз, акромегалия). При этом рините высокий уровнем эстрогенов ингибирует ацетилхолинэстеразу, в результате повышается уровень ацетилхолина в сыворотке крови, вызывая отек слизистой носа. У беременных ингибирующее действие прогестерона влияет на тонус гладкомышечных клеток сосудов и усиливает заложенность носа [4; 81; 82; 161].

Ринит, связанный с приемом пищи это неаллергический ринита, связан с рефлекторной реакцией на возбуждение вкусовых окончаний, при гиперреактивном состоянии неадренергической нехолинергической нервной системы [4; 81; 82; 161].

Медикаментозный ринит может быть связан с системным лекарственным лечением. Известно, что, использование нестероидных противовоспалительных препаратов, вызывает избыточный синтез цистеиниловых лейкотриенов и блокады циклооксигеназы 1, вызывая эозинофильное воспаление. Нейрогенный тип лекарственного ринита связан с сосудистым эффектом альфа и бета -адренергических антагонистов, снижающих симпатический тонус, например, метилдопа. Идиопатический тип- его механизм не ясен (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента). Медикаментозный ринит, вызванный длительным

использованием местных альфа-адренергических агонистов, сужающих сосуды, вызывающих гипоксию носовой ткани и отрицательную нейрональную обратную связь [4; 81; 82; 161].

Сенильный ринит (старческий) связан с холинэргической гиперреактивностью, возможна связь с возрастными изменениями в соединительной ткани [4; 81; 82; 161].

Профессиональный ринит может иметь как аллергический, так и неаллергический фенотип [4; 81; 82; 161].

Атрофический ринит характеризуется атрофическими изменениями носоглотки и бактериальной колонизацией. Ему могут способствовать недостаток витаминов, железа, хирургические вмешательства на области носа [4; 81; 82; 161].

Также выделяется смешанный фенотип ринита. Например, сочетание у одного пациента АР и медикаментоного ринита или сочетание АР и гормонального, в частности ринита беременных [4; 81; 82; 161].

В исследовании MeDALL [17; 136], проведенным с 2010 по 2016 год, были изучены аллергические заболевания (экзема, аллергический ринит, бронхиальная астма) и их связь с факторами окружающей среды, генетическими факторами, IgE и не IgE-зависимые механизмами, мультиморбидностью. Исследование включало 44010 пациентов детского возраста. В результате было выделено два фенотипа аллергических заболеваний с моносенсибилизацией и полисенсибилизацией. Фенотип с полисенсибилизацией характеризуется более высокой частотой аллергии в семейном анамнезе, более частые и выраженные симптомы аллергических заболеваний, сочетание БА и АР, высокий уровень общих и специфических IgE, персистирующее и более тяжелое течение аллергических болезней, меньшая вероятность ремиссии [159]. При АР чаще выявляется моносенсибилизация, при БА - полисенсибилизация. Но выраженные клинические проявления могут встречаться как у пациентов с моносенсибилизацией, так и у пациентов с полисенсибилизацией [28].

Эндотип - характеристика, включающая патологические аспекты, описывающие патологические механизмы, лежащие в формировании определенного фенотипа, это субтип болезни, определяемый отличительными патобиологическими механизмами (генетические, фармакологические, физиологические, биологические, иммунологические механизмы) [12; 17; 163; 191; 201]. Эндотип лежит в основе того или иного типа воспаления: эозинофильного, нейтрофильного, смешанного, малогранулоцитарного [9]. Выделяется иммунный ответ Т-2 типа, эндотип с высокими концентрациями ГЬ 4,5,9,13, а также иммуноглобулина Е, эозинофилов крови и мокроты, характеризующийся эозинофильным воспалением, может быть выявлен у пациентов с АР, БА [163]. В рамках Т-2 эндотипа выделяются субэндотипы: эндотипы с высоким ГЬ-5, ГЬ-13, IgE. [163]. НеТ-2 эндотип с высоким уровнем интерферона гамма (ШК-у) и трансформирующего фактора роста (TGF-P), активацией интерлейкин -17 зависимого пути, нейтрофильным воспалением [163].

Таким образом, БА и ринит являются гетерогенными заболеваниями. Выделение различных фенотипов и эндотипов необходимо для подбора наиболее эффективной персонализированной терапии, в частности биологической (фенотип-специфической) терапии БА и АР [99; 201].

1.2. Клиническое значение и механизмы развития эозинофильного воспаления дыхательных путей

Взаимодействие между нижними и верхними дыхательными путями хорошо известно и активно изучается. АР часто ассоциируется с астмой и сочетается с гиперреактивностью бронхов. Приблизительно 19% -38% пациентов с АР имеют сопутствующую астму и 30% -80% больных БА имеют АР, хотя эти цифры, вероятно, недооцениваются. Недавние исследования выявили симптомы ринита у 98,9% пациентов с аллергической астмой и 78,4% с неаллергической астмой [167; 191]. Большая часть пациентов с АР (до 80% случаев) имеет гиперреактивность

бронхов, хотя они не представляют никаких клинических признаков нарушения функции легких или астмы [167;191]. Наличие тяжелого ринита часто связано с развитием поздней БА [101]. Было продемонстрировано, что люди, умершие от астмы, имели эозинофильное воспаление на всем протяжении дыхательных путей, от слизистой оболочки носа до ткани легкого [191]. Идея единой болезни дыхательных путей является ключевой концепцией документа ARIA [29], и имеет значение для диагностики и лечения респираторной аллергии. В основе АР и БА лежит хроническое воспаление. АР и аллергическая БА являются результатом IgE-опосредованного аллергического воспаления: 80% детей и не менее 50% взрослых имеют аллергический фенотип БА, обусловленной IgE [191]. Эти два заболевания являются воспалительными процессами, при которых эозинофилы и эпителий дыхательных путей играют центральную роль.

Аллергическая БА и АР традиционно рассматривается как эозинофильное воспаление, связанное с Th-2 иммунным ответом и усиленной продукции IgE. Антигены, поступая в организм захватываются дендритными клетками, которые экспрессируют на поверхности CD 1 молекулу, приспособленную для презентации липидов и гликолипидов. Наблюдается также экспрессия молекулы В7, необходимой для стимуляции Т-лимфоцитов. Антиген презентируется дендритной клеткой в составе главного комплекса гистосовместимости MHC-2 наивным Т-лимфоцитам. Наиболее благоприятные условия для Тh-2 иммунного ответа создаются в мукозассоциированной лимфоидной ткани, бронхиальных и брыжеечных лимфоузлах, где сосредоточена большая популяция тучных клеток, продуцирующих IL-4 [2; 58].

Накопление IL-4 в микроокружении Th-0 способствует его дифференцировки в Th-2. Итак, в присутствии IL-4 (продуцируется тучными клетками, базофилами) Th 0 дифференцируются в Th-2. Активированные Th-2 эксперссируют фактор транскрипции GATA-3, который контролирует продукцию Th-2 цитокинов: IL-4,5,9,13, также экспрессируют ^40L и СД 23 (низкоаффинные рецепторы для IgE). Эти костимулирующие молекулы связываются с лигандами на В-лимфоцитах

и способствуют пролиферации В-лимфоцитов и синтезу IgE. После презентации антигена Т-лимфоцитам также синтезируются Т-клетки памяти. ^-2 в присутствии ГЬ-4, ^-13 активируют наивные В-лимфоциты, которые трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgE и формируются IgE+В - клетки памяти. Синтез IgE контролируется ГЬ-4,13 и костимулирующими молекулами СД40-СД40L, СД21-СД23. Усилению синтеза IgE способствует продукция Т^2 цитокинов IL-5, IL-4, ^-9, IL-13 [24; 53; 58].

