Патогенетика гиперпластических заболеваний матки: полиморфизм генов-кандидатов, межгенные и генно-средовые взаимодействия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор наук Пономаренко Ирина Васильевна

• Пономаренко Ирина Васильевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Пономаренко Ирина Васильевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Менархе как этап пубертатного развития и его генетические детерминанты

1.2.Современные представления об этиопатогенезе, факторах риска и

молекулярно-генетических основах лейомиомы матки

1.3.Этиопатогенетические механизмы, факторы риска и генетические

детерминанты развития эндометриоза

1.4.Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез,

факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов

1.5.Коморбидность и синтропия доброкачественных пролиферативных

заболеваний женской репродуктивной системы

Глава 2.Материал и методы исследования

2.1. Дизайн исследования, характеристика групп исследования

2.2. Характеристика методов клинического обследования женщин

2.3. Отбор полиморфных локусов для исследования

2.4. Молекулярно-генетические методы

2.5. Методы статистической обработки

Глава 3. Полиморфизм генов-кандидатов и возраст менархе

3.1. Исследование ассоциаций полиморфных локусов с возрастом менархе

3.2.Связь полиморфизма с ростом и индексом массы тела женщин

3.3.Оценка биологических механизмов реализации фенотипических

эффектов менархе-ассоциированных локусов

3.4.Обсуждение

Глава 4. Изучение ассоциаций генов-кандидатов менархе с развитием

лейомиомы матки

2

4.1.Клинические характеристики и факторы риска лейомиомы матки

4.2. Ассоциации полиморфных локусов с развитием лейомиомы матки

4.3.Функциональное значение полиморфных локусов,

ассоциированных с развитием лейомиомой матки

4.4.Обсуждение

Глава 5. Анализ молекулярно-генетических факторов развития

гиперплазии эндометрия

5.1. Изучение клинических особенностей и факторов риска развития гиперплазии эндометрия

5.2. Полиморфизм генов-кандидатов и развитие гиперплазии эндометрия

5.3. Анализ функциональной роли полиморфных локусов,

ассоциированных с развитием гиперплазии эндометрия

5.4.Обсуждение

Глава 6. Исследование ассоциаций полиморфных локусов с

развитием эндометриоза

6.1. Анализ клинических, клинико-анамнестических характеристик

и факторов риска развития эндометриоза

6.2. Ассоциации полиморфных локусов с развитием эндометриоза

6.3. Изучение функционального значения полиморфных локусов,

ассоциированных с развитием эндометриоза

6.4.Обсуждение

Глава 7. «Общие» и «специфические» генетические факторы

лейомиомы матки, гиперплазии эндометрия и эндометриоза

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

Электронное приложение......................................................... 1,9 МЬ

3

Список сокращений

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

TFs - транскрипционные факторы

TFBS - сайт связывания с транскрипционными факторами

Motif - регуляторный мотив ДНК

Prox reg - проксимальная транскрипционная регуляция

Dist reg - дистальная транскрипционная регуляция

DNAse - регион гиперчувствительности к ДНКазе-1

miRNA - микро-РНК

GWAS -полно-геномные исследования

SNP -однонуклеотидный полиморфизм

ß - коэффициент линейной регрессии

OR - отношение шансов

95%CI - 95% доверительный интервал

MDR - метод снижения размерности

CVC - показатель согласованности

Se - чувствительность

Sp - специфичность

FDR - частота ложноположительных результатов perm - пермутационный тест eQTL - связь с транскрипцией генов

nsSNP - однонуклеотидный полиморфизм, приводящий к несинонимичной замене

regSNP - однонуклеотидный полиморфизм, имеющий регуляторное значение eSNP - однонуклеотидный полиморфизм, влияющий на экспрессию генов nsGenes - несинонимичные замены в гене regGenes - регуляторные эффекты в гене eGenes - влияние на экспрессию гена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетика гиперпластических заболеваний матки: полиморфизм генов-кандидатов, межгенные и генно-средовые взаимодействия»

Введение Актуальность темы исследования

Доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы - лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия занимают лидирующие позиции в структуре общей гинекологической заболеваемости. Частота встречаемости лейомиомы матки варьирует от 30 до 77% среди женщин репродуктивного возраста (Киселев В.И. и др., 2010; Адамян Л.В. и др., 2015a; McWilliams M.M. et al., 2017). С лейомиомой матки связано 5 - 10% всех случаев бесплодия (Carranza-Mamane B. et al., 2015). В Российской Федерации лейомиома матки является причиной гистерэктомии в 50-70% случаев (Киселев В.И. и др., 2010; Адамян Л.В. и др., 2015a), в США по поводу лейомиомы матки ежегодно выполняют более 200000 гистерэктомий (Segars J.H. et al., 2014). При этом общие экономические затраты на лечение данной патологии составляют 5,9 - 34,4 млрд. долларов в год (Cardozo E.R. et al., 2012). Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста (Адамян Л.В. и др., 2015b; Anglesio M.S. et al., 2017). Он является одной из основных причин бесплодия и диагностируется у 25-40% бесплодных женщин (Xu B. et al., 2015). Согласно данным литературы, в США общие экономические затраты на лечение женщин с эндометриозом составляют 22 млрд. долларов в год (Soliman A.M. et al., 2016). На долю гиперпластических процессов эндометрия среди гинекологических заболеваний приходится от 10 до 50% (Адамян Л.В. и др. 2015b; Chandra V. et al., 2016). Вероятность перерождения гиперплазии эндометрия в рак эндометрия по разным оценкам составляет 10-40% (Киселев В.И. и др., 2010; 0rbo A. et al., 2016).

Следует отметить, что доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы являются коморбидными и достаточно часто встречается совместно (Адамян Л.В. и др., 2015b; Nezhat C. et al., 2016; Choi E.J. et al., 2017). Nezhat C. et al. (2016) установили сочетание лейомиомы матки и эндометриоза у 87,1% женщин, подвергнувшихся

5

лапароскопической миомэктомии/гистерэктомии по поводу симптоматической лейомиомы матки. Высокий процент сочетания лейомиомы матки с аденомиозом (54,7%) и железистой гиперплазией эндометрия (19,5%) выявлен в исследовании Morosova E.B. et al. (2012). По данным Geethamala K. et al. (2016) простая гиперплазия эндометрия встречается у 22,7%, а аденомиоз у 29,1% пациенток с лейомиомой матки.

Важное значение в формировании доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы имеют наследственные факторы. Вклад генетических факторов в развитие эндометриоза составляет 51% (Rahmioglu N. et al., 2015b), лейомиомы матки -26 - 69% (Hellwege J.N. et al., 2017).

Молекулярно-генетические основы доброкачественных

пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы в настоящее время активно изучаются различными научными коллективами. Одним из направлений исследований в этой области является поиск ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма ядерного генома с развитием этих заболеваний. К настоящему времени в каталоге полногеномных исследований (GWAS) National Human Genome Research Institute (http://www.genome.gov/gwastudies/) представлены материалы 10 работ, посвященных изучению эндометриоза (Uno S. et al., 2010; Adachi S. et al., 2010; Painter J. et al., 2011; Nyholt D.R. et al., 2012; Albertsen H.M. et al., 2013; Borghese B. et al., 2015а; Uimari O. et al., 2017; Sobalska-Kwapis M. et al., 2017; Wang W. et al., 2017; Sapkota Y. et al., 2017) и 3 работ - лейомиомы матки (Cha P.C. et al., 2011; Eggert S.L. et al., 2012; Hellwege J.N. et al., 2017). Установлено более 20 GWAS значимых полиморфных локусов, ассоциированных с эндометриозом и 5 SNPs, связанных с лейомиомой матки. При этом в проведенных репликативных исследованиях (Edwards T.L. et al., 2013a; Sundqvist J. et al., 2013; Pagliardini L. et al., 2013, 2015; Sapkota Y. et al., 2015), лишь для единичных полиморфных локусов подтверждены ассоциации с этими заболеваниями.

В литературе имеется большое количество работ как зарубежных, так и отечественных ученых по изучению ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма генов-кандидатов с развитием эндометриоза (Козловская М.А. и др., 2012; Артымук Н. В. И др., 2012; Zhao H. et al., 2013; Ярмолинская М.И. и др., 2014; Sapkota Y. et al., 2014; Montgomery G.W. et al., 2014; Rahmioglu N. et al., 2015a; Borghese B. et al., 2017; Кублинский К.С. и др., 2017; Пшеничнюк Е.Ю. и др., 2017; Matalliotakis M. et al., 2018), лейомиомы матки (Wise L.A. et al., 2012; Осиновская Н. С. и др., 2012; Morosova E.B. et al., 2012; Edwards T.L. et al., 2013a; Карданова В.В. и др., 2013; Биличенко М.В. и др., 2013; Zhang K. et al., 2013, 2015; Алтухова О. Б. и др., 2014; Aissani B. et al., 2015b; Mu X. et al., 2015; Кузнецова М.В. и др., 2016; Niauri D.A. et al., 2016; Osinovskaya N.S. et al., 2016; Кудрявцева О.К. и др., 2017; Dzhemlikhanova L.Kh. et al., 2017) и единичные работы - по гиперплазии эндометрия (Altuchova O.B. et al., 2014; Demakova N.A. et al., 2014; Ордиянц И.М. и др., 2014; Dieudonne A.S. et al., 2014; Ivanova T.I. et al., 2015; Chandra V. et al., 2016). При этом следует отметить, что полученные данные неоднозначны, нередко противоречивы и имеют низкую воспроизводимость. Это определяет необходимость продолжения исследований молекулярно-генетических основ доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, с использованием новых подходов активно развивающихся в настоящее время системной генетики и сетевой медицины.

Степень разработанности темы исследования Полученные к настоящему времени генетико-эпидемиологические данные по ассоциациям полиморфизма генов-кандидатов с развитием мультифакториальных заболеваний, объясняют не более 10-12% риска их возникновения (Пузырев В.П., 2011; Баранов В.С., 2017). И это в полной мере применимо к рассматриваемым нами доброкачественным пролиферативным заболеваниям женской репродуктивной системы. Причина «недостающей наследственности» может быть скрыта в системной биологии

7

сложных фенотипических признаков (Баранов В.С., 2014). И соответственно одним из возможных подходов, позволяющих решить проблему «недостающей наследственности», является рассмотрение патогенетики заболеваний с позиций системной генетики - сопоставление результатов анализа ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с данными по экспрессии генов, эпигенетическим механизмам их регуляции, взаимодействиям в генных сетях, вовлеченности их продуктов в метаболические пути (Баранов В.С., 2017). На необходимость использования данного подхода в генетических исследованиях доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (эндометриоз, лейомиома матки) указывается в обзорных статьях Баранова В.С. (Баранов В.С., 2013, 2014, 2017; Baranov V.S. et al., 2015, 2016, 2018). Однако следует отметить, что если зарубежными учеными (Rahmioglu N. et al., 2015a; Uimari O. et al., 2017; Hellwege J.N. et al., 2017; Sapkota Y. et al., 2017) такие исследования активно проводятся, то в РФ это лишь первые работы в данной области (Kol'tsova A.S. et al., 2017) и необходимы дальнейшие исследования молекулярно-генетических основ развития доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы с позиций системной генетики.

