Исследование молекулярно-генетических факторов остеоартроза коленного сустава тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Новаков Виталий Борисович

• Новаков Виталий Борисович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Новаков Виталий Борисович

Bведение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоартроза коленного сустава

1.2 Полногеномные исследования остеоартроза коленного сустава

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Молекуляpно-генетические методы

2.3 Генетико-статистические методы

2.4 Функциональные эффекты Б^Рб генов-кандидатов

ГЛАВА 3. Изучение роли полиморфных маркеров генов-кандидатов

в формировании подверженности остеоартрозу коленного сустава

3.1 Клинические характеристики и факторы риска остеоартроза коленного сустава

3.2 Анализ ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с развитием остеоартроза коленного сустава

3.3 Изучение пол-специфических эффектов полиморфных локусов генов-кандидатов при развитии остеоартроза коленного сустава

3.3.1 Полиморфизм генов-кандидатов и развитие остеоартроза коленного сустава у женщин

3.3.2 Ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с остеоартрозом коленного сустава у мужчин

3.4 Влияние ожирения на характер ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов с развитием остеоартроза коленного сустава

3.4.1 Исследование ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием остеоартроза коленного сустава

у больных с ожирением

3.4.2 Связь полиморфизма генов-кандидатов с остеоартрозом коленного сустава у больных без ожирения

3.5 Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов

с прогрессированием остеоартроза коленного сустава

3.6 Функциональное значение полиморфных локусов генов-кандидатов, ассоциированных с развитием остеоартроза

коленного сустава

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Электронное приложение..............................................................................28 МБ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование молекулярно-генетических факторов остеоартроза коленного сустава»

Актуальность темы исследования

Остеоартроз (ОА) - это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, имеющих сходные биологические, морфологические и клинические проявления, при которых в патологический процесс вовлечены все структуры сустава, такие как хрящ, связки, субхондральная кость, синовиальная оболочка, периартикулярные мышцы, суставная капсула (Loeser R.F., 2016; Martel-Pelletier J. et al., 2016; Насонов Е.Л., 2017; Deveza L.A. et al., 2018; Geyer M. et al., 2018; Алексеева Л.И. и др. 2019; Портянникова О.О. и др. 2019; Abramoff B. et al., 2020). ОА считается самым распространённым заболеванием суставов, которым страдают более 10% населения земли (Галушко Е.А. и др., 2018; Oo W.M. et al., 2018; Алексеева Л.И. и др. 2019). К 2030 году во всём мире прогнозируется рост заболеваемости симптоматическим ОА до 35% (Oo W.M. et al., 2018).

По своему медицинскому и социальному значению среди ОА крупных суставов одной из актуальных проблем является гонартроз или ОА коленного сустава (Cooper C. et al., 2013; Deshpande B.R. et al., 2016; Насонов Е. Л., 2017; Lespasio M.J. et al., 2017; Алексеева Л.И. и др. 2019; Sharma L. et al., 2021). В европейских странах частота ОА коленного сустава варьирует в диапазоне от 1,5 до 29,1% (Kim C. et al., 2014; Branco J.C. et al., 2016; Алексеева Л.И. и др. 2019), более высокие показатели распространенности данного заболевания наблюдаются в странах Азии - до 44% (Ho-Pham L.T. et al., 2014; Nguyen T. V. et al., 2014; Lee S. et al., 2017). В Российской Федерации ОА коленных и (или) тазобедренных суставов встречается у 13% населения старше 18 лет (Балабанова Р.М. и др. 2015; Галушко Е.А. и др., 2018; Портянникова О.О. и др. 2019). Почти все больные ОА коленного сустава имеют ограничения в движениях, а некоторые пациенты не могут выполнять ряд повседневных движений (Лисицина Е.М. и др. 2016; Raposo F. et al., 2021). Больные ОА коленного сустава с признаками прогрессирования заболевания находятся в группе риска эндопротезирования (Weinstein A.M. et al., 2013; Корнилов Н.Н. и др., 2015; Hussain S.M. et al., 2016;

Katz J.N. et al., 2021). Стоит отметить, что ОА коленного сустава приводит к снижению работоспособности и инвалидизации трудоспособного населения (Katz J.N. et al., 2021; Mahmoudian A. et al., 2021).

Степень разработанности проблемы

Изучению молекулярно-генетических основ ОА коленного сустава посвящено достаточно большое количество работ (Valdes A.M. et al., 2011; Внуков В.В. и др., 2016; Хусаинова Р.И. и др., 2017; Hackinger S. et al., 2017; Кролевец И.В. и др., 2018; Панина С.Б. и др., 2018; Шаповалова Д.А. и др., 2019; Shang H. et al., 2019; Joob B. et al., 2020; Zhao T. et al., 2020; Boer C.G. et al., 2021). В результате проведенных до настоящего времени 24 полногеномных исследований (GWAS) ОА установлено 124 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), ассоциированных с заболеванием (Aubourg G. et al., 2022), среди которых более 80 SNPs показали связь с ОА коленного сустава (Nakajima M. et al., 2010; Evangelou E., et al., 2011; Zeggini E. et al., 2012; Liu Y. et al., 2017; Styrkarsdottir U. et al., 2018; Zengini E. et al., 2018; Tachmazidou I. et al., 2019 и др.). При этом, несмотря на то, что подавляющее большинство этих GWAS-значимых для ОА коленного сустава локусов (более 95%) выявлены для населения европеоидного происхождения, выборки из Российской Федерации в данных исследованиях не изучали.

Согласно имеющимся литературным данным к настоящему времени в различных популяциях мира проведено лишь восемь репликативных исследований ОА коленного сустава и ОА других локализаций, среди которых шесть посвящены ОА коленного сустава изолированной локализации (Shi D. et al., 2010; Valdes A.M. et al., 2011; Nakajima M. et al., 2012; Dai J. et al., 2018; Zhao T. et al., 2018; Li Y. et al., 2020) и только 3 из этих исследований выполнены в европейских популяциях. В результате данных репликативных исследований лишь для единичных GWAS-значимых полиморфных локусов подтверждены ассоциации с данным заболеванием: в целом ОА - 4 SNPs (rs2302061, rs7639618, rs4836732, rs3204689), ОА коленного сустава - 7 SNPs (rs4867568, rs143383, rs3884606, rs 10947262, rs7639618, rs6976, rs2302061). При этом три из семи SNPs

(^4867568, ^143383, rs3884606) подтвердили связь с ОА коленного сустава в азиатских популяциях и четыре бмрб (гб10947262, гб7639618, гб6976, гб2302061) -в европейских популяциях или смешанных выборках европейцев и азиатов. В отечественной литературе представлены результаты лишь одного репликативного исследования ОА (рассматривалась смешанная выборка больных гонартрозом, коксартрозом и полиартрозом) у населения женского пола Волго-Уральского региона России (Шаповалова Д.А. и др., 2019).

Таким образом, к настоящему времени среди известных более 80 GWAS-значимых для ОА коленного сустава полиморфных локусов связь с заболеванием для европейского населения подтверждена в репликативных исследованиях лишь для четырёх локусов - ^10947262 гена БТЫЬ2., ^7639618 гена СОЬ6Л4Р1, ^2302061 гена БОТ1Ь, гб6976 гена ОЬТ8Б1. Следует отметить, что для 10 изученных в этих репликативных исследованиях в европейских популяциях (или смешанных выборках), ассоциации с ОА коленного сустава не были подтверждены. Это диктует необходимость проведения дальнейших репликативных исследований ОА коленного сустава и в том числе в различных российских популяциях.

Цель исследования:

провести репликативное исследование GWAS-значимых для остеоартроза коленного сустава полиморфных локусов генов-кандидатов у населения Центрального Черноземья России.

Задачи исследования:

1. Выявить ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов (гб2820436 и гб2820443 ЬУРЬЛЫ, гб3771501 ТОЕЛ, гб11177 гб6976 ОЬТ8В1, гб1060105 и гб56116847 8БЫО1, гб6499244 ШЛТ5, гб34195470 ЖЖР2, гб143384 ОБЕЗ) с развитием ОА коленного сустава.

2. Рассмотреть модели З^Р^МР взаимодействий полиморфных локусов генов-кандидатов, вовлечённые в развитие ОА коленного сустава.

3. Установить особенности ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с развитием ОА коленного сустава у женщин и мужчин.

4. Изучить модифицирующее влияние ожирения на характер ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием ОА коленного сустава.

5. Оценить вовлеченность полиморфизма генов-кандидатов в прогрессирование ОА коленного сустава.

6. Рассмотреть функциональные эффекты полиморфных локусов генов-кандидатов, ассоциированных с развитием заболевания.

Научная новизна

Впервые установлены ассоциации полиморфизма генов-кандидатов (гб2820436 и гб2820443 ЬУРЬЛЫ, гб3771501 ТОРЛ, гб11177 ОЫЬЗ, гб6976 ОЬТ8Б1, гб1060105 и гб56116847 8БЫ01, гб6499244 ШЛТ5, гб34195470 ЖЖР2, гб143384 ООР5) с развитием остеоартроза коленного сустава у жителей Центрального Черноземья России. Определены полиморфные варианты генов ОЫЬЗ, ОЬТ8В1, ЬУРЬЛЫ, имеющие протективную направленность в развитии ОА коленного сустава. Выявлен генетический фактор риска возникновения заболевания - аллель О гб143384 гена ОБР5. Установлен значимый вклад в формирование ОА коленного сустава гаплотипа АТ полиморфных локусов гб111 77 ОЫЬЗ и гб6976 ОЬТ8В1. Определены SNPхSNP взаимодействия полиморфных локусов генов-кандидатов, связанные с развитием ОА коленного сустава. Получены данные о более выраженном вкладе полиморфизма генов-кандидатов в подверженность к ОА коленного сустава у женщин в сравнении с мужчинами. Установлены значительные различия в характере ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием заболевания в зависимости от наличия/отсутствия ожирения. Выявлены полиморфные варианты генов-кандидатов (гб2820436 и гб2820443 ЬУРЬЛЫ, гб143384 ОDF5), связанные с прогрессированием ОА коленного сустава.

Установлены выраженные функциональные эффекты ОА-ассоциированных полиморфных локусов генов-кандидатов и сильно сцепленных (г2 > 0,8) с ними б^рб, определяющих вовлечённость в развитие заболевания 97 генов. Установлена значимая роль биологического пути синтеза белка, связывающего немоторные микротрубочки, лежащего в основе ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с ОА коленного сустава.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты данной диссертационной работы расширяют представления о молекулярно-генетических факторах развития ОА коленного сустава у населения Центрального Черноземья России. Полученные данные могут быть использованы практикующими травматологами и ортопедами для выявления групп риска развития ОА коленного сустава среди здорового населения, с учётом их пола, наличия/отсутствия ожирения, а также для индивидуального прогнозирования риска прогрессирования заболевания. Кроме того, полученные данные могут быть использованы в учебном процессе в вузах медицинского профиля, в частности при проведении практических и лекционных занятий по медицинской и клинического генетике, травматологии и ортопедии.