Для IgE существуют высокоаффинные рецепторы на тучных клетках и базофилах и низкоаффинные С-лектиновые рецепторы на В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, тромбоцитах, эозинофилах, дендритных клетках. В отличие от других иммуноглобулинов, для фиксации IgE на рецепторе не требуется его взаимодействие с антигеном. Она не сопровождается проведением активационного сигнала. На поверхности клеток-мишеней связанная с рецепторами молекула IgE может находиться до года (состояние сенсибилизации) [2]. При повторном поступлении антигена в сенсибилизированный организм происходит взаимодействие антигена и IgE на поверхности тучных клеток, перекрёстная сшивка антител, далее активация тучных клеток, биохимическое превращение мембранных липидов и синтез медиаторов ранней фазы (гистамина, фактора активации тромбоцитов, простагландинов), что ведет к местному расширению сосудов, повышению проницаемости сосудов, спазму гладкой мускулатуры, гиперпродукции слизи, раздражению нервных окончаний. Замедление кровотока и экспрессия молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах обеспечивает миграцию клеток из сосудистого русла в ткань. Через 8-12 часов развивается поздняя воспалительная реакция с участие базофилов и тучных клеток, которые синтезируют лейкотриены, цитокины, хемокины. Медиаторы поздней фазы рекрутируют Т^2, эозинофилы, нейтрофилы и другие лейкоциты в очаг аллергического воспаления. Поздняя воспалительная реакция легко превращается в хроническое воспаление в случае персистенции антигена, который стимулирует Т^2, эозинофилию и дальнейшую продукцию IgE. В аллергическом воспалении

ведущая роль принадлежит эозинофилам, которые активируются под влиянием ГЬ-5, ^-13 и при дегрануляции эозинофилов выделяется главный щелочной белок и катионные белки - факторы тканевого повреждения. Итак, в очаге воспаления накапливаются ^-4,5,13 и преобладают Т^2 и эозинофилы [24; 58; 104]. Активированные эозинофилы продуцируют ГЬ-12, который переключает дифференцировку на Т^1, и эозинофильная инфильтрация сменяется макрофагальной, у атопических больных недостаточность клеточного иммунитета, снижен синтез интерферона гамма на фоне гиперпродукции ГЬ-4 [2].

Повышенная продукция цитокинов Т^2 при АР и БА традиционно объяснялось участием СД4+ Тh 2. С 2001 года появились сообщения о вспомогательных клетках - врожденных лимфоидных клетках (ГЪС), не относящиеся к Т и В-лимфоцитам и не имеющих рецептор для антигенов. Они развиваются из общих лимфоидных клеток предшественников, но не имеют маркеров, связанных с Т-клетками (СД3, СД4) и с В-клетками (СД19, СД20) и другими лейкоцитами. Вместо стимуляции антигеном !ЬС быстро реагируют на множественные клеточные факторы, такие как цитокины и эйкозаноиды, которые вырабатываются другими клетками в ответ на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и молекулярные паттерны, связанные с повреждением, что приводит к их обозначению в качестве врожденных иммунных клеток [122; 142]. Они быстро активируются сигналами опасности от поврежденной слизистой оболочки и производят множество эффективных цитокинов для защиты от патогенов и опухолевых клеток, тем самым поддерживая целостность слизистой оболочки. Выделяют 3 типа !ЬС [103; 112; 113]. !ЬС 1 - продуцируют Ш^у при активации ГЬ-12, ГЬ-15 и ГЬ-18, экспрессируют фактор транскрипции T-bet и участвуют в иммунитете против внутриклеточных патогенов, таких как вирусы и внутриклеточные бактерии [71; 107; 142]. !ЬС 2 - продуцируют цитокины типа 2: ГЬ-4, 1Ь-5, 1Ь-9 и ГЬ-13 и экспрессируют GAГA-3, RORa [103; 142]. ^С2 могут активироваться различными цитокинами, такими как !Ь-33, !Ь-25, тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), IL- 8, 9, 10, 11 и ГЬ-1р, 18, 19, а также

эйкозаноидами, такими как простагландин D2 (PGD2) и лейкотриен D4 (ЦГО4). [122]. ILC2 также продуцируют амфирегулин, член семейства эпидермальных факторов роста. LC2 участвуют в иммунном ответе против гельминтов, развитии аллергических заболеваниях и в восстановлении тканей [142]. 1ЬС3 продуцируют цитокины 3типа, такие как ГЬ-17А и IL-22, в ответ на стимуляцию ГИр и ГЬ-23, эксперссируют RORyt. Эти клетки играют важную роль в защите от внеклеточных патогенов и в хроническом аутовоспалении [113].

У пациентов с аллергическим воспалением дыхательных путей аллергены, грибковые, вирусные инфекции, поллютанты, повреждая эпителиальный барьер индуцируют ГЬ-33, ГЬ-25 и TSLP из эпителиальных клеток и макрофагов (у таких пациентов нарушена барьерная функция эпителия). Эти цитокины активируют 1ЬС2. После активации ГЬС2 пролиферируют и секретируют ГЬ-4, IL-5, ГЬ-9, IL-13 и амфирегулин [100; 122; 133]. 1Ь-4 стимулирует В-клетки, а также активирует дендритные клетки и ускоряет созревание и активацию Т h 2-клеток [2]. IL-5 и ГЬ-13 стимулируют пролиферацию и рекрутирование эозинофилов, которые участвуют в клиренсе паразитов и гиперчувствительности дыхательных путей. 5 также усиливает самообновление В1-клеток и выработку антител В-клетками. ГЬ-5 преимущественно продуцируются тучными клетками, эозинофилами, 1ЬС-2, ^ -2, КК-клетками. IL-5 контролирует созревание, активацию в костном мозге и выживаемость эозинофилов [171]. 1ЬС2 продуцируют ГЬ-9, а аутокринный эффект IL-9 стимулирует секрецию эффекторных цитокинов ILC2 [100]. ГЬ-9, секретируемый тучными клетками, ^2 -клетками и ГЬС2-клетками, стимулирует пролиферацию активированных Т-клеток и способствует пролиферации и дифференцировке тучных клеток, увеличивает продукцию ^Е В-клетками [171]. ГЬ-13 вызывает гиперплазию бокаловидных клеток и накопление альвеолярных макрофагов, гиперреактивность дыхательных. ГЬ-13 и ГЬ-4 опосредуют субэпителиальный фиброз и ремоделирование дыхательных путей [171]. ГЬС2 также играют важную роль в ремоделировании дыхательных путей, секретируя амфирегулин [100; 103; 122]. GD2 и LTD4 из тучных клеток и эозинофилов также

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Реброва Светлана Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров А. Роль монооксида азота в неспецифической защите респираторного тракта / А. Абатуров // Здоровье ребёнка. -2009. - № 1. — С. 16.

2. Аллергология. Т.1. Общая аллергология / ред. Г.Б. Федосеева [и др.]. - Санкт-Петербург: Нордмед-Издат, 2001. - 169-194 с. - ISBN 5 -93114-024-7.