Другим подходом в решении проблемы «недостающей

наследственности» может являться рассмотрение заболеваний с позиций

сетевой медицины, характеризующей различные взаимодействия

разнообразных патологических процессов в организме (в т.ч. коморбидность,

синтропия) (Пузырев В.П., 2014). Под синтропией понимается неслучайное

сочетание двух и более болезней у индивидуума и его ближайших

родственников, имеющее эволюционно-генетическую основу (Пузырев В.П.,

2015). Синтропия определяется общими механизмами развития данных

заболеваний и вовлеченностью в их формирование общих (синтропных)

генов (функционально взаимодействующие ко-регулируемые гены,

локализованные во всем пространстве генома человека, вовлеченные в общие

8

для данной синтропии биохимические и физиологические пути) (Пузырев В.П. и др., 2011). Доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы - лейомиома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия, являются «удачной» моделью коморбидных и синтропных заболеваний. Общие механизмы развития данных заболеваний (гиперэстрогения, нарушение процессов пролиферации и апоптоза и др.) к настоящему времени установлены и не вызывают сомнения (Киселев В.И. и др., 2010; Адамян Л.В. и др., 2015b). Тогда как исследования, направленные на выявление синтропных генов, определяющих предрасположенность к развитию этих заболеваний единичны (Baranov V.S. et al., 2016). При этом отсутствуют работы, в которых на основе единых методических подходов рассматривается патогенетика данных синтропных заболеваний.

Согласно литературным данным одним из факторов, связанных с формированием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, является возраст менархе (Nnoaham K.E. et al., 2012; Velez Edwards D.R. et. al., 2013; Ciavattini A. et. al., 2013; Sparic R. et. al., 2015; Chandra V. et al., 2016; Wise L.A. et al., 2016). Возраст менархе служит важным показателем пубертатного развития женщины, характеризует функционирование ее гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, связан с фертильностью женщины и возможными проблемами со здоровьем в ее дальнейшей жизни. Раннее менархе является известным фактором риска развития в дальнейшей жизни у женщины миомы матки (Wise L.A. et al., 2016), эндометриоза (Nnoaham K.E. et al., 2012), гиперплазии эндометрия (Chandra V. et al., 2016), рака молочной железы (Tanikawa С. et al., 2013) и ряда других заболеваний (ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечнососудистых заболеваний и др.) (Dreyfus J.G. et al., 2012; Trikudanathan S. et al., 2013; Yermachenko A. et al., 2014). Следует отметить, что возраст менархе, росто-весовые показатели и доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы имеют общие эндокринные

механизмы формирования (гормоны гипоталамо-гипофизарно-яичниковой

9

системы и др.) (Киселев В.И. и др., 2010; Plant T.M., 2015а; Chandra V. et a!., 2016; McWilliams M.M. et. al., 2017). Считается, что ожирение является фактором риска развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия (Chandra V. et al., 2016; Wise L.A. et. al., 2016), а низкий индекс массы тела -эндометриоза (Nnoaham K.E. et al., 2012; Backonja U. et al., 2016). Установлены «общие» гены (LIN28B, FTO, TNNI3K, MAP2K5, FANCL, STK33, GPRC5B, POMC/RBJи др.) для менархе, роста, индекса массы тела (Ong K.K. et al., 2009; Elks C.E. et al., 2010; Fernandez-Rhodes L. et al., 2013; Perry J.R. et al., 2014 и др.). Выявлены полиморфные локусы (в/около генов KIFAP3, CAB39L, WNT4, GRB14), ассоциированные с эндометриозом и соотношением окружности талии и бедер (Rahmioglu N. et al., 2015a). Имеются литературные данные и об общих для них эпигенетических факторах (например, показана вовлеченность микро-РНК let-7 в пубертатное развитие, формирование менархе и развитие лейомиомы матки) (Perry J.R. et al., 2014; Plant T.M., 2015b; Nothnick W.B. 2016). Однако, роль полиморфных локусов генов-кандидатов менархе при формировании доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, до настоящего времени не изучена. Так же не изучены молекулярно-генетические факторы, вовлеченные в формирование возраста менархе у женщин России.

Таким образом, проведенный анализ литературных материалов

свидетельствует о том, что, во-первых, крайне мало работ, посвященных

изучению синтропных генов, вовлеченных в патогенетику

доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной

системы, а исследования молекулярно-генетических основ лейомиомы

матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия, выполненные на основе

единых методических подходов с позиций системной генетики, отсутствуют.

Во-вторых, нет исследований по генетическим детерминантам возраста

менархе у женщин России. В-третьих, отсутствуют данные о роли

полиморфизма генов-кандидатов менархе в формировании

10

доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы.

Цель исследования

Изучить патогенетику гиперпластических заболеваний матки на основе комплексного анализа ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов менархе, ген-генных и генно-средовых взаимодействий с развитием лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия и оценить т 8Шсв биологические механизмы, лежащие в их основе (несинонимические замены, регуляторные эффекты, влияние на экспрессию генов, общие биологические пути).

Задачи исследования

1. Провести репликативное исследование ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с возрастом менархе у женщин России.

2. Установить межгенные взаимодействия, ассоциированные с возрастом менархе, ростом и индексом массы тела взрослых женщин и оценить функциональные эффекты полиморфных локусов, вовлеченных в эти взаимодействия.

3. Выявить ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов менархе с развитием лейомиомы матки.

4. Проанализировать ген-генные и генно-средовые взаимодействия, предрасполагающие к развитию лейомиомы матки, и рассмотреть связь с миссенс мутациями, регуляторное и ерТЬ значение, общие биологические пути взаимодействующих полиморфных локусов.

5. Определить полиморфные локусы генов-кандидатов менархе, ассоциированные с развитием гиперплазии эндометрия.

6. Построить модели межгенных и генно-средовых взаимодействий, вовлеченные в формирование гиперплазии эндометрия и оценить функциональные эффекты полиморфных локусов, входящих в их состав.

7. Исследовать ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов

менархе с развитием генитального эндометриоза.

8. Изучить роль ген-генных и генно-средовых взаимодействий в формировании предрасположенности к развитию генитального эндометриоза и установить биологические механизмы, лежащие в их основе.

9. Установить синтропные гены-кандидаты лейомиомы матки, гиперплазии эндометрия и генитального эндометриоза.

Научная новизна

В результате проведенного исследования получены новые знания о патогенетике возраста менархе, роста и индекса массы тела взрослых женщин, доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия). Определены синтропные гены, вовлеченные в их формирование. Установлены т sШco биологические механизмы, лежащие в основе выявленных ассоциаций - показаны связи полиморфных локусов генов-кандидатов с экспрессией генов, эпигенетическими изменениями (модификациями гистонов, «открытым» хроматином, регуляцией транскрипции и др.), структурными изменениями кодируемых полипептидов, их вовлеченностью в общие биологические пути.

Впервые установлены генетические факторы, ассоциированные с

возрастом менархе у женщин России - полиморфизм гб6438424 3q1332 и 14

Б^Рб в составе 12 наиболее значимых 2-х, 3-х и 4-х локусных моделей ген-

генных взаимодействий. Выявлено, что в основе фенотипических эффектов

этих полиморфных локусов и сильно сцепленных с ними (г2>0,8) более 320

Б^Рб лежит несинонимическая мутация в гене COMT, регуляторные эффекты

в 10 генах, влияние на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов и общие

биологические пути (сверхпредставительство генов, кодирующих

нейропептиды и гормональная активность нейропептидов). Впервые

построены модели межгенных взаимодействий, ассоциированные с ростом

(13 моделей, включают 16 Б^Рб) и индексом массы тела (11 моделей,

включают 15 БМРб) взрослых женщин. Показано, что 9 менархе-

12

ассоциированных полиморфных локусов (гены PLCL1, GHRH, COMT, LHCGR, LIN28B, POMC, TMEM38B, BSX) связаны с формированием роста и/или индекса массы тела взрослых женщин.

Впервые, на основе комплексного анализа (оценка ассоциаций полиморфных локусов, ген-генных и генно-средовых взаимодействий), установлен значимый вклад генов-кандидатов менархе в предрасположенность к развитию доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия). Выявлено т зШсй, что свои фенотипические эффекты, связанные с несинонимическими заменами в 4 генах ^КОШ, СОМТ, К^1, ЛБСУЗ), регуляторные эффекты в 24 генах, с/з-ерТЬ влияния в 46 генах, общие биологические пути, эти полиморфные локусы реализуют как самостоятельно, так и в большей степени, через сильно сцепленные (г2>0,8) с ними более 700 Б^Рб в патогенетически значимых для развития этих заболеваний органах и тканях: различные отделы головного мозга (кора, базальные ганглии, гипоталамус, гипофиз и др.), щитовидная железа, надпочечники, яичники, подкожная и висцеральная жировая ткань, мышечная ткань, печень и др.

Впервые, выявлено, что предрасположенность к развитию доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы определяется 58 генами-кандидатами менархе, среди которых 37,93% (22 гена) являются синтропными для лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия (ассоциированы с двумя или тремя рассматриваемыми заболеваниями). В основе реализации их фенотипических эффектов лежат сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, процессы О альфа сигнального пути, биосинтез пептидных гормонов и ответы на эндогенные стимулы.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного исследования расширяют современные представления о молекулярно-генетических основах этиопатогенеза доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы. Данные, полученные в ходе исследования, могут использоваться при профилактических осмотрах (обследовании) клинически здоровых женщин для формирования среди них групп повышенного риска развития лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия. Результаты настоящего исследования могут быть использованы при планировании исследований молекулярно-генетических основ мультифакториальных заболеваний человека, связанных с ранним (ожирение, рак молочной железы, яичников, эндометрия, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение фертильности, психические расстройства и др.) и поздним менархе (остеопороз, преэклампсия). Полученные результаты могут использоваться на курсах повышения квалификации медицинских работников и при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике в вузах медицинского профиля. Результаты работы используются в учебном процессе в ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и практической деятельности врачей Перинатального центра ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего исследования послужили

труды зарубежных и отечественных ученых в области сетевой медицины,

системной генетики, генетики менархе и доброкачественных

пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы. В основу

исследования положена идея о «возможной» вовлеченности полиморфизма

генов-кандидатов менархе в формирование предрасположенности к развитию

14

лейомиомы матки, гиперплазии эндометрия, генитального эндометриоза.

Данное исследование выполнено в «классическом» для медицинской

генетики дизайне - «больные-контроль» на репрезентативных выборках,

обеспечивающих необходимую мощность исследования (не менее 80%). Все

женщины, включенные в исследование (n=1905), прошли необходимое

клиническое, клинико-инструментальное и клинико-лабораторное

обследование на базе перинатального центра Белгородской областной

клинической больницы Святителя Иоасафа. В молекулярно-генетическое

исследование были включены отобранные в соответствии с современными

требованиями (значимые ассоциации с возрастом менархе в предыдущих

исследованиях, регуляторный потенциал, влияние на экспрессию генов и др.)

полиморфные локусы генов-кандидатов менархе. Генотипирование образцов

ДНК выполнено методом матрично-активированной лазерной

десорбции/ионизации (MALDI) на платформе iPLEX масс-спектрометра

MassARRAY Analyzer 4 ("Seqeunom") в Центре геномных исследований

университета Гонконга (согласно договора о научном сотрудничестве между

НИУ БелГУ и университетом Гонконга) с контролем качества

генотипирования. Обработка полученных результатов проводилась

современными генетико-статистическими методами с использованием

специализированных программ для анализа генетико-эпидемиологических

данных (gPLINK, Haploview, epicalc, MB-MDR, MDR, GMDR, Quanto, MDR-

Data Tool Software Overview) с учетом ковариат, необходимых поправок на

множественные сравнения и оценкой мощности выявленных ассоциаций.