Результаты диссертационного исследования используются при обучении студентов, ординаторов, аспирантов в ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и в практической деятельности врачей травматологов-ортопедов ОГБУЗ «Городская больница № 2 г. Белгорода».

Методология и методы исследования

Основой методологии данного исследования послужили работы отечественных и зарубежных учёных в области генетики остеоартроза. Для исследования использовались репрезентативные выборки больных ОА коленного сустава и контрольная группа общей численностью 1000 человек с достаточной мощностью исследования (80% и выше). В настоящее репликативное исследование были включены десять полиморфных локусов восьми генов-кандидатов (LYPLAL1, TGFA, GNL3, GLT8D1, SBNO1, NFAT5, WWP2, GDF5), которые по данным ранее проведенных полногеномных исследований показали ассоциации с заболеванием. Генотипирование осуществлялось стандартным методом полимеразной цепной реакции (применялись TаqMаn зонды) на амплификаторе CFX-96 Real-Time System. Генетико-статистический анализ проводили с использованием современных программных продуктов (gPLINK, MB-MDR, MDR, Quanto). Для оценки функциональных эффектов ОА-

ассоциированных полиморфных локусов применялись современные мировые базы по функциональной геномике - HaploReg, GTExportal, PolyPhen-2, SIFT, Gene Ontology, GeneMANIA.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм семи генов-кандидатов LYPLAL1, GNL3, GLT8D1, SBNO1, NFAT5, WWP2, GDF5 как самостоятельно, так и в составе SNP^SNP взаимодействий определяет предрасположенность к развитию ОА коленного сустава у населения Центрального Черноземья России.

2. Ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием ОА коленного сустава являются пол-специфическими.

3. Вклад полиморфизма генов-кандидатов в подверженность к ОА коленного сустава у больных без ожирения более выражен, чем у пациентов с ожирением.

4. Молекулярно-генетическими маркерами прогрессирования ОА коленного сустава являются 3 полиморфных локуса генов-кандидатов (rs2820436 и rs2820443 гена LYPLAL1 и rs143384 гена GDF5).

5. ОА-ассоциированные полиморфные локусы генов-кандидатов и сильно сцепленные (r2 > 0,8) с ними SNPs реализуют свои медико-биологические эффекты (несинонимические замены, эпигенетические эффекты, влияние на экспрессию генов и альтернативный сплайсинг) через 97 генов и биологический путь синтеза белка, связывающего немоторные микротрубочки (pFDR < 0,05).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается

репрезентативными выборками больных ОА коленного сустава и контрольной группы, применением молекулярно-генетических и статистических методов в исследовании, соответствующих современным требованиям и стандартам, а также использование в работе мировых баз по функциональной геномике.

Материалы представлялись на различных российских и международных конференциях: восьмая международная дистанционная научная конференция «Инновации в медицине», посвященная 82-летию Курского государственного

медицинского университета (Курск, 2017); студенческая неделя «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины» (Белгород, 2018); XXV Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2019» (Санкт-Петербург, 2019); Международная научная конференция «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященная 85-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2020); V Междисциплинарный медицинский форум с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и профессионального медицинского образования» (Белгород, 2020); XXVII Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2021» (Санкт-Петербург, 2021); VI Междисциплинарный медицинский форум «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и профессионального медицинского образования» (Белгород, 2021); XXIV Международная медико-биологическая конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2021); XLIV Международная научно-практическая конференция «EurasiaScience» (Москва, 2022); VII Междисциплинарный медицинский форум с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и медицинского образования» (Белгород, 2022); IV международный симпозиум «Innоvatiоns in life sсienсes» (Белгород, 2022).

Личный вклад

Автором, на основе поставленных в диссертационном исследовании цели и задач, лично разработан порядок проведения исследования, выбраны методики работы, проведено клиническое обследование больных ОА коленного сустава и индивидуумов контрольной группы. Выполнен аналитический обзор современных отечественных и зарубежных литературных данных по теме исследования. Автор лично провел анализ всех образцов ДНК больных и контрольной группы с применением современных методик молекулярно-

генетических исследований, выполнил комплексную статистическую обработку данных и обобщил полученные результаты. Автором проведена апробация полученных результатов на научных конференциях. Автор лично участвовал в подготовке материалов для публикации, написал и оформил рукопись диссертационного исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе 7 статей в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ и включённых в мировые базы данных научного цитирования (Web of Sciense, Scopus), получено 2 патента на изобретения, 3 свидетельства на ноу-хау.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, основных глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Диссертация снабжена 9 электронными приложениями, проиллюстрирована 13 рисунками и 44 таблицами. Библиографический список включает 240 литературных источников, из них 45 -отечественных и 195 - зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоартроза коленного сустава

Согласно современным представлениям остеоартроз является заболеванием суставов, характеризующимся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, которые возникают при различного рода макро- и микроповреждениях, активирующих адаптивные восстановительные ответы, включая провоспалительные пути иммунной системы. (Насонов Е.Л. и др., 2011; Martel-Pelletier J. et al., 2016; Алексеева Л.И. и др. 2019).

Молекулярные механизмы этиологии и патогенеза ОА коленного сустава на протяжении многих десятилетий остаются предметом изучения для зарубежных и отечественных исследователей (Дядык А.И. и др., 2012; Adatia A. et al., 2012; Зайцева Е.М. и др., 2013; Самойлов В.В. и др., 2014; Шостак Н.А., 2014; Andriacchi T.P. et al., 2015; Glyn-Jones S. et al., 2015; Баженов А.Н. и др., 2016; Лисицина Е.М. и др., 2016; Мазуров В.И. и др., 2016; Jones G., 2016; Lespasio M.J. et al., 2017; Snochowska A. и др., 2017; Geyer M. et al. 2018; Алексеева Л.И. и др. 2019; Ширинский В.С. и др., 2019).

Следует отметить, что за последние годы представления об этиопатогенезе ОА коленного сустава претерпели значительные изменения. Знания о патогенезе этого заболевания прошли путь от представления как о возрастном «износе» сустава до признания вовлечения в патологический процесс всех его структур, существования иммунологических и генетических аспектов заболевания, нейрогенных механизмов формирования болевого синдрома (Баженов А.Н. и др., 2016; Lespasio M.J. et al., 2017). В настоящее время ключевую роль в развитии остеоартроза отводят нарушениям в метаболизме хрящевой ткани, воспалительным процессам, изменениям в субхондральной кости (Шостак Н.А., 2014; Glyn-Jones S. et al., 2015; Snochowska A. и др., 2017; Geyer M. et al. 2018). T.P. Andriacchi et al. (2015) в своём обзоре на основе системного анализа

отмечают роль биологических, механических и структурных компонентов в патогенезе ОА. Авторы отмечают, что нарушение в одном из них (например, механическом) приводит к изменениям в других (например, биологическом и/или структурном), что влечёт за собой разрушение хряща и возникновение ОА (Andriacchi T.P. et al., 2015). В работе S. Glyn-Jones et al. (2015) также указывается, что ОА является многофакторным заболеванием, в патогенезе которого играют важную роль многочисленные генетические, биологические и биомеханические компоненты.

По данным А.И. Дядык и др. (2012) патогенез остеоартроза может быть представлен следующим образом (Рисунок 1).

ФНО-а - фактор некроза опухоли а, ИЛ-1 - интерлейкин 1, ММП - металлопротеиназы Рисунок 1 - Схема патогенеза остеоартроза (Дядык А.И. и др., 2012)

Авторами подчеркивается важное значение в развитии заболевания деградации хряща и воспаления синовиальной оболочки. Деградация хряща приводит к синтезу хондроцитами провоспалительных цитокинов, «неполноценных» коллагенов и протеогликанов, склерозированию, появлению микропереломов и кист в субхондральной кости, формированию остеофитов, размягчению, образованию трещин, а также потере гидрофильности самой хрящевой ткани. Воспалённая синовиальная оболочка способствует усугублению нарушений функций сустава, усилению боли и прогрессированию дальнейшей деградации хряща.

Следует отметить, что воспалительный процесс затрагивает практически все структуры сустава, в результате чего формируется синовит, хондрит, остеит (Лисицина Е.М. и др., 2016; Jones G., 2016; Geyer M. et al. 2018). Результатом длительного хронического воспалительного процесса в синовиальной оболочке являются изменения в метаболизме хондроцитов и нарушение баланса между анаболическими и катаболическими процессами с преобладанием последних (Мазуров В.И. и др., 2016).

Важную роль цитокинов в патогенезе ОА коленного сустава подтверждают многие исследования (Дядык А.И. и др., 2012; Adatia A. et al., 2012; Зайцева Е.М. и др., 2013; Самойлов В.В. и др., 2014). Стоит отметить, что синтез цитокинов в зависимости от длительности течения и тяжести ОА может существенно меняться, что ещё раз подтверждает наличие иммунного характера воспаления при данном заболевании.

Среди цитокинов наибольшее значение имеют интерлейкин 1ß, фактор некроза опухоли а, интерлейкины 6, 15, 17 и 18, повышенные количества которых обнаружены в синовиальной оболочке и жидкости, в хрящевой ткани у больных ОА (Самойлов В.В. и др., 2014). Данные цитокины приводят к повышению синтеза металлопротеиназ (MMP) в хондроцитах, снижают синтез протеогликанов, тканевого ингибитора MMP, при этом вырабатываются кислородные радикалы, оксид азот, наличие последних способствует прогрессированию катаболических процессов в хряще (Adatia A. et al., 2012; Вакуленко О.Ю. и др., 2016). Деструктивные изменения в суставах при ОА

связавают также с повышенной экспрессией изоформы синтетазы оксида азота. Данный фермент способен регулировать образование оксида азота под действием интерлейкина 1. Повышеннный уровень оксида азота приводит к формированию резистентности хондроцитов к действию факторов роста, при этом подавляется синтез в хрящевом матриксе, а также индуцируется апоптоз самих хондроцитов (Шостак Н.А., 2014).

Согласно L.T. Nguyen et al. (2017) молекулярные основы патогенеза остеоартроза могут быть представлены в виде следующих последовательных и взаимосвязанных между собой этапов (Рисунок 2).

Degradation markers - маркеры деградации, pentosidine - пентозидин, imflammatory markers -маркеры воспаления, synthesis markers - маркеры синтеза, epitope 846 - эпитоп 846, chondrocytes - хондроциты, cartilage - хрящ, fibroblast-like synoviocytes - фибробластоподобные синовиоциты, macrophage- like synoviocytes - макрофагоподобные синовиоциты, synovium -синовит, bone - кость, osteoclasts - остеокласты, osteoblasts - остеобласты.

