Изучение роли молекулярно-генетических факторов в формировании осложнений беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор наук Решетников Евгений Александрович

• Решетников Евгений Александрович
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Решетников Евгений Александрович

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Механизмы развития, факторы риска и генетические детерминанты преэклампсии

1.1.1. Современные представления об этиопатогенезе преэклампсии

1.1.2. Факторы риска развития преэклампсии

1.1.3. Молекулярно-генетические исследования

преэклампсии

1.2. Этиопатогенез, предрасполагающие факторы и молекулярно-генетические основы задержки роста плода

1.2.1. Этиопатогенетические механизмы задержки роста плода

1.2.2. Рисковые факторы развития задержки роста плода

1.2.3. Генетические детерминанты задержки роста плода

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследования: дизайн работы и описание

групп исследования

2.2. Отбор полиморфных локусов для исследования

2.3. Методы молекулярно-генетического анализа

2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. Полиморфизм генов-кандидатов и риск развития преэклампсии

3.1. Оценка медико-биологических и клинико-анамнестические факторов риска развития преэклампсии

3.2. Исследование ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов менархе с

развитием преэклампсии

3.2.1. Изучение связей полиморфных локусов с риском развития преэклампсии

3.2.2. Оценка функционального значения полиморфизма генов-кандидатов менархе, ассоциированных с формированием преэклампсии

3.2.3. Обсуждение

3.3. Гены-кандидаты, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте, и риск развития преэклампсии

3.3.1. Генетический полиморфизм и преэклампсия

3.3.2. Функциональная роль полиморфизма генов, связанных с возникновением преэклампсии

3.3.3. Обсуждение

Глава 4. Ассоциации полиморфных локусов с развитием задержки роста плода

4.1. Медико-биологические и клинико-анамнестические факторы риска развития задержки роста плода

4.2. Анализ вовлеченности генов-кандидатов менархе в формирование задержки роста плода

4.2.1. Генетические детерминанты менархе и задержка роста плода

4.2.2. Регуляторные эффекты полиморфизма генов-кандидатов менархе, связанных с задержкой роста плода

4.2.3. Обсуждение

4.3. Роль генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, в возникновении задержки роста плода

4.3.1. Ассоциации однонуклеотидного полиморфизма с развитием задержки роста плода

4.3.2. Функциональное значение полиморфизма генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, ассоциированных с задержкой роста плода

4.3.3. Обсуждение

Глава 5. Молекулярно-генетические детерминанты материнского организма и вес новорожденного

5.1. Медико-биологические и клинико-анамнестические характеристики матерей, влияющие на вес новорожденного

5.2. Изучение ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов менархе с весом ребенка при рождении

5.2.1. Связь генетического полиморфизма с весом новорожденного

5.2.2. Регуляторные эффекты полиморфных локусов, ассоциированных

с весом ребенка при рождении

5.2.3. Обсуждение

5.3. Роль генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте,

в формировании веса новорожденного

5.3.1. Генетический полиморфизм и вес ребенка при рождении

5.3.2. Оценка функционального значения полиморфизма генов, ассоциированных с весом новорожденного

5.3.3. Обсуждение

Глава 6. Синтропные гены осложнений беременности, пролиферативных заболеваний органов женской репродуктивной системы, медико-биологических характеристик, связанных с репродуктивным здоровьем женщин

6.1. Синтропные SNPs и синтропные гены-кандидаты менархе, связанные с формированием преэклампсии, задержки роста плода и

веса новорожденного

6.2. Синтропные SNPs и дифференциально экспрессирующиеся гены плаценты, связанные с преэклампсией, задержкой роста плода и весом новорожденного

6.3. Синтропные SNPs и гены, связанные с биологическими эндофенотипами, осложнениями беременности и гиперпластическими

заболеваниями матки

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

Электронное приложение..........................................................1,05 МЬ

Список сокращений

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

TFs - транскрипционные факторы

TFbs - сайт связывания с транскрипционными факторами

Motif - регуляторный мотив ДНК

DNAse - регион гиперчувствительности к ДНКазе-1

miRNA - микро-РНК

GWAS -полно-геномные исследования

SNP - однонуклеотидный полиморфизм

в - коэффициент линейной регрессии

OR - отношение шансов

95%CI - 95% доверительный интервал

MDR - метод снижения размерности

CVC - показатель согласованности

Se - чувствительность

Sp - специфичность

FDR - частота ложноположительных результатов perm - пермутационный тест eQTL - связь с транскрипцией генов

nsSNP - однонуклеотидный полиморфизм, приводящий к несинонимичной замене

regSNP - однонуклеотидный полиморфизм, имеющий регуляторное значение eSNP - однонуклеотидный полиморфизм, влияющий на экспрессию генов nsGenes - несинонимичные замены в гене regGenes - регуляторные эффекты в гене eGenes - влияние на экспрессию гена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли молекулярно-генетических факторов в формировании осложнений беременности»

Введение Актуальность темы исследования

Вопросы, связанные с репродуктивным здоровьем населения продолжают оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных ученых (Стрижаков А.М. и др., 2014a; Адамян Л.В. и др., 2016; Радзинский В.Е. и др., 2019; Филиппов О.С., Гусева Е.В., 2020; ACOG Practice Bulletin, 2019; Rana S. et al., 2019; Priante E. et al., 2019). Начальный этап онтогенеза организма человека, включающий его внутриутробное развитие и имеющий ключевое значение в дальнейшей жизни организма, непосредственно зависит от тех условий, в которых развивается эмбрион и плод (Burton G.J., Jauniaux E., 201S; Turco M.Y., Moffett A., 2019). Возникновение различных нарушений гестации негативно сказывается на состоянии развивающегося организма (эмбриона, плода), обусловливая высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных и приводя к неблагоприятным последствиям в дальнейшей их жизни (высокая заболеваемость в период детства и во взрослом возрасте и др.) (Тимофеева Л.А. и др. 2019; Филиппов О.С., Гусева Е.В., 2020; Ярыгина Т.А., Гус А.И., 2020; Kesavan K. et al., 2019; Poon L.C. et al., 2019).

Наиболее частыми осложнениями беременности, связанными с метаболическими и гемодинамическими расстройствами в системе «мать-плацента-плод», являются плацентарная недостаточность и преэклампсия (ПЭ) (Стрижаков А.М. и др., 2014a; Адамян Л.В. и др., 2016; ACOG Practice Bulletin, 2019; Wardinger J.E., Ambati S., 2020). Одним из серьезных последствий плацентарной недостаточности является возникновение задержки роста плода (ЗРП) (Ярыгина Т.А., Гус А.И., 2020; Wardinger J.E., Ambati S., 2020). ЗРП занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Яворская С.Д. и др., 2019; Pels A. et al., 2020), а также обусловливает в дальнейшем у детей отставание в физическом развитии, его дисгармоничность, задержку темпов психомоторного развития (Ярыгина Т.А., Гус А.И., 2020; Mierzynski R. et al.,

2016; Malhotra A. et а!., 2019). На территории РФ в настоящее время данная патология встречается в 5-18% случаев (Стрижаков А.М. и др., 2014Ь; Хачатрян З.В. и др., 2019а; ОагепёеШег Б., 2019).

Как свидетельствуют литературные данные, частота встречаемости преэклампсии во всем мире составляет 2-8 % (Сидорова И.С., Никитина Н.А., 2018; Рооп Ь.С. et а1., 2019; АрюеПа С. et а1., 2020). ПЭ является одной из основных причин материнской смертности и перинатальных смертей (Филиппов О.С., Гусева Е.В., 2019; Рооп Ь.С. et а1., 2019). При развитии тяжелой преэклампсии и эклампсии существенно повышается риск развития различных осложнений (отслойка плаценты, массивные акушерские кровотечения, ДВС-синдром, НЕЬЬР-синдром, острая почечная и печеночная недостаточность и др.) (Стрижаков А.Н. и др., 2020; РЫррБ Е.А. et а1., 2019). В последующей жизни у этих женщин значительно чаще регистрируются артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт (СаШоп Н. et а!., 2018). Дети, родившиеся в результате беременностей, осложненных ПЭ, имеют низкий вес и высокий риск развития ряда неинфекционных хронических заболеваний (СаШоп Н. et а!., 2018).

Преэклампсия и задержка роста плода являются коморбидными осложнениями беременности, так как их развитие связано с аномальной плацентацией, развитием окислительного стресса, воспалительного процесса и формированием эндотелиальной дисфункции (Садекова А.А. и др., 2019; Сидорова И.С., Никитина Н.А., 2019; Хачатрян З.В. и др., 2019; Awam1eh Ъ. et а!., 2019). Считается, что ранняя форма ЗРП регистрируется в 20-30% случаев и в том числе в 50% она связана с ранней ПЭ, тяжелой плацентарной недостаточностью и хронической гипоксией плода. На долю поздней формы приходится 70-80% всех случаев ЗРП и она значительно реже (лишь в 10% случаев) сочетается с ПЭ (Стрижаков А.М. и др., 2014Ь; Маг§а1 К., 2017).

Степень разработанности темы исследования Результаты многочисленных исследований указывают на мультифакторность в происхождении ПЭ и ЗРП, со значимым вкладом

наследственных факторов в их развитии (Boyd H.A. et al., 2013; Galaviz-Hernandez C. et al., 2019; Serrano N.C. et al., 2020; Kay V.R. et al., 2021). Близнецовые исследования свидетельствуют о высоких показателях наследуемости ПЭ (50-55%) (Boyd H.A. et al., 2013). Считается, что вклад генетических факторов в формирование веса новорожденного так же весьма существенен и достигает 40% (Devaskar S.U. et al., 2016).

Работы по изучению молекулярно-генетических основ ПЭ, ЗРП, веса новорожденного активно проводится различными отечественными и зарубежными научными коллективами как на уровне полногеномных исследований (GWAS) (Johnson M.P. et al., 2012; Freathy R.M. et al., 2010; Zhao L. et al., 2013; Horikoshi M. et al., 2013; Metrustry S.J. et al., 2014; Horikoshi M. et al., 2016; Beaumont R.N. et al., 2018) так и на основе изучения ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма (SNP) генов-кандидатов с данными фенотипами (Сереброва В.Н. и др., 2016; Ефремова О.А., 2020; Dmitrenko O.P. et al., 2020; Golovchenko O. et al., 2020). Следует отметить, что к настоящему времени проведено только два полногеномных исследования ПЭ (Johnson M.P. et al., 2012; Zhao L. et al., 2013), в результате которых лишь в одной из этих работ обнаружены ассоциации трех SNPs с ПЭ в австралийской популяции (Johnson M.P. et al., 2012), а в афро-карибской, европейской и латиноамериканской популяциях значимых ассоциаций выявлено не было (Zhao L. et al., 2013). Полногеномных исследований ЗРП до настоящего времени не проводилось. Однако при этом выполнено ряд GWAS исследований (5 работ) веса новорожденных (Freathy R.M. et al., 2010; Horikoshi M. et al., 2013; Metrustry S.J. et al., 2014; Horikoshi M. et al., 2016; Beaumont R.N. et al., 2018), в результате которых продемонстрирована связь с этим фенотипом более 70 полиморфизмов. При этом, следует отметить крайне слабую воспроизводимость GWAS данных для изученных фенотипов в репликативных исследованиях, проведенных в различных популяциях (Vasan S.K. et al., 2011; Mook-Kanamori D.O. et al., 2011; Andersson E.A. et al., 2011; Sun X.F. et al., 2015; Zeng C.P et al., 2017).

Активно проводятся исследования по поиску ассоциаций ПЭ, ЗРП, веса новорожденных с однонуклеотидным полиморфизмами различных групп генов кандидатов: эндотелиальной дисфункции (Abbasi H. et al., 2020; Hamid H.M. et al., 2020; Li J. et al., 2020), сосудистого тонуса (Azimi-Nezhad M. et al., 2020), иммунных и воспалительных реакций (Малышкина А.И. и др., 2019; Kaluba-Skotarczak A. et al., 2018; Zheng Y. et al., 2020), окислительного стресса (Yu L. et al., 2019; Yi K. et al., 2020), обмена липидов (Norda S. et al., 2017; Abyadeh M. et al., 2020), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Dmitrenko O.P. et al., 2020; Jansaka N. et al., 2021), системы гемостаза (Нестерова Э.А. и др., 2017; Simou M. et al., 2017; Ahmed S.F. et al., 2020), обмена фолиевой кислоты (Ефремова О.А., 2020; Mishra J. et al., 2019; Sljivancanin Jakovljevic T. et al., 2020; Bahrami R. et al., 2021) и др. группы генов-кандидатов (Wang T. et al., 2019; Karimi-Zarchi M. et al., 2020; Golovchenko O. et al., 2020; Pinarbasi E. et al., 2020). При этом, обращает на себя внимание факт того, что полученные результаты ассоциативных исследований в разных популяциях зачастую различаются и нередко неоднозначны и противоречивы.

Одной из групп генов-кандидатов, которые потенциально с высокой вероятностью могут быть вовлечены в развитие различных осложнений беременности, являются гены, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте (Сереброва В.Н. и др., 2016; Kleinrouweler C.E. et al., 2013; Majewska M. et al., 2019). Это связано с тем, что именно плацента, вследствие выполняемых ею важнейших функций (барьерная, трофическая, эндокринная, иммунная, экскреторная и др.), напрямую определяет характер течения беременности и влияет на развитие плода (Burton G.J., Jauniaux E., 2018). Нарушение инвазии трофобласта, приводящее к плацентарной гипоксии и/или стрессу и сосудистым плацентарным повреждениям, связано с развитием плацентарной недостаточности а так же ПЭ и ЗРП (Burton G.J., Jauniaux E., 2018; ACOG Practice Bulletin, 2019). Поэтому одним из перспективных направлений исследований молекулярно-генетических основ

возникновения различных осложнений беременности является поиск вовлеченности в их развитие полиморфизма и уровня транскрипционной активности генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте (Сереброва В.Н. и др., 2016; Kleinrouweler C.E. et al., 2013; Majewska M. et al., 2019). Однако, несмотря на «кажущуюся очевидность» весьма значимой роли данной группы генов-кандидатов в развитии осложнений беременности, полученные к настоящему времени результаты в этой области, неоднозначны и в том числе противоречивы (Трифонова Е.А. и др., 2014; Сереброва В.Н. и др., 2016; Буштырева И.О. и др., 2021; Madeleneau D. et al., 2015; Moore G.E. et al., 2015; Poidatz D. et al., 2015; Yong H.E. et al., 2015; Brew O. et al., 2016; Deyssenroth M.A. et al., 2017; Huang X. et al., 2018; Jones R. et al.,2018; Biesiada L. et al., 2019; Majewska M. et al., 2019; Vennou K.E. et al., 2020).