3. ГОСТ Р 53022.4-2008 Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 4. Правила разработки требований к своевременности предоставления лабораторной информации: национальный стандарт Российской Федерации: дата введения 2010-01-01 / Федеральное агентство по техническому регулированию. - Изд. официальное. - Москва: Стандартинформ, 2009. - 87с.

4. Дифференциальная диагностика ринитов. Современные подходы к диагностике и лечению /Е. Терехова, О. Себекина, Н.Ненашева [и др.] // Журнал поликлиника. - 2019. - № 3. - С. 65-74.

5. Емельянов А. Ингаляционные и интраназальные глюкокортикоиды в лечении заболеваний органов дыхания. - 2012. - URL: http:// www.grsmu.by (дата обращения 22.07.2020).

6. Кузнецова В. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия / В. Кузнецова, А. Соловьёва // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 4. - С. 462.

7. Курбачева О.М. Аллерген- специфическая иммунотерапия. Аналитический обзор современных международных и отечественных позиционных Документов. // О.М. Курбачева, К.С. Павлова, М.А. Галицкая// Российский аллергологический журнал. -2017. - № 1. - С.24-32.

8. Ланг Т.А. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик. - Москва: Практическая медицина, 2016. - 477с. - ISBN 978-5-98811-325-6.

9. Ненашева Н. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н. Ненашева // Практическая пульмонология. - 2014. - №2. - С. 2-11.

10. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации аллергический ринит. -2013. - URL: http:// www.raaci.ru (дата обращения: 27.04.2020).

11. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по аллерген-специфической иммунотерапии. - 2013 -. С.6. - URL: http:// www.kormed.ru (дата обращения 20.04.2020).

12. Российское Респираторное общество. Бронхиальная астма 2019. - URL: http://spulmo.ru/upload/kr_bronhastma_2019.pdf. С. 6, 11-12. (дата обращения: 04.04.2020).

13. Российское Респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по использованию метода спирометрия. - 2013. - URL: http:// www.kormed.ru (дата обращения 27.04.2020).

14. Abramson M. Injection allergen immunotherapy for asthma / M. Abramson, R. Puy, J. Weiner // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - № 8: CD001186.

15. Additive effect of eosinophilia and atopy on exhaled nitric oxide levels in children with or without a history of respiratory symptoms / M. Barreto, M. Villa, F. Monti [et al.] // Pediatric Allergy and Immunology. - 2005. - Vol.16, №1. - P. 5258.

16. Adcock I. Glucocorticoids / I. Adcock, S. Mumby // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2017. - Vol. 237. - P.171- 196.

17. Agache I. Endotypes of allergic diseases and asthma: An important step in building blocks for the future of precision medicine / I. Agachea, C. Akdis // Allergology International. - 2016. - Vol. 65, № 3. - P. 243-252.

18. Agache I. Predictive value of lung function trend and FeNO for difficult asthma in children / I. Agache, C. Ciobanu // Journal of investigational allergology and clinical immunology. - 2012. - Vol. 22, № 6 - P. 419-426.

19. Allergen-experienced Group 2 innate lymphoid cells acquire memory-like properties and enhance allergic lung inflammation / I. Martinez-Gonzalez, L. Matha, C. A. Steer [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol.45, № 1. - P. 198-208.

20. Allergen Immunotherapy for Allergic Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis /S. Dhami, A. Kakourou, F. Asamoah [et al.] // Allergy. - 2017. - Vol.72, №12. - P. 1825-1848.

21. Allergen-Specific Immunotherapy for the Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis and/or Asthma: Comparative Effectiveness Review/ S.Y. Lin, N. Erekosima, C. Suarez-Cuervo [et al.] // Agency for Healthcare Research and Quality.

- 2013. - Report No.: 13-EHC061-EF.

22. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines—2016 revision / J. Brozek, J. Bousquet, I. Agache [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2017. - Vol. 140, № 4. - P.950-958.

23. Akdis C. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens /C. Akdis, M. Akdis // World Allergy Organization Journal. - 2015. -Vol. 8, № 1. - P.17.

24. Akdis C. The underlying mechanisms in allergic rhinitis / C. Akdis // Global atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis. - 2015. - P. 5-8.

25. Alving K. INCREASED AMOUNT OF NITRIC-OXIDE IN EXHALED AIR OF ASTHMATICS / K. Alving, E. Weitzberg, J. Lundberg // European Respiratory Journal. - 1993. - Vol. 6, № 9. - P. 1368-1370.

26. Amin K. Role of Eosinophil Granulocytes in Allergic Airway Inflammation Endotypes / K. Amin, C. Janson, J.Bystrom // Scandinavian journal of immunology.

- 2016. - Vol.84, № 2. - P. 75-85.

27. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications / R. Dweik, P. Boggs, S. Erzurum [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2011. - Vol.184, № 5. - P. 602-615.

28. Are allergic multimorbidities and IgE polysensitization associated with the persistence or re-occurrence of foetal type 2 signalling? The MeDALL hypothesis., 2015 / J. Bousquet, J. M. Anto, M. Wickman [et al.] // Allergy. - 2015. - Vol.70, № 9. - P.1062-1078.

29. ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines—2016 revision., 2017/ J.L. Brozek, J. Bousquet, I. Agache [et al.] // Journal Allergy Clinical Immunology. - 2017.- Vol.140, № 4. - P.950-958.

30. ARIA pharmacy 2018 "Allergic rhinitis care pathways for community pharmacy" AIRWAYS ICPs initiative (European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing, DG CONNECT and DG Sante) \nPOLLAR (Impact of Air POLLution on Asthma and Rhinitis) \nGARD Demonstration project / S. Bosnic-Anticevich, E. Costa, E. Menditto [et al.] // Allergy. - 2019. - Vol. 74, № 7. - P. 1219-1236.

31. ARIA 2016: Care Pathways Implementing Emerging Technologies for Predictive Medicine in Rhinitis and Asthma Across the Life Cycle / J. Bousquet, P. Hellings, I. Agache [et al.] // Clinical and Translational Allergy. - 2016. - Vol. 6. - P. 47.

32. Arnold R. A Review of the Utility and Cost Effectiveness of Monitoring Fractional Exhaled Nitric Oxide (FeNO) in Asthma Management /R. Arnold, M. Massanari, T. Lee, E. Brooks. // Managed Care magazine. - 2018. - Vol. 27, № 7 -P.34-41.

33. Arron J. Noninvasive biomarkers that predict treatment benefit from biologic therapies in asthma / J. Arron, D. Choy, H. Scheerens, J. Matthews. // Annals of the American Thoracic Society. - 2013. -Vol.10. - Suppl. - P. S206 - 213.

34. Assessment of Nasal Airway Patency: A Comparison of Four Methods / M. Gleeson, L. Youlten, D. Shelton [et al.] // Clinical otolaryngology. - 1986. - Vol. 11, № 2. - P. 99-107.

35. Asthma biomarkers in the age of biologics / H. Kim, A. Ellis, D. Fischer [et al.] //Allergy, Asthma and Clinical Immunology. - 2017. - №13. - P.48.

36. Asthma control test reflects not only lung function but also airway inflammation in children with stable asthma / WY. Lee, DI. Suh, DJ. Song [et al.] // Asthma. -2019. - Vol.10. P. 1-6.

37. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2005. -Vol.171, № 8. P. 912-930.

38. Autio T. Inflammatory Biomarkers During Bacterial Acute Rhinosinusitis / T. Autio, T. Koskenkorva, P. Koivunen, O. Alho. // Current Allergy and Asthma Reports. - 2018. - Vol. 18, № 2. - P.13.