Рисунок 2 - Схема молекулярных основ патогенеза остеоартроза (Nguyen L.T. et al., 2017)

Первый этап характеризуется протеолитическим разрушением хрящевого матрикса, которое возникает в результате нарушения метаболизма хондроцитов, приводящего к усилению секреции ферментов деградации, таких как коллагеназы и аггреканазы. Вторая стадия включает фибрилляцию и эрозию поверхности хряща с последующим выделением продуктов распада в синовиальную жидкость. На третьем этапе наблюдается воспаление синовиальной оболочки, в результате проникновения продуктов распада в синовиальные клетки, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов и протеаз, которые способствуют разрушению хрящевого матрикса (Nguyen L.T. et al., 2017).

По мнению G. Musumeci et al. (2015), основными молекулами, вовлечёнными в активацию хондроцитов при остеоартрозе являются IL-1P, TNF-а, RAGE, IGF-1, TGF01, iNOS, MMP13, лептин, ламинин, фибронектин, интегрин и коллаген, которые также участвуют в разрушении хряща в суставах или могут выступать в качестве субстратов для разрушения внеклеточного матрикса (Musumeci G. et al., 2015).

Существует и ряд других медиаторов воспаления, которые также вносят свой вклад в патогенез ОА. Хорошо известна биологическая активность простогландинов, лейкотриенов, протеаза-активированных рецепторов (PARs), которые играют определённую роль в повреждении тканей и их репарации, ангиогенезе, ноципцепции и нейрогенном воспалении (Шукурова С.М. и др., 2016).

В патогенезе ОА коленного сустава значимую роль имеет иммунный фактор. Уже на ранних этапах заболевания в крови больных ОА обнаруживают циркулирующие аутоантитела к протеингликанам (Chapple C.M. et al., 2011). Образующийся при этом комплекс антиген-антитело приводит к разрушению макрофагов в синовиальной мембране, которая способствует выделению медиаторов воспаления, последние, в свою очередь, обладают повреждающим действием на хондроциты и вызывают синовит (Шукурова С.М. и др., 2016). При этом синовиальной оболочкой выделяются биологические медиаторы воспаления, способствущие деструктивным процессам в хряще, т.е. возникает замкнутый круг (Swift A., 2012; Лисицина Е.М. и др., 2016).

Следует отметить, что за последние годы претерпели существенные изменения взгляды на причинно-следственные аспекты в патогенезе ОА. Изначально считалось, что первично происходит поражение суставного хряща, а сужение суставной щели с сопутствующими изменениями в субхондральной кости рассматривалось как вторичный процесс (Nguyen L.T. et al., 2017).

На сегодняшний день изменениям в субхондральной кости отводится одна из ведущих ролей в возникновении заболевания (Зайцева Е.М. и др., 2013; Jones G., 2016).

Состояние нормальной костной структуры обеспечивается благодаря сохранению равновесия между формированием и резорбцией кости. Этот процесс регулируют многие гормоны, факторы роста и цитокины. Согласно современным литературным источникам (Дубиков А.И., 2013; Аганов Д.С. и др., 2014), ключевую роль в регуляции метаболизма костных клеток отводят молекулярной триаде: остеопротегерин; рецептор, активирующий фактор транскрипции NFkB; лиганд этого рецептора (OPG/RANK/RANKL). Одним из факторов, который регулирует функционирование данной триады, является уровень половых гормонов (Зайцева Е.М. и др., 2013). Известно, что недостаточное количество женских половых гормонов ведет к повышению экспрессии RANKL стромальными клетками. RANKL, связываясь с RANK, который экспрессируется на предшественниках остеокластов, стимулирует их дифференцировку и функциональную активность зрелых клеток (Мазуров В.И. и др., 2016). При этом наблюдается снижение экспрессии антагониста RANK - OPG стромальными клетками и остеобластами (Дубиков А.И., 2013). Данные процессы, несомненно, ведут к изменениям в субхондральной кости, замедлению костеобразования, то есть к уменьшению пролиферации остеобластов и их функциональной активности.

О роли костного метаболизма в патогенезе гонартроза отмечается в работе О.В. Синяченко и др. (2016), в которой установлено, что у больных ОА коленного сустава наблюдаются значительные изменения в крови маркеров костного метаболизма, которые проявляются дисбалансом остеоассоциированных

макроэлементов (кальция, магния, фосфора) с развитием гипокальциемии, (наблюдается в 98%), высокой активностью щелочной фосфатазы (в 47% случаев), признаками гиперпаратиреоидизма и гиперостеокальциемией (Синяченко О.В. и др., 2016).

Главные этиологические факторы развития гонартроза - макро-и микротравмы коленного сустава, которые возникают благодаря интенсивным физическим нагрузкам различного характера (в том числе, спорт, избыточная масса тела и т.д.) (Adatia A. et а1., 2012; Лисицина Е.М. и др., 2016). В этом случае наблюдается неравномерное распределение нагрузки по поверхности суставного хряща, и максимальное давление сосредоточивается на небольшой площади, в месте наибольшего сближения суставных поверхностей, приводя к дистрофии и дегенерации хряща (Шостак Н.А., 2014). Эти негативные процессы связывают с нарушением метаболизма хряща, который сопровождается уменьшением содержания протеогликанов и разрывом коллагеновых волокон.

Имеются сведения о важной роли эрозии хряща в медиальных отделах коленного сустава в патогенезе ОА (Ьуи S.R. et а1., 2015). В работе Б.К Ьуи et а1. (2015) были выявлены более высокие концентрации общего белка, ТЫБ-а, 1Ь-1р и ММР-3 в медиальном отделе коленного сустава у пациентов с данной патологией. А. Иеушк et а1. (2012) в своём обзоре особо отмечают роль биомеханических аспектов в патогенезе ОА коленного сустава, таких как повреждение менисков, дефекты хряща и нестабильность суставов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новаков Виталий Борисович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : клинические рекомендации. 6 вып. / Рос. ассоциация эндокринологов, Эндокринол. науч. центр ; под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. - 2013. - Т. 16, № 1S. - С. 1-120.

2. Алексеева, Л.И. Остеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и прогрессирования, клиника, диагностика, лечение / Л.И. Алексеева, Е.А. Таскина, Н.Г. Кашеварова // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13, № 2. -С. 9-21.

3. Анализ распространенности и факторов риска развития остеоартрита в популяции / О.О. Портянникова, С.М. Цвингер, А.В. Говорин, Е.Н. Романова // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13, № 2. - С. 105-111.

4. Баженов, А.Н. Витамин D и остеоартроз / А.Н. Баженов // Трансляционная медицина. - 2016. - Т. 3, № 1. - С. 39-42.

5. Балабанова, Р.М. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012-2013 гг. / Р.М. Балабанова, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2015. - T. 53, № 2. - С. 120-124.

6. Вакуленко, О.Ю. Остеоартроз: современные подходы к лечению / О.Ю. Вакуленко, Е.В. Жиляев // Русский медицинский журнал. Ревматология. -2016. - № 22. - С. 1494-1498.

7. Галушко, Е.А. Распространенность ревматических заболеваний в России / Е.А. Галушко, Е.Л. Насонов // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 1. - С. 32-39.

8. Забелло, Т.В. Генетические аспекты развития остеоартроза / Т.В. Забелло, А.М. Мироманов, Н.А. Мироманова // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1, ч. 9. - C. 1970-1976.

9. Генетические маркеры остеоартрита у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Р.И. Хусаинова, А.В. Тюрин, Д.А. Шаповалова, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2017. - Т. 53, № 7. - C. 816-826.

10. Головач, И.Ю. Остеоартрит: современные фундаментальные и прикладные аспекты патогенеза заболевания / И.Ю. Головач // Боль. Суставы. Позвоночник. - 2014. - Т. 3, № 15. - C. 54-58.

11. Данные регистра эндопротезирования коленного сустава РНИИТО им. Р.Р. Вредена за 2011-2013 годы / Н.Н. Корнилов, Т.А. Куляба, А.С. Филь, Ю.В. Муравьева // Травматология и ортопедия России. - 2015. - Т. 21, № 1 (75). -С. 136-151.

12. Дубиков, А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы / А.И. Дубиков // Современная ревматология. - 2013. - Т. 7, № 2. - С. 82-86.

13. Зайцева, Е.М. Патогенез остеоартроза и обоснование применения стронция ранелата / Е.М. Зайцева, Л.И. Алексеева, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - T. 51, № 6. - С. 696-702.

14. Иржанский, А.А. Валидация и культурная адаптация шкал оценки исходов заболеваний, повреждений и результатов лечения коленного сустава WOMAC, KSS и FJS-12 / А.А. Иржанский, Т.А. Куляба, Н.Н. Корнилов // Травматология и ортопедия России. - 2018. - Т. 24, № 2. - С. 70-79.

15. Исследование взаимосвязи между полиморфизмами генов антиоксидантных ферментов и их активностью при посттравматическом остеоартрозе коленного сустава / В.В. Внуков, С.Б. Панина, Н.П. Милютина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - T. 161, № 1. - С. 88-91.

16. Кабалык, М.А. Особенности ремоделирования субхондральной кости при остеоартрозе с коморбидностью / М.А Кабалык // Вестник современной клинической медицины. - 2016. - Т. 9, № 4. - С. 27-32.

17. Кашеварова, Н.Г. Факторы риска прогрессирования остеоартроза коленных суставов / Н.Г. Кашеварова, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 5. - С. 553-561.

18. Лисицина, Е.М. Современный подход к патогенезу, диагностике и лечению остеоартроза коленного сустава / Е.М. Лисицина, М.П. Лисицин, А.М. Заремук // Эндоскопическая хирургия. - 2016. - Т. 22, № 6. - С. 57-67.

19. Мазуров, В.И. Факторы риска и некоторые аспекты патогенеза остеоартрита / В.И. Мазуров, А.С. Трофимова, Е.А. Трофимов // Вестник Северо -Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. -2016. - Т. 8, № 2. - С. 116-124.

20. Матвеев, Р.П. Остеоартроз коленного сустава: проблемы и социальная значимость / Р.П. Матвеев, С.В. Брагина // Экология человека. - 2012. - Т. 19, № 9. - С. 53-62.

21. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Ассоциация ревматологов России ; под ред. Е.Л. Насонова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. -456 с. : ил., табл. - ISBN 978-5-9704-4261-6.

22. Ревматология : национальное руководство / Ассоциация мед. обществ по качеству ; под ред. E.JI. Насонова, В.А. Насоновой. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 714 с. : ил., табл. - (Национальный проект «Здоровье»).

23. Симпозиум «Остеоартроз: вопросы патогенеза, диагностики, лечебной тактики» / А.И. Дядык, И.С. Маловичко, И.И. Здиховская, Н.И. Шпилевая // Новости медицины и фармации. - 2012. - № 1-2 (399-400). - С. 23-29.