Проведено исследование ассоциаций полиморфных локусов, гаплотипов,

ген-генных взаимодействий с формированием менархе, роста и индекса

массы тела взрослых женщин, развитием доброкачественных

пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы

(лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия).

Изучены генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с развитием

доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной

15

системы. Анализ функциональных эффектов исследуемых полиморфных локусов и сильно сцепленных (r2>0,8) с ними SNPs (несинонимические замены, регуляторные эффекты, влияние на экспрессию генов, общие биологические пути) выполнялся in silico с помощью современных мировых баз данных по функциональной геномике и биоинформатических методов анализа (SIFT, PolyPhen-2, HaploReg, rSNPs MAPPER, RegulomeDB, rSNPBase, SNP FuncPred, LD TAG SNP Selection, Blood eQTL browser, GTExportal, Gene Ontology, GeneMANIA).

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизм rs6438424 3q13.32 ассоциирован с возрастом менархе у женщин России. Данный полиморфный локус и сильно сцепленные (г2>0,8) с ним 8 SNPs связаны с уровнем транскрипции (cis-eQTL) гена RP11-384F7.2 в надпочечниках, висцеральной жировой ткани и гена LSAMP в надпочечниках.

2. Ген-генные взаимодействия 14 полиморфных локусов в составе 12 наиболее значимых моделей ассоциированы с возрастом менархе. Среди них

9 полиморфных локусов связаны с формированием роста и/или индекса массы тела взрослых женщин. Сильно сцепленные (г2>0,8) с 14 менархе-ассоциированными локусами, более 320 SNPs связаны с заменой аминокислоты Val/Met в полипептиде COMT, регуляторными эффектами в

10 генах, влиянием на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов и общими биологическими путями (сверхпредставительство генов, кодирующих нейропептиды и гормональная активность нейропептидов).

3. С развитием лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия

ассоциированы аллели С rs7759938 LIN28B и А rs11031010 FSHB, гаплотип

GAA rs555621-rs11031010-rs1782507 FSHB, тогда как с формированием

генитального эндометриоза ассоциированы аллель А rs6589964 BSX и

гаплотип GT rs10980926-rs10441737 ZNF483. Полиморфизм rs7759938

LIN28B и сильно сцепленные с ним (r2>0,8) 27 SNPs ассоциированы с

16

уровнем транскрипции гена LIN28B в гипофизе. Полиморфные локусы rs555621, rsl 1031010, rs1782507 гена FSHB находятся в регионе 9 регуляторных мотивов и связаны с экспрессией генов ARL14EP, FSHB, RP4-710M3.1 в различных органах и тканях. Также, значимое влияние на транскрипцию данных генов имеют более 120 SNPs, находящихся в неравновесии по сцеплению (r2>0,8), с этими 3 полиморфными локусами. Полиморфизм rs6589964 BSX расположен в регионе 3 регуляторных мотивов, а rs10980926 и rs10441737 ZNF483 - 20 мотивов и ассоциированы с экспрессией гена KIAA0368 в периферической крови.

4. Предрасположенность к развитию лейомиомы матки связана с межгенными взаимодействиями 20 полиморфных локусов в составе 11 моделей и генно-средовыми взаимодействиями 9 SNPs с артифициальными абортами и хроническим эндометритом в составе 16 моделей. С полиморфными локусами, ассоциированными с развитием лейомиомы матки (23 SNPs), находятся в неравновесии по сцеплению (r2>0,8) более 510 SNPs, определяющие несинонимические замены в генах SKOR1 и COMT, регуляторные эффекты в 15 генах, уровень транскрипции (cw-eQTL) 28 генов.

5. С развитием гиперплазии эндометрия ассоциированы 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий (17 SNPs) и 14 моделей генно-средовых взаимодействий (9 SNPs с артифициальными абортами и хроническим эндометритом). Полиморфные локусы (21 SNPs), связанные с развитием гиперплазии эндометрия, сильно сцеплены (r2>0,8) с более 390 SNPs, определяющими аминокислотные замены в полипептидах KISS1 (Pro81Arg) и COMT (Val/Met), регуляторные эффекты в 14 генах и уровень экспрессии 19 генов.

6. Вовлеченные в развитие генитального эндометриоза 16 полиморфных локусов в составе 12 моделей ген-генных и 10 моделей генно-средовых взаимодействий, сильно сцеплены (r2>0,8) с более 310 SNPs,

связанными с миссенс мутацией в гене ADCY3, регуляторными эффектами в 11 генах, уровнем экспрессии 21 гена.

7. Биологические пути реализации фенотипических эффектов генов-кандидатов лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия схожи: сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, регуляция уровня гормонов и гормон-опосредованные сигнальные пути, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона. Для лейомиомы матки «специфическими» являются витамин D3 опосредованные процессы и G альфа сигнальный путь, а для гиперплазии эндометрия - регуляция дифференцировки остеокластов. Для генов-кандидатов генитального эндометриоза установлено лишь два общих биологических пути - О альфа сигнальный путь и ответы на эндогенные стимулы.

8. Синтропными для развития лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия являются 37,93% генов-кандидатов менархе (22 гена из 58 ассоциированы с двумя или тремя рассматриваемыми заболеваниями). В основе их фенотипических эффектов лежит сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, процессы О альфа сигнального пути, биосинтез пептидных гормонов и ответы на эндогенные стимулы.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе исследования результатов подтверждена репрезентативным объёмом выборок, включенных в работу, применением современных молекулярно-генетических, генетико-эпидемиологических и биоинформатических методов анализа полученных данных, использованием современных мировых баз данных по функциональной геномике.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Пономаренко Ирина Васильевна, 2019 год

Список литературы

1. Агаркова Т.А., Кублинский К.С., Наследникова И.О., Евтушенко И.Д., Агаркова Л.А., Новицкий В.В. Роль полиморфных генов цитокинов при бесплодии, сочетанном с эндометриозом. Врач-аспирант. 2014. Т. 65. № 4.3. С. 405-411.

2. Адамян Л.В., ред. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация: федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Аполихина И.А., Беженарь В.Ф., Геворкян М.А., Гус А.И. и др. М.: Изд-во Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова. 2013. 66с.

3. Адамян Л.В., ред. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация: Клинические рекомендации по ведению больных. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Артымук Н.В., Белоцерковцева Л.Д., Беженарь В.Ф., Геворкян М.А. и др. Москва.: Изд-во Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова. 2015а. 100с.

4. Адамян Л.В., ред. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Проект клинических рекомендаций по ведению больных. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Аполихина И.А., Балан В.Е., Беженарь В.Ф., Геворкян М.А. и др. М.: Изд-во Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова. 2015Ь. 92с.

5. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Молекулярные аспекты патогенеза эндометриоза // Проблемы репродукции. 2015с. Т. 21. №.2. С. 66-77.

6. Адамян Л.В., Фархат К.Н., Макиян З.Н., Савилова А.М. Молекулярно-биологическая характеристика эутопического и эктопического эндометрия: (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2015ё. Т. 21. №5. С. 8-16.

7. Алтухова О. Б., И. К. Аристова, В. С. Орлова, С. П. Пахомов, М. И. Чурносов Анализ ассоциаций аллельных вариантов генов цитокинов с

характером поражения матки миоматозными узлами // Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 4. С. 51-55.

8. Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О.А., Хвостова Е.П. Артымук Н. В. Полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин с аденомиозом // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т. LXI. №6. С. 18-25.

9. Баранов В. С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Изд-во Н-Л. 2009. 527с.

10. Баранов В.С. Проблемы системной генетики некоторых частых многофакторных заболеваний // Медицинская генетика. 2014. Т. 13. № 3 (141). С. 3-10.

11. Баранов В.С. Эволюция предиктивной медицины. Старые идеи, новые понятия // Медицинская генетика. 2017. Т. 16. №5. С. 4-9.

12. Баранов В.С. Эндометриоз как проблема системной генетики. Журнал акушерства и женских болезней // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т. LXII. №1. С. 71-78.

13. Биличенко М.В. Бушуева О.Ю., Кудрявцева О.К., Иванов В.П., Лазарева Г.А., Полоников А.В. Исследование ассоциации полиморфизма 754QG гена FGFII с развитием миомы матки // Курск. науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». 2013. № 2. С. 5-9.

14. Брагина Е.Ю., Куценко И.Г., Евтушенко И.Д., Болотова В.П., Гончарова И.А., Тахауов P.M. и др. Полиморфизм генов ферментов метаболизма ксенобиотиков у женщин с лейомиомой матки, работающих в условиях ядерно-химического производства // Медицинская генетика. 2010. Т. 9. №1. С. 25-30.

15. Дюжев Ж.А., Фетисова И.Н., Малышкина А.И., Ситникова О.Г., Кузьменко Г.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена у женщин с лейомиомой матки // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. №1. С.215-219.

16. Евтушенко И.Д., Наследникова И.О., Новицкий В.В., Ильяди Е.Б., Ткачев В.Н., Уразова О.И. и др. Полиморфизм генов системы репарации

ДНК при генитальном эндометриозе // Мать и дитя в Кузбассе. 2013. №4. С. 49-53.

17. Егорова О.В., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К., Глебова Н.Н. Современные представления о молекулярно-генетических основах миомы матки // Генетика. 2007. Т. 6. №10. С. 11-15.

18. Карданова В.В., Ордиянц И.М., Алтухова О.Б., Демакова Н.А. Роль полиморфизмов гена эстрогенового рецептора альфа (ESR1) в патогенезе миомы матки и аденомиоза // Ульяновский медико-биологический журнал. 2013. №4. С. 216-220.

19. Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. М.: МЕДПРАКТИКА-М. 2010. 468с.

20. Козловская М.А., Швед Н.Ю., Ярмолинская М.И., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Поиск ассоциации и анализ межгенных взаимодействий генов цитокиновой системы (IL-4, IL-4R A, TNF- A, RANTES) при эндометриозе // Медицинская генетика. 2012. Т. 11. №9 (123). С. 10-18.

21. Кондратович Л.М. Современный взгляд на этиологию, патогенез и способы лечения миомы матки // Российский медицинский журнал. 2014. №5. С. 36-40.

22. Кублинский К.С., Уразова О.И., Новицкий В.В., Куценко И.Г. Полиморфизм генов ферментов метаболизма эстрогенов у пациенток с эндометриозом // Мать и дитя в Кузбассе. 2017. № 4. С. 34-42.

23. Кудрявцева О.К., Барышева Е.М., Сорокина М.В., Полшведкина О.Б., Иванова Н.В., Полоников А.В. и др. Анализ взаимосвязи полиморфизма A/G (rs1801310) гена GSS с развитием миомы матки: пилотное исследование // Медицинская генетика. 2017. Т. 16. №2. С. 37-39.

24. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. М.; 2009.

48с.

25. Кузнецова И.В., Евсюкова Л.В. Миома матки и фертильность // Гинекология. 2016. Т. 18. №3. С. 23-29.

336

26. Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю., Тихончук Е.Ю., Согоян Н.С., Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Молекулярные механизмы патогенеза миомы матки: анализ мутаций гена MED12 в российской популяции //Акушерство и гинекология. 2016. №10. С. 85-90.

27. Наследникова И.О., Ильяди Е.Б., Уразова О.И., Ткачев В.Н., Евтушенко И.Д., Новицкий В.В. и др. Полиморфизм гена Р53 при генитальном эндометриозе // Фундаментальные исследования. 2013. № 3-1. С. 134-137.