Согласно материалов некоторых исследований, одним из факторов риска развития осложнений беременности может являться возраст менархе (Rudra C.L. et al., 2005; Abetew D.F. et al, 2011). Следует отметить, что возраст появления первых месячных, характеризуя функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы в организме женщины (Plant T.M., 2015), является одним из ключевых показателей как его пубертатного этапа развития (Abreu A.P., et al., 2016) так и важным маркером фертильности женщины и возможных проблем с ее здоровьем в дальнейшей жизни (Yermachenko A. et al., 2014; Пономаренко И.В. и др., 2018). Считается, что девочки с ранним менархе, как правило, характеризуются повышенным индексом массы тела (ИМТ) или ожирением (Guo X. et al., 2011; Пономаренко И.В. и др., 2018), которые в свою очередь обусловливают 2-4-кратное увеличение риска развития преэклампсии (Poorolajal J. et al., 2016; Mrema D. et al., 2018; He X.J. et al., 2020). Наряду с этим, низкий ИМТ (характерен для девочек с поздним менархе) (Пономаренко И.В. и др., 2018) уменьшает риск развития задержки роста плода (Sawant L.D., Venkat S., 2013; Shi M.Y. et al., 2017; Tamura N. et al., 2018). Обращает на себя внимание факт того, что несмотря на очевидную связь возраста менархе с ПЭ и ЗРП,

исследований, направленных на изучение роли полиморфизма генов-кандидатов менархе в формировании осложнений беременности до настоящего времени не проведено как в России, так и в мире.

Следует выделить еще несколько важных аспектов настоящего исследования, ранее не освященных как в отечественной, так и в зарубежной литературе, и в следствие этого определяющих его актуальность. Во-первых, данная работа дает возможность провести корректный (с использованием единых методических подходов и на одних и тех же выборках) сравнительный анализ соотносительной роли полиморфизма двух различных, патогенетически значимых для формирования осложнений беременности и веса новорожденного групп генов-кандидатов (гены, связанные с возрастом менархе и гены, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте), специально отобранных для настоящего исследования. Во-вторых, одновременный анализ в данной работе с использованием единых «правил» системной биологии и сетевой медицины таких фенотипов как ПЭ, ЗРП, вес новорожденных позволяет выявить синтропные гены для них, получение знаний о которых дает возможность расширить представления об «общих» молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе формирования различных осложнений беременности. В-третьих, обьединенный анализ результатов настоящего исследования и материалов, ранее полученных нашим коллективом по вовлеченности полиморфизма генов-кандидатов менархе в формирование доброкачественных пролиферативных заболеваний матки (миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия) (Пономаренко И.В., 2019) дает возможность используя единые методические подходы на модели одной и той же изученной популяции (русское население, родившееся и проживающее на территории Центрального Черноземья России) установить синтропные гены, имеющие ключевое значение для репродуктивного здоровья женского населения данного региона России.

Цель исследования

Изучить роль полиморфизма двух групп генов-кандидатов (гены-кандидаты менархе и гены, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте) в формировании осложнений беременности (преэклампсия, задержка роста плода) и веса новорожденного, и рассмотреть т яШев их фенотипические эффекты (связь с миссенс-мутациями, эпигенетический потенциал, ассоциации с экспрессией и альтернативным сплайсингом генов, биологические пути).

Задачи исследования

1. Установить ассоциации полиморфизма генов-кандидатов менархе и их межлокусных взаимодействий с преэклампсией.

2. Оценить связь полиморфных локусов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте (самостоятельные эффекты и межгенные взаимодействия), с преэклампсией.

3. Выявить «главные» эффекты и эпистатические взаимодействия полиморфизма генов-кандидатов менархе материнского организма при формировании задержки роста плода.

4. Построить наиболее значимые для развития задержки роста плода модели аллельных и эпистатических взаимодействий генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте.

5. Рассмотреть вовлеченность полиморфизма генов-кандидатов менархе материнского организма и их межгенных взаимодействий в формирование веса новорожденного.

6. Исследовать ассоциации полиморфизма генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с весом новорожденного.

7. Провести соотносительный анализ «главных» эффектов полиморфных локусов двух специально отобранных для исследования групп генов-кандидатов (гены-кандидаты менархе и гены, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте) при формировании изучаемых фенотипов.

8. Изучить т яШев фенотипические эффекты полиморфных локусов генов-кандидатов, ассоциированных с формированием преэклампсии, задержки роста плода, веса новорожденного и сильно сцепленных с ними Б^Рб (несинонимические замены, эпигенетические эффекты, связь с уровнем транскрипции и альтернативного сплайсинга транскриптов генов).

9. Установить биологические пути реализации фенотипических эффектов генов-кандидатов, ассоциированных с преэклампсией, задержкой роста плода, весом новорожденного.

10. Определить синтропные гены осложнений беременности (преэклампсия, задержка роста плода) и веса новорожденного.

11. Выявить синтропные гены-кандидаты, определяющие нормальные (вес новорожденного, возраст менархе, антропометрические характеристики взрослого организма) и патологические (осложнения беременности, доброкачественные пролиферативные заболевания матки) фенотипы, характеризующие репродуктивное здоровье женского населения.

Научная новизна

В настоящей работе впервые получены данные о различной соотносительной роли в формировании преэклампсии, задержки роста плода, веса новорожденного у населения европейской части России полиморфных локусов двух специально отобранных для исследования групп генов-кандидатов - генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, и генов-кандидатов менархе и установлены т яШев их фенотипические эффекты. Выявлено, что вклад полиморфизма генов-кандидатов менархе в формирование изучаемых фенотипов более выражен (проявляют значимые «главные» эффекты и межгенные взаимодействия), чем генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте (ассоциированы с рассматриваемыми признаками только в составе гаплотипов и межлокусных взаимодействий).

Впервые установлены самостоятельные ассоциации («главные» эффекты и в составе наплотипов) полиморфных локусов генов-кандидатов менархе с преэклампсией (^13111134 и ге2013573 UGT2B4, гб222003 GC, гб2241423 MAP2K5, гб757647 KDM3B), задержкой роста плода (гб999460 N^2-1, гб12444979 GPRC5B, гб7538038 KISS1, rs555621, rs11031010 и гб1782507 FSHB), весом новорожденного (гб7589318 POMC, гб757647 KDM3B, гб1079866 INHBA, гб999460 N^2-1). Проведено моделирование межлокусных взаимодействий, определяющих подверженность к осложнениям беременности (преэклампсия, задержка роста плода) и связанных с весом новорожденного. В состав наибольшего числа моделей интерлокусных взаимодействий, ассоциированных с изучаемыми фенотипами входят б^Рб гб555621 FSHB, гб1073768 GHRH, гб10753141 PAPPA2 и rs34845949 SASH1 (для преэклампсии), гб999460 N^2-1, гб12444979 GPRC5B, гб2977559 NDRG1 и rs12609771 SIGLEC6 (для задержки роста плода), гб7538038 KISS1, гб713586 RBJ, гб12324955 FTO, гб3774298 BCL6 и ^10496196 HK2 (для веса новорожденного). Обнаружены выраженные плейотропные функциональные эффекты в организме локусов, ассоциированных с преэклампсией, задержкой роста плода, весом новорожденного и сильно сцепленных с ними б^рб (^>0,80) (связаны с несинонимическими заменами, проявляют эпигенетические эффекты, влияют на уровень экспрессии и альтернативного сплайсинга множества генов), их вовлеченность в различные патогенетически значимые для изучаемых фенотипов биологические пути.

Впервые выявлены синтропные гены для веса новорожденного, преэклампсии, задержки роста плода (40 из 75 генов-кандидатов менархе (53,33%) и 34 из 49 генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте (69,39%), ассоциированы с одновременно двумя или тремя рассматриваемыми фенотипами) и установлены биологические пути реализации их фенотипических эффектов. Впервые продемонстрирован высокий процент (37,65%) синтропных генов-кандидатов менархе,

определяющих формирование биологически-значимых фенотипов (вес новорожденного, возраст менархе, рост и индекс массы тела взрослого организма), осложнений беременности (преэклампсия, задержка роста плода), гиперпластических заболеваний матки (миома матки, гиперплазия эндометрия, генитальный эндометриоз) (ассоциированы одновременно с фенотипами из всех трех рассматриваемых групп признаков).

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в настоящем исследовании результаты расширяют имеющиеся представления о генетических факторах риска развития осложнений беременности (преэклампсия, задержка роста плода) и генетических детерминантах веса новорожденных. Результаты работы могут быть использованы при обследовании женщин на прегравидарном этапе или на ранних сроках беременности с целью формирования среди них групп риска по развития осложнений беременности и рождению маловесных детей. Результаты работы имеют междисциплинарное значение (важны для генетики, акушерства и гинекологии, неонатологии) и могут использоваться при проведении практических и лекционных занятий в вузах медицинского профиля (в рамках высшего и постдипломного образования, повышения квалификации). Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре медико-биологических дисциплин в ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и в практическом здравоохранении Белгородской области.

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационного исследования положены работы российских и зарубежных ученых в области генетики репродуктивного здоровья. В исследование были включены полиморфные локусы специально отобранных двух групп генов-кандидатов - гены-кандидаты менархе и гены, дифференциально экспрессирующиеся в

плаценте. Сформированные для работы репрезентативные выборки обеспечивали достаточную мощность исследования (80% и более). Клинический диагноз у беременных и новорожденных детей верифицировался врачами профильных отделений Перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, на базе которых они проходили обследование (клиническое, инструментальное, лабораторное). Генотипирование образцов ДНК было выполнено в Центре коллективного пользования «Медицинская геномика» Томского национального исследовательского медицинского центра РАН на базе НИИ медицинской генетики (использовался метод MALDI и масс-спектрометр MassARRAY Analyzer 4). При обработке экспериментальных данных использовались адекватные поставленным цели и задачам исследования методы генетико-статистического и биоинформатического анализа и необходимое программное обеспечение (epicalc, gPLINK, Quanto, Haploview, MB-MDR и MDR). При расчетах учитывались поправки на множественные сравнения и ковариаты. Современные мировые базы по функциональной геномике (PolyPhen-2, SIFT, HaploReg, Blood eQTL browser, GTExportal, Gene Ontology, GeneMANIA) были использованы для оценки функциональных эффектов как полиморфных маркеров, ассоциированных с преэклампсией, задержкой роста плода и весом новорожденного, так и сильно сцепленных (r2>0,80) с ними SNPs.

Положения, выносимые на защиту

1. Подверженность к преэклампсии определяют аллели А rs13111134 UGT2B4, С rs222003 GC, А rs2241423 MAP2K5, Т rs757647 KDM3B, гаплотип GA гаплоблока rs2013573-rs13111134 UGT2B4 и межлокусные взаимодействия 14 SNPs генов-кандидатов менархе в составе 8 наиболее значимых моделей.

2. Эпистатические взаимодействия полиморфных локусов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте (12 SNPs в составе 8

моделей), ассоциированы с развитием преэклампсии. За счет своих функциональных эффектов эти полиморфизмы и сильно сцепленные с ними 169 Б^Рб обусловливают вовлеченность в формирование преэклампсии 34 генов-кандидатов, участвующих в процессах биосинтеза пептидных гормонов и их активности, гормон-опосредованных сигнальных путях, процессах межклеточной передачи сигналов и процессах с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов.

3. С формированием задержки роста плода связаны аллели А гб999460 ЫКХ2-1, Т ге12444979 ОРЯСЗБ, О гб7538038 ШБ1, гаплотип АСА гаплоблока ^555621-^11031010-^1782507 ЕБИБ и 10 наиболее значимых моделей межгенных взаимодействий (включают 13 SNPs) генов-кандидатов менархе материнского организма. Фенотипические эффекты этих полиморфных локусов и 430 SNPs, сильно сцепленных с ними, реализуются через функционально связанные с ними 39 генов-кандидатов, вовлеченных в процессы метаболизма витамина Д и регуляции овуляторного цикла.

4. Полиморфизм генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, ассоциирован с развитием задержки роста плода (7 моделей межлокусных взаимодействий 15 ЗМРб) и является функционально значимым для 37 генов-кандидатов, среди биологических путей которых выявлено сверхпредставительство процессов биосинтеза пептидных гормонов и их активности, организации цитоскелета.

5. Формирование веса ребенка при рождении определяется «главными» эффектами 4 Б^Рб генов-кандидатов менархе материнского организма (ге7589318 РОМС, гб757647 КБМЗБ, гб1079866 ШИБЛ, гб999460 ЫКХ2-1) и межлокусными взаимодействиями 20 Б^Рб этой группы генов в рамках 10 наиболее значимых моделей. Генами-мишенями множественных функциональных эффектов этих 22 Б^Рб генов-кандидатов менархе и 350 SNPs, находящихся с ними в неравновесии по сцеплению, являются 49 генов -кандидатов, участвующих в процессах овуляции, биосинтеза пептидных гормонов, сигнального пути фолликулостимулирующего гормона.

6. Вес новорожденного ассоциирован с гаплотипом СО гб1671215-гб1654439 RDH13 и эпистатическими взаимодействиями 12 SNPs генов материнского организма, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, в рамках 8 наиболее значимых моделей. 14 полиморфных локусов, связанных с весом ребенка при рождении, и 97 SNPs, сильно сцепленных с ними, определяют вовлеченность в формирование этого признака 26 генов, задействованных в процессах апоптоза и организации цитоскелета.

7. Полиморфизм генов-кандидатов менархе демонстрирует значимые «главные» эффекты при формировании осложнений беременности (преэклампсия, задержка роста плода) и веса новорожденного, тогда как для Б^Рб генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, таких эффектов не выявлено.

8. Полиморфные локусы генов кандидатов-менархе и генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, ассоциированные с преэклампсией, задержкой роста плода и весом новорожденного, характеризуются выраженными плейотропными функциональными эффектами в организме - связаны с несинонимическими заменами, проявляют эпигенетические эффекты, влияют на уровень экспрессии и альтернативного сплайсинга множества генов, вовлечены в различные биологические пути, патогенетически значимые для формирования изучаемых фенотипов.

9. Более половины генов материнского организма, вовлеченных в формирование веса новорожденного, преэклампсии и задержки роста плода (53,33% среди генов-кандидатов менархе и 69,39% среди генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте) являются синтропными (ассоциированы одновременно с двумя или тремя фенотипами).

10. Среди 85 генов-кандидатов менархе, связанных с биологически-значимыми фенотипами (вес новорожденного, возраст менархе, рост и индекс массы тела взрослого организма), осложнениями беременности (преэклампсия, задержка роста плода), гиперпластическими заболеваниями

матки (миома матки, гиперплазия эндометрия, генитальный эндометриоз), 32 гена (37,65%) являются синтропными (ассоциированы одновременно с фенотипами из всех трех рассматриваемых групп признаков).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается выполнением работы на репрезентативных выборках, с применением современного молекулярно-генетического лабораторного оборудования, использованием необходимых в соответствии с поставленной целью и задачами исследования подходов и методов генетико-статистического и биоинформатического анализа данных.