24. Остеоартроз как важная проблема гериатрии / С.М. Шукурова, З.Д. Хамроева, Б.Р. Шодиев, Г.Н. Каримова // Вестник Авиценны. - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 137-143.

25. Поворознюк, В.В. Остеоартроз у женщин в постменопаузе: факторы риска и связь с костной тканью / В.В. Поворознюк, Н.В. Григорьева // Репродуктивная эндокринология. - 2012. - № 8. - С. 64-71.

26. Полиморфные маркеры генов nNOS и MMP12 как передикторы предрасположенности к посттравматическому гонартрозу у жителей Ростовской области / И.В. Кролевец, С.Б. Панина, А.А. Плотников [и др.] // Обмен веществ при адаптации и повреждении. Дни молекулярной медицины на Дону : материалы XVII рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Ростов-на-Дону, 25 мая 2018 г. / Ростовский гос. мед. ун-т, Московский ГМСУ им. А.И. Евдокимова [и др.] ; под ред. З.И. Микашинович. - Ростов-на-Дону, 2018. - C. 29-32.

27. Полоников, А.В. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний : обзор / А.В. Полоников, Е.Ю. Клесова, Ю.Э. Азарова // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2021. - Т. 7, № 1. - С. 15-31.

28. Пономаренко, И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях : обзор / И.В. Пономаренко // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. -T. 5, № 1. - C. 4-21.

29. Пономаренко, И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях / И.В. Пономаренко // Научный результат. Сер. Медицина и фармация. - 2018. - T. 4, № 2. - C. 40-54.

30. Проблема остеоартроза (ОА) коленного сустава у пациентов с избыточной массой тела и ожирением: вопросы этиологии и патогенеза : обзор литературы / А.В. Сертакова, К.П. Зверева, В.В. Зоткин [и др.] // Гений ортопедии. -2020. - Т. 26, № 1. - С. 129-136.

31. Провоспалительные медиаторы и полиморфизм генов ММР1 и ММР12 при посттравматическом гонартрозе / С.Б. Панина, И.В. Кролевец, Н.П. Милютина [и др.] // Клиническая медицина. - 2018. - Т. 96, № 1. - С. 60-65.

32. Роль костного метаболизма в патогенезе гонартроза / О.В. Синяченко, М.В. Ермолова, И.А. Гейко [и др.] // Травма. - 2016. - Т. 17, № 1. - С. 67-70.

33. Роль полиморфного локуса VNTR гена аггрекана в развитии остеоартроза у женщин / Д.А. Шаповалова, А.В. Тюрин, С.С. Литвинов [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2018. - Т. 22, № 7. - С. 865-872.

34. Роль цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG в регуляции минерального обмена костной ткани / Д.С. Аганов, В.В. Тыренко, Е.Н. Цыган [и др.] // Гены и клетки. - 2014. - Т. 9, № 4. - С. 50-52.

35. Сагирова, Р.И. Инсулинорезистентность - основа сахарного диабета 2-го типа / Р.И. Сагирова, А.Ф. Вербовой // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2017. - T. 25, № 14. - C. 1039-1042.

36. Самойлов, В.В. Значение цитокинов в патогенезе остеоартроза /

B.В. Самойлов, А.М. Мироманов, С.И. Самойлова // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 2. - С. 119-125.

37. Стребкова, Е.А. Остеоартроз и ожирение / Е.А. Стребкова, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, № 5. -

C. 542-552.

38. Факторы риска развития остеоартроза коленного сустава / Г. Кавалерский, С. Сметанин, А. Лычагин, А. Мойсов // Врач. - 2017. - № 3. -С. 22-24.

39. Худайкулова, Ф.Х. Особенности течения остеоартроза у больных с ожирением / Ф.Х. Худайкулова, Д.А. Мирзаева // Современные медицинские исследования : сборник статей XX междунар. науч. мед. конф., Кемерово, 30 апр. 2018 г. / Науч. мед. журн. «Авиценна» ; отв. ред. А.В. Никитин. - Кемерово, 2018. -С. 18-21.

40. Шаповалова, Д.А. Изучение локусов, ассоциированных с остеоартитом, по результатам полногеномных исследований (GWAS) у женщин из Республики Башкортостан / Д.А. Шаповалова, А.В. Тюрин, Р.И. Хусаинова // Терапия. - 2019. -Т. 5, № 7 (33). - С. 91-96.

41. Шаповалова, Д.А. Изучение молекулярно-генетических основ остеоартрита у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани : специальность 03.02.07 «Генетика» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. биол. наук / Д.А. Шаповалова. - Уфа, 2020. - 24 с.

42. Шаповалова, Д.А. Репликативный анализ полиморфных локусов генов ассоциированных с остеоартрозом по результатам полногеномных исследований / Д.А. Шаповалова, А.В. Тюрин, Р.И. Хусаинова // Доклады Башкирского университета. - 2018. - Т. 3, № 4. - С. 477-482.

43. Ширинский, В.С. Воспаление и иммунитет: роль в патогенезе остеоартрита / В.С. Ширинский, Е.В. Казыгашева, И.В. Ширинский // Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 39-48.

44. Шишкова, В.Н. Особенности современной коморбидной патологии и возможности коррекции в практике терапевта / В.Н. Шишкова // Поликлиника. -2016. - № 1, спец. вып. : Неврология. Ревматология. - С. 58-65.

45. Шостак, Н.А. Остеоартроз: актуальные вопросы диагностики и лечения /

H.А. Шостак // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2014. -Т. 22, № 4. - С. 278-281.

46. A genome-wide association study identifies an osteoarthritis susceptibility locus on chromosome 7q22 / H.J.M. Kerkhof, R.J. Lories, I. Meulenbelt [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, No. 2. - P. 499-510.

47. A large-scale replication study for the association of rs17039192 in HIF-2a with knee osteoarthritis / M. Nakajima, D. Shi, J. Dai [et al.] // J. Orthop. Res. - 2012. -Vol. 30, No. 8. - P. 1244-1248.

48. A novel common variant in DCST2 is associated with length in early life and height in adulthood / R.J.P. van der Valk, E. Kreiner-M0ller, M.N. Kooijman [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2015. - Vol. 24, No. 4. - P. 1155-1168.

49. A method and server for predicting damaging missense mutations /

I.A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nat. methods. - 2010. - Vol. 7, No. 4. -P. 248-249.

50. A novel variant in GLIS3 is associated with osteoarthritis / E. Casalone, I. Tachmazidou, E. Zengini [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2018. - Vol. 77, No. 4. -P. 620-623.

51. A novel variant near LSP1P3 is associated with knee osteoarthritis in the Chinese population / Y. Li, F. Liu, X. Xu [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2020. - Vol. 39, No. 8. - P. 2393-2398.

52. A systems view of risk factors for knee osteoarthritis reveals insights into the pathogenesis of the disease / T.P. Andriacchi, J. Favre, J.C. Erhart-Hledik, C.R. Chu // Ann. Biomed. Eng. - 2015. - Vol. 43, No. 2, spec. is. : Rehabilitation Bioengineering. -P. 376-387.

53. A variant in MCF2L is associated with osteoarthritis / A.G. Day-Williams, L. Southam, K. Panoutsopoulou [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 89, No. 3. -P. 446-450.

54. Abramoff, B. Osteoarthritis: pathology, diagnosis, and treatment options / B. Abramoff, F.E. Caldera // Med. Clin. North. Am. - 2020. - Vol. 104, No. 2. - P. 293-311.

55. Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study / N. Yoshimura, S. Muraki, H. Oka [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2012. - Vol. 20, No. 11. - P. 1217-1226.

56. Adatia, A. Osteoarthritis of the knee and hip. Part I: aetiology and pathogenesis as a basis for pharmacotherapy / A. Adatia, K.D. Rainsford, W.F. Kean // J. Pharm. Pharmacol. - 2012. - Vol. 64, No. 5. - P. 617-625.

57. Advanced glycation end products induce peroxisome proliferator-activated receptor y down-regulation-related inflammatory signals in human chondrocytes via Toll-like receptor-4 and receptor for advanced glycation end products / Y.J. Chen, M.L. Sheu, K.S. Tsai [et al.]. // PloS One. - 2013. - Vol. 8, No. 6. - Art. e66611. -URL: https://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0066611 (date of the application: 03.04.2023).

58. Allelic expression analysis of the osteoarthritis susceptibility locus that maps to chromosome 3p21 reveals cis-acting eQTLs at GNL3 and SPCS1 / F. Gee, C.F. Clubbs, E.V.A. Raine [et al.]. // BMC Med. Genet. - 2014. - Vol. 15. - Art. 53. -URL: https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/ articles/10.1186/1471-2350-15-53 (date of the application: 03.04.2023).

59. Altman, R.D. Criteria for classification of clinical osteoarthritis / R.D. Altman // J. Rheumatol. Suppl. - 1991. - Vol. 27. - P. 10-12.

60. Annotating transcriptional effects of genetic variants in disease-relevant tissue: transcriptome-wide allelic imbalance in osteoarthritic cartilage / W. den Hollander, I. Pulyakhina, C. Boer [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2019. - Vol. 71, No. 4. - P. 561-570.

61. Are daily physical activities risk factors for knee osteoarthritis? / J. Gholami, M.-A. Mansournia, F. Davatchi [et al.] // Int. J. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 19, No. 3. -P. 241-247.

62. Association between ADIPOQ gene variants and knee osteoarthritis in a Chinese population / H. Shang, Y. Hao, W. Hu [et al.]. // Biosci. Rep. - 2019. - Vol. 39,

No. 3. - Art. BSR20182104. - URL: https://bmcpublichealth.biomedcentral. com/articles/ 10.1186/s12889-020-8326-4 (date of the application: 03.04.2023).

63. Association between alcohol consumption and osteoarthritis prevalence in Korea as assessed by the alcohol use disorders identification test (AUDIT): a cross-sectional study / A.H. Kang, M.-R. Kim, J.-S. Shin [et al.] // BMC Public. Health. -2020. - Vol. 20, No. 1. - Art. 227. - URL: https://bmcpublichealth.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12889-020-8326-4. - (date of the application: 03.03.2021).

64. Association between knee osteoarthritis, cardiovascular risk factors, and the Framingham risk score in South Koreans: a cross-sectional study / H.S. Kim, J.-S. Shin, J. Lee [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, No. 10. - Art. e0165325. - URL: https://www.sci-hub.ru/10.1371/journal.pone.0165325. - (date of the application: 03.04.2023).

65. Association between smoking and risk of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis / L. Kong, L. Wang, F. Meng [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2017. - Vol. 25, No. 6. - P. 809-816.