28. Оразов М.Р. Основы консервативного лечения лейомиомы матки // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016a. №.3. С. 59-71.

29. Оразов М.Р. Дисскуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016b. №3. С. 46-58.

30. Ордиянц И.М., Аракелов С.Э., Павлова Е.А., Дмитриева Е.В., Куулар А.А. Генетический риск развития гиперпластического процесса в эндометрии и в молочных железах, ассоциированный полиморфизмом генов-кандидатов // Мать и дитя в Кузбассе. 2014. №4. С. 62-65.

31. Ордиянц И.М., Войташевский К.В., Степанова Н.Р., Гигани О.О. Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия // Дальневосточный Медицинский Журнал. 2007. №1. С. 40-42.

32. Осиновская Н.С., Иващенко Т.Э., Джемлиханова Л.Х., Баранов

B.С., Ткаченко А.Н., Султанов И.Ю. Особенности полиморфизма генов рецепторов эстрогена и прогестерона у женщин с миомой матки // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т. LXI. № 3. С. 109-114.

33. Пузырев В.П., Кучер А.Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека // Генетика. 2011. Т. 47. №12.

C. 1573-1585.

34. Пузырев В.П. Медицинская патогенетика // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014. Т. 18. №1. С. 7-21.

35. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. 2015. Т. 51. №4. С. 491.

36. Пшеничнюк Е.Ю., Кузнецова М.В., Бурменская О.В., Кочеткова Т.О., Непша О.С., Трофимов Д.Ю., и др. Ассоциация между частотами встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов в генах ZNF366 и VEZT и риском развития наружного генитального эндометриоза: данные по Российской популяции // Акушерство и гинекология. 2017. №6. С. 64-73.

37. Радзинский В.Е., Архипова М.П. Миома матки: проблемы и перспективы начала века // Медицинский совет. 2014. №9. С. 30-33.

38. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Агеев М.Б., Ведерникова Н.В., Жолобова М.Н. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. №4. С. 22-28.

39. Степанов В.А., Трифонова Е. А. Мультиплексное генотипирование однонуклеотидных полиморфных маркеров методом масс-спектрометрии MALDI-TOF: частоты 56 в генах иммунного ответа в популяциях человека // Молекулярная биология. 2013. Т. 47. № 6. С. 1-11

40. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А. Доброкачественные заболевания матки. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2014. 312с.

41. Ступко Е.Е., Шулунов С.С., Шенин В.А. Полиморфизм генов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 у женщин с миомой матки // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. 2010. №6-2. С. 63-66.

42. Тихомиров А.Л. ред. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. М.; 2013. 319с.

43. Ткаченко Л.В., Свиридова Н.И. Современные представления об этиопатогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2007. №4. С. 3-7.

44. Фэн И., Сидорова И.С., Станоевич И.В., Унанян А.Л., Кудрина Е.А. Сочетание гиперпластических процессов эндометрия с хроническим эндометритом // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. Т. 6. №1. С. 3133.

45. Харенкова Е.Л., Артымук Н.В., Иленко Е.В., Гуляева Л.Ф., Хвостова Е.П. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2009. № 2. С. 5-8.

46. Штох Е.А., Цхай В.Б. Миома матки. Современное представление о патогенезе и факторах риска // Сибирское медицинское образование. 2015. №1(91). С. 22-27.

47. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Беженарь В.Ф., Швед Н.Ю., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Ассоциация полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ MMP3 и MMP9 с развитием генитального эндометриоза // Генетика. 2014. Т. 50. №2. С. 230-235.

48. Abadi A., Peralta-Romero J., Suarez F., Gomez-Zamudio J., Burguete-Garcia A.I., Cruz M. et al. Assessing the effects of 35 European-derived BMI-associated SNPs in Mexican children // Obesity (Silver Spring). 2016. V. 24. №9. Р. 1989-1995.

49. Abreu A.P., Kaiser U.B. Pubertal development and regulation // The lancet Diabetes & endocrinology. 2016. V. 4. №3. Р. 254-264.

50. Adachi S., Tajima A., Quan J., Haino K., Yoshihara K., Masuzaki H. et al. Meta-analysis of genome-wide association scans for genetic susceptibility to endometriosis in Japanese population // J Hum Genet. 2010. V. 55. Р. 816-821.

51. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V.E., Gerasimova A., Bork P. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nature methods. 2010. V. 7. № 4. Р. 248-249.

52. Ahn S.H., Monsanto S.P., Miller C., Singh S.S., Thomas R., Tayade C. Pathophysiology and Immune Dysfunction in Endometriosis // BioMed Research International. 2015. V. 2015: 795976.

53. Aissani B., Zhang K., Wiener H. Follow-up to genome-wide linkage and admixture mapping studies implicates components of the extracellular matrix in susceptibility to and size of uterine fibroids // Fertil Steril. 2015a. V. 103. №2. P. 528-534.

54. Aissani B., Zhang K., Wiener H. Evaluation of GWAS candidate susceptibility loci for uterine leiomyoma in the multi-ethnic NIEHS uterine fibroid study // Front Genet. 2015b. V. 6: 241.

55. Albertsen H.M., Chettier R., Farrington P., Ward K. Genome-wide association study link novel loci to endometriosis // PLoS One. 2013. №8. e58257.

56. Altuchova O.B., Demakova N.A., Koneva O.A., Pachomov S.P., Orlova V.S., Golovchenko O.V. Genetic factors of uterine hyperplastic processes // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. 2014. V.6. №5. P. 1397-1400.

57. Anglesio M.S., Papadopoulos N., Ayhan A., Nazeran T.M., Noe M., Horlings H.M. et al. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer // The New England journal of medicine. 2017. V. 376. №19. P. 18351848.

58. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A., Botstein D., Butler H., J. Cherry M. et al. Gene ontology: tool for the unification of biology // Nature Genetics. 2000. V. 25. №1. P. 25-29.

59. Ashrafi M., Sadatmahalleh S.J., Akhoond M.R., Talebi M. Evaluation of Risk Factors Associated with Endometriosis in Infertile Women // International Journal of Fertility & Sterility. 2016. V. 10. №1. P. 11-21.

60. Ayas S., Bayraktar M., Gürbüz A., Alkan A., Eren S. Uterine Junctional Zone Thickness, Cervical Length and Bioelectrical Impedance Analysis of Body Composition in Women with Endometriosis // Balkan medical journal. 2012. V. 29. №4. P. 410-413.

61. Aznaurova Y.B., Zhumataev M.B., Roberts T.K., Aliper A.M., Zhavoronkov A.A. Molecular aspects of development and regulation of endometriosis // Reproductive Biology and Endocrinology: RB&E. 2014. V. 12: 50.

62. Backonja U., Buck Louis G.M., Lauver D.R. Overall Adiposity, Adipose Tissue Distribution, and Endometriosis: A Systematic Review // Nursing research. 2016. V. 65. №2. P. 151-166.

63. Balzeau J., Menezes M.R., Cao S., Hagan J.P. The LIN28/let-7 Pathway in Cancer // Front Genet. 2017. V. 8: 31.

64. Baranov V.S., Ivaschenko T.E., Yarmolinskaya M.I., Liehr T. Systems genetics view of endometriosis: A common complex disorder // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2015. V. 185. P. 59-65.

65. Baranov V.S., Ivaschenko T.E., Yarmolinskaya M.I. Comparative systems genetics view of endometriosis and uterine leiomyoma: Two sides of the same coin? // Systems Biology in Reproductive Medicine. 2016. V. 62. № 2. P. 93-105.

66. Baranov V, Malysheva O, Yarmolinskaya M. Pathogenomics of Endometriosis Development. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(7):1852.

67. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. 2005. V. 21. №2. P. 263-265.

68. Bassett J.H.D., Williams G.R. Role of Thyroid Hormones in Skeletal Development and Bone Maintenance // Endocrine Reviews. 2016. V. 37. №2. P.135-187.

69. Berndt S.I., Gustafsson S., Magi R., Ganna A., Wheeler E., Feitosa M. F. et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture // Nature genetics. 2013. V. 45. №5. P. 501-512.

70. Boclin K. de L.S., Torres F.P., Faerstein E. Body weight gain during adulthood and uterine myomas: Pró-Saúde Study // Revista de Saúde Pública. 2015. V. 49: 81.

71. Borahay M.A., Al-Hendy A., Kilic G.S., Boehning D. Signaling Pathways in Leiomyoma: Understanding Pathobiology and Implications for Therapy // Molecular Medicine. 2015. V. 21. №1. P. 242-256.

72. Borghese B., Tost J., de Surville M., Busato F., Letourneur F., Mondon F. et al. Identification of Susceptibility Genes for Peritoneal, Ovarian, and Deep Infiltrating Endometriosis Using a Pooled Sample-Based Genome-Wide Association Study // BioMed Research International. 2015a. V. 2015: 461024.

73. Borghese B., Sibiude J., Santulli P., Lafay Pillet M.-C., Marcellin L., Brosens, I. et al. Low Birth Weight Is Strongly Associated with the Risk of Deep Infiltrating Endometriosis: Results of a 743 Case-Control Study // PLoS One. 2015b. V. 10. №2. e0117387.

74. Borghese B., Zondervan K.T., Abrao M.S., Chapron C., Vaiman D. Recent insights on the genetics and epigenetics of endometriosis // Clinical genetics. 2017. V. 91. №2. P. 254-264.

75. Bostanci M.S., Bayram M., Bakacak S.M., Yildmm Ö. K., Attar R., Yildinm, G. et al. The role of TWIST, SERPINB5, and SERPIN1 genes in uterine leiomyomas // Journal of the Turkish German Gynecological Association. 2014. V. 15. №2. P. 92-95.

76. Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M., Cheng Y., Schaub M.A., Kasowski M. et al. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB // Genome Research. 2012. V. 22. №9. P. 1790-1797.

77. Bradfield J.P., Qu H.-Q., Wang K., Zhang H., Sleiman P.M., Kim C. E. et al. A Genome-Wide Meta-Analysis of Six Type 1 Diabetes Cohorts Identifies Multiple Associated Loci //PLoS Genetics. 2011. V. 7. №9. e1002293.

78. Brakta S., Diamond J.S., Al-Hendy A., Diamond M.P., Halder S.K. The Role of Vitamin D in Uterine Fibroid Biology // Fertility and sterility. 2015. V. 104. №3. P. 698-706.

79. Buck Louis G.M., Hediger M.L., Peña J.B. Intrauterine exposures and risk of endometriosis // Hum Reprod. 2007. V. 22. №12. P. 3232-3236.

80. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and Pathophysiology of Endometriosis // Fertility and sterility. 2012. V. 98. №3. P. 511-519.

81. Calle M.L., Urrea V., Malats N., Van Steen K. Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits // BIOINFORMATICS. 2010. V. 26. №17. P. 2198-2199.

82. Calle M.L., Urrea V., Vellalta G., Malats N., Steen K.V. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies // Stat Med. 2008. V. 27. №30. P. 6532-6546.

83. Cardozo E.R., Clark A.D., Banks N.K., Henne M.B., Stegmann B.J., Segars J.H. The Estimated Annual Cost of Uterine Leiomyomata in the United States // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2012. V. 206. №3:211.e1-211.e9.

84. Carranza-Mamane B., Havelock J., Hemmings R. The Management of Uterine Fibroids in Women With Otherwise Unexplained Infertility // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2015. V. 37. №3. P. 277 - 285.