Материалы диссертационной работы представлялись на российских и международных конференциях: VIII, IX, XI Международной (XVII, XVIII, XX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции молодых ученых (Москва 2013, 2014, 2016), XX Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2017), 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2016), XXII Международной научно-практической конференции «Современные тенденции развития науки и технологий» (Белгород, 2017), II, V, VI Междисциплинарном медицинском форуме «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и профессионального медицинского образования» (Белгород, 2017, 2020, 2021), VII Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2017» (Санкт-Петербург, 2017), научно-практической конференции с международным участием «Генетика -фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции» (Ростов-на-Дону, 2017), XXIV Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2018»

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Решетников Евгений Александрович, 2021 год

Список литературы

1. Акушерские и перинатальные осложнения у юных первородящих / В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина, И. А. Чакчурина, А. А. Оразмурадова // Доктор.Ру. - 2019. - № 7 (162). - С. 6-11.

2. Влияние генетически детерминированного нарушения энергетического обмена на метаболизм липидов и газовый гомеостаз крови при беременности, осложненной синдромом задержки роста плода / С. А. Ажибеков, Н. В. Путилова, Т. Б. Третьякова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2018. - Т. 24, № 1. - С. 71-76.

3. Выявление новых маркеров предрасположенности к преэклампсии путем анализа регуляторных участков генов, дифференциально экспрессирующихся в плацентарной ткани / В. Н. Сереброва, Е. А. Трифонова, Т. В. Габидуллина [и др.] // Молекулярная биология. - 2016. - Т. 50, № 5. - С. 870-879.

4. Генетические предикторы преэклампсии : обзор литературы / С. Г. Цахилова, Л. В. Акуленко, В. М. Кузнецов [и др.] // Проблемы репродукции. -2017. - Т. 23, № 1. - С. 110-114.

5. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия : клинические рекомендации (протокол лечения) / Л. В. Адамян, Н. В. Артымук, Н. В. Башмакова [и др.]. - Москва, 2016. - 72 с.

6. Головченко, О В. Молекулярно-генетические детерминанты преэклампсии / О. В. Головченко // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5, № 4. - С. 139-149.

7. Диагностическая значимость определения уровня внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода / А. А. Садекова, З. В. Хачатрян, А. М. Красный [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 8. - С. 144-149.

8. Дифференциальная диагностика ранней и поздней задержки роста плода на основании маркеров про- и антиоксидантной систем / М. Б. Ганичкина, М. Ю. Высоких, В. Л. Тютюнник [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 9. - С. 66-72.

9. Ефремова, О. А. Изучение ассоциации полиморфных локусов генов фолатного цикла с развитием синдрома задержки роста плода 2-3 степени /

0. А. Ефремова // Научные результаты биомедицинских исследований. -2020. - Т. 6, № 1. - С. 37-50.

10. Зарудская, О. М. Изучение клинического значения наследственных тромбофилий при хронической плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода : специальность 03.02.07 «Генетика» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук / О. М. Зарудская. - Белгород, 2013. - 18 с.

11. Значение гомоцистеина и полиморфизма гена МТ№^ С677Т в развитии преэклампсии / Е. Г. Сюндюкова, Б. И. Медведев, С. Л. Сашенков [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2014. - №

1. - С. 23-26.

12. Клинические рекомендации диагностика и лечение артериальной гипертонии / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова, Ю. В. Жернакова [и др.] // Кардиологический вестник. - 2015. - Т. 10, № 1. - С. 3-30.

13. Клиническое обоснование определения соотношения бЕ11-1/Р1ОЕ с целью раннего выявления и оценки степени тяжести преэклампсии / М. А. Курцер, М. Б. Шаманова, О. В. Синицина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 11. - С. 114-120.

14. Материнские клинико-анамнестические факторы формирования задержки роста плода / С. Д. Яворская, Н. С. Долгова, Н. И. Фадеева, Л. П. Ананьина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18, № 5. - С. 83-87.

15. Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода / З. В. Хачатрян, Н. Е. Кан, А. М. Красный [и др.] // Акушерство и гинекология. -2019. - № 12. - С. 52-56.

16. Молекулярно-генетические и эпигенетические аспекты нарушения рецептивности эндометрия у женщин с низкой массой тела при рождении / О. А. Мелкозерова, Н. В. Башмакова, Т. Б. Третьякова, И. Д. Щедрина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18, № 4. - С. 35-43.

17. Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма генов фолатного обмена и гемостаза при преэклампсии / Е. П. Гнатко, Е. И. Турос, Н. В. Брезицкая [и др.] // Охрана материнства и детства. - 2014. - № 2 (24). -C. 52-55.

18. Набережнев, Ю. И. Диагностика задержки внутриутробного развития плода / Ю. И. Набережнев, В. Д. Луценко // Вестник ВГУ. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2012. - № 2. - C. 227-232.

19. Полиморфизм гена UGT2B4 как фактор развития эндометриоза / И. В. Пономаренко, А. В. Полоников, И. Н. Верзилина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 15-20.

20. Полиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плода / О. В. Головченко, М. Ю. Абрамова, И. В. Пономаренко, М. И. Чурносов // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2020. - Т. 14, № 6. - С. 583-591.

21. Пономаренко, И. В. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов / И. В. Пономаренко, А. В. Полоников, М. И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 1. - С. 13-18.

22. Пономаренко, И. В. Менархе как этап пубертатного развития и его генетические детерминанты / И. В. Пономаренко, М. И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 12. - С. 18-22.

23. Почему преэклампсия трансформируется в НЕ^Р-синдром? Роль системы комплемента / А. Н. Стрижаков, Е. В. Тимохина, И. А. Федюнина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 5. - С. 52-57.

24. Продукция и секреция 1Ь-10 в крови в зависимости от полиморфизма гена 1Ь-10 А-1082О у беременных женщин с задержкой роста плода / А. И. Малышкина, Е. Л. Бойко, Н. Ю. Сотникова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 6. - С. 40-46.

25. Профиль экспрессии плацентарных микроРНК - регуляторов окислительного стресса при синдроме задержки роста плода / В. А. Гусар, А. В. Тимофеева, Н. Е. Кан [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 1. - С. 74-80.

26. Роль генетически детерминированной патологии гемостаза плода в формировании тяжелых форм плацентарной недостаточности / Э. А. Нестерова, Н. В. Путилова, Т. Б. Третьякова, Л. А. Пестряева // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 9. - С. 56-62.

27. Роль генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в формировании плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода / С. А. Ажибеков, Н. В. Путилова, Т. Б. Третьякова, Л. А. Пестряева // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 11. - С. 11-15.

28. Роль полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТИРЯ) в формировании задержки роста плода / В. Л. Тютюнник, Н. Е. Кан, Д. А. Мантрова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 12. - С. 23-28.

29. Роль полиморфизма регуляторных регионов гена VEGF-А в предрасположенности к развитию преэклампсии / Л. В. Акуленко, В. М. Кузнецов, С. Г. Цахилова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - Т. 17, № 1. - С. 22-26.

30. Роль преэклампсии в исходах беременности: взгляд неонатолога / Л. А. Тимофеева, А. Л. Караваева, В. В. Зубков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 4. - С. 73-78.

31. Роль соотношения растворимой FMS-подобной тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста в диагностике преэклампсии при физиологической беременности и беременности после вспомогательных репродуктивных технологий / Т. Ю. Иванец, Н. Е. Кан, В. Л. Тютюнник [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 3. - С. 37-42.

32. Сереброва, В. Н. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков генома в формировании структуры наследственной предрасположенности к преэклампсии : специальность 03.02.07 «Генетика» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / В. Н. Сереброва. - Томск, 2018. - 259 с. : ил.

33. Сереброва, В. Н. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов / В. Н. Сереброва, Е. А. Трифонова, В. А. Степанов // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2018. - Т. 4, № 3. - С. 38-48.

34. Серов, В. Н. Синдром задержки развития плода / В. Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 31-33.

35. Сидорова, И. С. Обоснование современной концепции развития преэклампсии / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология. -2019. - № 4. - С. 26-33.

36. Сидорова, И. С. Преэклампсия и снижение материнской смертности в России / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина, А. Л. Унанян // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 1. - С. 107-112.

37. Синдром задержки роста плода : патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко, Е. В. Тимохина, Л. Д. Белоцерковцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 120 с. - ISBN 978-59704-3156-6.

38. Синцитиотрофобласт ворсин плаценты в норме и при преэклампсии / А. И. Щеголев, У. Н. Туманова, В. М. Ляпин, В. Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 6. - С. 21-28.

39. Степанов, В. А. Мультиплексное генотипирование однонуклеотидных полиморфных маркеров методом масс-спектрометрии MALDI-TOF: частоты 56 SNP в генах иммунного ответа в популяциях человека / В. А. Степанов, Е. А. Трифонова // Молекулярная биология. -2013. - Т. 47, № 6. - С. 976-986.

40. Стрижаков, А. М. Плацентарная недостаточность: патогенез, прогнозирование, диагностика, профилактика, акушерская тактика / А. Н. Стрижаков, И. С. Липатов, Ю. В. Тезиков. - Самара : Офорт, 2014. - 239 с. -ISBN 978-5-473-00893-7.

41. Стрижаков, А. Н. Роль полиморфизмов генов системы ренин-ангиотензин в этиологии ранней и поздней преэклампсии / А. Н. Стрижаков, Е. В. Тимохина, К. Ф. Дериш // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 8-12.

42. Ультразвуковая фетометрия : справочные таблицы и номограммы / Н. А. Алтынник [и др.] ; под ред. М. В. Медведева. - 8-е изд., перераб. -Москва : Реал Тайм, 2009. - 60 с. - ISBN 5-900070-10-9.

43. Уровень экспрессии генов PON1, PON2, PON3 в плаценте при физиологически протекающей беременности и при развитии преэклампсии / Н. В. Антипова, С. А. Леваков, Н. А. Шешукова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 7. - С. 40-44.

44. Филиппов, О. С. Материнская смертность в Российской Федерации в 2019 г. / О. С. Филиппов, Е. В. Гусева // Проблемы репродукции. - 2020. -Т. 26, № 6 (2). - С. 8-26.

45. Фролова, Н. И. Молекулярные маркеры и эпигенетические факторы риска преэклампсии в эпоху предиктивной медицины / Н. И. Фролова, Т. Е. Белокриницкая, К. А. Колмакова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18, № 4. - С. 95-103.

46. Халфорд-Князева, И. П. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии : специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология», 03.01.04 «Биохимия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук / И. П. Халфорд-Князева. - Москва, 2013. - 16 с.

47. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией / Е. А. Трифонова, Т. В. Габидулина, Н. И. Ершов [и др.] // Acta Naturae. - 2014. - Т. 6, № 2 (21). - С. 77-90.

48. Хачатрян, З. В. Современные представления о молекулярных механизмах формирования задержки роста плода / З. В. Хачатрян, Н. Е. Кан, Н. П. Макарова // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 10. - С. 22-26.

49. Чурносов, М. И. Генетические исследования хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / М. И. Чурносов, О. С. Кокорина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 1. - С. 27-32.

50. Щербина, Н. А. Роль фетальных наследственных тромбофилий в развитии различных форм синдрома задержки роста плода / Н. А. Щербина, М. В. Макаренко, И. Ю. Кузьмина // Клиническая медицина Казахстана. -2014. - № 4 (34). - С. 49-53.

51. Экспрессия плацента-специфичных микроРНК при задержке роста плода / И. О. Буштырева, Н. Б. Кузнецова, Е. А. Забанова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 2. - С. 128-134.

52. Ярыгина, Т. А. Задержка (замедление) роста плода: все, что необходимо знать практикующему врачу / Т. А. Ярыгина, А. И. Гус // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 12. - С. 14-24.

53. A flexible computational framework for detecting, characterizing, and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility / J. Moore, J. Gilberta, C. Tsaif [et al.] // J. Theor. Biol. - 2006. -Vol. 241, № 2. - Р. 252-261.

54. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X. Y. Lou, G. B. Chen, L. Yan [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 80, № 6. - P. 1125-1137.

55. A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause / C. He, P. Kraft, D. I. Chasman [et al.] // Hum. Genet. -2010. - Vol. 128, № 5. - P. 515-527.

56. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nat. methods. - 2010. - Vol. 7, № 4. -P. 248-249.

57. A review of candidate genes and pathways in preeclampsia-an integrated bioinformatical analysis / M. A. Mohamad, N. F. Mohd Manzor, N. F. Zulkifli [et al.]. - DOI: 10.3390/biology9040062 // Biology (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 4. - Art. 62. - URL: https://www.mdpi.com/2079-7737/9/4/62/htm (date of the application: 23.03.2021).

58. A roadmap to multifactor dimensionality reduction methods / D. Gola, J. M. Mahachie John, K. van Steen, I. R. König // Brief. Bioinform. - 2016. - Vol. 17, № 2. - P. 293-308.

59. A study of the association between angiotensinogen (AGT) gene polymorphism (M235T) and preeclampsia in Thai pregnant women / N. Jansaka, W. Pornwattanakrilert, T. Tongsong [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2021. - Vol. 41, № 1. - P. 1-5.

60. Abnormal placentation, angiogenic factors, and the pathogenesis of preeclampsia / M. Silasi, B. Cohen, S. A. Karumanchi, S. Rana // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 37, № 2. - P. 239-253.

61. Abreu, A. P. Pubertal development and regulation / A. P. Abreu, U. B. Kaiser // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4, № 3. - P. 254-264.

62. Absence of birth-weight lowering effect of ADCY5 and near CCNL, but association of impaired glucose-insulin homeostasis with ADCY5 in Asian Indians / S. K. Vasan, M. J. Neville, B. Antonisamy [et al.]. - DOI:

10.1371/journal.pone.0021331 // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 6. - Art. e21331.

- URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0021331 (date of the application: 23.03.2021).

63. ACOG Practice Bulletin No. 202: gestational hypertension and preeclampsia // Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol. 133, № 1. - Art. 1. - URL: https: //j ournals.lww.com/greenj ournal/Fulltext/2019/01000/AC0G.49 .aspx (date of the application: 23.03.2021).

64. Activation and cleavage of SASH1 by caspase-3 mediates an apoptotic response / J. T. Burgess, E. Bolderson, M. N. Adams [et al.]. - DOI: 10.1038/cddis.2016.364 // Cell Death Dis. - 2016. - Vol. 7, № 11. - Art. 2469. -URL: https://www.nature.com/articles/cddis2016364 (date of the application: 30.03.2021).

65. Age at menarche, menstrual characteristics, and risk of preeclampsia / D. F. Abetew, D. A. Enquobahrie, M. Dishi [et al.]. - DOI: 10.5402/2011/472083 // ISRN Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 2011. - Art. 472083. - URL: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/472083/ (date of the application: 23.03.2021).