39. Balfour-Lynn I. M. Reduced upper airway nitric oxide in cystic fibrosis / I. M. Balfour-Lynn, A. Laverty, R. Dinwiddie // Archives of Disease in Childhood. -1996.

- №75. - P. 319-322.

40. Barnes P. Nitric oxide and asthma / P. Barnes // Immunologic Research. - 1995.

- Vol. 146, № 9. P.698-702.

41. Basophil biomarkers as useful predictors for sublingual immunotherapy in allergic rhinitis / M. Caruso, F. Cibella, R. Emma [et al.] // International Immunopharmacology. - 2018. - № 60. - P. 50-58

42. Bautista A. Nasal nitric oxide and nasal eosinophils decrease with levocetirizine in subjects with perennial allergic rhinitis / A. Bautista, C. Eisenlohr, M. Lanz // American Journal of Rhinology. - 2011. - Vol. 25, №6. - P. 383-387.

43. Bayes H. Biomarkers and asthma management: an update / H. Bayes, D. Cowan // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol.16, № 3. - P. 210-217.

44. Biological Mechanisms Underlying the Clinical Effects of Allergen-Specific Immunotherapy in Asthmatic Children / C. Pelaia, A. Vatrella, N.a Lombardo [et al.] // Expert Opinion on Biological Therapy - 2018. - Vol. 18, № 2. - P.197-204.

45. Biomarkers and Severe Asthma: A Critical Appraisal / A. Chiappori, L. De Ferrari, C. Folli [et al.] // Clinical and Molecular Allergy. -2015. - Vol.13.- P. 20.

46. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper / M. Shamji, J. Kappen, M. Akdis [et al.] // Allergy. -2017. - Vol. 72, № 8. - P.1156-1173.

47. Biomarkers for severe eosinophilic asthma / S. Yancey, O. Keene, F. Albers [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2017. - Vol.140, №6. -P.1509-1518.

48. Biomarkers in the Management of Difficult Asthma / F. Schleich, S. Demarche, R Louis [et al.] // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol.16, № 14. -P.1561-1573.

49. Biomarkers to Identify Sputum Eosinophilia in Different Adult Asthma Phenotypes / G. Westerhof, D. Korevaar, M. Amelink [et al.] //European Respiratory Journal. - 2015. - Vol. 46, № 3. - P. 688-696.

50. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects / A. Hastie, W. Moore, H. Li [et al.]

// Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2013. - Vol.132, № 1. - P. 72-80

51. Blood biomarkers in chronic airways diseases and their role in diagnosis and management / J. van Bragt, S. Vijverberg, E. Weersink [et al.] // Expert Review of Respiratory Medicine. - 2018 - Vol. 12, №5. - P. 361-374.

52. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study / D. Price, A. Rigazio, J. Campbell [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine. - 2015. - Vol. 3, № 11. - P. 849-858.

53. Boonpiyathad Т. Immunologic mechanisms in asthma /T. Boonpiyathad, Z. Sozener, P. Satitsuksanoa, C. Akdis. // Seminars in Immunology. - 2019. - Vol.46. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31703832/ (Дата обращения 20.07.2020).

54. British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network. - 2016. -SIGN153. - URL: https://www.sign.ac.uk/assets/sign153. (Дата обращения 13.07.2020).

55. Brusselle G. Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma / G. Brusselle, T. Maes, R. Bracke // Nature Medicine. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 977979.

56. Bukstein D. Exhaled nitric oxide as a tool in managing and monitoring difficult-to-treat asthma / D. Bukstein, A. Luskin, E. Brooks // Allergy and Asthma Proceedings. - 2011. - Vol. 32, № 3 - P. 185-192.

57. Carr S. Eosinophilic esophagitis / S. Carr, W. Watson // Allergy, Asthma and Clinical Immunology. - 2011. - Vol.7. - Suppl 1. -P.8.

58. Cellular Mechanisms Underlying Eosinophilic and Neutrophilic Airway Inflammation in Asthma / G. Pelaia, A. Vatrella, M. Busceti [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2015. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25878402/ (Дата обращения 15.05.2020).

59. Change in FEV1 and feno measurements as predictors of future asthma outcomes in children / S. Fielding, M. Pijnenburg, J. de Jongste [et al.] // Chest. - 2019 -Vol.155, №2. - P. 331-341.

60. Change in Visual Analog Scale Score in a Pragmatic Randomized Cluster Trial of Allergic Rhinitis / Ph. Bousquet, C. Combescure, J. Klossek [et al.] // Allergy Clin Immunol. - 2009 - Vol.123, № 6. P. 1349-1354.

61. Ciprandi G. Exhaled nitric oxide in children with allergic rhinitis and/or asthma: a relationship with bronchial hyperreactivity / G. Ciprandi, M. Tosca, M. Capasso // Journal Asthma. - 2010. - Vol.47, №10. - P.1142-1147.

62. Ciprandi G. Fractional Exhaled Nitric Oxide: A Potential Biomarker in Allergic Rhinitis? / G. Ciprandi, F. Gallo, F. Ricciardolo, I. Cirillo // International Archives of Allergy and Immunology. - 2017. - Vol. 172, № 2 - P. 99-105.

63. Clinical application of nasal nitric oxide measurement in pediatric airway diseases / A. Manna, S. Montella, M. Maniscalco [et al.] // Pediatric Pulmonology. -2015. - Vol.50, № 1. - P.85-99.

64. Clinical Use and Molecular Action of Corticosteroids in the Pediatric Age / G. Ferrara, M. Grazia Petrillo, T. Giani [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol.20, № 2. - P. 444.

65. Clinical Utility of Asthma Biomarkers: From Bench to Bedside / S. Vijverberg, B. Hilvering, J. Raaijmakers [et al.] //Biologics: Targets and Therapy. - 2013. - Vol.7. - P.199-210.

66. Correlation of eosinophil counts in induced sputum and fractional concentration of exhaled nitric oxide and lung functions in patients with mild to moderate asthma / W. Wang, K. Huang, B. Wu [et al.] // Chinese Medical Journal (Engl). - 2012. -Vol.125, № 17. - P.3157-3160.

67. Coskun Z. Nasal nitric oxide and its metabolites as potential biomarkers for the diagnosis and follow-up of allergic rhinitis / Z. Coskun, S. Arslan, O. Deger, M. Imamoglu. // Ent Updates Journal. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 113-119.

68. Coumou H. Improving the Diagnosis of Eosinophilic Asthma / H. Coumou, E. Bel // Expert Review of Respiratory Medicine. - 2016. - Vol. 10, № 10. - P. 10931103.

69. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis / D. Korevaar, G.

Westerhof, J. Wang [et al.] // Lancet Respiratory Medicine. - 2G15. - Vol. 3, № 4.

- P.29G-3GG.

7G. Diamant Z. Toward clinically applicable biomarkers for asthma: An EAACI position paper / Z. Diamant, S. Vijverberg, K. Alving // Allergy. - 2G19. - Vol.74, № 10. - P.1835-1851.

71. Differentiation of type 1 ILCs from a common progenitor to all helper-like innate lymphoid cell lineages / C. Klose, M. Flach, L. Mоhle [et al.] // Cell. - 2G14. -Vol.157, № 2. - P.34G-356.