85. Carroll J., Saxena R., Welt C.K. Environmental and Genetic Factors Influence Age at Menarche in Women with Polycystic Ovary Syndrome // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2012. V. 25. №0. P. 459-466.

86. Carty C.L., Spencer K.L., Setiawan V.W., Fernandez-Rhodes L., Malinowski J., Buyske S. et al. Replication of genetic loci for ages at menarche and menopause in the multi-ethnic Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study // Human Reproduction (Oxford, England). 2013. V. 28. №6. P. 1695-1706.

87. Catherino W.H., Eltoukhi H.M., Al-Hendy A. Racial and Ethnic Differences in the Pathogenesis and Clinical Manifestations of Uterine Leiomyoma // Seminars in reproductive medicine. 2013. V. 31. №5. P. 370-379.

88. Cha P.C., Takahashi A., Hosono N., Low S.K., Kamatani N., Kubo M. et al. A genome-wide association study identifies three loci associated with susceptibility to uterine fibroids // Nat Genet. 2011. V. 43. P.447-450.

89. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia // Journal of Gynecologic Oncology. 2016. V. 27. №1. e8.

90. Chen C.T.L., Fernandez-Rhodes L., Brzyski R.G., Carlson C.S., Chen Z., Heiss G. et al. Replication of loci influencing ages at menarche and menopause in Hispanic women: the Women's Health Initiative SHARe Study // Human Molecular Genetics. 2012. V. 21. №6. P. 1419-1432.

91. Chen G.B., Xu Y., Xu H.M., Li M.D., Zhu J., Lou X.Y. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches // PLoS One. 2011. V. 6. e16981.

92. Chen J., Lipska B.K., Halim N., Ma Q.D., Matsumoto M., Melhem S. et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-o-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein enzyme activity in postmortem human brain // Am J Hum Genet. 2004. V. 75. P. 807-821.

93. Chen Z.J., Zhao H., He L., Shi Y., Qin Y., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3 // Nat Genet. 2011. V. 43. №1. P. 55-59.

94. Chenthuran T., Galhenagey G.H., Jayasekara R.W., Dissanayake V.H. Polymorphism in the epidermal growth factor gene is associated with pre-eclampsia and low birthweight // J Obstet Gynaecol Res. 2014. V. 40. №5. P. 1235-1242.

95. Chiaffarino F., Bravi F., Cipriani S., Parazzini F, Ricci E, Vigano P. et al. Coffee and caffeine intake and risk of endometriosis: a meta-analysis // Eur J Nutr. 2014. V. 53. №7. P. 1573-1579.

96. Chie W.C., Liu Y.H., Chi J., Wu V., Chen A. Predictive factors for early menarche in Taiwan // J Formos Med Assoc. 1997. V. 96. P. 446-450.

97. Choi E.J., Cho S.B., Lee S.R., Lim Y.M., Jeong K., Moon H.-S. et al. Comorbidity of gynecological and non-gynecological diseases with adenomyosis and endometriosis // Obstetrics & Gynecology Science. 2017. V. 60. №6. P. 579586.

98. Chou S.H, Mantzoros C.S. 20 years of leptin: role of leptin in human reproductive disorders // J Endocrinol. 2014. V. 223. №1. T49-62.

99. Christofolini D.M., Amaro A., Mafra F., Sonnewend A., Bianco B., Barbosa C.P. CYP2C19 polymorphism increases the risk of endometriosis // J Assist Reprod Genet. 2015. V. 32. №1. P. 91-94.

100. Ciavattini A., Di Giuseppe J., Stortoni P., Montik N., Giannubilo S.R., Litta P. et al. Uterine Fibroids: Pathogenesis and Interactions with Endometrium and Endomyometrial Junction // Obstetrics and Gynecology International. 2013. V. 2013:173184.

101. Ciavattini A., Delli Carpini G., Serri M., Vignini A., Sabbatinelli J., Tozzi A. et al. Hypovitaminosis D and "small burden" uterine fibroids: Opportunity for a vitamin D supplementation // Medicine. 2016. V. 95. №52. e5698.

102. Cobayashi F., Lourenfo B.H., Cardoso M.A. 25-Hydroxyvitamin D3 Levels, BsmI Polymorphism and Insulin Resistance in Brazilian Amazonian Children // Int J Mol Sci. 2015. V. 16. №6. P.12531-12546.

103. Commandern" A.E., Styer A.K., Teixeira J.M. Epidemiological and genetic clues for molecular mechanisms involved in uterine leiomyoma development and growth // Human Reproduction Update. 2015. V. 21. №5. P. 593-615.

104. Cotsapas C., Speliotes E.K., Hatoum I.J., Greenawalt D.M., Dobrin R., Lum P.Y. et al. Common body mass index-associated variants confer risk of extreme obesity // Human Molecular Genetics. 2009. V. 18. №18. P. 3502-3507.

105. Cousminer D.L., Berry D.J., Timpson N.J., Ang W., Thiering E., Byrne E. M. et al. Genome-wide association and longitudinal analyses reveal genetic loci

linking pubertal height growth, pubertal timing and childhood adiposity // Human Molecular Genetics. 2013. V. 22. №13. P. 2735-2747.

106. Cousminer D.L., Stergiakouli E., Berry D.J., Ang W., Groen-Blokhuis M. M., Körner A. et al. Genome-wide association study of sexual maturation in males and females highlights a role for body mass and menarche loci in male puberty // Human Molecular Genetics. 2014. V. 23. № 16. P. 4452-4464.

107. D'Aloisio A.A., Baird D.D., DeRoo L.A., Sandler D.P. Association of Intrauterine and Early-Life Exposures with Diagnosis of Uterine Leiomyomata by 35 Years of Age in the Sister Study // Environmental Health Perspectives. 2010. V. 118. №3. P. 375-381.

108. Dahlman I., Vaxillaire M., Nilsson M., Lecoeur C., Gu H.F., Cavalcanti-Proenfa C. et al. Estrogen receptor alpha gene variants associate with type 2 diabetes and fasting plasma glucose // Pharmacogenet Genomics. 2008. V. 18. №11. P. 967-75.

109. David P.H., Reichenbach L., Savelieva I., Vartapetova N., Potemkina R. Women's reproductive health needs in Russia: what can we learn from an intervention to improvepost-abortion care? // Health Policy Plan. 2007. V. 22. №2. P. 83-94.

110. Davis B.J., Risinger J.I., Chandramouli G.V.R., Bushel P.R., Baird

D.D., Peddada S.D. Gene Expression in Uterine Leiomyoma from Tumors Likely to Be Growing (from Black Women over 35) and Tumors Likely to Be Non-Growing (from White Women over 35) // PLoS One. 2013. V. 8. №6. e63909.

111. Delahanty R.J., Beeghly-Fadiel A., Long J.R., Gao Y.T., Lu W., Xiang Y.B. et al. Evaluation of GWAS-identified genetic variants for age at menarche among Chinese women // Hum Reprod. 2013. V. 28. P. 1135-1143.

112. Demakova N.A., Altuchova O.B., Orlova V.S., Pachomov S.P., Krikun

E.N. Associations of Cytokines Genetic Polymorphisms with Development of Endometrial Hyperplasia // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. 2014. V. 5. №5. P. 1041-1045.

113. Demerath E.W., Liu C.-T., Franceschini N., Chen G., Palmer J.R., Smith E.N. et al. Genome-wide association study of age at menarche in African-American women // Hum Mol Genet. 2013. V. 22. P. 3329-3346.

114. Denisov B.P., Sakevich V.I., Jasilioniene A. Divergent Trends in Abortion and Birth Control Practices in Belarus, Russia and Ukraine // PLoS One. 2012. V. 7. №11. e49986.

115. Dieudonne A.S., Lambrechts D., Smeets D., Belmans A., Wildiers H., Paridaens R. et al. The rs1800716 variant in CYP2D6 is associated with an increased double endometrial thickness in postmenopausal women on tamoxifen // Ann Oncol. 2014. V. 25. №1. P. 90-95.

116. Doo M., Kim Y. Association between ESR1 rs1884051 polymorphism and dietary total energy and plant protein intake on obesity in Korean men // Nutrition Research and Practice. 2011. V. 5. №6. P. 527-532.

117. Douglas N.I., Pavlova T.U., Burtseva T.E., Rad Y.G., Petrova P.G., Ödland J.0. Women's reproductive health in the Sakha Republic (Yakutia) // International Journal of Circumpolar Health. 2014. V. 73:10.3402/ijch.v73.25872.

118. Dragomir A.D., Schroeder J.C., Connolly A., Kupper L.L., Hill M.C., Olshan A.F. et al. Potential risk factors associated with subtypes of uterine leiomyomata // Reprod Sci. 2010. V. 17. №11. P. 1029-1035.

119. Dreyfus J.G., Lutsey P.L., Huxley R., Pankow J.S., Selvin E., Fernandez-Rhodes L. et al. Age at menarche and risk of type 2 diabetes among African-American and white women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Diabetologia. 2012. V. 55. №9. P. 2371-2380.

120. Du J., Wang Z., Zhang J., Jia L., Zhang F., Shi Y. et al. Association between single nucleotide polymorphism of rs2252673 of INSR gene and polycystic ovarian syndrome // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2014. V. 49. №12. P. 919-924.

121. Duicu C., Marginean C.O., Voidazan S., Tripon F., Banescu C. FTO rs 9939609 SNP Is Associated With Adiponectin and Leptin Levels and the Risk of Obesity in a Cohort of Romanian Children Population //Medicine (Baltimore).

2016. V. 95. №20. e3709.

122. Dzhemlikhanova L.Kh., Efimova O.A., Osinovskaya N.S., Niauri D.A., Sultanov I.Yu., Malysheva O.V. et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with increased risk of multiple uterine leiomyomas either positive or negative for MED12 exon 2 mutations // J of Clinical Pathology.

2017. V. 70. №3. P. 233-236.

123. Edwards T.L., Michels K.A., Hartmann K.E., Velez Edwards D.R. BET1L and TNRC6B associate with uterine fibroid risk among European Americans // Hum Genet. 2013a. V. 132. №8. P. 943-953.

124. Edwards T.L., Hartmann K.E., Velez Edwards D.R. Variants in BET1L and TNRC6B associate with increasing fibroid volume and fibroid type among European Americans // Hum Genet. 2013b. V. 132. №12. P. 1361-1369.

125. Eggert S.L., Huyck K.L., Somasundaram P., Kavalla R., Stewart E.A., Lu A.T. et al. Genome-wide Linkage and Association Analyses Implicate FASN in Predisposition to Uterine Leiomyomata // American Journal of Human Genetics. 2012. V. 91. №4. P. 621-628.

126. Elks C.E., Perry J.R.B., Sulem P., Chasman D.I., FranceschiniT N., He C. et al. Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies // Nat. Genet. 2010. V. 42. P. 1077-1085.

127. Eltoukhi H.M., Modi M.N., Weston M., Armstrong A.Y., Stewart E.A. The Health Disparities of Uterine Fibroids for African American Women: A Public Health Issue //American journal of obstetrics and gynecology. 2014. V. 210. №3. P. 194-199.

128. Engelman C.D., Fingerlin T.E., Langefeld C.D., Hicks P.J., Rich S.S., Wagenknecht L.E. et al. Genetic and Environmental Determinants of 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels in Hispanic and African

Americans // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. V. 93. №9. P. 3381-3388.