66. Association of a single nucleotide polymorphism in growth differentiate factor 5 with congenital dysplasia of the hip: a case-control study / J. Dai, D. Shi, P. Zhu [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2008. - Vol. 10, No. 5. - Art. R126. - URL: https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar2540 (date of the application: 03.04.2023).

67. Association of body mass index and waist circumference with severity of knee osteoarthritis / S. Vasilic-Brasnjevic, J. Marinkovic, H. Vlajinac [et al.] // Acta Reumatol. Port. - 2016. - Vol. 41, No. 3. - P. 226-231.

68. Association of genetic variants related to gluteofemoral vs abdominal fat distribution with type 2 diabetes, coronary disease, and cardiovascular risk factors / L.A. Lotta, L.B.L. Wittemans, V. Zuber [et al.] // JAMA. - 2018. - Vol. 320, No. 24. -P. 2553-2563.

69. Association of single-nucleotide polymorphisms in HLA class II/III region with knee osteoarthritis / D. Shi, Q. Zheng, D. Chen [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. -2010. - Vol. 18, No. 11. - P. 1454-1457.

70. Associations between proinflammatory cytokines in the synovial fluid and radiographic grading and pain-related scores in 47 consecutive patients with osteoarthritis of the knee / S. Orita, T. Koshi, T. Mitsuka [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2011. - Vol. 12. - Art. 144. - URL: https://bmcmusculoskeletdisord. biomedcentral.com/ articles/10.1186/1471-2474-12-144 (date of the application: 03.04.2023).

71. Genetics of osteoarthritis / G. Aubourg, S.J. Rice, P. Bruce-Wootton, J. Loughlin // Osteoarthritis Cartilage. - 2022. - Vol. 30, No. 5. - P. 636-649.

72. Beer and wine consumption and risk of knee or hip osteoarthritis: a case control study / S.G. Muthuri, W. Zhang, R.A. Maciewicz [et al.] // Arthritis Res. Ther. -2015. - Vol. 17, No. 1. - Art. 23. - URL: https://arthritis-research.biomedcentral. com/articles/10.1186/s13075-015-0534-4 (date of the application: 03.04.2023).

73. Berenbaum, F. Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype / F. Berenbaum // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, No. 8. - P. 1354-1356.

74. Biomechanical considerations in the pathogenesis of osteoarthritis of the knee / A. Heijink, A.H. Gomoll, H. Madry [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. - 2012. - Vol. 20, No. 3. - P. 423-435.

75. Body mass index and susceptibility to knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis / L. Jiang, W. Tian, Y. Wang [et al.] // Joint Bone Spine. - 2012. -Vol. 79, No. 3. - P. 291-297.

76. Bone mineral density and the risk of hip and knee osteoarthritis: the Johnston county osteoarthritis project / K.E. Barbour, L.B. Murphy, C.G. Helmick [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2017. - Vol. 69, No. 12. - P. 1863-1870.

77. Bone mineral density is lower in patients with severe knee osteoarthritis and attrition / K.N. Linde, K.B. Puhakka, B.L. Langdahl [et al.] // Calcif. Tissue Int. -2017. - Vol. 101, No. 6. - P. 593-601.

78. Common variants in DVWA on chromosome 3p24.3 are associated with susceptibility to knee osteoarthritis / Y. Miyamoto, D. Shi, M. Nakajima [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, No. 8. - P. 994-998.

79. Common variants in the GNL3 contribute to the increasing risk of knee osteoarthritis in Han Chinese population / B. Liu, H. Cheng, W. Ma [et al.] // Sci. Rep. -2018. - Vol. 8, No. 1. - Art. 9610. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-27971-4 (date of the application: 03.04.2023).

80. Correlation between interleukin-17 gene polymorphism and osteoarthritis susceptibility in Han Chinese population / Y. Bai, S. Gao, Y. Liu [et al.] // BMC Med. Genet. - 2019. - Vol. 20, No. 1. - Art. 20. - URL: https://bmcmedgenet.biomedcentral. com/articles/10.1186/s12881-018-0736-0 (date of the application: 03.04.2023).

81. CpG methylation regulates allelic expression of GDF5 by modulating binding of SP1 and SP3 repressor proteins to the osteoarthritis susceptibility SNP rs143383 / L.N. Reynard, C. Bui, C.M. Syddall, J. Loughlin // Hum. Genet. - 2014. - Vol. 133, No. 8. - P. 1059-1073.

82. Current evidence on risk factors for knee osteoarthritis in older adults: a systematic review and meta-analysis / V. Silverwood, M. Blagojevic-Bucknall, C. Jinks [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, No. 4. - P. 507-515.

83. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations / C.G. Boer, K. Hatzikotoulas, L. Southam [et al.] // Cell. - 2021. -Vol. 184, No. 18. - P. 4784-4818.e17.

84. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height / A.R. Wood, T. Esko, J. Yang [et al.] // Nat. Genet. - 2014. - Vol. 46, No. 11. - P. 1173-1186.

85. Dehghan, A. Genome-Wide Association Studies / A. Dehghan // Methods Mol. Biol. - 2018. - Vol. 1793. - P. 37-49.

86. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and therapeutic criteria committee of the American Rheumatism Association / R. Altman, E. Asch, D. Bloch [et al.] // Arthritis Rheum. - 1986. - Vol. 29, No. 8. - P. 1039-1049.

87. Deveza, L.A. Is osteoarthritis one disease or a collection of many? / L.A. Deveza, R.F. Loeser // Rheumatology (Oxford). - 2018. - Vol. 57, suppl. 4. -P. iv34-iv42.

88. Diabetes is a risk factor for knee osteoarthritis progression / F. Eymard,

C. Parsons, M.H. Edwards [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, No. 6. -P. 851-859.

89. Disease-modifying drugs in osteoarthritis: current understanding and future therapeutics / W.M. Oo, S.P.-C. Yu, M.S. Daniel, D.J. Hunter // Expert. Opin. Emerg. Drugs. - 2018. - Vol. 23, No. 4. - P. 331-347.

90. Early-stage symptomatic osteoarthritis of the knee - time for action / A. Mahmoudian, L.S. Lohmander, A. Mobasheri [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. -2021. - Vol. 17, No. 10. - P. 621-632.

91. Raposo, F. Effects of exercise on knee osteoarthritis: a systematic review / F. Raposo, M. Ramos, A.L. Cruz // Musculoskeletal Care. - 2021. - Vol. 19, No. 4. -P. 399-435.

92. Effects of intensive diet and exercise on knee joint loads, inflammation, and clinical outcomes among overweight and obese adults with knee osteoarthritis: the IDEA randomized clinical trial / S.P. Messier, S.L. Mihalko, C. Legault [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 310, No. 12. - P. 1263-1273.

93. Elucidation of dietary risk factors in osteoarthritis knee - a case-control study /

D. Sanghi, A. Mishra, A.C. Sharma [et al.] // J. Am. Coll. Nutr. - 2015. - Vol. 34, No. 1. - P. 15-20.

94. Epidemiology of osteoarthritis / C. Cooper, E. Dennison, M.H. Edwards, A. Litwic // Medicographia. - 2013. - Vol. 35, No. 2, pt. 115. - P. 145-151.

95. Estimating the burden of total knee replacement in the United States / A.M. Weinstein, B.N. Rome, W.M. Reichmann [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. -2013. - Vol. 95, No. 5. - P. 385-392.

96. Evaluation of common variants in the AKNA gene and susceptibility to knee osteoarthritis among the Han Chines / T. Zhao, C. Ma, B. Xie [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2020. - Vol. 24, No. 7. - P. 425-430.

97. Evaluation of relationship between common variants in FGF18 gene and knee osteoarthritis susceptibility / T. Zhao, J. Zhao, C. Ma [et al.] // Arch. Med. Res. - 2020. -Vol. 51, No. 1. - P. 76-81.

98. Evaluation of shared genetic a etiology between osteoarthritis and bone mineral density identifies SMAD3 as a novel osteoarthritis risk locus / S. Hackinger, K. Trajanoska, U. Styrkarsdottir [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2017. - Vol. 26, No. 19. - P. 3850-3858.

99. Exercise for osteoarthritis of the knee: a Cochrane systematic review / M. Fransen, S. McConnell, A.R. Harmer [et al.] // Br. J. Sports. Med. - 2015. - Vol. 49, No. 24. - P. 1554-1557.

100. Expression of nucleostemin gene in primary osteoarthritis / M.L. Louka, Z.M. Zakaria, M.M. Nagaty [et al.] // Gene. - 2016. - Vol. 587, No. 1. - P. 27-32.

101. FAM13A and POM121C are candidate genes for fasting insulin: functional follow-up analysis of a genome-wide association study / V. Lundbäck, A. Kulyte, R.J. Strawbridge [et al.] // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61, No. 5. - P. 1112-1123.

102. FTO variant is not associated with osteoarthritis in the Chinese Han population: replication study for a genome-wide association study identified risk loci / J. Dai, P. Ying, D. Shi [et al.] // J. Orthop. Surg. Res. - 2018. - Vol. 13, No. 1. -Art. 65. - URL: https://josr-online.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13018-018-0769-2 (date of the application: 03.04.2023).

103. Funck-Brentano, T. Subchondral bone and osteoarthritis / T. Funck-Brentano, M. Cohen-Solal // Curr. Opin. Rheumatol. - 2015. - Vol. 27, No. 4. - P. 420-426.

104. Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits / G.L. Wojcik, M. Graff, K.K. Nishimura [et al.] // Nature. - 2019. - Vol. 570, No. 7762. - P. 514-518.

105. Genetic effects on gene expression across human tissues / F. Aguet, A.A. Brown, S.E. Castel [et al.] ; GTEx Consortium [et al.]// Nature. - 2017. -Vol. 550, No. 7675. - P. 204-213.

106. Genetic and epigenetic interactions in the etiopathogenesis of osteoarthritis. Selected molecular factors in OA etiopathogenesis / A. Snochowska, P. Szmigielska, E. Brzezianska-Lasota, W.Tomaszewski // Ortop. Traumatol. Rehabil. - 2017. -Vol. 19, No. 3. - P. 227-237.

107. Genetic determinants of radiographic knee osteoarthritis in African Americans / Y. Liu, M.S. Yau, L.M. Yerges-Armstrong [et al.] // J. Rheumatol. - 2017. -Vol. 44, No. 11. - P. 1652-1658.

108. Genome-wide analyses using UK Biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis / E. Zengini, K. Hatzikotoulas, I. Tachmazidou [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, No. 4. - P. 549-558.

109. Genome-wide association of phenotypes based on clustering patterns of hand osteoarthritis identify WNT9A as novel osteoarthritis gene / C.G. Boer, M.S. Yau, S.J. Rice [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2021. - Vol. 80, No. 3. - P. 367-375.

110. Genome-wide association scan identifies a prostaglandin-endoperoxide synthase 2 variant involved in risk of knee osteoarthritis / A.M. Valdes, J. Loughlin, K.M. Timms [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 82, No. 6. - P. 1231-1240.