66. An association study of interleukin-4 gene and preeclampsia in Taiwan / L. Kang, C.-H. Chen, C.-H. Yu [et al.] // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. -2014. - Vol. 53, № 2. - P. 215-219.

67. An integrative bioinformatics analysis of microarray data for identifying hub genes as diagnostic biomarkers of preeclampsia / K. Liu, Q. Fu, Y. Liu, C. Wang. - DOI: 10.1042/BSR20190187 // Biosci. Rep. - 2019. - Vol. 39, № 9. - Art. BSR20190187. - URL: https://portlandpress.com/bioscirep/article/39/9/BSR20190187/220446/An-integrative-bioinformatics-analysis-of (date of the application: 23.03.2021).

68. Analysis of the gene polymorphism of aldosterone synthase (CYP11B2) and atrial natriuretic peptide (ANP) in women with preeclampsia / A. Bogacz, J. Bartkowiak-Wieczorek, D. Procyk [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.

- 2016. - Vol. 197. - P. 11-15.

69. Ananth, C. V. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-cohort analysis / C. V. Ananth, K. M. Keyes, R. J. Wapner. - DOI: 10.1136/bmj.f6564 // BMJ. - 2013. - Vol. 347. - Art. f6564. - URL: https://www.bmj.com/content/347/bmj.f6564.long (date of the application: 23.03.2021).

70. Angiogenesis in the placenta: the role of reactive oxygen species signaling / R. D. Pereira, N. E. De Long, R. C. Wang [et al.]. - DOI: 10.1155/2015/814543 // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 814543. -URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/814543/ (date of the application: 23.03.2021).

71. Angiogenesis-related biomarkers (sFlt-1/PLGF) in the prediction and diagnosis of placental dysfunction: an approach for clinical integration / I. Herraiz, E. Simón, P. I. Gómez-Arriaga [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 8. -P. 19009-19026.

72. Angiogenic factor imbalance early in pregnancy predicts adverse outcomes in patients with lupus and antiphospholipid antibodies: results of the PROMISSE study / M. Y. Kim, J. P. Buyon, M. M. Guerra [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 214, № 1. - P. 108.e1-108.e14.

73. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB / A. P. Boyle, E. L. Hong, M. Hariharan [et al.] // Genome Res. -2012. - Vol. 22, № 9. - P. 1790-1797.

74. Apolipoprotein E genotype in very preterm neonates with intrauterine growth restriction: an analysis of the German neonatal network cohort / S. Norda, T. K. Rausch, T. Orlikowsky [et al.]. - DOI: 10.1155/2017/2837027 // Biomed. Res. Int. - 2017. - Vol. 2017. - Art. 2837027. - URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/2837027/ (date of the application: 23.03.2021).

75. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index / E. K. Speliotes, C. J. Willer, S. I. Berndt [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 11. - P. 937-948.

76. Association between gene polymorphisms on chromosome 1 and susceptibility to pre-eclampsia: an updated meta-analysis / G. Zhang, J. Zhao, J. Yi [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2016. - Vol. 22. - P. 2202-2214.

77. Association between HLA-A gene polymorphism and early-onset preeclampsia in Chinese pregnant women early-onset / Y. Zheng, C. Ma, X. Liu [et al.]. - DOI: 10.1186/s12884-020-03340-w // BMC Pregnancy Childbirth. - 2020. -Vol. 20, № 1. - Art. 656. - URL: https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12884-020-03340-w (date of the application: 23.03.2021).

78. Association between maternal micronutrient status, oxidative stress, and common geneticvariants in antioxidant enzymes at 15 weeks' gestation in nulliparous women who subsequently develop preeclampsia / H. D. Mistry, C. A. Gill, L. O. Kurlak [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2015. - Vol. 78. - P. 147-155.

79. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies / F. Aghajafari, T. Nagulesapillai, P.E. Ronksley [et al.]. -DOI: 10.1136/bmj.f1169 // BMJ. - 2013. - Vol. 346. - Art. f1169. - URL: https://www.bmj.com/content/bmj/346/bmj.f1169.full.pdf (date of the application: 24.03.2021).

80. Association between previous spontaneous abortion and pre-eclampsia during a subsequent pregnancy / M. Sepidarkish, A. Almasi-Hashiani, S. Maroufizadeh [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2017. - Vol. 136, № 1. - P. 8386.

81. Association of a FGFR-4 gene polymorphism with bronchopulmonary dysplasia and neonatal respiratory distress / M. Rezvani, J. Wilde, P. Vitt [et al.] // Dis. Markers. - 2013. - Vol. 35, № 6. - P. 633-640.

82. Association of Apolipoprotein E gene polymorphism with preeclampsia: a meta-analysis / M. Abyadeh, F. Heydarinejad, M. Khakpash [et al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2020. - Vol. 39, № 2. - P. 196-202.

83. Association of endothelial nitric oxide synthase 894G>T polymorphism with preeclampsia risk: a systematic review and meta-analysis based on 35 studies / H. Abbasi, S. A. Dastgheib, A. Hadadan [et al.] // Fetal Pediatr. Pathol. - 2020. - P. 1-16.

84. Association of endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism and serum nitric oxide levels in patients with preeclampsia and gestational hypertension / M. N. Sakar, A. E. Atay, S. Demir [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2015. - Vol. 28, № 16. - P. 1907-1911.

85. Association of gene polymorphisms of FV, FII, MTHFR, SERPINE1, CTLA4, IL10, and TNFalpha with pre-eclampsia in Chinese women / L. Zhou, L. Cheng, Y. He [et al.] // Inflamm. Res. - 2016. - Vol. 65, № 9. - P. 717-724.

86. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women / I. Ponomarenko, E. Reshetnikov, O. Altuchova [et al.] // Gene. -

2019. - Vol. 686. - P. 228-236.

87. Association of induced abortion with hypertensive disorders of pregnancy risk among nulliparous women in China: a prospective cohort study / Y. Su, X. Xie, Y. Zhou [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-020-61827-0 // Sci. Rep. -

2020. - Vol. 10, № 1. - Art. 5128. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-020-61827-0 (date of the application: 23.03.2021).

88. Association of Insulin-like growth Factor-II Apa1 and MspI polymorphisms with intrauterine growth restriction risk / M. Karimi-Zarchi, L. Zanbagh, A. Javaheri [et al.]. - DOI: 10.1080/15513815.2020.1745970 // Fetal. Pediatr. Pathol. - 2020. - 5 Apr. - URL: https: //www.tandfonline. com/doi/full/10.1080/15513815.2020.1745970? scroll=top &needAccess=true (date of the application: 23.03.2021).

89. Association of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and reduced-f carrier-1 G80A gene polymorphism with preeclampsia in Sudanese women / S. F. Ahmed, M. M. Ali, S. Kheiri [et al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2020. - Vol. 39, № 2. - P. 77-81.

90. Association of MTHFR 677C>T polymorphism with IUGR and placental abruption risk: a systematic review and meta-analysis / R. Bahrami, D. A. Schwartz, F. Asadian [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. - 2021. -Vol. 256. - P. 130-139.

91. Association of reported trimester-specific smoking cessation and fetal growth restriction / K. Blatt, E. Moore, A. Chen [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2015.

- Vol. 125, № 6. - P. 1452-1459.

92. Association of VEGFA and IL1ß gene polymorphisms with preeclampsia in Sudanese women / H. M. Hamid, S. E. Abdalla, M. Sidig [et al.]. - DOI: 10.1002/mgg3.1119 // Mol. Genet. Genomic Med. - 2020. - Vol. 8, № 3. - Art. 1119.

- URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mgg3.1119 (date of the application: 30.03.2021).

93. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early-, intermediate- and late-onset preeclampsia / H. A. Boyd, H. Tahir, J. Wohlfahrt, M. Melbye // Am. J. Epidemiol. - 2013. - Vol. 178, № 11. - P. 1611-1619.

94. AT2R -1332 G:A polymorphism and its interaction with AT1R 1166 A:C, ACE I/D and MMP-9 -1562 C:T polymorphisms: risk factors for susceptibility to preeclampsia / Z. Rahimi, Z. Rahimi, A. Aghaei, A. Vaisi-Raygani // Gene. - 2014. - Vol. 538, № 1. - P. 176-181.

95. Aung, T. Genetics of exfoliation syndrome / T. Aung, A. S. Chan, C.-C. Khor // J. Glaucoma. - 2018. - Vol. 27, suppl. 1. - P. S12-S14.

96. Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble Fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling / C. C. Zhou, S. Ahmad, T. Mi [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 51, № 4. - P. 1010-1019.

97. Awamleh, Z. Placental microRNAs in pregnancies with early onset intrauterine growth restriction and preeclampsia: potential impact on gene expression and pathophysiology / Z. Awamleh, G. B. Gloor, V. K. M. Han. - DOI: 10.1186/s12920-019-0548-x // BMC Med Genomics. - 2019. - Vol. 12, № 1. -Art. 91. - URL:

https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-019-0548-x (date of the application: 24.03.2021).

98. Azimi-Nezhad, M. Association of CYP11B2 gene polymorphism with preeclampsia in north east of Iran (Khorasan province) / M. Azimi-Nezhad, A. Teymoori, R. Ebrahimzadeh-Vesal. - DOI: 10.1016/j.gene.2020.144358 // Gene. -2020. - Vol. 733. - Art. 144358. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03781119203002757via%3Di hub (date of the application: 24.03.2021).

99. Bamfo, J. Diagnosis and management of fetal growth restriction / J. E. A. K. Bamfo, A. O. Odibo. - DOI: 10.1155/2011/640715 // J. Pregnancy. -2011. - Vol. 2011. - Art. 640715. - URL: https://www.hindawi.com/journals/jp/2011/640715/ (date of the application: 24.03.2021).

100. Bell, M. J. A systematic review of endoglin gene expression in preeclampsia / M. J. Bell, Y. P. Conley // Biol. Res. Nurs. - 2013. - Vol. 15, № 2. - P. 129-136.

101. Brew, O. Comparison of normal and pre-eclamptic placental gene expression: a systematic review with meta-analysis / O. Brew, M. H. Sullivan, A. Woodman. - DOI: 10.1371/journal.pone.0161504 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 8. - Art. e0161504. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article7id=10.1371/journal.pone.0161504 (date of the application: 25.03.2021).

102. Buonocore, G. Oxygen toxicity: chemistry and biology of reactive oxygen species / G. Buonocore, S. Perrone, M. L. Tataranno // Semin. Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 15, № 4. - P. 186-190.

103. Burton, G. J. Human early placental development: potential roles of the endometrial glands / G. J. Burton, E. Jauniaux, D. S. Charnock-Jones // Placenta. - 2007. - Vol. 28, suppl. - P. S64-S69.

104. Burton, G. J. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction / G. J. Burton, E. Jauniaux // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2018. - Vol. 218, № 2, suppl. - P. S745-S761.

105. Burton, G. J. The cytotrophoblastic shell and complications of pregnancy / G. J. Burton, E. Jauniaux // Placenta. - 2017. - Vol. 60. - P. 134-139.

106. Burton, G. J. What is the placenta? / G. J. Burton, E. Jauniaux // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 213, № 4, suppl. - P. S6-S8.

107. Calcium and vitamin d supplementation for prevention of preeclampsia: a systematic review and network meta-analysis / W. Khaing, S. A. Vallibhakara, V. Tantrakul [et al.]. - DOI: 10.3390/nu9101141 // Nutrients. -2017. - Vol. 9, № 10. - Art. 1141. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/9/10/1141 (date of the application: 23.03.2021).

108. Candidate gene study of genetic thrombophilic polymorphisms in preeclampsia and recurrent pregnancy loss in Sinhalese women / V. H. W. Dissanayake, N. D. Sirisena, L. Y. Weerasekera [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2012. - Vol. 38, № 9. - P. 1168-1176.

109. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia / I. Ponomarenko, E. Reshetnikov, A. Polonikov [et al.]. - DOI: 10.1016/j.gene.2020.144933 // Gene. - 2020. - Vol. 757. - Art. 144933. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378111920306028?via%3Dih ub (date of the application: 23.03.2021).

110. Candidate-gene association study of mothers with pre-eclampsia, and their infants, analyzing 775 SNPs in 190 genes / K. A. B. Goddard, G. Tromp, R. Romero [et al.] // Hum. Hered. - 2007. - Vol. 63, № 1. - P. 1-16.

111. Carbon monoxide inhibits apoptosis in vascular smooth muscle cells / X. M. Liu, G. B. Chapman, K. J. Peyton [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55, № 2. - P. 396-405.

112. Carbon monoxide protects against hyperoxia-induced endothelial cell apoptosis by inhibiting reactive oxygen species formation / X. Wang, Y. Wang, H. P. Kim [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 3. - P. 1718-1726.

113. Cardiovascular and cerebrovascular disease associated microRNAs are dysregulated in placental tissues affected with gestational hypertension, preeclampsia and intrauterine growth restriction / I. Hromadnikova, K. Kotlabova, L. Hympanova, L. Krofta. - DOI: 10.1371/journal.pone.0138383 // PLoS One. -2015. - Vol. 10, № 9. - Art. 0138383. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0138383 (date of the application: 30.03.2021).

114. Characterization of the adverse effects of nicotine on placental development: in vivo and in vitro studies / A. C. Holloway, A. Salomon, M. J. Soares [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 306, № 4. - P. E443-E456.

115. Chen, C.-P. Decreased vascularization and cell proliferation in placentas of intrauterine growth-restricted fetuses with abnormal umbilical artery flow velocity waveforms / C.-P. Chen, R. Bajoria, J. D. Aplin // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187, № 3. - P. 764-769.

116. Christians, J. K. Altered levels of insulin-like growth factor binding protein proteases in preeclampsia and intrauterine growth restriction / J. K. Christians, A. Gruslin // Prenat. Diagn. - 2010. - Vol. 30, № 9. - P. 815-820.

117. Cigarette smoking during pregnancy and preeclampsia risk: a systematic review and meta-analysis of prospective studies / J. Wei, C.-X. Liu, T.-T. Gong [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 41. - P. 43667-43678.

118. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / A. Szarka, J. Rigo Jr, L. Lazar [et al.]. - DOI: 10.1186/1471-2172-11-59 // BMC Immunol. -2010. - Vol. 11. - Art. 59. - URL: https://bmcimmunol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2172-11-59 (date of the application: 23.03.2021).

119. Clark, A. J. L. 60 years of POMC: the proopiomelanocortin gene: discovery, deletion and disease / A. J. L. Clark // J. Mol. Endocrinol. - 2016. -Vol. 56, № 4. - P. T27-T37.

120. Clarke, H. Comprehensive review on kisspeptin and its role in reproductive disorders / H. Clarke, W. S. Dhillo, C. N. Jayasena // Endocrinol. Metab. (Seoul). - 2015. - Vol. 30, № 2. - P. 124-141.