129. Eren E., Edgunlu T., Korkmaz H.A., Cakir E.D., Demir K., Cetin E.S., et al. Genetic variants of estrogen beta and leptin receptors may cause gynecomastia in adolescent // Gene. 2014. V. 541. №2. P. 101-106.

130.Felix J.F., Bradfield J.P., Monnereau C., van der Valk R.J.P., Stergiakouli E., Chesi A. et al. Genome-wide association analysis identifies three new susceptibility loci for childhood body mass index // Human Molecular Genetics. 2016. V. 25. №2. P. 389-403.

131. Fernandez-Rhodes L., Demerath E.W., Cousminer D.L., Tao R., Dreyfus J.G., Esko T. et al. Association of adiposity genetic variants with menarche timing in 92,105 women of European descent // Am. J. Epidemiol. 2013. V. 178. P. 451-460.

132. Flake G.P., Moore A.B., Sutton D., Kissling G.E., Horton J., Wicker B. et al. The Natural History of Uterine Leiomyomas: Light and Electron Microscopic Studies of Fibroid Phases, Interstitial Ischemia, Inanosis, and Reclamation // Obstetrics and Gynecology International. 2013. V. 2013: 528376.

133. Frayling T.M., Timpson N.J., Weedon M.N., Zeggini E., Freathy R.M., Lindgren C.M. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity // Science. 2007. V. 316. №5826. P. 889-894.

134. Freedman D.S., Khan L.K., Serdula M.K., Dietz W.H., Srinivasan S.R., Berenson G.S. Relation to age at menarche to race, time period,and anthropometric dimensions: the Bogalusa Heart Study // Pediatrics. 2002. V. 110. e43.

135. Frisch R.E., Revelle R. Height and weight at menarche and a hypothesis of menarche //Archives of Disease in Childhood. 1971. V. 46. №249. P. 695-701.

136. Fung J.N., Holdsworth-Carson S.J., Sapkota Y., Zhao Z.Z., Jones L., Girling J.E. et al. Functional evaluation of genetic variants associated with

endometriosis near GREB1 // Human Reproduction. 2015. V. 30. №5. P. 12631275.

137. Gabriel S.B., Schaffner S.F., Nguyen H., Moore J.M., Roy J., Blumenstiel B. et al. The structure of haplotype blocks in the human genome // Science. 2002. V. 296. №5576. P. 2225-2229.

138. Ganz A.B., Cohen V.V., Swersky C.C., Stover J., Vitiello G. A., Lovesky J. et al. Genetic Variation in Choline-Metabolizing Enzymes Alters Choline Metabolism in Young Women Consuming Choline Intakes Meeting Current Recommendations // International Journal of Molecular Sciences. 2017. V. 18. №2: 252.

139. Gauderman W., Morrison J. QUANTO 1.1: A computer program for power and sample size calculations genetic-epidemiology studies // http://hydra.usc.edu/gxe. 2006.

140. Geethamala K., Murthy V.S., Vani B.R., Rao S. Uterine Leiomyomas: An ENIGMA // Journal of Mid-Life Health. 2016. V. 7. №1. P.22-27.

141. Gola D., Mahachie John J.M., van Steen K., König I.R. A roadmap to multifactor dimensionality reduction methods // Briefings in Bioinformatics. 2016. V. 17. №2. P. 293-308.

142. Goodarzi M.O., Louwers Y.V., Taylor K.D., Jones M.R., Cui J., Kwon S. et al. Replication of Association of a Novel Insulin Receptor Gene Polymorphism with Polycystic Ovary Syndrome // Fertility and sterility. 2011. V. 95. №5. P. 1736-1741.

143. Graff M., Ngwa J.S., Workalemahu T., Homuth G., Schipf S., Teumer A. et al. Genome-wide analysis of BMI in adolescents and young adults reveals additional insight into the effects of genetic loci over the life course // Human Molecular Genetics. 2013. V. 22. №17. P. 3597-3607.

144. Granata R. Peripheral activities of growth hormone-releasing hormone // J Endocrinol Invest. 2016. V. 39. №7. P. 721-727.

145. Gudbjartsson D.F., Walters G.B., Thorleifsson G., Stefansson H., Halldorsson B.V., Zusmanovich P. et al. Many sequence variants affecting diversity of adult human height // Nat Genet. 2008. V. 40. №5. P. 609-615.

146. Guo L., Du Y., Chang S., Zhang K., Wang J. rSNPBase: a database for curated regulatory SNPs // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42. D1033-D1039.

147. Guo X., Ji C. Earlier menarche can be an indicator of more body fat: study of sexual development and waist circumference in Chinese girls // Biomedical and Environmental Sciences. 2011. V. 24. №5. P. 451-458.

148. Guo Y., Warren Andersen S., Shu X.-O., Michailidou K., Bolla M. K., Wang Q. et al. Genetically Predicted Body Mass Index and Breast Cancer Risk: Mendelian Randomization Analyses of Data from 145,000 Women of European Descent // PLoS Medicine. 2016. V. 13. №8. e1002105.

149.Han S.J., O'Malley B.W. The dynamics of nuclear receptors and nuclear receptor coregulators in the pathogenesis of endometriosis // Human Reproduction Update. 2014. V. 20. №4. P. 467-484.

150. He C., Kraft P., Chen C., Buring J.E., Paré G., Hankinson S.E. et al. Genome-wide association studies identify novel loci associated with age at menarche and age at natural menopause // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 724-728.

151. He C., Kraft P., Buring J.E., Chen C., Hankison S.E., Pare G. et al. A large-scale candidate-gene association study of age at menarche and age at natural menopause // Hum. Genet. 2010. V. 128. P. 515-527.

152. He M., Xu M., Zhang B., Liang J., Chen P., Lee J.-Y. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of adult height in East Asians identifies 17 novel loci // Human Molecular Genetics. 2015. V. 24. №6. P. 17911800.

153. He Y., Zeng Q., Li X., Liu B., Wang P. The Association between Subclinical Atherosclerosis and Uterine Fibroids // PLoS One. 2013. V. 8. №2. e57089.

154. Hellwege J.N., Jeff J.M., Wise L.A., Gallagher C.S., Wellons M., Hartmann K.E. et al. A multi-stage genome-wide association study of uterine

351

fibroids in African Americans // Human Genetics. 2017. V. 136. №10. P. 13631373.

155. Herington J.L., Bruner-Tran K.L., Lucas J.A., Osteen K.G. Immune interactions in endometriosis // Expert review of clinical immunology. 2011. V. 7. №5. P. 611-626.

156. Hong K.W., Oh B. Recapitulation of genome-wide association studies on body mass index in the Korean population // Int J Obes (Lond). 2012. V. 36. №8. P. 1127-1130.

157. Hsiao T.J., Lin E. Association of a common rs9939609 variant in the fat mass and obesity-associated (FTO) gene with obesity and metabolic phenotypes in a Taiwanese population: a replication study // J Genet. 2016. V. 95. №3. P. 595-601.

158. Iacomino G., Siani A. Role of microRNAs in obesity and obesity-related diseases // Genes Nutr. 2017. V. 12: 23.

159. Islam M.S., Protic O., Giannubilo S.R., Toti P., Tranquilli A.L., Petraglia F. et al. Uterine Leiomyoma: Available Medical Treatments and New Possible Therapeutic Options // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013. V. 98. №3. P. 921-934.

160. Ivanova T.I., Krikunova L.I., Ryabchenko N.I., Mkrtchyan L.S., Khorokhorina V.A., Salnikova L.E. Association of the Apolipoprotein E 2 Allele with Concurrent Occurrence of Endometrial Hyperplasia and Endometrial Carcinoma // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015. V. 2015: 593658.

161. Jia F., Sun R.F., Li Q.H., Wang D.X., Zhao F., Li J.M. et al. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk: a meta-analysis from 26 studies // Genet Test Mol Biomarkers. 2013. V. 17. №1. P. 30-34.

162. Jones M.R., Brower M.A., Xu N., Cui J., Mengesha E., Chen Y.-D.I. et al. Systems Genetics Reveals the Functional Context of PCOS Loci and Identifies Genetic and Molecular Mechanisms of Disease Heterogeneity // PLoS Genet. 2015. V. 11. №8. e1005455.

163. Jordan S.J., Webb P.M., Green A.C. Height, age at menarche, and risk of epithelial ovarian cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. V. 14. P. 2045-2048.

164. Karapanou O., Papadimitriou A. Determinants of menarche // Reproductive Biology and Endocrinology: RB&E. 2010. V. 8: 115.

165. Katz T.A., Yang Q., Trevino L.S., Walker C.L., Al-Hendy A. Endocrine disrupting chemicals and uterine fibroids // Fertility and sterility. 2016. V. 106. №4. P. 967-977.

166. Khan A.T., Shehmar M., Gupta J.K. Uterine fibroids: current perspectives // International Journal of Women's Health. 2014. V. 6. P. 95-114.

167. Kim J.J., Kurita T., Bulun S.E. Progesterone Action in Endometrial Cancer, Endometriosis, Uterine Fibroids, and Breast Cancer // Endocrine Reviews. 2013. V. 34. №1. P. 130-162.

168. Kitanaka S., Isojima T., Takaki M., Numakura C., Hayasaka K., Igarashi T. Association of vitamin D-related gene polymorphisms with manifestation of vitamin D deficiency in children // Endocr J. 2012. V. 59. №11. P. 1007-14.

169.Kol'tsova A.S., Pendina A.A., Efimova O.A., Kaminskaya A.N., Tikhonov A.V., Osinovskaya N.S. et al. Differential DNA Hydroxymethylation in Human Uterine Leiomyoma Cells Depending on the Phase of Menstrual Cycle and Presence of MED12 Gene Mutations// Bull Exp Biol Med. 2017. V. 163. №5. P. 646-649.

170. Kumar P., Henikoff S., Ng P.C. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm // Nat Protoc. 2009. V. 4. №7. P. 1073-1081.

171. Laczmanski L., Lwow F., Mossakowska M., Puzianowska-Kuznicka M., Szwed M., Kolackov K. et al. Association between vitamin D concentration and levels of sex hormones in an elderly Polish population with different genotypes of VDR polymorphisms (rs10735810, rs1544410, rs7975232, rs731236) // Gene. 2015. V. 559. №1. P. 73-76.

172. Lakkakula B.V., Thangavelu M., Godla U.R. Genetic variants associated with insulin signaling and glucose homeostasis in the pathogenesis of insulin resistance in polycystic ovary syndrome: a systematic review // Journal of assisted reproduction and genetics. 2013. V. 30. №7. P. 883-895.

173. Lango Allen H., Estrada K., Lettre G., Berndt S.I., Weedon M.N., Rivadeneira F. et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height // Nature. 2010. V. 467. №7317. P. 832-838.

174. Lappalainen T., Sammeth M., Friedländer M.R., 't Hoen P.A., Monlong J., Rivas M.A. et al. Transcriptome and genome sequencing uncovers functional variation in humans // Nature. 2013. V. 501. P. 506-511.

175.Lee B., Kim S.G., Kim J., Choi K.Y., Lee S., Lee S.K. et al. Brain-specific homeobox factor as a target selector for glucocorticoid receptor in energy balance // Mol. Cell. Biol. 2013. V. 33. P. 2650-2658.

176. Leinonen J.T., Surakka I., Havulinna A.S., Kettunen J., Luoto R., Salomaa V. et al. Association of LIN28B with Adult Adiposity-Related Traits in Females // PLoS One. 2012. V. 7. №11. e48785.