72. Duong-Quy S. Clinical Utility of the Exhaled Nitric Oxide (NO) Measurement with Portable Devices in The Management of Allergic Airway Inflammation and Asthma / S. Duong-Quy // Journal of Asthma and Allergy. - 2G19. - Vol. 7, № 12. -P.331-341.

73. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma / M. Castro, J. Corren, I.D. Pavord [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2G18. -Vol.378, № 26. - P. 2486-2496.

74. Dupilumab improves lung function in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma / M. Castro, K. F. Rabe, J. Corren [et al.] // European Respiratory Journal. - 2G2G. - Vol. 6, № 1. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32G1G719/ (Дата обращения 2G.G7.2G2G).

75. Dupilumab shows rapid and sustained suppression of inflammatory biomarkers in asthma patients in LIBERTY ASTHMA QUEST / S. Wenzel, I.D. Pavord, K.F. Rabe [et al.] // European Respiratory Journal. -2G18. - Vol.52. - PA5GG5.

76. EAACI Allergen Immunotherapy User's Guide / M. Alvaro-Lozano, C. A. Akdis, M. Akdis [et al.] // Pediatric Allergy and Immunology. - 2G2G. - Vol.31. - Suppl 25.

- P. 1- 1G1.

77. Effects of an Anti-TSLP Antibody on Allergen-Induced Asthmatic Responses / G. Gauvreau, P. O'Byrne, L. Boulet [et al.] // New England Journal of Medicine. -2014. - Vol. 370, № 22. - P. 2102-211G.

78. Effects of specific allergen immunotherapy on biological markers and clinical parameters in asthmatic children: a controlled-real life study / I. Djuric-Filipovic, M. Caminati, D. Filipovic, C. Salvottini [et al.] // Clinical and Molecular Allergy. -2017. - Vol.15. - P.7.

79. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma / D.Cowan, J. Cowan, R. Palmay [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 5. - P. 384-390.

80. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma A Randomized Clinical Trial / J. C. Virchow, V. Backer, P. Kuna [et al.] //JAMA. - 2016. - Vol.316, №16. - P. 1715-1725.

81. Eifan A. Pathogenesis of Rhinitis / A. Eifan, S. Durham // Clinical and experimental allergy. - 2016. - Vol.46, № 9. - P. 1139-1151.

82. Endotype-driven Treatment in Chronic Upper Airway Diseases / G. Greve, P.Hellings, W. Fokkens [ et al.] // Clinical and Translational Allergy. - 2017. - Vol. 7. - P.22.

83. Eosinophils from Physiology to Disease: A Comprehensive Review /G. Ramirez, M. Yacoub, M. Ripa [et al.] // BioMed Research International. - 2018. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29619379/ (Дата обращения 18.05.2020).

84. Exhaled nitric oxide and asthma: complex interactions between atopy, airway responsiveness, and symptoms in a community population of children / P.Franklin, S. Turner, P. Souef, S. Stick. // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 12. - P. 1048-1052.

85. Exhaled Nitric Oxide Concentrations During Treatment of Wheezing Exacerbation in Infants and Young Children / E. Baraldi, C. Dario, R. Ongaro [et al.] //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. - Vol. 159, № 4 Pt 1. - P. 1284-1288.

86. Exhaled nitric oxide identifies the persistent eosinophilic phenotype in severe refractory asthma / P. Silkoff, A. Lent, A. Busacker [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2005. - Vol.116, № 6. - P. 1249-1255.

87. Exhaled nitric oxide in relation to asthma control: A real-life survey / FL. Ricciardolo, V. Sorbello, R. Bellezza Fontana [et al.] // Allergologia et Immunopathologia. - 2016. - Vol.44, № 3. - P. 197-205.

88. Exhaled nitric oxide, susceptibility and new-onset asthma in the Children's Health Study/ T. Bastain, T. Islam, K. Berhane [et al.] // European Respiratory Journal. - 2011. - Vol.37, № 3. - P. 523-531.

89. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study / N.Hanania, S. Wenzel, K. Rosén [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 187, № 8. - P. 804-811.

90. Factors that influence exhaled nitric oxide in Italian schoolchildren / F. Cibella, G. Cuttitta, S. Grutta [et al.] // Annals of Allergy Asthma and Immunology.

- 2008. - Vol. 101, № 4. - P. 407-412.

91. Fahy J. Type 2 inflammation in asthma - present in most, absent in many / J. Fahy // Nature Reviews Immunology. - 2015. - Vol. 15, №1. - P. 57-65.

92. FENO-based asthma management results in faster improvement of airway hyperresponsiveness / K. Bernholm, A. Homoe , H. Meteran [et al.] // European Respiratory Society Open Research. - 2018. - Vol.4, № 4. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6168761/ (Дата обращения 20.07.2020).

93. Fractional Exhaled Nitric Oxide (FENO) in the management of asthma: a position paper of the Italian Respiratory Society (SIP/IRS) and Italian Society of Allergy, Asthma and Clinical Immunology (SIAAIC) /E. Heffler, G. Elisiana, C. E. Favero [et al.] // Multidisciplinary Respiratory Medicine.- 2020. - Vol. 15, №1. - Р. 36

94. Frequent exacerbators—a distinct phenotype of severe asthma / M. Kupczyk, A. Brinke, P. Sterk [et al.] // Clinical and Experimental Allergy. - 2014. - Vol.44, № 2.

- P. 212-221.

95. Fricker M. Can biomarkers help us hit targets in difficult-to-treat asthma? / M. Fricker, L. Heaney, J. Upham, // Respirology. - 2017. - Vol. 22, №3. - P. 430-442.

96. Gao Q. Effect of Topical Steroid on Oral and Nasal Nitric Oxide Production in Patients With Allergic Rhinitis / Q. Gao , Y. Zhang, C. Wang // Journal of clinical otorhinolaryngology, head, and neck surgery. -2011. - Vol.25, № 20. - P. 913-915, 919.

97. Gauthier M. Evolving Concepts of Asthma / M. Gauthier, A. Ray, S. Wenze // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2015. - Vol.192, № 6. - P. 660-668.

98. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / J. B. Soriano, A. A. Abajobir, K. H. Abate [et al.] // Lancet Respiratore Medicine. -2017. - Vol.5, №9. - Р. 691-706.

99. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014, 2019. - URL: www.ginasthma.org. (дата обращения: 04.04.2020).

100. Guards at the Gate: Physiological and Pathological Roles of Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells in the Lung /H. Cheng, C. Jin, J. Wu [et al.] // Protein and Cell. - 2017. - Vol. 8, № 12. - P. 878-895.

101. Guerra S. Rhinitis as an independent risk factor for adult-onset asthma / S. Guerra, D. Sherrill, F. Martinez, R. Barbee. //Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2002. - Vol.109, № 3. - P. 419-425.

102. Gupta A. New in the Management of Childhood Asthma? / A. Gupta, G. Bhat, P. Pianosi // Indian Journal of Pediatrics. -2018. - Vol.85, № 9. - P. 773-781.

103. Helfrich S. Group 2 Innate Lymphoid Cells in Respiratory Allergic Inflammation / S. Helfrich, B. MindtJorg, H. Fritz, C. Duerr. // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol.7, № 10. - P.930.

104. Holgate S. Innate and adaptive immune responses in asthma / S. Holgate // Nature Medicine. - 2012. - Vol.18, № 5. - P. 673-683.

105. Hoshino M. Association between biomarkers and house dust mite sublingual immunotherapy in allergic asthma / M. Hoshino, K. Akitsu, K. Kubota, J. Ohtawa // Clinical & Experimental Allergy. -2020. - Vol.50, №9. - P.1035-1043.