121. Clinical risk factors for preeclampsia in the 21st century / E. Paré, S. Parry, T. F. McElrath [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 124, № 4. - P. 763770.

122. Coagulation and placenta-mediated complications / I. A. Greer, A. Aharon, B. Brenner, J.-C. Gris. - DOI: 10.5041/RMMJ.10168 // Rambam Maimonides Med. J. - 2014. - Vol. 5, № 4. - Art. 0034. - URL: https://hal.umontpellier.fr/hal-01945556/document (date of the application: 30.03.2021).

123. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction / H. Nishizawa, S. Ota, M. Suzuki [et al.]. - DOI: 10.1186/1477-7827-9-107 // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 9. - Art. 107. - URL: https://rbej.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7827-9-107 (date of the application: 23.03.2021).

124. Contribution of angiotensinogen M235T and T174M gene variants and haplotypes to preeclampsia and its severity in (North African) Tunisians / H. Zitouni, M. Ben Ali Gannoum, N. Raguema [et al.]. - DOI: 10.1177/1470320317753924 // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst. - 2018. -Vol. 19, № 1. - Art. 1470320317753924. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1470320317753924 (date of the application: 23.03.2021).

125. Cross-talk between oxidative stress and inflammation in preeclampsia / M. B. Tenório, R. C. Ferreira, F. A. Moura [et al.]. - DOI: 10.1155/2019/8238727 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 8238727. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/8238727/ (date of the application: 23.03.2021).

126. Darendeliler, F. IUGR: genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management / F. Darendeliler // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 33, № 3. -Art. 101260. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521690X1930003X (date of the application: 30.03.2021).

127. Devaskar, S. U. Intrauterine growth restriction: hungry for an answer / S. U. Devaskar, A. Chu // Physiology (Bethesda). - 2016. - Vol. 31, № 2. - P. 131-146.

128. Different risk factors for very low birth weight, term-small-for-gestational-age, or preterm birth in Japan / N. Tamura, T. Hanaoka, K. Ito [et al.]. -DOI: 10.3390/ijerph15020369 // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2018. -Vol. 15, № 2. - Art. 369. - URL: https://www.mdpi.com/1660-4601/15/2/369 (date of the application: 23.03.2021).

129. Differential gene expression and limited epigenetic dysregulation at the materno-fetal interface in preeclampsia / M. N. Leseva, A. M. Binder, A. L. Ponsonby [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2020. - Vol. 29, № 2. - P. 335-350.

130. Differential global and MTHFR gene specific methylation patterns in preeclampsia and recurrent miscarriages: a case-control study from North India / J. Mishra, S. Talwar, L. Kaur [et al.] // Gene. - 2019. - Vol. 704. - P. 68-73.

131. Differentially expressed genes in the pre-eclamptic placenta: a systematic review and meta-analysis / C. E. Kleinrouweler, M. van Uitert, P. D. Moerland [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0068991 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 7. - Art. e68991. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0068991 (date of the application: 23.03.2021).

132. Down-regulation of placental neuropilin-1 in fetal growth restriction / D. Maulik, A. De, L. Ragolia [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 214, № 2. - P. 279.e1-279.e9.

133. Duley, L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia / L. Duley // Semin. Perinatol. - 2009. - Vol. 33, № 3. - P. 130-137.

134. Early onset fetal growth restriction / A. Dall'Asta, V. Brunelli, F. Prefumo [et al.]. - DOI: 10.1186/s40748-016-0041-x // Matern. Health Neonatol. Perinatol. - 2017. - Vol. 3. - Art. 2. - URL: https://mhnpjournal.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s40748-016-0041-x.pdf (date of the application: 30.03.2021).

135. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia / H. Mirzakhani, A. A. Litonjua, T. F. McElrath [et al.] // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126, № 12. - P. 4702-4715.

136. Early second-trimester fetal growth restriction and adverse perinatal outcomes / L. A. Temming, J. M. Dicke, M. J. Stout [et al.] // Obstet. Gynecol. -2017. - Vol. 130, № 4. - P. 865-869.

137. Early-onset fetal growth restriction: a systematic review on mortality and morbidity / A. Pels, I. M. Beune, A. G. van Wassenaer-Leemhuis [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2020. - Vol. 99, № 2. - P. 153-166.

138. Effect of maternal smoking cessation before and during early pregnancy on fetal and childhood growth / K. Suzuki, M. Sato, W. Zheng [et al.] // J. Epidemiol. - 2014. - Vol. 24, № 1. - P. 60-66.

139. Effects of GSTP1 and GPX1 polymorphisms on the risk of preeclampsia in Chinese Han women / H. Gao, C. Liu, P. Lin [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2016. - Vol. 39, № 5. - P. 2025-2032.

140. Eiland, E. Preeclampsia 2012 / E. Eiland, C. Nzerue, M. Faulkner. -DOI: 10.1155/2012/586578 // J. Pregnancy. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 586578. -URL: https://www.hindawi.com/journals/jp/2012/586578/ (date of the application: 30.03.2021).

141. Elhawary, T. M. Relationship between interleukin-10 polymorphism and maternal serum leptin level in preeclampsia / T. M. Elhawary, H. D. Demerdash, M. A. Sweilam // Clin. Exp. Hypertens. - 2013. - Vol. 35, № 5. - P. 367-372.

142. El-Sherbiny, W. S. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) (Glu298Asp) and urotensin II (UTS2S89N) gene polymorphisms in preeclampsia: prediction and correlation with severity in Egyptian females / W. S. El-Sherbiny, A. S. Nasr, A. Soliman // Hypertens. Pregnancy. - 2013. - Vol. 32, № 3. - P. 292303.

143. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of preeclampsia / H. P. Qi, W. D. Fraser, Z. C. Luo [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2013. - Vol. 30, № 10. - P. 795-804.

144. Energy status and HIF signalling in chorionic villi show no evidence of hypoxic stress during human early placental development / T. Cindrova-Davies, M. T. van Patot, L. Gardner [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 21, № 3. -P. 296-308.

145. Ethnic differences in the association of thrombophilic polymorphisms with obstetric complications in Slovak and Roma (Gypsy) populations / A. Bozikova, D. Gabrikova, J. Pitonak [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. -2015. - Vol. 19, № 2. - P. 98-102.

146. Evaluation of GWAS-identified genetic variants for age at menarche among Chinese women / R. J. Delahanty, A. Beeghly-Fadiel, J. R. Long [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28, № 4. - P. 1135-1143.

147. Evaluation of sFlt-1/PlGF ratio for predicting and improving clinical management of pre-eclampsia: experience in a specialized perinatal care center / H. Caillon, C. Tardif, E. Dumontet [et al.] // Ann. Lab. Med. - 2018. - Vol. 38, № 2. - P. 95-101.

148. Exome-chip meta-analysis identifies association between variation in ANKRD26 and platelet aggregation / M.-H. Chen, L. R. Yanek, J. D. Backman [et al.] // Platelets. - 2019. - Vol. 30, № 2. - P. 164-173.

149. Expansion of the Gene Ontology knowledgebase and resources / The Gene Ontology Consortium // Nucleic Acids Res. - 2017. - Vol. 45, № D1. - P. D331-D338.

150. Expression of placental regulatory genes is associated with fetal growth / M. A. Deyssenroth, Q. Li, M. Lacasana [et al.] // J. Perinat. Med. - 2017. - Vol. 45, № 7. - P. 887-893.

151. Expression of SASH1 in preeclampsia and its effects on human trophoblast / S. Liu, S. Jiang, L. Huang, Y. Yu. - DOI: 10.1155/2020/5058260 / Biomed. Res. Int. - 2020. - Vol. 2020. - Art. 5058260. - URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2020/5058260 (date of the application: 23.03.2021).

152. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor / K. Mayor-Lynn, T. Toloubeydokhti, A. C. Cruz, N. Chegini // Reprod. Sci. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 46-56.

153. Factor V Leiden, prothrombin and MTHFR mutation in patients with preeclamsia, intrauterine growth restriction and placental abruption / V. Livrinova, M. H. Lega, A. H. Dimcheva [et al.] // Open Access. Maced. J. Med. Sci. - 2015. -Vol. 3, № 4. - P. 590-594.

154. Failure of physiologic transformation of spiral arteries, endothelial and trophoblast cell activation, and acute atherosis in the basal plate of the placenta / C. A. Labarrere, H. L. DiCarlo, E. Bammerlin [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2017. - Vol. 216, № 3. - P. 287.e1-287.e16.

155. Family history of pre-eclampsia and cardiovascular disease as risk factors for pre-eclampsia: the GenPE case-control study / N. C. Serrano, D. C. Quintero-Lesmes, F. Dudbridge [et al.] // Hypertens. Pregnancy. - 2020. - Vol. 39, № 1. - P. 56-63.

156. Fetal alcohol growth restriction and cognitive impairment / R. Colin Carter, J. L. Jacobson, C. D. Molteno [et al.]. - DOI: 10.1542/peds.2016-0775 // Pediatrics. - 2016. - Vol. 138, № 2. - Art. 20160775. - URL: https://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/138/2/e20160775.full.pdf (date of the application: 30.03.2021).

157. Fetal alcohol-related growth restriction from birth through young adulthood and moderating effects of maternal prepregnancy weight / R. Colin Carter, J. L. Jacobson, R. J. Sokol [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2013. - Vol. 37, № 3. - P. 452-462.

158. Filant, J. Uterine glands: biological roles in conceptus implantation, uterine receptivity and decidualization / J. Filant, T. E. Spencer // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 58, № 2-4. - P. 107-116.

159. Fine mapping of 14q13 reveals novel variants associated with different histological subtypes of papillary thyroid carcinoma / J. Jendrzejewski, S. Liyanarachchi, A. Eiterman [et al.] // Int. J. Cancer. - 2019. - Vol. 144, № 3. - P. 503-512.

160. Fine-mapping of two differentiated thyroid carcinoma susceptibility loci at 9q22.33 and 14q13.3 detects novel candidate functional SNPs in Europeans from metropolitan France and Melanesians from New Caledonia / C. Tcheandjieu, F. Lesueur, M. Sanchez [et al.] // Int. J. Cancer. - 2016. - Vol. 139, № 3. - P. 617627.

161. First-trimester levels of pregnancy-associated plasma protein A2 (PAPP-A2) in the maternal circulation are elevated in pregnancies that subsequently develop preeclampsia / E. J. Crosley, U. Durland, K. Seethram [et al.] // Reprod. Sci. - 2014. - Vol. 21, № 6. - P. 754-760.

162. First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women / L. Velauthar, M. N. Plana, M. Kalidindi [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 43, № 5. - P. 500-507.

163. Folate metabolism gene polymorphisms MTHFR C677T and A1298C and risk for preeclampsia: a meta-analysis / X. Wu, K. Yang, X. Tang [et al.] // Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32, № 5. - P. 797-805.

164. Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia / O. Golovchenko, M. Abramova, I. Ponomarenko [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2020. - Vol. 253. - P. 52-57.

165. Gauderman, W. J. QUANTO 1.1: A computer program for power and sample size calculations genetic-epidemiology studies / W. J. Gauderman, J. M. Morrison, W. G. J. Morrison // ScienceOpen. - Boston ; Berlin ; Budapest, 20062020. - URL: https://www.scienceopen.com/document?vid=2944f68a-3b3d-4e86-90a3-3d3c1fab3ffa (date of the application: 30.03.2021).

166. Gene expression profiling of pre-eclamptic placentae by RNA sequencing / T. Kaartokallio, A. Cervera, A. Kyllonen [et al.]. - DOI: 10.1038/srep14107 // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - Art. 14107. - URL: https://www.nature.com/articles/srep14107.pdf (date of the application: 30.03.2021).

167. Gene ontology: tool for the unification of biology / M. Ashburner, C. A. Ball, J. A. Blake [et al.] ; The Gene Ontology Consortium // Nat. Genetics. -2000. - Vol. 25, № 1. - P. 25-29.

168. Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits / G. L. Wojcik, M. Graff, K. K. Nishimura [et al.] // Nature. - 2019.

- Vol. 570, № 7762. - P. 514-518.

169. Genetic association study of exfoliation syndrome identifies a protective rare variant at LOXL1 and five new susceptibility loci / T. Aung, M. Ozaki, M. C. Lee [et al.] // Nat. Genet. - 2017. - Vol. 49, № 7. - P. 993-1004.

170. Genetic effects on gene expression across human tissues / GTEx Consortium // Nature. - 2017. - Vol. 550, № 7675. - P. 204-213.

171. Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampsia on 2q14, near the inhibin, beta B gene / M. P. Johnson, S. P. Brennecke, C. E. East [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0033666 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 3.

- Art. 33666. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0033666 (date of the application: 30.03.2021).

172. Genome-wide association study identifies 27 loci influencing concentrations of circulating cytokines and growth factors / A. V. Ahola-Olli, P.

Wurtz, A. S. Havulinna [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2017. - Vol. 100, № 1. - P. 40-50.

173. Genome-wide association study of offspring birth weight in 86 577 women identifies five novel loci and highlights maternal genetic effects that are independent of fetal genetics / R. N. Beaumont, N. M. Warrington, A. Cavadino [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2018. - Vol. 27, № 4. - P. 742-756.

174. Genome-wide association study with 1000 genomes imputation identifies signals for nine sex hormone-related phenotypes / K. S. Ruth, P. J. Campbell, S. Chew [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2016. - Vol. 24, № 2. - P. 284290.

175. Genome-wide associations for birth weight and correlations with adult disease / M. Horikoshi, R. N. Beaumont, F. R. Day [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 538, № 7624. - P. 248-252.

176. Genome-wide meta-analyses identifies seven loci associated with platelet aggregation in response to agonists / A. D. Johnson, L. R. Yanek, M.-H. Chen [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 7. - P. 608-613.

177. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture / S. I. Berndt, S. Gustafsson, R. Magi [et al.] // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45, № 5. - P. 501-512.

178. Genome-wide meta-analysis of 241,258 adults accounting for smoking behaviour identifies novel loci for obesity traits / A. E. Justice, T. W. Winkler, M. F. Feitosa [et al.]. - DOI: 10.1038/ncomms14977 // Nat. Commun. -2017. - Vol. 8. - Art. 14977. - URL: https://www.nature.com/articles/ncomms14977.pdf (date of the application: 30.03.2021).

179. Genome-wide physical activity interactions in adiposity - A metaanalysis of 200, 452 adults / M. Graff, R. A. Scott, A. E. Justice [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pgen.1006528 // PLoS Genet. - 2017. - Vol. 13, № 4. - Art. 1006528. - URL:

https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006528 (date of the application: 30.03.2021).

180. Genome-wide transcriptome directed pathway analysis of maternal pre-eclampsia susceptibility genes / H. E. Yong, P. E. Melton, M. P. Johnson [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0128230 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. -Art. e0128230. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0128230 (date of the application: 23.03.2021).