177. Leonardi A., Cofini M., Rigante D., Lucchetti L., Cipolla C., Penta L. et al. The Effect of Bisphenol A on Puberty: A Critical Review of the Medical Literature // International Journal of Environmental Research and Public Health. 2017. V. 14. №9: 1044.

178.Lettre G., Jackson A.U., Gieger C., Schumacher F.R., Berndt S.I., Sanna S. et al. Identification of ten loci associated with height highlights new biological pathways in human growth // Nature Genetics. 2008. V. 40. №5. P. 584591.

179. Leyendecker G., Bilgicyildirim A., Inacker M., Stalf T., Huppert P., Mall G. et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2015. V. 291. №4. P. 917-932.

180. Lin X., Varnai P., Csordas G., Balla A., Nagai T., Miyawaki A. et al. Control of calcium signal propagation to the mitochondria by inositol 1,4,5-trisphosphate-binding proteins // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 12820-12832.

181. Liu Y.Z., Wilson S.G., Wang L., Liu X.G., Guo Y.F., Li J. et al. Identification of PLCL1 gene for hip bone size variation in females in a genome -wide association study // PloS One. 2008. V. 3. №9. e3160.

182. Liu Y.Z., Guo Y.F., Wang L., Tan L.J., Liu X.G., Pei Y.F. et al. Genome-wide association analyses identify SPOCK as a key novel gene underlying age at menarche // PLoS Genet. 2009. V. 5. №3. e1000420.

183.Locke A.E., Kahali B., Berndt S.I., Justice A.E., Pers T.H., Day F.R. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology // Nature. 2015. V. 518. №7538. P. 197-206.

184. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L., Ma J.Z., Zhu J., Elston R.C. et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene by gene and gene by environment interactions with application to nicotine dependence // American Journal of Human Genetics. 2007. V.80. P. 1125-1137.

185. Lunetta K.L., Day F.R., Sulem P., Ruth K. S., Tung J. Y., Hinds D. A. et al. Rare coding variants and X-linked loci associated with age at menarche // Nature Communications. 2015. V. 6: 7756.

186. Lv D., Zhang D.D., Wang H., Zhang Y., Liang L., Fu J.F. et al. Genetic variations in SEC16B, MC4R, MAP2K5 and KCTD15 were associated with childhood obesity and interacted with dietary behaviors in Chinese school-age population // Gene. 2015. V. 560. №2. P. 149-155.

187. Macer M.L., Taylor H.S. Endometriosis and Infertility: A review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility // Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2012. V. 39. №4. P. 535-549.

188. Maekawa R., Sato S., Yamagata Y., Asada H., Tamura I., Lee L. et al. Genome-Wide DNA Methylation Analysis Reveals a Potential Mechanism for the Pathogenesis and Development of Uterine Leiomyomas // PloS One. 2013. V. 8. №6. e66632.

189. Mahachie J.J., Cattaert T., Van Lishout F., Gusareva E.S., Van Steen K. Lower-Order Effects Adjustment in Quantitative Traits Model-Based Multifactor Dimensionality Reduction // PLoS One. 2012. V. 7. e29594.

190. Manta L., Suciu N., Toader O., Purcarea R., Constantin A., Popa F. The etiopathogenesis of uterine fibromatosis // Journal of Medicine and Life. 2016. V. 9. №1. P. 39-45.

191. Marsh E.E., Ekpo G.E., Cardozo E.R., Brocks M., Dune T., Cohen L.S. Racial differences in fibroid prevalence and ultrasound findings in asymptomatic young women (ages 18-30 years old): A pilot study // Fertility and sterility. 2013. V. 99. №7. P. 1951-1957.

192. Matalliotakis M., Zervou M.I., Eliopoulos E., Matalliotaki C., Rahmioglu N., Kalogiannidis I. et al. The role of IL-16 gene polymorphisms in endometriosis // Int J Mol Med. 2018. V. 41. №3. P. 1469-1476.

193. McKibben S.L., Poston D. L. The influence of age at menarche on the fertility of Chinese women // Social Biology. 2003. V. 50. №3-4. P. 222-237.

194. McWilliams M.M., Chennathukuzhi V.M. Recent Advances in Uterine Fibroid Etiology // Seminars in reproductive medicine. 2017. V. 35. №2. P. 181189.

195. Mehedintu C., Plotogea M., Ionescu S., Antonovici M. Endometriosis still a challenge // Journal of Medicine and Life. 2014. V. 7. №3. P. 349-357.

196. Mehine M., Kaasinen E., Aaltonen L.A. Chromothripsis in uterine leiomyomas // New England J. Med. 2013. V. 369. №22. P. 2160-2161.

197. Mei H., Chen W., Jiang F., He J., Srinivasan S., Smith E.N. et al. Longitudinal Replication Studies of GWAS Risk SNPs Influencing Body Mass Index over the Course of Childhood and Adulthood // PloS One. 2012. V. 7. №2. e31470.

198. Moini A., Malekzadeh F., Amirchaghmaghi E., Kashfi F., Akhoond M.R., Saei M. et al. Risk factors associated with endometriosis among infertile Iranian women // Archives of Medical Science: AMS. 2013. V. 9. №3. P. 506-514.

199. Monsivais D., Dyson M.T., Yin P., Coon J.S., Navarro A., Feng G. et al. ERß- and Prostaglandin E2-Regulated Pathways Integrate Cell Proliferation via Ras-like and Estrogen-Regulated Growth Inhibitor in Endometriosis // Molecular Endocrinology. 2014. V. 28. №8. P. 1304-1315.

200. Montgomery G.W., Zondervan K.T., Nyholt D.R. The future for genetic studies in reproduction // Molecular Human Reproduction. 2014. V. 20. №1. P. 1-14.

201. Moore J., Gilberta J., Tsaif C., Chiangf F., Holdena T., Barneya N. et al. A flexible computational framework for detecting, characterizing,and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility // Journal of Theoretical Biology. 2006. V. 241. P. 252-261.

202. Moorman P.G., Leppert P., Myers E.R., Wang F. Comparison of Characteristics of Fibroids in African American and White Women Undergoing Pre-Menopausal Hysterectomy // Fertility and sterility. 2013. V. 99. № 3. P. 768776.

203. Moravek M.B., Yin P., Ono M., Coon J.S., Dyson M.T., Navarro A. et al. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma: therapeutic implications // Human Reproduction Update. 2015. V. 21. №1. P. 1-12.

204. Morosova E.B., Chukhlovin A.B., Kulagina N.V., Kipich N.V., Totolian A.A. Functional Gene Polymorphism of Matrix Metalloproteinase-1 Is Associated with Benign Hyperplasia of Myo- and Endometrium in the Russian Population // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2012. V. 16. №9. P. 1032-1037.

205. Mu X., Du X., Yao K., Zhao J., Bian C., Wang Q. et al. Association between HSD17B1 rs605059 polymorphisms and the risk of uterine diseases: a systemic review and meta-analysis // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2015. V. 8. №6. P. 6012-6018.

206.Mullur R., Liu Y.-Y., Brent G.A. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism // Physiological Reviews. 2014. V. 94. №2. P. 355-382.

207. Navarro A., Yin P., Monsivais D., Lin S.M., Du P., Wei J.-J. et al. Genome-Wide DNA Methylation Indicates Silencing of Tumor Suppressor Genes in Uterine Leiomyoma // PloS One. 2012. V. 7. №3. e33284.

208. Nezhat C., Li A., Abed S., Balassiano E., Soliemannjad R., Nezhat A. et al. Strong Association Between Endometriosis and Symptomatic Leiomyomas // JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. 2016. V. 20. №3. e2016.00053.

209.Nguyen L.H., Zhu H. Lin28 and let-7 in cell metabolism and cancer // Translational Pediatrics. 2015. V. 4. №1. Р. 4-11.

210. Niauri D.A., Dzhemlikhanova L.Kh., Gzgzyan A.M., Osinovskaya N.S., Gorovaya E.A., Ivashchenko T.E. et al. Catechol-O-methyltransferase polymorphism (Val158Met) in women with uterineleiomyoma and adenomyosis // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2016. №3. С. 103110.

211. Nnoaham K.E., Webster P., Kumbang J., Kennedy S.H., Zondervan K.T. Is early age at menarche a risk factor for endometriosis? A systematic review and meta-analysis of case-control studies // Fertility and Sterility. 2012. V. 98. №3. Р. 702-712.

212. Nogueiras R., Lopez M., Lage R., Perez-Tilve D., Pfluger P., Mendieta-Zeron H. et al. Bsx, a novel hypothalamic factor linking feeding with locomotor activity, is regulated by energy availability // Endocrinology. 2008. V. 149. P. 3009- 3015.

213. Nothnick W., Alali Z. Recent advances in the understanding of endometriosis: the role of inflammatory mediators in disease pathogenesis and treatment // F1000Research. 2016. V. 5: F1000 Faculty Rev-186.

214. Nothnick W.B. Non-coding RNAs in Uterine Development, Function and Disease // Advances in experimental medicine and biology. 2016. V. 886. Р. 171-189.

215. Nyholt D.R., Low S.-K., Anderson C.A., Painter J.N., Uno S., Morris A.P. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies new endometriosis risk loci // Nat Genet. 2012. V. 44. P. 1355-1359.

216. Oh H., Bodelon C., Palakal M., Chatterjee N., Sherman M.E., Linville L. et al. Ages at menarche- and menopause-related genetic variants in relation to terminal duct lobular unit involution in normal breast tissue // Breast Cancer Research and Treatment. 2016. V. 158. №2. P. 341-350.

217. Ong K.K., Elks C.E., Li S., Zhao J.H., Luan J., Andersen L.B. et al. Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 729-733.

218. Ong K.K., Elks C.E., Wills A.K., Wong A., Wareham N.J., Loos R.J.F. et al. Associations between the pubertal timing-related variant in LIN28B and BMI vary across the life course // J Clin Endocrinol Metab. 2011. V. 96. №1. E125-129.

219. 0rbo A, Arnes M, Vereide A, Straume B. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens // Bjog. 2016. V. 123. №9. P. 1512-1519.

220. Osinovskaya N.S., Malysheva O.V., Shved N.Y., Ivashchenko T.E., Sultanov I.Y., Efimova O.A., et al. Frequency and Spectrum of MED12 Exon 2 Mutations in Multiple Versus Solitary Uterine Leiomyomas From Russian Patients // International Journal of Gynecological Pathology. 2016. V. 35. № 6. P. 509-515.

221. Osinski M., Mostowska A., Wirstlein P., Skrzypczak J., Jagodzinski P.P., Szczepanska M. Involvement of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type gene 1 937 A>G polymorphism in infertility in Polish Caucasian women with endometriosis // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2017. V. 34. №6. P. 789-794.

222. Pagliardini L., Gentilini D., Vigano P., Panina-Bordignon P., Busacca M., Candiani M., et al. An Italian association study and meta-analysis with previous GWAS confirm WNT4, CDKN2BAS and FN1 as the first identified susceptibility loci for endometriosis // J Med Genet. 2013. V. 50. P. 43-46.

359

223. Pagliardini L., Gentilini D., Sanchez A.M., Candiani M., Vigano P., Di Blasio A.M. Replication and metaanalysis of previous genome-wide association studies confirm vezatin as the locus with the strongest evidence for association with endometriosis // Human Reproduction. 2015. V. 30. P. 987-993.