106. Human alveolar epithelial cells induce nitric oxide synthase-2 expression in alveolar macrophages / D. Pechkovsky, G. Zissel, C. Stamme [et al.] // European Respiratory Journal. -2002. - Vol.19, № 4. - P. 672-683.

107. Human type 1 innate lymphoid cells accumulate in inflamed mucosal tissues / J. Bernink, C. Peters, M. Munneke [et al.] // Nature Immunology. - 2013. - Vol.14, № 3. - P. 221-229.

108. Hyposensitization therapy reduced exhaled nitric oxide in asthmatic children with corticosteroid dependency / C. Hung, M. Lee, Y. Tsai [et al.] // Acta Paediatrica Taiwan. -2004. - Vol. 45, № 2. - P. 89-93.

109. Implication of Fraction of Exhaled Nitric Oxide and Blood Eosinophil Count in Severe Asthma / T. Soma, H. Iemura, E. Naito [et al.] // Allergology International. -2018. - № 67. - P. 3-11.

110. Increased exhaled nitric oxide in asthma is mainly derived from the lower respiratory tract / A. Kharitonov, K. Chung, D. Evans [et al.] //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1996. - Vol. 153, № 6, Pt 1. - P.1773-1780.

111. Increased formation of the potent oxidant peroxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid / D. Saleh, P. Ernst, S. Lim [et al.] // The FASEB Journal. -1998. - Vol.12, № 11. - P.929-937.

112. Innate Lymphoid Cells and Asthma / S. Yu, H. Kim , Y. Chang [et al.] //Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 133, № 4. P. 943-950.

113. Innate lymphoid cells-a proposal for uniform nomenclature / H. Spits, D. Artis, M. Colonna [et al.] // Nature Reviews Immunology. - 2013. - № 13. - P.145-149.

114. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population-based sample of children / L. Jouaville, I. Annesi-Maesano, L. Nguyen [et al.] // Clinical and Experimental Allergy. -2003. - Vol. 33, №11. - P.1506-1511.

115. International Consensus on Allergy Immunotherapy / M. Jutel , I. Agache , S. Bonini [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 136, № 3. P. 556-568.

116. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy II: Mechanisms, standardization and pharmacoeconomics / M. Jutel , I. Agache , S. Bonini [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol.137, №2. - P. 358-368.

117. International consensus report on diagnosis and management of rhinitis. International rhinitis management group // Allergy. - 1994. - Vol. 49. - Suppl.19. -P. 1-34.

118. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Allergic Rhinitis / S. Wise, S. Lin, E. Toskala [et al.] // International Forum of Allergy and Rhinology. -2018. - Vol.8, № 2. - P. 108-352.

119. Intranasal mometasone furoate therapy for allergic rhinitis symptoms and rhinitis-disturbed sleep / E.O. Meltzer, D.A. Munafo, W. Chung [et al.] // Annals of Allergy, Asthma, & Immunology. - 2010. - Vol.105, №1. - P. 65-74.

120. Juniper E. Measuring Quality of Life in Asthma / E. Juniper, G. Guyatt, P. Ferrie, L. Griffith. //American Review of Respiratory Disease. -1993. - Vol. 147, № 4. - P. 832-838.

121. Juniper E. Validation of the standardized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life questionare / E. Juniper, A. Thompson, P. Ferrie, J. Roberts. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -1999. - Vol.104, № 2 Pt 1. - P.364-369.

122. Karta M. Insights into Group 2 Innate Lymphoid Cells in Human Airway Disease / M. Karta, D. Broide, T. Doherty // Current Allergy and Asthma Reports. -2016. - Vol.16, № 1. - P.8.

123. Kim H. Exhaled NO: Determinants and Clinical Application in Children with Allergic Airway Disease / H. Kim, S. Eckel , J. Kim, F. Gilliland. // Allergy Asthma and Immunology Research. - 2016. - Vol. 8, № 1 - P. 12-21.

124. Kipper J.H. Applications and mechanisms of immunotherapy in allergic rhinitis and asthma /J.H. Kipper, S. R. Durham, H. I.Veen , M.H. Shamji // Therapeutic advances in respiratory disease. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. 73-86.

125. Kowalczyk A. Usefulness of Measurement of Nitric Oxide in Exhaled Air in Diagnostics and Treatment of Allergic Rhinitis and Asthma in Children and Adolescents / A. Kowalczyk, A. Krogulska // Developmental period medicine. -2018.

- Vol. 22, № 2. - P.135-143.

126. Lebrikizumab treatment in adults with asthma / J. Corren, R. Lemanske, N. Hanania [et al.] // New England Journal of Medicine. -2011. - Vol. 365, №12. - P. 1088-1098.

127. Localization of nitric oxide synthase in human nasal mucosa with nasal allergy / H. Kawamoto, M. Takumida, S. Takeno [et al.] // Acta Oto-Laryngologica. - 1998.

- Vol.539. - P. 65-70.

128. Lundberg J. Nitric Oxide and the Paranasal Sinuses / J. Lundberg //The Anatomical Record. - 2008. - Vol. 291, № 11. - P. 1479-1484.

129. Lundberg J. Nasal Nitric Oxide in Man /J. Lundberg, E. Weitzberg // Thorax. -1999. - Vol. 54, № 10. - P. 947-952.

130. Maarsingh H. Arginase: a key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma opening novel therapeutic perspectives / H. Maarsingh, J. Zaagsma, H. Meurs // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 158, №3. - P. 652-654.

131. Maniscalco M. Nitric oxide in upper airways inflammatory diseases /M. Maniscalco, M. Sofia, G. Pelaia // Inflammation Research. - 2007. -Vol.56, № 2. -P. 58-69.

132. Manka L. Selecting the Right Biologic for Your Patients With Severe Asthma / L. Manka , M. Wechsler // Annals of allergy, asthma and immunology. - 2018. -Vol.121, № 4 - P. 406-413.

133. Matsushita K. Proallergic cytokines and group 2 innate lymphoid cells in allergic nasal diseases / K. Matsushita, Y. Kato , S. Akasaki , T. Yoshimoto. // Allergology International. - 2015. - Vol. 64, № 3. - P. 235-240.

134. May J.R. Evaluation of Intranasal Corticosteroid Sensory Attributes and Patient Preference for Fluticasone Furoate for the Treatment / J. R. May, W.K. Dolen //Clinical Therapeutics. - 2019. - Vol. 41, № 8. - P. 1589-1596.

135. Measurement of nasal and fractional exhaled nitric oxide in children with upper airway inflammatory disease: preliminary results / D. Liu, Z. Huang, Y. Huang [et al.] // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. -2015. - Vol.79, № 12. - P. 2308-2311.

136. Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL): Introducing Novel Concepts in Allergy Phenotypes / J. Anto, J. Bousquet , M. Akdis [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2017. - Vol.139, № 2. - P. 388-399.

137. Mener D. Improvement and prevention of asthma with concomitant treatment of allergic rhinitis and allergen-specific therapy. / D. Mener, S. Lin // International Forum of Allergy and Rhinology. -2015. - Vol. 5, № 1. - P. 45-50.

138. Meteran H. Mometasone furoate nasal spray for the treatment of asthma /H. Meteran, V. Backer // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2016. -Vol. 25, №8. - P.999-1004

139. Montelukast decreased exhaled nitric oxide in children with perennial allergic rhinitis / CH. Hung, YM. Hua, WT. Hsu [et al.] // Pediatrics International. -2007. -№ 49. P.322-327.