111. Genome-wide association studies in East Asians identify new loci for waist-hip ratio and waist circumference / W. Wen, N. Kato, J.-Y. Hwang [et al.] // Sci. Rep. -2016. - Vol. 6. - Art. 17958. - URL: https://www.nature.com/articles/srep17958 (date of the application: 03.04.2023).

112. Genome-wide association study of body fat distribution identifies adiposity loci and sex-specific genetic effects / M. Rask-Andersen, T. Karlsson, W.E. Ek, A. Johansson. - DOI: 10.1038/s41467-018-08000-4 // Nat. Commun. - 2019. - Vol. 10, No. 1. - Art. 339. - URL: https://www.nature.com/articles/s41467-018-08000-4 (date of the application: 03.04.2023).

113. Genome-wide association study of developmental dysplasia of the hip identifies an association with GDF5 / K. Hatzikotoulas, A. Roposch, K.M. Shah [et al.] ; The DDH Case Control Consortium. - DOI: 10.1038/s42003-018-0052-4 // Commun. Biol. - 2018. - Vol. 1. - Art. 56. - URL: https://www.nature.com/articles/s42003-018-0052-4 (date of the application: 03.04.2023).

114. Genome-wide association study of knee pain identifies associations with GDF5 and COL27A1 in UK Biobank / W. Meng, M.J. Adams, C.N.A. Palmer [et al.] // Commun. Biol. - 2019. - Vol. 2. - Art. 321. - URL: https://www.nature.com/ articles/s42003-019-0568-2?error=cookies_not_supported&code =94af1277-96eb-48f2-ba9c-8a2d82adbe2c (date of the application: 03.04.2023).

115. Genome-wide association study of radiographic knee osteoarthritis in North American Caucasians / M.S. Yau, L.M. Yerges-Armstrong, Y. Liu [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2017. - Vol. 69, No. 2. - P. 343-351.

116. Genome-wide meta-analysis of muscle weakness identifies 15 susceptibility loci in older men and women / G. Jones, K. Trajanoska, A.J. Santanasto [et al.] // Nat. Commun. - 2021. - Vol. 12, No. 1. - Art. 654. - URL: https://www.nature.com/articles/s41467-021-20918-w. - (date of the application: 03.04.2023).

117. Genome-wide physical activity interactions in adiposity - A meta-analysis of 200,452 adults / M. Graff, R.A. Scott, A.E. Justice [et al.] // Plos. Genetics. - 2017. -Vol. 13, No. 4. - Art. e1006528. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/ article?id=10.1371/journal.pgen.1006528 (date of the application: 03.04.2023).

118. Geyer, M. Novel insights into the pathogenesis of osteoarthritis / M. Geyer, C. Schonfeld // Curr. Rheumatol. Rev. - 2018. - Vol. 14, No. 2. - P. 98-107.

119. Growth differentiation factor 5 in cartilage and osteoarthritis: a possible therapeutic candidate / K. Sun, J. Guo, X. Yao [et al.] // Cell Prolif. - 2021. - Vol. 54, No. 3. - Art. e12998. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/ 10.1111/cpr.12998 (date of the application: 03.04.2023).

120. GWAS of allometric body-shape indices in UK Biobank identifies loci suggesting associations with morphogenesis, organogenesis, adrenal cell renewal and cancer / S. Christakoudi, E. Evangelou, E. Riboli, K.K. Tsilidis. // Sci. Rep. - 2021. -Vol. 11, No. 1. - Art. 10688. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-021-89176-6 (date of the application: 03.04.2023).

121. GWAS of bone size yields twelve loci that also affect height, BMD, osteoarthritis or fractures / U. Styrkarsdottir, O.A. Stefansson, K. Gunnarsdottir [et al.] // Nat. Commun. - 2019. - Vol. 10, No. 1. - Art. 2054. - https://www.nature.com/ articles/s41467-019-09860-0 (date of the application: 03.04.2023).

122. Haq, S.A. Osteoarthritis of the knees in the COPCORD world / S.A. Haq, F. Davatchi // Int. J. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 14, No. 2. - P. 122-129.

123. Heidari, B. Knee osteoarthritis prevalence, risk factors, pathogenesis and features. Pt. I / B. Heidari // Caspian J. Intern. Med. - 2011. - Vol. 2, No. 2. - P. 205-212.

124. Heller, G.Z. How to analyze the visual analogue scale: myths, truths and clinical relevance / G.Z. Heller, M. Manuguerra, R. Chow // Scand. J. Pain. - 2016. -Vol. 13. - P. 67-75.

125. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height / H. Lango Allen, K. Estrada, G. Lettre [et al.] // Nature. - 2010. -Vol. 467, No. 7317. - P. 832-838.

126. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study / arcOGEN Consortium, arcOGEN Collaborators ; E. Zeggini, K. Panoutsopoulou, L. Southam [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380, No. 9844. - P. 815-823.

127. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data / I. Tachmazidou, K. Hatzikotoulas, L. Southam [et al.] // Nat. Genet. - 2019. - Vol. 51, No. 2. - P. 230-236.

128. Impact of exercise type and dose on pain and disability in knee osteoarthritis: a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials / C. Juhl, R. Christensen, E.M. Roos [et al.] // Arthritis Rheumatol. -2014. - Vol. 66, No. 3. - P. 622-636.

129. Impact of obesity and knee osteoarthritis on morbidity and mortality in older Americans / E. Losina, R.P. Walensky, W.M. Reichmann [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 154, No. 4. - P. 217-226.

130. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M.L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta [et al.] // Stat. Med. - 2008. -Vol. 27, No. 30. - P. 6532-6546.

131. Incidence and risk factors for clinically diagnosed knee, hip and hand osteoarthritis: influences of age, gender and osteoarthritis affecting other joints / D. Prieto-Alhambra, A. Judge, M.K. Javaid [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. -Vol. 73, No. 9. - P. 1659-1664.

132. Incidence and risk factors for radiographic knee osteoarthritis and knee pain in Japanese men and women: a longitudinal population-based cohort study / S. Muraki, T. Akune, H. Oka [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64, No. 5. -

P. 1447-1456.

133. Insights into the genetic architecture of osteoarthritis from stage 1 of the arcOGEN study / K. Panoutsopoulou, L. Southam, K.S. Elliott [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, No. 5. - P. 864-867.

134. Interaction between GDF5 gene polymorphisms and environment factors increased the risk of knee osteoarthritis: a case-control study / S. Zhang, J. Wang, H. Ji [et al.]. - DOI: 10.1042/BSR20182423 // Biosci Rep. - 2019. - Vol. 39, No. 2. - Art. BSR 20182423. - URL: https://portlandpress.com/bioscirep/article/39/2/BSR20182423/ 110938/Interaction-between-GDF5-gene-polymorphisms-and (date of the application: 03.04.2023).

135. Investigation of association between hip osteoarthritis susceptibility loci and radiographic proximal femur shape / C. Lindner, S. Thiagarajah, J.M. Wilkinson [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67, No. 8. - P. 2076-2084.

136. Is physical activity a risk factor for primary knee or hip replacement due to osteoarthritis? A prospective cohort study / Y. Wang, J.A. Simpson, A.E. Wluka, [et al.] // J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 38, No. 2. - P. 350-357.

137. Jones, G. What's new in osteoarthritis pathogenesis? / G. Jones // Intern. Med. J. - 2016. - Vol. 46, No. 2. -P. 229-236.

138. Joob, B. Variants in FGF18 gene and knee osteoarthritis / B. Joob, V. Wiwanitkit // Arch. Med. Res. - 2020. - Vol. 51, No. 4. - P. 343.

139. Katz, J.N. Diagnosis and treatment of hip and knee osteoarthritis: a review / J.N. Katz, K.R. Arant, R.F. Loeser // JAMA. - 2021. - Vol. 325, No. 6. - P. 568-578.

140. Kellgren, J.H. Radiological assessment of osteoarthritis / J.H. Kellgren, J.S. Lawrence // Ann. Rheum. Diss. - 1957. - Vol. 16, No. 4. - P. 494-502.

141. Kim, S.-K. The relationship between alcohol consumption and knee osteoarthritis in Korean population over 50 years-old: results from Korea National Health and Nutrition Examination Survey / S.-K. Kim, J. Bae, J.-Y. Choe. - DOI: 10.1097/MD.0000000000024746 // Medicine (Baltimore). - 2021. - Vol. 100, No. 6. -Art. e24746. - URL: https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2021/02120/ The_relationship_between_alcohol_consumption_and.119.aspx (date of the application: 03.04.2023).

142. Knee extensor muscle weakness is a risk factor for development of knee osteoarthritis. A systematic review and meta-analysis / B.E. 0iestad, C.B. Juhl, I. Eitzen, J.B. Thorlund // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, No. 2. - P. 171-177.

143. Knee osteoarthritis: a primer / M.J. Lespasio, N.S. Piuzzi, M.E. Husni [et al.] // Perm. J. - 2017. - Vol. 21. - P. 16-183.

144. Knee osteoarthritis: a review of management options / S.M. Hussain, D.W. Neilly, S. Baliga [et al.] // Scott. Med. J. - 2016. - Vol. 61, No. 1. - P. 7-16.

145. Large replication study and meta-analyses of DVWA as an osteoarthritis susceptibility locus in European and Asian populations / I. Meulenbelt, K. Chapman, R. Dieguez-Gonzalez [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, No. 8. - P. 1518-1523.

146. Large scale replication study of the association between HLA class II/BTNL2 variants and osteoarthritis of the knee in European-descent populations / A.M. Valdes, U. Styrkarsdottir, M. Doherty [et al.]. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, No. 8. - Art. e23371. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0023371 (date of the application: 03.04.2023).

147. Large-scale association analyses identify new loci influencing glycemic traits and provide insight into the underlying biological pathways / R.A. Scott, V. Lagou, R.P. Welch [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, No. 9. - P. 991-1005.

148. Lee, S. Prevalence of knee osteoarthritis, risk factors, and quality of life: The fifth Korean national health and nutrition examination survey / S. Lee, S.-J. Kim // Int. J. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 20, No. 7. - P. 809-817.

149. Lequesne, M. Clinical and roentgenologic follow-up of hip and knee arthrosis - methods and results / M. Lequesne // Rheumatol. - 1994. - Vol. 53, No. 4. -P. 243-249.

150. Leveraging polygenic functional enrichment to improve GWAS power / G. Kichaev, G. Bhatia, P.-R. Loh [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2019. - Vol. 104, No. 1. - P. 65-75.

151. Lifetime risk and age at diagnosis of symptomatic knee osteoarthritis in the US / E. Losina, A.M. Weinstein, W.M. Reichmann [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2013. - Vol. 65, No. 5. - P. 703-711.