181. Genomic alterations are enhanced in placentas from pregnancies with fetal growth restriction and preeclampsia: preliminary results / T. Biron-Shental, R. Sharony, A. Shtorch-Asor [et al.] // Mol. Syndromol. - 2016. - Vol. 6, № 6. -P. 276-280.

182. Goel, A. Angiogenic factors in preeclampsia: potential for diagnosis and treatment / A. Goel, S. Rana // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2013. - Vol. 22, № 6. - P. 643-650.

183. GPRC5B activates obesity-associated inflammatory signaling in adipocytes / Y. J. Kim, T. Sano, T. Nabetani [et al.]. - DOI: 10.1126/scisignal.2003149 // Sci. Signal. - 2012. - Vol. 5, № 251. - Art. ra85. -URL: https://stke.sciencemag.org/content/5/251/ra85.long (date of the application: 23.03.2021).

184. Granata, R. Peripheral activities of growth hormone-releasing hormone / R. Granata // J. Endocrinol. Invest. - 2016. - Vol. 39, № 7. - P. 721727.

185. Growth hormone-releasing hormone: not only a neurohormone / H. Kiaris, I. Chatzistamou, A. G. Papavassiliou, A. V. Schally // Trends Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 22, № 8. - P. 311-317.

186. Guo, X. Y. Earlier menarche can be an indicator of more body fat: study of sexual development and waist circumference in Chinese girls / X. Y. Guo, C. Y. Ji // Biomed. Environ. Sci. - 2011. - Vol. 24, № 5. - P. 451-458.

187. Hameed, S. Kisspeptin and fertility / S. Hameed, C. N. Jayasena, W. S. Dhillo // J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 208, № 2. - P. 97-105.

188. Hansson, S. R. Oxidative stress in preeclampsia and the role of free fetal hemoglobin / S. R. Hansson, Ä. Nääv, L. Erlandsson. - DOI: 10.3389/fphys.2014.00516 // Front. Physiol. - 2014. - Vol. 5. - Art. 516. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2014.00516/full (date of the application: 30.03.2021).

189. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps / J. C. Barrett, B. Fry, J. Maller, M. J. Daly // Bioinformatics. - 2005. - Vol. 21, № 2. - P. 263-265.

190. Haram, K. Intrauterine growth restriction: effects of physiological fetal growth determinants on diagnosis / K. Haram, E. S0fteland, R. Bukowski. -DOI: 10.1155/2013/708126 // Obstet. Gynecol. Int. - 2013. - Vol. 2013. - Art. 708126. - URL: https://www.hindawi.com/journals/ogi/2013/708126/ (date of the application: 30.03.2021).

191. He, X.-J. Maternal prepregnancy overweight and obesity and the risk of preeclampsia: a meta-analysis of cohort studies / X.-J. He, R.-X. Dai, C.-L. Hu // Obes. Res. Clin. Pract. - 2020. - Vol. 14, № 1. - P. 27-33.

192. Hercus, A. Primipaternity and birth interval; independent risk factors for preeclampsia / A. Hercus, G. Dekker, S. Leemaqz // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2020. - Vol. 33, № 2. - P. 303-306.

193. I/D polymorphism gene ACE and risk of preeclampsia in women with gestational diabetes mellitus / O. P. Dmitrenko, N. S. Karpova, M. K. Nurbekov, O. V. Papysheva. - DOI: 10.1155/2020/8875230 // Dis. Markers. - 2020. - Vol. 2020. - Art. 8875230. - URL: https://www.hindawi.com/journals/dm/2020/8875230/ (date of the application: 30.03.2021).

194. Identification of placental genes linked to selective intrauterine growth restriction (IUGR) in dichorionic twin pregnancies: gene expression profiling study / L. Biesiada, A. Sakowicz, M. Grzesiak [et al.] // Hum. Genet. - 2019. -Vol. 138, № 6. - P. 649-659.

195. Identification of placental nutrient transporters associated with intrauterine growth restriction and pre-eclampsia / X. Huang, P. Anderle, L. Hostettler [et al.]. - DOI: 10.1186/s12864-018-4518-z // BMC Genomics. - 2018.

- Vol. 19. - Art. 173. - URL: https://bmcgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12864-018-4518-z (date of the application: 30.03.2021).

196. Identifying signalling pathways regulated by GPRC5B in ß-cells by CRISPR-Cas9-mediated genome editing / P. Atanes, I. Ruz-Maldonado, R. Hawkes [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2018. - Vol. 45, № 2. - P. 656-666.

197. Immunomodulation and preeclampsia / M. P. Rambaldi, E. Weiner, F. Mecacci [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2019. - Vol. 60. - P. 87-96.

198. Importance of polymorphic variants of tumour necrosis factor - a gene in the etiology of intrauterine growth restriction / A. Kaluba-Skotarczak, J. Magielda, A. Romala [et al.] // Ginekol. Pol. - 2018. - Vol. 89, № 3. - P. 160-168.

199. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M. L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta [et al.] // Stat. Med. - 2008. - Vol. 27, № 30. - P. 6532-6546.

200. Increased identification of novel variants in type 2 diabetes, birth weight and their pleiotropic loci / C.-P. Zeng, Y.-C. Chen, X. Lin [et al.] // J. Diabetes. - 2017. - Vol. 9, № 10. - P. 898-907.

201. Inflammation in reproductive disorders / G. Weiss, L. T. Goldsmith, R. N. Taylor [et al.] // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 216-229.

202. Inherited thrombophilia in pregnant women with intrauterine growth restriction / L. Coriu, E. Copaciu, D. Tulbure [et al.] // Maedica (Buchar). - 2014.

- Vol. 9, № 4. - P. 351-355.

203. Integrated analysis of key genes and pathways involved in fetal growth restriction and their associations with the dysregulation of the maternal immune system / X. Wang, H. Zhu, L. Lei [et al.]. - DOI: 10.3389/fgene.2020.581789 // Front. Genet. - 2021. - Vol. 11. - Art. 581789. -

URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.581789/full (date of the application: 25.03.2021).

204. Interleukin 10 and tumor necrosis factor-alpha in pregnancy: aspects of interest in clinical obstetrics / M. J. Brogin, A. M. Cirino Ruocco, J. M. Vernini [et al.]. - DOI: 10.5402/2012/230742 // ISRN Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 230742. - URL: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2012/230742 (date of the application: 25.03.2021).

205. Interpregnancy change in smoking habits and risk of preeclampsia: a population-based study / U. C. Perni, A. K. Wikstrom, S. Cnattingius, E. Villamor // Am. J. Hypertens. - 2012. - Vol. 25, № 3. - P. 372-378.

206. Interpregnancy weight change and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis / E. Oteng-Ntim, S. Mononen, O. Sawicki [et al.]. - DOI: 10.1136/bmjopen-2017-018778 // BMJ Open. - 2018. - Vol. 8, № 6. -Art. e018778. - URL: https://bmjopen.bmj.com/content/8/6/e018778.long (date of the application: 23.03.2021).

207. Inter-pregnancy weight change and the risk of recurrent pregnancy complications / J. M. Wallace, S. Bhattacharya, D. M. Campbell, G. W. Horgan. -DOI: 10.1371 /journal.pone.0154812 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 5. - Art. e0154812. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0154812 (date of the application: 23.03.2021).

208. Intrauterine growth restriction: new insight from the metabolomic approach / E. Priante, G. Verlato, G. Giordano [et al.]. - DOI: 10.3390/metabo9110267 // Metabolites. - 2019. - Vol. 9, № 11. - Art. 267. -URL: https://www.mdpi.com/2218-1989/9/11/267 (date of the application: 23.03.2021).

209. Intra-uterine growth retardation as a risk factor of postnatal metabolic disorders / R. Mierzynski, D. Dluski, D. Darmochwal-Kolarz [et al.] // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2016. - Vol. 17, № 7. - P. 587-596.

210. Intrauterine restriction (IUGR) / G. Mandruzzato, A. Antsaklis, F. Botet [et al.] // J. Perinat. Med. - 2008. - Vol. 36, № 4. - P. 277-281.

211. Investigating the association of IL-17A and IL-17F with susceptibility to pre-eclampsia in Iranian Women / F. Anvari, F. Dabagh-Gorjani, M. S. Soltani-Zangbar [et al.] // Iran. J. Immunol. - 2015. - Vol. 12, № 2. - P. 117-128.

212. Involvement of estrogen-related receptor-y and mitochondrial content in intrauterine growthrestriction and preeclampsia / D. Poidatz, E. Dos Santos, F. Duval [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 104, № 2. - P. 483-490.

213. IUGR and infections / S. Longo, A. Borghesi, C. Tzialla, M. Stronati // Early Hum. Dev. - 2014. - Vol. 90, suppl. 1. - P. S42-S44.

214. Kar, M. Role of biomarkers in early detection of preeclampsia / M. Kar // J. Clin. Diagn. Res. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. BE01-BE04.

215. Kaufmann, P. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia / P. Kaufmann, S. Black, B. Huppertz // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 69, № 1. - P. 1-7.

216. Kawashima, A. Maternal smoking history enhances the expression of placental growth factor in invasive trophoblasts at early gestation despite cessation of smoking / A. Kawashima, K. Koide, J. Hasegawa [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0134181 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 7. - Art. e0134181. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0134181 (date of the application: 23.03.2021).

217. Kay, V. R. Family history of hypertension, cardiovascular disease, or diabetes and risk of developing preeclampsia: a systematic review / V. R. Kay, N. Wedel, G. N. Smith // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2021. - Vol. 43, № 2. - P. 227-236.

218. Kesavan, K. Intrauterine growth restriction: postnatal monitoring and outcomes / K. Kesavan, S. U. Devaskar // Pediatr. Clin. North Am. - 2019. - Vol. 66, № 2. - P. 403-423.

219. Kim, Y. Early menarche and risk of metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis / Y. Kim, Y. Je // J. Womens Health (Larchmt). - 2019.

- Vol. 28, № 1. - P. 77-86.

220. Kisspeptin and cancer: molecular interaction, biological functions, and future perspectives / V. Ciaramella, C.-M. Della Corte, F. Ciardiello, F. Morgillo.

- DOI: 10.3389/fendo.2018.00115 // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - Vol. 9. - Art. 115. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2018.00115/full (date of the application: 30.03.2021).

221. Kramer, A. W. Differential expression of human placental PAPP-A2 over gestation and in preeclampsia / A. W. Kramer, L. M. Lamale-Smith, V. D. Winn // Placenta. - 2016. - Vol. 37. - P. 19-25.

222. Kumar, P. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm / P. Kumar, S. Henikoff, P. C. Ng // Nat. Protoc. - 2009. - Vol. 4, № 7. - P. 1073-1081.

223. Lausman, A. Intrauterine growth restriction: screening, diagnosis, and management / A. Lausman, J. Kingdom // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2013. - Vol. 35, № 8. - P. 741-748.

224. Leveraging polygenic functional enrichment to improve GWAS power / G. Kichaev, G. Bhatia, P. R. Loh [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2019. -Vol. 104, № 1. - P. 65-75.

225. Liver-specific GH receptor gene-disrupted (LiGHRKO) mice have decreased endocrine IGF-I, increased local IGF-I, and altered body size, body composition, and adipokine profiles / E. O. List, D. E. Berryman, K. Funk [et al.] // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, № 5. - P. 1793-1805.

226. Longitudinal modulation of immune system cytokine profile during pregnancy / J. M. Denney, E. L. Nelson, P. D. Wadhwa [et al.] // Cytokine. - 2011.

- Vol. 53, № 2. - P. 170-177.

227. Lopez-Abad, M. Epigenetic characterization of CDKN1C in placenta samples from non-syndromic intrauterine growth restriction / M. Lopez-Abad, I.

Iglesias-Platas, D. Monk. - DOI: 10.3389/fgene.2016.00062 // Front. Genet. -2016. - Vol. 7. - Art. 62. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2016.00062/full (date of the application: 23.03.2021).

228. Lower-order effects adjustment in quantitative traits model-based multifactor dimensionality reduction / J. J. Mahachie, T. Cattaert, F. Van Lishout [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0029594 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 1. - Art. e29594. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0029594 (date of the application: 23.03.2021).

229. Lyall, F. Spiral artery remodeling and trophoblast invasion in preeclampsia and fetal growth restriction: relationship to clinical outcome / F. Lyall, S. C. Robson, J. N. Bulmer // Hypertension. - 2013. - Vol. 62, № 6. - P. 1046-1054.

230. Marsal, K. Preeclampsia and intrauterine growth restriction: placental disorders still not fully understood / K. Marsal // J. Perinat. Med. - 2017. - Vol. 45, № 7. - P. 775-777.

231. Maternal adiposity as an independent risk factor for pre-eclampsia: a meta-analysis of prospective cohort studies / Z. Wang, P. Wang, H. Liu [et al.] // Obes. Rev. - 2013. - Vol. 14, № 6. - P. 508-521.

232. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study / A. Khalil, A. Syngelaki, N. Maiz [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 42, № 6. - P. 634-643.

233. Maternal and fetal HLA-G 14 bp gene polymorphism in pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, intrauterine growth restricted and normal pregnancies / C. Mando, P. Pileri, M. I. Mazzocco [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2016. - Vol. 29, № 9. - P. 1509-1514.

234. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study / J. Gardosi, V. Madurasinghe, M. Williams [et al.]. - DOI: 10.1136/bmj.f108 // BMJ.

- 2013. - Vol. 346. - Art. f108. - URL: https://www.bmj.com/content/346/bmj.f108 (date of the application: 23.03.2021).

235. Maternal complications and perinatal mortality: findings of the World Health Organization multicountry survey on maternal and newborn health / J. P. Vogel, J. P. Souza, R. Mori [et al.] // BJOG. - 2014. - Vol. 121, suppl. 1. - P. 7688.

236. Maternal glucose concentration influences fetal growth, gestation, and pregnancy complications / T. O. Scholl, M. Sowers, X. Chen, C. Lenders // Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 154, № 6. - P. 514-520.

237. Maternal plasma concentrations of the placental specific sFLT-1 variant, sFLT-1 e15a, in fetal growth restriction and preeclampsia / K. R. Palmer, T. J. Kaitu'u-Lino, P. Cannon [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2017. -Vol. 30, № 6. - P. 635-639.

238. Maternal serum soluble FMS-like tyrosine kinase 1 concentrations are not increased in early pregnancy and decrease more slowly postpartum in women who develop preeclampsia / R. W. Powers, J. M. Roberts, K. M. Cooper [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, № 1. - P. 185-191.

239. Maternal smoking and placental expression of a panel of genes related to angiogenesis and oxidative stress in early pregnancy / A. Shinjo, W. Ventura, K. Koide [et al.] // Fetal. Diagn. Ther. - 2014. - Vol. 35, № 4. - P. 289-295.