140. Moody A. Nasal levels of nitric oxide as an outcome variable in allergic upper respiratory tract disease: Influence of atopy and hayfever on nNO / A. Moody, W. Fergusson, A. Wells // American Journal of Rhinology. -2006. - Vol. 20 № 5 - P. 425429.

141. Moote W. Allergen-specific immunotherapy / W. Moote, H. Kim, A. Ellis // Allergy, Asthma and Clinical Immunology. - 2018. - Vol. 14. - Suppl 2. -P.53.

142. Morita H. Innate lymphoid cells in allergic and nonallergic inflammation / H.Morita, K. Moro, S.Koyasu // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 138, № 5. P.1253-1264.

143. Mummadi S. Update on Exhaled Nitric Oxide in Clinical Practice / S. Mummadi, P. Hahn // Chest. -2016. - Vol. 149, № 5. - P. 1340-1344.

144. Munakata M. Exhaled nitric oxide (FeNO) as a non-invasive marker of airway inflammation / M. Munakata // Allergology International. -2012. - Vol. 61, № 3. - P. 365-372.

145. Nasal and exhaled nitric oxide in allergic rhinitis / K. Lee, S. Cho, S. Lee [et al.] // Clinical and Experimental Otorhinolaryngology. - 2012. - Vol.5, №4. - P. 228233.

146. Nasal nitric oxide concentration in suspected chronic rhinosinusitis / L. Bommarito, G. Guida, E. Heffler [et al.] // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. - 2008. - Vol.101, №4. - P. 358-362.

147. Nasal nitric oxide in allergic rhinitis in children and its relationship to severity and treatment / P. Wang, G. Wang , W. Ge [et al.] //Allergy, Asthma, and Clinical Immunology. - 2017. - Vol.13. -P. 20.

148. Nasal nitric oxide is dependent on sinus obstruction in allergic rhinitis / H. Suojalehto, T. Vehmas, I. Lindstrom [et al.] // Laryngoscope. - 2014. - Vol.124, №6. - P.E213-218.

149. Nasal nitric oxide is increased in allergic rhinitis / J. Arnal, A. Didier, J. Rami [et al.] // Clinical and Experimental Allergy. -1997. - Vol. 27, № 4. - P. 358-362.

150. Nasal nitric oxide is increased in patients with asthma and allergic rhinitis and may be modulated by nasal glucocorticoids / S. Kharitonov, K Rajakulasingam, B O'Connor [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -1997. - Vol.99, № 1 Pt1. - P. 58- 64.

151. Nasal nitric oxide measurements to screen children for primary ciliary dyskinesia / R. Corbelli, B. Bringolf-Isler, A. Amacher [et al.] // Chest. - 2004. -Vol.126, №4. - P. 1054-1059.

152. Nathan C. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls / C. Nathan, Q. Xie // Cell. - 1994. - Vol.78, № 6. - P. 915-918.

153. Nathan R. Management of Patients With Allergic Rhinitis and Asthma: Literature Review / R. Nathan // Southern Medical Journa. -2009. - Vol. 102, №9. -935-941.

154. NITRIC-OXIDE METABOLITES IN NASAL LAVAGE FLUID OF PATIENTS WITH HOUSE-DUST MITE ALLERGY/ I. Garrelds, J. van Amsterdam, C de Graaf-in't Veld [et al.] // Thorax. - 1995. - Vol. 50, № 3. - P. 275279.

155. Oral and intranasal steroid treatments improve nasal patency and paradoxically increase nasal nitric oxide in patients with severe nasal polyposis / I. Alobid, P. Benitez, A. Valero [et al.] // Rhinology. - 2012. - Vol. 50, № 2. - P. 171-177.

156. Oral Plus Nasal Corticosteroids Improve Smell, Nasal Congestion, and Inflammation in Sino-Nasal Polyposis / I. Alobid, P. Benitez, S. Cardelus [et al.] // Laryngoscope. - 2014. - Vol. 124, № 1. - P. 50-56.

157. Parulekar A. Role of T2 Inflammation Biomarkers in Severe Asthma / A. Parulekar Z. Diamant, N. Hanania // Current opinion in pulmonary medicine. -2016. - Vol. 22, № 1. - P.59-68.

158. Patel S. Biological therapies for eosinophilic asthma. / S. Patel, T. Casale, J. Cardet // Expert opinion on biological therapy. - 2018. -Vol.18 № 7. - P. 747-754.

159. Paving the way of systems biology and precision medicine in allergic diseases: the MeDALL success story / J. Bousquet, J. M. Anto, M. Akdis [et al.] // Allergy. -2016. - Vol. 71, № 11. - P.1513-1525.

160. Petsky H.L. Tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils): a systematic review and meta-analysis / H.L. Petsky, C.J. Cates, K.M. Kew, A.B. Chang // Thorax. - 2018. - Vol.73. - P. 1110-1119.

161. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report / N. Papadopoulos, J. Bernstein, P. Demoly [et al.] // Allergy. -2015. - Vol.70, №5. - P. 474-494.

162. Positioning the principles of precision medicine in care pathways for allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis - A EUFOREA-ARIA-EPOS- AIRWAYS ICP statement / P. Hellings, W.J Fokkens , C. Bachert [et al.] // Allergy. - 2017. - Vol. 72, № 9. - P. 1297-1305.

163. Precision Medicine in Patients with Allergic Diseases: Airway Diseases and Atopic dermatitis-PRACTALL Document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / A. Muraro, R. Lemanske, P. Hellings [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol.137, № 5. - P.1347-1358.

164. Predictive Capabilities of Serum Eosinophil Cationic Protein, Percentage of

Eosinophils and Total Immunoglobulin E in Allergic Rhinitis without Bronchial Asthma / Y. Jung, K. Kim, H. Kim [et al.] // Journal of International Medical Research - 2011. - Vol. 39, № 6. - P. 2209-2216.

165. Rachelefsky G. A control model to evaluate pharmacotherapy for allergic rhinitis in children / G. Rachelefsky, J. R. Farrar // JAMA Pediatrics. - 2013. -Vol.167, №4. -P.380-386.

166. Ray A. Emerging Molecular Phenotypes of Asthma / A. Ray, T. Oriss, S. Wenzel // American Journal of Physiology. - Lung Cellular and Molecular Physiology - 2015. - Vol.308, №2. - P. L130-140.

167. Recent Developments in United Airways Disease / G. Ciprandi, D. Caimmi, M. Miraglia Del Giudice [et al.] // Allergy Asthma and Immunology Research. - 2012. -Vol.4, № 4. - P. 171-177.

168. Reduction of nasal volume after allergen-induced rhinitis in patients treated with rupatadine: a randomized, cross-over, double-blind, placebo-controlled study / A. Valero, C Serrano, J Bartra [et al.] // Journal of investigational allergology and clinical immunology. - 2009. - Vol. 19, № 6 - P. 488-493.

169. Relationship between exhaled NO, respiratory symptoms, lung function, bronchial hyperresponsiveness, and blood eosinophilia in school children / P. Steerenberg, N. Janssen, G de Meer [et al.] // Thorax. - 2003. - Vol.58, №3. - P. 242245.

170. Revisiting the NIH Taskforce on the Research needs of Eosinophil-Associated Diseases (RE-TREAD) /P. Khoury, P. Akuthota, S. J. Ackerman [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. -2018. - Vol.104, №1. - P. 69-83.

171. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications / D. Robinson, M. Humbert, R. Buhl [et al.] // Clinical and Experimental Allergy. -2017. - Vol.47, № 2 - P. 161-175.

172. Ricciardolo F. Perspectives on Exhaled Nitric Oxide / F. Ricciardolo, P. Silkoff // Journal of Breath Research. - 2017. - Vol.11, № 4. -URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28696336/ (Дата обращения 17.05.2020).

173. Rodrigo G.J. Efficacy of fluticasone furoate nasal spray vs. placebo for the treatment of ocular and nasal symptoms of allergic rhinitis: a systematic review /G.J., Rodrigo, H. Neffen // Clinical and Experimental Allergy 2011. - Vol. 41. - P.160-170.

174. Saglani S. Childhood severe asthma: New insights on remodelling and biomarkers / S. Saglani // Paediatric Respiratory Reviews. - 2017. - Vol. 24. - P. 11-13.

175. Seasonal increases in peripheral innate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy / M.Lao-Araya, E.Steveling, G.W. Scadding [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2014. - Vol.134, №5. - P. 1193-1195.

176. Severe Eosinophilic Asthma Treated with Mepolizumab Stratified by Baseline Eosinophil Thresholds: A Secondary Analysis of the DREAM and MENSA Studies / H. Ortega, S.Yancey , B. Mayer [et al.] // Lancet Respiratory Medicine. -2016. -Vol. 4, № 7. - P. 549-556.

177. Sheu F. Direct observation of trapping and release of nitric oxide by glutathione and cysteine with electron paramagnetic resonance spectroscopy /F. Sheu, W. Zhu, P. Fung // Biophysical Journal. - 2000. - Vol. 78, № 3. - P.1216-1226.

178. Sputum induction with hypertonic saline reduces fractional exhaled nitric oxide in chronic smokers and non-smokers / R. Zuiker, J. Boot, C. Calderon [et al.] // Respiratory Medicine. -2010. - Vol.104, № 6. - P. 917-920.

179. Steinke J. Aspirin-exacerbated Respiratory Disease: Pathophysiological Insights and Clinical Advances / J. Steinke , J. Wilson // Asthma Allergy. - 2016. -Vol.9. - P.37-43.

180. Stelmach R. Effect of treating allergic rhinitis with corticosteroids in patients with mild-to-moderate persistent asthma / R. Stelmach, M. Nunes, M. Ribeiro, A. Cukier // Chest. - 2005. - Vol.128, №5. - P. 3140-3147

181. Struben V. Nasal nitric oxide and nasal allergy / V. Struben, M. Wieringa, L. Feenstra, J. Jongste. // Allergy. - 2006. - Vol. 61, № 6 - P. 665-70.

182. Symptoms, spirometry, exhaled nitric oxide, and asthma exacerbations in clinical practice / D. Menzies, C. Jackson, C. Mistry [et al.] // Annals of Allergy Asthma and Immunology. -2008. - Vol.101, № 3. - P. 248-255.

183. Targeting Key Proximal Drivers of Type 2 Inflammation in Disease/ N. Gandhi, B. Bennett , N. Graham [et al.] // Nature Reviews Drug Discovery. - 2016. - Vol.15 № 1. P.35-50.

184. Taylor D. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation / D. Taylor, M. Pijnenburg, A. Smith, J. Jongste // Thorax. - 2006. -Vol. 61, № 9 - P. 817-827.

185. The Clinical Utility of Fractional Exhaled Nitric Oxide (FeNO) in Asthma Management Agency for Healthcare Research and Quality (US) / Z. Wang, P. Pianosi, K. Keogh [et al.] // Comparative Effectiveness Reviews Report. - 2017. -Report No.: 17(18)-EHC030-EF.

186. The effect of intranasal corticosteroids on asthma control and quality of life in allergic rhinitis with mild asthma / N. Scichilone, R. Arrigo, A. Paterno [et al.] // Journal of Asthma. - 2011. - Vol.48, №1. - P. 41-47.

187. The effect of specific immunotherapy on exhaled breath condensate nitrite levels / D. Inci , D. Altintas S. Kendirli, [et al.] // Allergy. - 2006. - Vol.61, №7. -P. 899-900.

188. The real world effect of omalizumab add on therapy for patients with moderate to severe allergic asthma: The ASTERIX Observational study / M. Bhutani, W. Yang , J. Hebert [et al.] // Plos One. - 2017. - Vol. 12, № 8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5578673/ (Дата обращения 18.05.2020).

189. The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation: an observational study in adults with asthma / M. Berry, D. Shaw, R. Green [et al.] // Clinical and Experimental Allergy. - 2005. - Vol. 35, № 9. - P. 11751179.

190. Tiotiu A. Biomarkers in asthma: state of the art / A. Tiotiu // Asthma Research and Practice. - 2018. - Vol.4. - P. 10.

191. United airway disease: current perspectives / P. Giavina-Bianchi, M. Aun, P. Takejima [et al.] // Journal of Asthma and Allergy. -2016. - Vol.9. - P. 93-100.

192. Use of Exhaled Nitric Oxide Measurement to Identify a Reactive, at-Risk Phenotype among Patients with Asthma / R. Dweik, R. Sorkness, S. Wenzel [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2010. - Vol. 15, Vol.181, №10. - P.1033-1041.

193. Van de Veen W. The use of biologics for immune modulation in allergic disease / W. van de Veen, M. Akdis // Journal of Clinical Investigation. - 2019. - Vol. 18, № 130. - P.1452-1462.

194. Vandewalle J. Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids / J.Vandewalle, A.Luypaert, K. Bosscher, C. Libert // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2018. - Vol. 29, № 1. - P. 42-54.

195. Visitsunthorn N. Is fractional exhaled nitric oxide (FeNO) associated with asthma control in children? / N. Visitsunthorn, P. Prottasan, O. Jirapongsananuruk, K. Maneechotesuwan // Asian Pacific journal of allergy and immunology. - 2014. -Vol.32. - P. 218-225.

196. Vural C. Variations of nasal nitric oxide in a subject with allergic rhinitis: a longitudinal study / C. Vural, A. Gungor // American Journal of Otolaryngology. -2002. - Vol.23, №4. - P.191- 195.

197. Wagener A. External validation of blood eosinophils, FEno and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma / A. Wagener, S. de Nijs, R. Lutter // Thorax. - 2015. - Vol. 70, №2. - P. 115-120.

198. WAO White Book on Allergy 2011. - URL: www.worldallergy.org (дата обращения: 04.04.2020).

199. Weller P. Functions of tissue-resident eosinophils. / P. Weller, L. Spencer // Nature Reviews Immunology. -2017. - Vol. 17, № 12. - P. 746-760.

200. Wen T. The Regulatory Function of Eosinophils/ T. Wen, M. Rothenberg // Microbiology spectrum. - 2016. - Vol.4, №5. - URL: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780017/ (Дата обращения 18.05.2020).

201. Wenzel S. Asthma Phenotypes: The Evolution from Clinical to Molecular Approaches / S. Wenzel // Nature Medicine. - 2012. - Vol.18, № 5. P.716-725.

202. 2019 ARIA Care Pathways for Allergen Immunotherapy / J. Bousquet, O. Pfaar, A. Togias, [et al.] // Allergy. - 2019. - Vol.74, № 11. - P.2087-2102.