152. Loeser, R.F. Ageing and the pathogenesis of osteoarthritis / R.F. Loeser, J.A. Collins, B.O. Diekman // Nat. Rev. Rheumatol. - 2016. - Vol. 12, No. 7. - P. 412-420.

153. Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M.L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. van Steen // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, No. 17. - P. 2198-2199.

154. Men and women's occupational activities and the risk of developing osteoarthritis of the knee, hip, or hands: a systematic review and recommendations for future research / M.A.M. Gignac, E. Irvin, K. Cullen [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2020. - Vol. 72, No. 3. - P. 378-396.

155. Meta-analysis of genome-wide association studies confirms a susceptibility locus for knee osteoarthritis on chromosome 7q22 / E. Evangelou, A.M. Valdes, H.J.M. Kerkhof [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, No. 2. - P. 349-355.

156. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis / U. Styrkarsdottir, S.H. Lund, G. Thorleifsson [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, No. 12. - P. 1681-1687.

157. Metabolic syndrome and components exacerbate osteoarthritis symptoms of pain, depression and reduced knee function / H. Li, D.M. George, R.L. Jaarsma, X. Mao. - DOI: 10.21037/atm.2016.03.48 // Ann. Transl. Med. - 2016. - Vol. 4, No. 7. - Art. 133. - URL: https://atm.amegroups.com/issue/view/418 (date of the application: 03.04.2023).

158. Metabolic syndrome, its components, and knee osteoarthritis: the framingham osteoarthritis study / J. Niu, M. Clancy, P. Aliabadi [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2017. - Vol. 69, No. 6. - P.1194-1203.

159. Metabolic triggered inflammation in osteoarthritis / X. Wang, D. Hunter, J. Xu, C. Ding // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, No. 1. - P. 22-30.

160. MicroRNA-449a upregulation promotes chondrocyte extracellular matrix degradation in osteoarthritis / J. Wu, M. Zou, A. Ping [et al.] // Biomed Pharmacother. -2018. - Vol. 105. - P. 940-946.

161. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution / D. Shungin, T.W. Winkler, D.C. Croteau-Chonka [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 518, No. 7538. - P. 187-196.

162. New sequence variants in HLA class II/III region associated with susceptibility to knee osteoarthritis identified by genome-wide association study / M. Nakajima, A. Takahashi, I. Kou [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0009723 // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, No. 3. - Art. e9723. - https://journals.plos.org/ plosone/article?id =10.1371/journal.pone.0009723 (date of the application: 03.04.2023).

163. Nguyen, T.V. Osteoarthritis in southeast Asia / T.V. Nguyen // Int. J. Clin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 9, No. 5. - P. 405-408.

164. Novel role of nucleostemin in the maintenance of nucleolar architecture and integrity of small nucleolar ribonucleoproteins and the telomerase complex / L. Romanova, S. Kellner, N. Katoku-Kikyo, N. Kikyo // J. Biol. Chem. - 2009. -Vol. 284, No. 39. - P. 26685-26694.

165. Number of persons with symptomatic knee osteoarthritis in the US: impact of race and ethnicity, age, sex, and obesity / B.R. Deshpande, J.N. Katz, D.H. Solomon [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2016. - Vol. 68, No. 12. - P. 1743-1750.

166. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis / R.R. Bannuru, M.C. Osani, E.E. Vaysbrot [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2019. - Vol. 27, No. 11. - P. 1578-1589.

167. Obesity and osteoarthritis / K. Kulkarni, T. Karssiens, V. Kumar, H. Pandit // Maturitas. - 2016. - Vol. 89. - P. 22-28.

168. Obesity, osteoarthritis and genetic risk: the rs182052 polymorphism in the ADIPOQ gene is potentially associated with risk of knee osteoarthritis / L. Jiang, X. Zhu, J. Rong [et al.] // Bone Joint Res. - 2018. - Vol. 7, No. 7. - P. 494-500.

169. Obesity, physically demanding work and traumatic knee injury are major risk factors for knee osteoarthritis - a population-based study with a follow-up of 22 years / A.T. Toivanen, M. Heliövaara, O. Impivaara [et al.] // Rheumatology (Oxford). -2010. - Vol. 49, No. 2. -P. 308-314.

170. Occupation and risk of knee osteoarthritis and knee replacement: a longitudinal, multiple-cohort study / T.A. Perry, X. Wang, L. Gates [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2020. - Vol. 50, No. 5. - P. 1006-1014.

171. Occupational risk factors for osteoarthritis of the knee: a meta-analysis / D.F. McWilliams, B.F. Leeb, S.G. Muthuri [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2011. -Vol. 19, No. 7. - P. 829-839.

172. Occupational risk in knee osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis of observational studies / X. Wang, T.A. Perry, N. Arden [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2020. - Vol. 72, No. 9. - P. 1213-1223.

173. Osteoarthritis / J. Martel-Pelletier, A.J. Barr, F.M. Cicuttini [et al.]. - DOI: 10.1038/nrdp.2016.72 // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - Vol. 2. - P. 16072. - URL: https://www.nature.com/articles/nrdp201672 (date of the application: 03.04.2023).

174. Osteoarthritis / S. Glyn-Jones, A.J.R. Palmer, R. Agricola [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 386, No. 9991. - P. 376-387.

175. Osteoarthritis in the XXIst century: risk factors and behaviours that influence disease onset and progression / G. Musumeci, F.C. Aiello, M.A. Szychlinska [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, No. 3. - P. 6093-6112.

176. Palmer, K.T. Occupational activities and osteoarthritis of the knee / K.T. Palmer // Br. Med. Bull. - 2012. - Vol. 102, No. 1. - P. 147-170.

177. Radiographic endophenotyping in hip osteoarthritis improves the precision of genetic association analysis / K. Panoutsopoulou, S. Thiagaraja, E. Zengini [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76, No. 7. - P. 1199-1206.

178. Patient characteristics that predict progression of knee osteoarthritis: a systematic review of prognostic studies / C.M. Chapple, H. Nicholson, G.D. Baxter, J.H. Abbott // Arthritis. Care. Res. (Hoboken). - 2011. - Vol. 63, No. 8. - P. 1115-1125.

179. Pereira, D. Osteoarthritis / D. Pereira, E. Ramos, J. Branco // Acta Med. Port. - 2015. - Vol. 28, No. 1. - P. 99-106.

180. Physical activity level and association with behavioral factors in knee osteoarthritis / C. Gay, C. Guiguet-Auclair, C. Mourgues [et al.] // Ann. Phys. Rehabil. Med. - 2019. - Vol. 62, No. 1. - P. 14-20.

181. Physical activity status by pain severity in patients with knee osteoarthritis: a nationwide study in Korea / H.-Y. Shim, M. Park, H.-J. Kim [et al.]. - DOI: 10.1186/s12891-018-2301-6 // BMC Musculoskelet. Disord. - 2018. - Vol. 19, No. 1. -

Art. 380. - URL: https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/ 10.1186/s12891-018-2301-6 (date of the application: 03.04.2023).

182. Physical exercise and risk of severe knee osteoarthritis requiring arthroplasty / P. Manninen, H. Riihimaki, M. Heliovaara, O. Suomalainen // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40, No. 4. - P. 432-437.

183. Physical therapies for improving balance and reducing falls risk in osteoarthritis of the knee: a systematic review / S. Mat, M.P. Tan, S.B. Kamaruzzaman, C.T. Ng // Age Ageing. - 2015. - Vol. 44, No. 1. - P.16-24.

184. Physical workload and the risk of severe knee osteoarthritis / P. Manninen, M. Heliövaara, H. Riihimäki, O. Suoma-Iainen // Scand. J. Work Environ. Health. -2002. - Vol. 28, No. 1. - P. 25-32.

185. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses / S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -2007. - Vol. 81, No. 3. - P. 559-575.

186. Predicting OA progression to total hip replacement: can we do better than risk factors alone using active shape modelling as an imaging biomarker? / R.J. Barr, J.S. Gregory, D.M. Reid [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51, No. 3. -P. 562-570.

187. Prevalence of knee symptoms and radiographic and symptomatic knee osteoarthritis in African Americans and caucasians: the Johnston county osteoarthritis project / J.M. Jordan, C.G. Helmick, J.B. Renner [et al.] // J. Rheumatol. - 2007. -Vol. 34, No. 1. - P. 172-180.

188. Prevalence of radiographic and symptomatic osteoarthritis in an urban United States community: the Framingham osteoarthritis study / C. Kim, K.D. Linsenmeyer, S.C. Vlad [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66, No.11. -P. 3013-3017.

189. Prevalence of radiographic osteoarthritis of the knee and its relationship to self-reported pain / L.T. Ho-Pham, T.Q. Lai, L.D. Mai [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0094563 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, No. 4. - Art. e94563. -

URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0094563 (date of the application: 03.04.2023).

190. Prevalence of rheumatic and musculoskeletal diseases and their impact on health-related quality of life, physical function and mental health in Portugal: results from EpiReumaPt - a national health survey / J.C. Branco, A.M. Rodrigues, N. Gouveia [et al.] // RMD Open. - 2016. - Vol. 2, No. 1. - Art. e000166. - URL: https://rmdopen.bmj.com/content/rmdopen/2/1/e000166.full.pdf (date of the application: 03.04.2023).

191. Quadriceps muscle strength, radiographic knee osteoarthritis and knee pain: the ROAD study / S. Muraki, T. Akune, M. Teraguchi [et al.] // BMC Musculoskelet. Dis. - 2015. - Vol. 16. - Art. 305. - URL: https://bmcmusculoskeletdisord. biomedcentral.com/articles/10.1186/s12891-015-0737-5 (date of the application: 03.04.2023).

192. Racial and ethnic differences in older adults with knee osteoarthritis / Y. Cruz-Almeida, K.T. Sibille, B.R. Goodin [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2014. -Vol. 66, No. 7. - P. 1800-1810.

193. Re-analysis of public genetic data reveals a rare X-chromosomal variant associated with type 2 diabetes / S. Bonás-Guarch, M. Guindo-Martínez, I. Miguel-Escalada [et al.]. // Nat. Commun. - 2018. - Vol. 9, No. 1. - Art. 321. - URL: https://www.nature.com/articles/s41467-017-02380-9 (date of the application: 03.04.2023).

194. Reduction in disease progression by inhibition of transforming growth factor a-CCL2 signaling in experimental posttraumatic osteoarthritis / C.T.G. Appleton, S.E. Usmani, M.A. Pest [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67, No. 10. -P. 2691-2701.

195. Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes / A. Mahajan, J. Wessel, S.M. Willems [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, No. 4. - P. 559-571.

196. Regenerative approaches for cartilage repair in the treatment of osteoarthritis / M.H. Li, R. Xiao, J.B. Li, Q. Zhu // Osteoarthritis Cartilage. - 2017. -Vol. 25, No. 10. - P. 1577-1587.