240. Maternal smoking, preeclampsia, and infant health outcomes in New York City, 1995-2003 / S. M. Engel, T. M. Janevic, C. R. Stein, D. A. Savitz // Am. J. Epidemiol. - 2009. - Vol. 169, № 1. - P. 33-40.

241. Maynard, S. E. Angiogenic factors and preeclampsia / S. E. Maynard, S. A. Karumanchi // Semin. Nephrol. - 2011. - Vol. 31, № 1. - P. 33-46.

242. Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. van Steen // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, № 17. - P. 2198-2199.

243. McCowan, L. M. Evidence-based national guidelines for the management of suspected fetal growth restriction: comparison, consensus, and

controversy / L. M. McCowan, F. Figueras, N. H. Anderson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2018. - Vol. 218, № 2S. - P. S855-S868.

244. Measurement of spiral artery jets: general principles and differences observed in small-for-gestational-age pregnancies / S. L. Collins, J. S. Birks, G. N. Stevenson [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 40, № 2. - P. 171178.

245. Melanocortin 4 receptor pathway dysfunction in obesity: patient stratification aimed at MC4R agonist treatment / K. L. Ayers, B. S. Glicksberg, A. S. Garfield [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 103, № 7. - P. 2601-2612.

246. Meta-analysis of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism as a risk factor for preeclampsia in Chinese women / W. G. Zhong, Y. Wang, H. Zhu, X. Zhao // Genet. Mol. Res. - 2012. - Vol. 11, № 3. - P. 2268-2276.

247. Meta-analysis of gene expression profiles in preeclampsia / K. E. Vennou, P. I. Kontou, G. G. Braliou, P. G. Bagos // Pregnancy Hypertens. - 2020. - Vol. 19. - P. 52-60.

248. Microarray profiling reveals that placental transcriptomes of early-onset HELLP syndrome and preeclampsia are similar / T. Várkonyi, B. Nagy, T. Füle [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 32, suppl. - P. S21-S29.

249. Milnerowicz-Nabzdyk, E. Effect of cigarette smoking on vascular flows in pregnancies complicated by intrauterine growthrestriction / E. Milnerowicz-Nabzdyk, A. Bizon // Reprod. Toxicol. - 2014. - Vol. 50. - P. 27-35.

250. Mitochondrial and glycolysis-regulatory gene expression profiles are associated with intrauterine growth restriction / R. Jones, J. Peña, E. Mystal [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2020. - Vol. 33, № 8. - P. 1336-1345.

251. Mitochondrial DNA content and methylation in fetal cord blood of pregnancies with placental insufficiency / C. Novielli, C. Mando, S. Tabano [et al.] // Placenta. - 2017. - Vol. 55. - P. 63-70.

252. Molecular basis of reduced birth weight in smoking pregnant women: mitochondrial dysfunction and apoptosis / G. Garrabou, A.-S. Hernández, M. C. García [et al.] // Addict. Biol. - 2016. - Vol. 21, № 1. - P. 159-170.

253. Molecular genetics of glaucoma: subtype and ethnicity considerations / R. Zukerman, A. Harris, A. V. Vercellin [et al.]. - DOI: 10.3390/genes12010055 // Genes (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 1. - Art. 55. - URL: https://www.mdpi.com/2073-4425/12A/55 (date of the application: 23.03.2021).

254. Molecular genetics of preeclampsia and HELLP syndrome - a review / J. Jebbink, A. Wolters, F. Fernando [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. -Vol. 1822, № 12. - P. 1960-1969.

255. NDRG1 deficiency attenuates fetal growth and the intrauterine response to hypoxic injury / J. Larkin, B. Chen, X. H. Shi [et al.] // Endocrinology.

- 2014. - Vol. 155, № 3. - P. 1099-1106.

256. Neonatal genome-wide methylation patterns in relation to birth weight in the Norwegian Mother and Child Cohort / S. M. Engel, B. R. Joubert, M. C. Wu [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2014. - Vol. 179, № 7. - P. 834-842.

257. Neonatal morbidities of fetal growth restriction: pathophysiology and impact / A. Malhotra, B. J. Allison, M. Castillo-Melendez [et al.]. - DOI: 10.3389/fendo.2019.00055 // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2019. - Vol. 10. -Art. 55. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00055/full (date of the application: 23.03.2021).

258. New loci associated with birth weight identify genetic links between intrauterine growth and adult height and metabolism / M. Horikoshi, H. Yaghootkar, D. O. Mook-Kanamori [et al.] // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45, № 1. -P. 76-82.

259. Novel DNA methylation profiles associated with key gene regulation and transcription pathways in blood and placenta of growth-restricted neonates / S. L. Hillman, S. Finer, M. C. Smart [et al.] // Epigenetics. - 2015. - Vol. 10, № 1.

- P. 50-61.

260. Nuclear and mitochondrial DNA alterations in newborns with prenatal exposure to cigarette smoke / F. Pirini, E. Guida, F. Lawson [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2015. - Vol. 12, № 2. - P. 1135-1155.

261. Obesity and gynaecological and obstetric conditions: umbrella review of the literature / I. Kalliala, G. Markozannes, M. J. Gunter [et al.]. - DOI: 10.1136/bmj.j4511 // BMJ. - 2017. - Vol. 359. - Art. 4511. - URL: https://www.bmj.com/content/bmj/359/bmj.j4511.full.pdf (date of the application: 30.03.2021).

262. Obstetric management of fetal growth retardation / U. Zollner, M. Rehn, G. Girschick, J. Dietl // Z. Geburtshilfe Neonatol. - 2011. - Vol. 215, № 2. -P. 49-59.

263. O'Callaghan, K. M. Systematic review of vitamin D and hypertensive disorders of pregnancy / K. M. O'Callaghan, M. Kiely. - DOI: 10.3390/nu10030294 // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 3. - Art. 294. - URL: https://www.mdpi.com/2072-6643/10/3/294 (date of the application: 23.03.2021).

264. Outcomes in an obstetrical population with hereditary thrombophilia and high tobacco use / B. Calhoun, E. Hoover, D. Seybold [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2018. - Vol. 31, № 10. - P. 1267-1271.

265. Overexpression of SASH1 inhibits the proliferation, invasion, and EMT in hepatocarcinoma cells / P. He, H.-X. Zhang, C.-Y. Sun [et al.] // Oncol. Res. - 2016. - Vol. 24, № 1. - P. 25-32.

266. Oxidative stress in placental pathology / M. H. Schoots, S. J. Gordijn, S. A. Scherjon [et al.] // Placenta. - 2018. - Vol. 69. - P. 153-161.

267. Oxidative stress in preeclampsia and placental diseases / R. Aouache, L. Biquard, D. Vaiman, F. Miralles. - DOI: 10.3390/ijms19051496 // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 5. - Art. 1496. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/5/1496 ( date of the application: 24.03.2021).

268. PAPP-A2 and Inhibin A as novel predictors for pregnancy complications in women with suspected or confirmed preeclampsia / R. I. Neuman, M. M. Alblas van der Meer, D. Nieboer [et al.]. - DOI:

10.1161/JAHA.120.018219 // J. Am. Heart. Assoc. - 2020. - Vol. 9, № 19. - Art. e018219. - URL:

https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/JAHA.120.018219 (date of the application: 23.03.2021).

269. PAPPA2 is increased in severe early onset pre-eclampsia and upregulated with hypoxia / K. Macintire, L. Tuohey, L. Ye [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. - 2014. - Vol. 26, № 2. - P. 351-357.

270. Parental smoking during pregnancy and its association with low birth weight, small for gestational age, and preterm birth offspring: a birth cohort study / T. J. Ko, L. Y. Tsai, L. C. Chu [et al.] // Pediatr. Neonatol. - 2014. - Vol. 55, № 1.

- P. 20-27.

271. Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche / J. R. Perry, F. Day, C. E. Elks [et al.] // Nature. - 2014. -Vol. 514, № 7520. - P. 92-97.

272. Paternal determinants in preeclampsia / C. Galaviz-Hernandez, M. Sosa-Macias, E. Teran [et al.]. - DOI: 10.3389/fphys.2018.01870 // Front. Physiol. - 2019.

- Vol. 9. - Art. 1870. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.01870/full (date of the application: 30.03.2021).

273. Paternally expressed, imprinted insulin-like growth factor-2 in chorionic villi correlates significantly with birth weight / C. Demetriou, S. Abu-Amero, A. C. Thomas [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0085454 // PLoS One.

- 2014. - Vol. 9, № 1. - Art. 85454. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0085454 (date of the application: 30.03.2021).

274. Pedersen, J. Diabetes and pregnancy: blood sugar of newborn infants / J. Pedersen. - Copenhagen, Denmark : Danish Science Press, 1952. - 230 p.

275. Placenta transcriptome profiling in intrauterine growth restriction (IUGR) / M. Majewska, A. Lipka, L. Paukszto [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms20061510 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 6. - Art. 1510. -

URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/6Z1510 (date of the application: 23.03.2021).

276. Plant, T.M. 60 years of Neuroendocrinology: the hypothalamo-pituitary-gonadal axis / T. M. Plant // J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 226, № 2. - P. T41-T54.

277. Plant, T. M. Neuroendocrine control of the onset of puberty / T. M. Plant // Front. Neuroendocrinol. - 2015. - Vol. 38. - P. 73-88.

278. Plasma kisspeptin levels in pregnancies with diabetes and hypertensive disease as a potential marker of placental dysfunction and adverse perinatal outcome / A. Cetkovic, D. Miljic, A. Ljubic [et al.] // Endocr. Res. -2012. - Vol. 37, № 2. - P. 78-88.

279. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses / S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 81, № 3. - P. 559-575.

280. Polymorphism in the lymphotoxin-alpha gene, position +252 (rs909253), is not associated with preeclampsia development in Brazilian women / C. W. Pissetti, T. M. Bianco, S. C. Tanaka [et al.] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. -2015. - Vol. 37, № 11. - P. 516-519.

281. Polymorphism rs3828903 within MICB is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in a Northern Han Chinese population / Y.-M. Zhang, X.-J. Zhou, F.-J. Cheng [et al.]. - DOI: 10.1155/2016/1343760 // J. Immunol. Res. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 1343760. -URL: https://www.hindawi.com/journals/jir/2016/1343760/ (date of the application: 23.03.2021).

282. Polymorphisms in complement genes and risk of preeclampsia in Taiyuan, China / W. Wu, H. Yang, Y. Feng [et al.] // Inflamm. Res. - 2016. - Vol. 65, № 10. - P. 837-845.

283. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase gene in early and late severepreeclampsia / P. N. Alpoim, K. B. Gomes, M. de Barros Pinheiro [et al.] // Nitric Oxide. - 2014. - Vol. 42. - P. 19-23.

284. Polymorphisms in inflammatory mediator genes and risk of preeclampsia in Taiyuan, China / W. Wu, H. Yang, Y. Feng [et al.] // Reprod. Sci.

- 2017. - Vol. 24, № 4. - P. 539-547.

285. Polymorphisms in the GSTT1 and GSTM1 genes are associated with increased risk of preeclampsia in the Mexican mestizo population / A. Sandoval-Carrillo, M. Aguilar-Duran, F. Vazquez-Alaniz [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2014.

- Vol. 13, № 1. - P. 2160-2615.

286. Polymorphisms in the inflammatory pathway genes and the risk of preeclampsia in Sinhalese women / P. H. Andraweera, G. A. Dekker, R. W. Jayasekara [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2016. - Vol. 29, № 7. - P. 1072-1076.

287. Polymorphisms of platelet glycoprotein receptors and cell adhesion molecules in fetuses with fetal growth restriction and their mothers as detected with pyrosequencing / M. Simou, E. Kouskouni, N. Vitoratos [et al.] // In Vivo. -2017. - Vol. 31, № 2. - P. 243-249.

288. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in preeclampsia in a Han Chinese population / Y. Chen, D. Wang, M. Zhou [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2014. - Vol. 77, № 3. - P. 150-155.

289. Polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase gene (C677T and A1298C) in nulliparous women complicated with preeclampsia / P. Chedraui, D. Salazar-Pousada, A. Villao [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2014. -Vol. 30, № 5. - P. 392-396.

290. POMC: the physiological power of hormone processing / E. Harno, T. G. Ramamoorthy, A. P. Coll, A. White // Physiol. Rev. - 2018. - Vol. 98, № 4.

- P. 2381-2430.

291. Poorolajal, J. The association between body mass index and preeclampsia: a meta-analysis / J. Poorolajal, E. Jenabi // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2016. - Vol. 29, № 22. - P. 3670-3776.

292. Positive association between type 2 diabetes risk alleles near CDKAL1 and reduced birthweight in Chinese Han individuals / X. F. Sun, X. H.

Xiao, Z. X. Zhang [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2015. - Vol. 128, № 14. - P. 1873-1878.

293. Potential correlation between EDN1 gene polymorphisms with preeclampsia / J. Li, W. Yin, M. S. Liu [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. -2020. - Vol. 24, № 4. - P. 1602-1608.

294. Potential roles for the kisspeptin/kisspeptin receptor system in implantation and placentation / K.-L. Hu, H.-M. Chang, H.-C. Zhao [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2019. - Vol. 25, № 3. - P. 326-343.

295. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches / G.-B. Chen, Y. Xu, H.-M. Xu [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0016981 // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, № 2. - Art. 16981. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0016981 (date of the application: 30.03.2021).

296. Predictive factors for intrauterine growth restriction / A. R. Albu, A. F. Anca, V. V. Horhoianu, I. A. Horhoianu // J. Med. Life. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 165-171.

297. Preeclampsia complicated by advanced maternal age: a registry-based study on primiparous women in Finland 1997-2008 / R. Lamminpaa, K. Vehvilainen-Julkunen, M. Gissler, S. Heinonen. - DOI: 10.1186/1471-2393-12-47 // BMC Pregnancy Childbirth. - 2012. - Vol. 12. - Art. 47. - URL: https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2393-12-47 (date of the application: 23.03.2021).

298. Preeclampsia with and without intrauterine growth restriction-Two pathogenetically different entities? / J. Milosevic-Stevanovic, M. Krstic, D. Radovic-Janosevic [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2016. - Vol. 35, № 4. - P. 573-582.

299. Pre-eclampsia, eclampsia and adverse maternal and perinatal outcomes: a secondary analysis of the World Health Organization multicountry

survey on maternal and newborn health / E. Abalos, C. Cuesta, G. Carroli [et al.] // BJOG. - 2014. - Vol. 121, suppl. 1. - P. 14-24.

300. Preeclampsia: maternal systemic vascular disorder caused by generalized endothelial dysfunction due to placental antiangiogenic factors / T. Tomimatsu, K. Mimura, S. Matsuzaki [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms20174246 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 17. - Art. 4246. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/17/4246 (date of the application: 23.03.2021).

301. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies / E. A. Phipps, R. Thadhani, T. Benzing, S. A. Karumanchi // Nat. Rev. Nephrol. - 2019. -Vol. 15, № 5. - P. 275-289.

302. Preeclampsia: pathophysiology, challenges, and perspectives. / S. Rana, E. Lemoine, J. P. Granger, S. A. Karumanchi // Circ. Res. - 2019. - Vol. 124, № 7. - P. 1094-1112.

303. Pregnancy-associated plasma protein A gene polymorphism in pregnant women with preeclampsia and intrauterine growth restriction / S. Ozkan, C. Y. Sanhal, O. Yeniel [et al.] // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 31, № 10. - P. 518-522.

304. Prenatal exposure to maternal cigarette smoking and DNA Methylation: epigenome-wide association in a discovery sample of adolescents and replication in an independent cohort at birth through 17 years of age / K. W. Lee, R. Richmond, P. Hu [et al.] // Environ. Health Perspect. - 2015. - Vol. 123, № 2. -P. 193-199.

305. Pre-pregnancy BMI, gestational weight gain and risk of preeclampsia: a birth cohort study in Lanzhou, China / Y. Shao, J. Qiu, H. Huang [et al.]. - DOI: 10.1186/s12884-017-1567-2 // BMC Pregnancy Childbirth. - 2017. - Vol. 17, № 1. - Art. 400. - URL: https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12884-017-1567-2 (date of the application: 23.03.2021).

306. Prevention of defective placentation and pregnancy loss by blocking innate immune pathways in a syngeneic model of placental insufficiency / S. E. Gelber, E. Brent, P. Redecha [et al.] // J. Immunol. - 2015. - Vol. 195, № 3. - P. 1129-1138.

307. Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia: a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment / M. Lazdam, E. F. Davis, A. J. Lewandowski [et al.]. - DOI: 10.1155/2012/704146 // J. Pregnancy. -2012. - Vol. 2012. - Art. 704146. - URL: https://www.hindawi.com/journals/jp/2012/704146 (date of the application: 23.03.2021).

308. Prior abortion history and pregnancy hypertensive disorders in primiparous gravidae / T. T. Lao, A. S. Y. Hui, L. W. Law, D. S. Sahota // Pregnancy Hypertens. - 2018. - Vol. 14. - P. 168-173.

309. Prognostic risk factors for early diagnosing of preeclampsia in nulliparas / M. Ghojazadeh, S. Azami-Aghdash, M. Mohammadi [et al.] // Niger. Med. J. - 2013. - Vol. 54, № 5. - P. 344-348.

310. Progress in the understanding of the etiology and predictability of fetal growth restriction / L. Tang, G. He, X. Liu, W. Xu // Reproduction. - 2017. - Vol. 153, № 6. - P. R227-R240.

311. Qiu, H. Influence of insulin on growth hormone secretion, level and growth hormone signaling / H. Qiu, J. K. Yang, C. Chen // Sheng Li Xue Bao. -2017. - Vol. 69, № 5. - P. 541-556.

312. Quantitative effects of tobacco smoking exposure on the maternal-fetal circulation / J. B. Machado, V. M. Filho Plinio, G. O. Petersen, J. M. Chatkin. - DOI: 10.1186/1471-2393-11-24 // BMC Pregnancy Childbirth. - 2011. - Vol. 11. - Art. 24. - URL: https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2393-11-24 (date of the application: 23.03.2021).

313. Radkov, O. V. Genophenotypic analysis of angiotensinogen gene M235T polymorphism and preeclampsia / O. V. Radkov, M. N. Kalinkin, V. V. Zavarin // Bull. Exp. Biol. Med. - 2013. - Vol. 154, № 3. - 354-356.

314. Raghupathy, R. Intrauterine growth restriction: cytokine profiles of trophoblast antigen-stimulated maternal lymphocytes / R. Raghupathy, M. Al-Azemi, F. Azizieh. - DOI: 10.1155/2012/734865 // Clin. Dev. Immunol. - 2012. -Vol. 2012. - Art. 734865. - - URL: https://www.hindawi.com/journals/jir/2012/734865/ (date of the application: 23.03.2021).

315. Recent progress towards understanding the role of DNA methylation in human placental development / T. Bianco-Miotto, B. T. Mayne, S. Buckberry [et al.] // Reproduction. - 2016. - Vol. 152, № 1. - P. R23-R30.

316. Recurrence of small-for-gestational-age pregnancy: analysis of first and subsequent singleton pregnancies in The Netherlands / B. J. Voskamp, B. M. Kazemier, A. C. Ravelli [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208, № 5. - P. 374.e1-374.e6.

317. Relationship of liver X receptors a and endoglin levels in serum and placenta with preeclampsia / J. Wang, X. Dong, H.-Y. Wu [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0163742 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 10. - Art. e0163742. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0163742 (date of the application: 25.03.2021).

318. Risk factors differ between recurrent and incident preeclampsia: a hospital-based cohort study / N. S. Boghossian, E. Yeung, P. Mendola [et al.] // Ann. Epidemiol. - 2014. - Vol. 24, № 12. - P. 871-877.e3.

319. Risk factors of pre-eclampsia/eclampsia and its adverse outcomes in low- and middle-income countries: a WHO secondary analysis / V. L. Bilano, E. Ota, T. Ganchimeg [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0091198 // PLoS One. -2014. - Vol. 9, № 3. - Art. e91198. - URL:

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0091198 (date of the application: 25.03.2021).

320. Risk of stillbirth, preterm delivery, and fetal growth restriction following exposure in a previous birth: systematic review and meta-analysis / E. Malacova, A. Regan, N. Nassar [et al.] // BJOG. - 2018. - Vol. 125, № 2. - P. 183-192.

321. Riva, A. Large-scale computational identification of regulatory SNPs with rSNP-MAPPER / A. Riva. - DOI: 10.1186/1471-2164-13-S4-S7 // BMC Genomics. - 2012. - Vol. 13, suppl. 4. - Art. S7. - URL: https://bmcgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2164-13-S4-S7 (date of the application: 23.03.2021).

322. Roberts, D. J. The placenta in pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / D. J. Roberts, M. D. Post // J. Clin. Pathol. - 2008. - Vol. 61, № 12. -P. 1254-1260.

323. Roberts, J. M. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme / J. M. Roberts, C. A. Hubel // Placenta. - 2009. - Vol. 30, suppl. A. - P. S32-S37.

324. rSNPBase: a database for curated regulatory SNPs / L. Guo, Y. Du, S. Chang [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42, № DI. - P. D1033-D1039.

325. Rudra, C. L. BMI as a modifying factor in the relations between age at menarche, menstrual cycle characteristics, and risk of preeclampsia / C. L. Rudra, M. A. Williams // Gynecol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 21, № 4. - P. 200-205.

326. Saito, S. Th17 cells and regulatory T cells: new light on pathophysiology of preeclampsia / S. Saito // Immunol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 88, № 6. - P. 615-617.

327. SASH1 is a scaffold molecule in endothelial TLR4 signaling / S. M. Dauphinee, A. Clayton, A. Hussainkhel [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191, № 2. - P. 892-901.

328. Sawant, L. D. Comparative analysis of normal versus fetal growth restriction in pregnancy: the significance of maternal body mass index, nutritional

status, anemia, and ultrasonography screening / L. D. Sawant, S. Venkat. - DOI: 10.1155/2013/671954 // Int. J. Reprod. Med. - 2013. - Vol. 2013. - Art. 671954. -URL: https://www.hindawi.com/journals/ijrmed/2013/671954/ (date of the application: 23.03.2021).

329. Selective intrauterine growth restriction in monochorionic diamniotic twin pregnancies / M. Bennasar, E. Eixarch, J. M. Martinez, E. Gratacos // Semin. Fetal Neonatal Med. - 2017. - Vol. 22, № 6. - P. 376-382.

330. Severe preeclampsia: association of genes polymorphisms and maternal cytokines production in Brazilian population / M. B. Pinheiro, K. B. Gomes, C. R. Ronda [et al.] // Cytokine. - 2015. - Vol. 71, № 2. - P. 232-237.

331. sFlt-1/PlGF ratio as a prognostic marker of adverse outcomes in women with early-onset preeclampsia / L. De Oliveira, J. C. Pera?oli, M. T. Pera?oli [et al.] // Pregnancy Hypertens. - 2013. - Vol. 3, № 3. - P. 191-195.

332. Short and long term health effects of parental tobacco smoking during pregnancy and lactation: a descriptive review / G. Banderali, A. Martelli, M. Landi [et al.]. - DOI: 10.1186/s12967-015-0690-y // J. Transl. Med. - 2015. - Vol. 13. -Art. 327. - URL: https://translational-medicine.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12967-015-0690-y.pdf (date of the application: 24.03.2021).

333. STOX1 gene Y153H polymorphism is associated with early-onset preeclampsia in Turkish population / E. Pinarbasi, N. Cekin, A. E. Bildirici [et al.]. -DOI: 10.1016/j.gene.2020.144894 // Gene. - 2020. - Vol. 754. - Art. 144894. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03781119203056317via%3Di hub (date of the application: 23.03.2021).

334. Systematic identification of trans eQTLs as putative drivers of known disease associations / H.-J. Westra, M. J. Peters, T. Esko [et al.] // Nat. Genet. -2013. - Vol. 45, № 10. - P. 1238-1243.

335. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep lacentation / I. Brosens, R. Pijnenborg, L. Vercruysse, R. Romero // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204, № 3. - P. 193-201.

336. The 4G/4G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene as an independent risk factor for placental insufficiency, which triggers fetal hemodynamic centralization / P. C. P. Souza, J. A. G. Alves, S. M. Maia [et al.] // Ceska Gynekol. - 2015. - Vol. 80, № 1. - P. 74-79.

337. The association between IUGR and maternal inherited thrombophilias: a case-control study / S. Dugalic, M. Petronijevic, A. Stefanovic [et al.]. - DOI: 10.1097/MD.0000000000012799 // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 41. - Art. 12799. - URL: https://journals.lww.com/md-j ournal/Fulltext/2018/10120/The_association_between_IUGR_and_maternal .92.as px (date of the application: 30.03.2021).

338. The birth weight lowering C-allele of rs900400 near LEKR1 and CCNL1 associates with elevated insulin release following an oral glucose challenge / E. A. Andersson, M. N. Harder, K. Pilgaard [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0027096 // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 11. - Art. e27096. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0027096 (date of the application: 24.03.2021).

339. The early-onset preeclampsia is associated with MTHFR and FVL polymorphisms / S. Salimi, M. Saravani, M. Yaghmaei [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2015. - Vol. 291, № 6. - P. 1303-1312.

340. The effect of pre-pregnancy weight and the increase of gestational weight on fetal growth restriction: a cohort study / M. Y. Shi, Y. F. Wang, K. Huang [et al.] // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2017. - Vol. 51, № 12. - P. 1074-1078.

341. The epigenetics of maternal cigarette smoking during pregnancy and effects in child development / V. S. Knopik, M. A. Maccani, S. Francazio, J. E. McGeary // Dev. Psychopathol. - 2012. - Vol. 24, № 4. - P. 1377-1390.

342. The expression and localization of N-myc downstream-regulated gene 1 in human trophoblasts / X. H. Shi, J. C. Larkin, B. Chen, Y. Sadovsky. - DOI: 10.1371/journal.pone.0075473 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. - Art. e75473.

- URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0075473 (date of the application: 23.03.2021).

343. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function / D. Warde-Farley, S. L. Donaldson, O. Comes [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2010. - Vol. 38, suppl. 2. -P. W214-W220.

344. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study / T. W. Winkler, A. E. Justice, M. Graff [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pgen.1005378 // PLoS Genet. -2015. - Vol. 11, № 10. - Art. e1005378. - URL: https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1005378 (date of the application: 23.03.2021).

345. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: a pragmatic guide for first-trimester screening and prevention / L. C. Poon, A. Shennan, J. A. Hyett [et al.] // Int. J. Gynecol. Obstet. -2019. - Vol. 145, suppl. 1. - P. 1-33.

346. The N-myc downstream regulated gene (NDRG) family: diverse functions, multiple applications / V. Melotte, X. Qu, M. Ongenaert [et al.] // FASEB J. - 2010. - Vol. 24, № 11. - P. 4153-4166.

347. The placental basis of fetal growth restriction / R. L. Zur, J. C. Kingdom, W. T. Parks, S. R. Hobson // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2020.

- Vol. 47, № 1. - P. 81-98.

348. The polygenic and monogenic basis of blood traits and diseases / D. Vuckovic, E. L. Bao, P. Akbari [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 182, № 5. - P. 1214-1231.e11.

349. The potential role of pregnancy-associated plasma protein-A2 in angiogenesis and development of preeclampsia / X. Chen, K. Chen, Y. Feng [et al.] // Hypertens. Res. - 2019. - Vol. 42, № 7. - P. 970-980.

350. The predominance of Th17 lymphocytes and decreased number and function of Treg cells in preeclampsia / D. Darmochwal-Kolarz, M. Kludka-

Sternik, J. Tabarkiewicz [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 93, № 2. - P. 75-81.

351. The promise of angiogenic markers for the early diagnosis and prediction of preeclampsia / H. Hagmann, R. Thadhani, T. Benzing [et al.] // Clin. Chem. - 2012. - Vol. 58, № 5. - P. 837-845.

352. The role and interaction of imprinted genes in human fetal growth / G. E. Moore, M. Ishida, C. Demetriou [et al.]. - DOI: 10.1098/rstb.2014.0074 // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. - 2015. - Vol. 370, № 1663. - Art. 20140074. - URL: https://royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rstb.2014.0074 (date of the application: 23.03.2021).

353. The role of 401A>G polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase gene (MTHFD1) in fetal hypotrophy / A. Lorenc, A. Seremak-Mrozikiewicz, M. Barlik [et al.] // Ginekol. Pol. - 2014. - Vol. 85, № 7. - P. 494499.

354. The role of epigenetics in placental development and the etiology of preeclampsia / C. Apicella, C. S. M. Ruano, C. Mehats [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms20112837 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 11. - Art. 2837. -URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/11/2837 (date of the application: 24.03.2021).

355. The role of obesity in preeclampsia / J. M. Roberts, L. M. Bodnar, T. E. Patrick, R. W. Powers // Pregnancy Hypertens. - 2011. - Vol. 1, № 1. - P. 616.

356. The structure of haplotype blocks in the human genome / S. B. Gabriel, S. F. Schaffner, H. Nguyen [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 296, № 5576. - P. 2225-2229.

357. The unexpected beneficial role of smoking in preeclampsia / P. N. Alpoim, L. C. Godoi, M. de Barros Pinheiro [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2016. -Vol. 459. - P. 105-108.

358. Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies / C. E. Elks, J. R. B. Perry, P. Sulem [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 12. - P. 1077-1085.