197. Regulation of Gdf5 expression in joint remodelling, repair and osteoarthritis / K. Kania, F. Colella, A.N.K. Riemen [et al.] // Sci. Rep. - 2020. -Vol. 10, No. 1. - Art. 157. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-019-57011-8?error=cookies_not_supported (date of the application: 03.04.2023).

198. Replication studies in various ethnic populations do not support the association of the HIF-2a SNP rs17039192 with knee osteoarthritis / M. Nakajima, D. Shi, J. Dai [et al.] // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, No. 1. - P. 26-27.

199. Restorative effect of vitamin D deficiency on knee pain and quadriceps muscle strength in knee osteoarthritis / B. Heidari, Y. Javadian, M. Babaei, B. Yousef-Ghahari // Acta Med. Iran. - 2015. - Vol. 53, No. 8. - P. 466-470.

200. Review of prospects of biological fluid biomarkers in osteoarthritis / L.T. Nguyen, A.R. Sharma, C. Chakraborty [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, No. 3. - Art. 601. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/18/3Z601 (date of the application: 03.04.2023).

201. Rho/ROCK and MEK/ERK activation by transforming growth factor-alpha induces articular cartilage degradation / C.T.G. Appleton, S.E. Usmani, J.S. Mort, F. Beier // Lab. Invest. - 2010. - Vol. 90, No. 1. - P. 20-30.

202. Risk factors for onset of osteoarthritis of the knee in older adults: a systematic review and meta-analysis / M. Blagojevic, C. Jinks, A. Jeffery, K.P. Jordan // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol. 18, No. 1. - P. 24-33.

203. Role of medial abrasion phenomenon in the pathogenesis of knee osteoarthritis / S.-R. Lyu, C.-Y. Chiang, J.-Y. Cherng [et al.] // Med. Hypotheses. -2015. - Vol. 85, No. 2. - P. 207-211.

204. Running and knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis / K.A. Timmins, R.D. Leech, M.E. Batt, K.L. Edwards // Am. J. Sports Med. - 2017. -Vol. 45, No. 6. - P. 1447-1457.

205. Methylation quantitative trait locus analysis of osteoarthritis links epigenetics with genetic risk / M.D Rushton, L.N. Reynard, D.A. Young [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2015. - Vol. 24, No. 25. - P. 7432-7444.

206. Sex differences in risk and heritability estimates on primary knee osteoarthritis leading to total knee arthroplasty: a nationwide population based follow up study in Danish twins / S.G. Skousgaard, A. Skytthe, S. Möller [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2016. - Vol. 18. - Art. 46. - URL: https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-016-0939-8 (date of the application: 03.04.2023).

207. Sex-dimorphic genetic effects and novel loci for fasting glucose and insulin variability / V. Lagou, R. Mägi, J.-J. Hottenga [et al.]. // Nat. Commun. - 2021. -Vol. 12, No. 1. - Art. 24. - https://www.nature.com/articles/s41467-020-19366-9 (date of the application: 03.04.2023).

208. Sharma, L. Osteoarthritis of the knee / L. Sharma // N. Engl. J. Med. - 2021. Vol. 384, No. 1. - P. 51-59.

209. SOX11 contributes to the regulation of GDF5 in joint maintenance / A. Kan, T. Ikeda, A. Fukai [et al.] // BMC Dev. Biol. - 2013. - Vol. 13. - Art. 4. -URL: https://bmcdevbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-213X-13-4 (date of the application: 03.04.2023).

210. Sport and early osteoarthritis: the role of sport in aetiology, progression and treatment of knee osteoarthritis / F. Vannini, T. Spalding, L. Andriolo [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. - 2016. - Vol. 24, No. 6. - P. 1786-1796.

211. Swift, A. Osteoarthritis 1: Physiology, risk factors and causes of pain / A. Swift // Nurs. Times. - 2012. - Vol. 108, No. 7. - P. 12-15.

212. Synovitis and the risk of knee osteoarthritis: the MOST Study / D.T. Felson, J. Niu, T. Neogi [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2016. - Vol. 24, No. 3. - P. 458-464.

213. Synovitis in knee osteoarthritis: a precursor of disease? / I. Atukorala, C.K. Kwoh, A. Guermazi [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, No. 2. -P. 390-395.

214. Systemic and local adipose tissue in knee osteoarthritis / E. Belluzzi, H. El Hadi, M. Granzotto [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2017. - Vol. 232, No. 8. - P. 1971-1978.

215. The American Academy of orthopaedic surgeons evidence-based clinical practice guideline on surgical management of osteoarthritis of the knee / B. McGrory, K. Weber, J.A. Lynott [et al.] // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2016. - Vol. 98, No. 8. -P. 688-692.

216. The Association between osteoarthritis and occupational clusters in the Korean population: a nationwide study / H. Seok, S.J. Choi, J.-H. Yoon [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, No. 1. - Art. 0170229. - URL: https://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0170229 (date of the application: 03.04.2023).

217. The DOT1L rs12982744 polymorphism is associated with osteoarthritis of the hip with genome-wide statistical significance in males / E. Evangelou, A.M. Valdes, M.C. Castano-Betancourt [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, No. 7. -P. 1264-1265.

218. Expansion of the gene ontology knowledgebase and resources / The Gene Ontology Consortium // Nucleic Acids Res. - 2017. - Vol. 45, No. D1. - P. D331-D338.

219. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function / D. Warde-Farley, S.L. Donaldson, O. Comes [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2010. - Vol. 38, suppl. 2. - P. W214-W220.

220. The genetic influence on radiographic osteoarthritis is site specific at the hand, hip and knee / A.J. MacGregor, Q. Li, T.D. Spector, F.M.K. Williams // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol. 48, No. 3. - P. 277-280.

221. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study / T.W. Winkler, A.E. Justice, M. Graff [et al.]. // PLoS Genet. - 2016. - Vol. 12, No. 6. - Art. e1006166. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006166 (date of the application: 03.04.2023).

222. The intensive diet and exercise for arthritis (IDEA) trial: design and rationale / S.P. Messier, C. Leagult S. Mihalko [et al.] // BMC Muscul. Dis. - 2009. -Vol. 10. - Art. 93. - URL: https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/ 10.1186/1471-2474-10-93 (date of the application: 03.04.2023).

223. Total hip replacement but not clinical osteoarthritis can be predicted by the shape of the hip: a prospective cohort study (CHECK) / R. Agricola, M Reijman, S.M. Bierma-Zeinstra [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2013. - Vol. 21, No. 4. -P. 559-564.

224. Trans-ethnic analysis of metabochip data identifies two new loci associated with BMI / J. Gong, K.K. Nishimura, L. Fernandez-Rhodes [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2018. - Vol. 42, No. 3. - P. 384-390.

225. Trans-ethnic fine-mapping of genetic loci for body mass index in the diverse ancestral populations of the population architecture using genomics and epidemiology (PAGE). Study reveals evidence for multiple signals at established loci / L. Fernandez-Rhodes, J. Gong, J. Haessler [et al.] // Hum. Genet. - 2017. - Vol. 136, No. 6. - P. 771-800.

226. Transforming growth factor alpha controls the transition from hypertrophic cartilage to bone during endochondral bone growth / S.E. Usmani, M.A. Pest, G. Kim [et al.] // Bone. - 2012. - Vol. 51, No. 1. - P. 131-141.

227. Transforming growth factor alpha suppression of articular chondrocyte phenotype and Sox9 expression in a rat model of osteoarthritis / C.T.G. Appleton, S.E. Usmani, S.M. Bernier [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, No. 11. -P. 3693-3705.

228. Usmani, S.E. Transforming growth factor-alpha induces endothelin receptor A expression in osteoarthritis / S.E. Usmani, C.T.G. Appleton, F. Beier // J. Orthop. Res. - 2012. - Vol. 30, No. 9. - P. 1391-1397.

229. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee / N. Bellamy, W.W. Buchanan, C.H. Goldsmith [et al.] // J. Rheumatol. - 1988. - Vol. 15, No. 12. - P. 1833-1840.

230. Vitamin D deficiency associates with y-tocopherol and quadriceps weakness but not inflammatory cytokines in subjects with knee osteoarthritis / T. Barker, V.T. Henriksen, V.E. Rogers [et al.] // Redox. Biol. - 2014. - No. 2. - P. 466-474.

231. Vitamin D deficiency is associated with progression of knee osteoarthritis / F.F. Zhang, J.B. Driban, G.H. Lo [et al.] // J. Nutr. - 2014. - Vol. 144, No. 12. -P. 2002-2008.

232. Vitamin D supplementationin the management of knee osteoarthritis: study protocol for a randomized controlled trial / Y. Cao, G. Jones, F. Cicuttini [et al.] // Trials. - 2012. - Vol. 13. - Art. 131. - URL: https://trialsjournal.biomedcentral.com/ articles/ 10.1186/1745-6215-13-131 (date of the application: 03.04.2023).

233. Vitamin D, race, and experimentalpain sensitivity in older adults with knee osteoarthritis / T.L. Glover, B.R. Goodin, A.L. Horgas [et al.] // Arthritis. Rheum. -2012. - Vol. 64, No. 12. - P. 3926-3935.

234. Vitamin K deficiency is associated with incident knee osteoarthritis /

D. Misra, S.L. Booth, I. Tolstykh [et al.] // Am. J. Med. - 2013. - Vol. 126, No. 3. -P. 243-248.

235. Ward, L.D. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease / L.D. Ward, M. Kellis // Nucleic. Acids. Res. - 2016. - Vol. 44, No. D1. - P. D877-D881.

236. Wheeler, E. Genetic aetiology of glycaemic traits: approaches and insights /

E. Wheeler, G. Marenne, I. Barroso // Hum. Mol. Genet. - 2017. - Vol. 26, No. R2. -P. R172-R184.

237. Whole-genome sequencing coupled to imputation discovers genetic signals for anthropometric traits / I. Tachmazidou, D. Suveges, J.L. Min [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2017. - Vol. 100, No. 6. - P. 865-884.

238. Wilkinson, J.M. The Genetic Epidemiology of Joint Shape and the Development of Osteoarthritis / J.M. Wilkinson, E. Zeggini // Calcif. Tissue Int. - 2021. -Vol. 109, No. 3. - P. 257-276.

239. Wluka, A.E. Tackling obesity in knee osteoarthritis / A.E. Wluka, C.B. Lombard, F.M. Cicuttini // Nat. Rev. Rheumatol. - 2013. - Vol. 9, No. 4. -P. 225-235.

240. Metabolic syndrome meets osteoarthritis / Q. Zhuo, W. Yang, J. Chen, Y. Wang // Nat. Rev. Rheumatol. - 2012. - Vol. 8, No. 12. - P. 729-737.