224. Painter J.N., Anderson C.A., Nyholt D.R., Macgregor S., Lin J., Lee S.H. et al. Genome-wide association study identifies a locus at 7p15.2 associated with endometriosis // Nat Genet. 2011. V. 43. P. 51-54.

225. Parazzini F., Mais V., Cipriani S., Busacca M., Venturini P., GISE. Determinants of adenomyosis in women who underwent hysterectomy for benign gynecological conditions: results from a prospective multicentric study in Italy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009. V. 143. №2. P. 103-106.

226. Parazzini F., Cipriani S., Bravi F., Pelucchi C., Chiaffarino F., Ricci E. et al. A meta-analysis on alcohol consumption and risk of endometriosis // Am J Obstet Gynecol. 2013a. V. 209. №2: 106.e1-10.

227. Parazzini F., Vigano P., Candiani M., Fedele L. Diet and endometriosis risk: a literature review // Reprod Biomed Online. 2013b. V. 26. №4. P. 323-336.

228. Parazzini F., Esposito G., Tozzi L., Noli S., Bianchi S. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017. V. 209. P. 3-7.

229. Parent A.S., Teilmann G.J., Juul A., Skakkebaekn N.E., Toppari J., Bourguignon J.P. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration // Endocr Rev. 2003. V. 24. P. 668-693.

230. Park H.-K., Ahima R.S. Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism // Metabolism: clinical and experimental. 2015. V. 64. №1. P. 24-34.

231. Patel B., Elguero S., Thakore S., Dahoud W., Bedaiwy M., Mesiano S. Role of nuclear progesterone receptor isoforms in uterine pathophysiology // Human Reproduction Update. 2015. V. 21. №2. P. 155-173.

232. Perry J.R., Stolk L., Franceschini N., Lunetta K.L., Zhai G., McArdle P.F. et al. Meta-analysis of genome-wide association data identifies two loci influencing age at menarche // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 648-650.

233. Perry J.R., Voight B.F., Yengo L., Amin N., Dupuis J., Ganser M. et al. Stratifying Type 2 Diabetes Cases by BMI Identifies Genetic Risk Variants in LAMA1 and Enrichment for Risk Variants in Lean Compared to Obese Cases // PLoS Genetics. 2012. V. 8. №5. e1002741.

234. Perry J.R., Day F., Elks C.E., Sulem P., Thompson D.J., Ferreira T. et al. Parent-of-origin specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche // Nature. 2014. V. 514. №7520. P. 92-97.

235. Peterson C.M., Johnstone E.B., Hammoud A.O., Stanford J.B., Varner M.W., Kennedy A. et al. Risk factors associated with endometriosis: importance of study population for characterizing disease in the ENDO Study // American journal of obstetrics and gynecology. 2013. V. 208. №6: 451.e1-451.11.

236. Petkeviciene J., Smalinskiene A., Klumbiene J., Petkevicius V., Kriaucioniene V., Lesauskaite V. Physical activity, but not dietary intake, attenuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on obesity and metabolic syndrome in Lithuanian adult population // Public Health. 2016. V. 135. P. 23-29.

237. Plant T.M. Neuroendocrine control of the onset of puberty // Front Neuroendocrinol. 2015a. V. 38. P. 73-88.

238. Plant T.M. The hypothalamo-pituitary-gonadal axis // The Journal of endocrinology. 2015b. V. 226. №2: T41-54.

239. Powell J.E., Fung J.N, Shakhbazov K., Sapkota Y., Cloonan N., Hemani G., et al. Endometriosis risk alleles at 1p36.12 act through inverse regulation of CDC42 and LINC00339 // Hum Mol Genet. 2016. V. 25. P. 50465058.

240. Puente J.M., Fabris A., Patel J., Patel A., Cerrillo M., Requena A., et al. Adenomyosis in infertile women: prevalence and the role of 3D ultrasound as a

marker of severity of the disease // Reproductive Biology and Endocrinology: RB&E. 2016. V. 14: 60.

241. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D. et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses // Am J Hum Genet. 2007. V. 81. P. 559-575.

242. Pyun J.A., Kim S., Cho N.H., Koh I., Lee J.Y., Shin C., et al. Genome-wide association studies and epistasis analyses of candidate genes related to age at menarche and age at natural menopause in a Korean population // Menopause. 2014. V. 21. P. 522-529.

243. Qi L., Nassir R., Kosoy R., Garcia L., Waetjen L.E., Ochs-Balcom H.M. et al. Relationship between Hysterectomy and Admixture in African American Women // American journal of obstetrics and gynecology. 2013. V. 208. №4: 279.e1-279.e7.

244. Quan L.L., Wang H., Tian Y., Mu X., Zhang Y., Tao K. Association of fat-mass and obesity-associated gene FTO rs9939609 polymorphism with the risk of obesity among children and adolescents: a meta-analysis // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015. V. 19. №4. P. 614-623.

245. Radin R.G., Rosenberg L., Palmer J.R., Cozier Y.C., Kumanyika S.K., Wise L.A. Hypertension and risk of uterine leiomyomata in US black women // Human Reproduction. 2012. V. 27. №5. P. 1504-1509.

246. Rahmioglu N., Nyholt D.R., Morris A.P., Missmer S.A., Montgomery G.W., Zondervan K.T. Genetic variants underlying risk of endometriosis: insights from meta-analysis of eight genome-wide association and replication datasets // Human Reproduction Update. 2014. V. 20. №5. P. 702-716.

247. Rahmioglu N., Macgregor S., Drong A.W., Hedman A.K., Harris H.R., Randall J.C. et al. Genome-wide enrichment analysis between endometriosis and obesity-related traits reveals novel susceptibility loci // Human Molecular Genetics. 2015a. V. 24. №4. P. 1185-1199.

248. Rahmioglu N., Montgomery G.W., Zondervan K.T. Genetics of endometriosis // Womens Health (Lond). 2015b. V. 11. №5. P. 577-586.

249. Ramezanali F., Khalili G., Arabipoor A., Bagheri Lankarani N., Moini

A. Relationships between Serum Luteinizing Hormone Level, Endometrial Thickness and Body Mass Index in Polycystic Ovary Syndrome Patients with and without Endometrial Hyperplasia // International Journal of Fertility & Sterility. 2016. V. 10. №1. P. 36-41.

250. Rask-Andersen M., Jacobsson J.A., Moschonis G., Ek A.E., Chrousos G.P., Marcus C. et al. The MAP2K5-linked SNP rs2241423 is associated with BMI and obesity in two cohorts of Swedish and Greek children // BMC Medical Genetics. 2012. V. 13: 36.

251. Rask-Andersen M., Moschonis G., Chrousos G.P., Marcus C., Dedoussis G.V., Fredriksson R. et al. The STK33-linked SNP rs4929949 is associated with obesity and BMI in two independent cohorts of Swedish and Greek children // PLoS One. 2013. V. 8. e71353.

252. Ricci E., Moroni S., Parazzini F., Surace M., Benzi G., Salerio B. et al. Risk factors for endometrial hyperplasia: results from a case-control study // Int J Gynecol Cancer. 2002. V. 12. №3. P. 257-260.

253. Richards J.S., Pangas S.A. The ovary: basic biology and clinical implications // J Clin Invest. 2010. V. 120. №4. P. 963-972.

254. Riva A. Large-scale computational identification of regulatory SNPs with rSNP-MAPPER // BMC Genomics. 2012. V. 13. Suppl. 4: S7.

255. Rudra C.L., Williams M.A. BMI as a modifying factor in the relations between age at menarche, menstrual cycle characteristics, and risk of preeclampsia // Gynecol Endocrinol. 2005. V. 21. P. 200-205.

256. Ruth K.S., Campbell P.J., Chew S., Lim E.M., Hadlow N., Stuckey

B.G. et al. Genome-wide association study with 1000 genomes imputation identifies signals for nine sex hormone-related phenotypes // European Journal of Human Genetics. 2016. V. 24. №2. P.284-290.

257. Safran M., Chalifa-Caspi V., Shmueli O., Olender T., Lapidot M., Rosen N. et al. Human Gene-Centric Databases at the Weizmann Institute of Science: Gene Cards, UDB, CroW 21 and HORDE // Nucleic Acids Res. 2003. V. 31. №1. P. 142-146.

258. Sahmani M., Ghaleh T.D., Darabi M., Darabi M., Rashvand Z., Najafipour R. I405V polymorphism of CETP gene and lipid profile in women with endometriosis // Gynecol Endocrinol. 2013. V. 29. №7. P. 712-715.

259. Salimi S., Sajadian M., Khodamian M., Yazdi A., Rezaee S., Mohammadpour-Gharehbagh A. et al. Combination effect of cytochrome P450 1A1 gene polymorphisms on uterine leiomyoma: A case-control study // Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 2016. V. 16. №3. P. 209-214.

260. Salimi S., Shahrakipour M., Hajizadeh A., Mokhtari M., Mousavi M., Teimoori B. et al. Cyclin D1 G870A polymorphism: Association with uterine leiomyoma risk and in silico analysis // Biomedical Reports. 2017. V. 6. №2. P. 237-241.

261. Salmeri F.M., Lagana A.S., Sofo V., Triolo O., Sturlese E., Retto G. et al. Behavior of Tumor Necrosis Factor-a and Tumor Necrosis Factor Receptor 1/Tumor Necrosis Factor Receptor 2 System in Mononuclear Cells Recovered From Peritoneal Fluid of Women With Endometriosis at Different Stages // Reproductive Sciences. 2015. V. 22. №2. P. 165-172.

262. Sannino S., Padula M.C., Manago F., Schaer M., Schneider M., Armando M. et al. Adolescence is the starting point of sex-dichotomous COMT genetic effects // Transl Psychiatry. 2017. V. 7. №5. e1141.

263. Sapkota Y., Fassbender A., Bowdler L., Fung J.N., Peterse D., Montgomery G.W. et al. Independent Replication and Meta-Analysis for Endometriosis Risk Loci // Twin Res Hum Genet. 2015. V. 18. №5. P. 518-525.

264. Sapkota Y., Low S.-K., Attia J., Gordon S.D., Henders A.K., Holliday E.G. et al. Association between endometriosis and the interleukin 1A (IL1A) locus // Human Reproduction. 2014. V. 30. P. 239-248.

265. Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P., Fassbender A., Rahmioglu N., De Vivo I. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism // Nature Communications. 2017a. V. 8: 15539.

266. Sapkota Y., Vivo I.D., Steinthorsdottir V., Fassbender A., Bowdler L., Buring J.E. et al. Analysis of potential protein-modifying variants in 9000 endometriosis patients and 150000 controls of European ancestry // Scientific Reports. 2017b. V. 7: 11380.

267. Schmitz S.U., Grote P., Herrmann B.G. Mechanisms of long noncoding RNA function in development and disease // Cell Mol Life Sci. 2016. V. 73. P. 2491-2509.

268. Schweighofer N., Lerchbaum E., Trummer O., Schwetz V., Pilz S., Pieber T.R. et al. Androgen levels and metabolic parameters are associated with a genetic variant of F13A1 in women with polycystic ovary syndrome // Gene. 2012. V. 504. №1. P. 133-139.

269. Sedgh G., Henshaw S.K., Singh S., Bankole A., Drescher J. Legal abortion worldwide: incidence and recent trends // Perspect Sex Reprod Health. 2007. V. 39. №4. P. 216-225.

270. Segars J.H., Parrott E.C., Nagel J.D., Guo X.C., Gao X., Birnbaum L.S. et al. Proceedings from the Third National Institutes of Health International Congress on Advances in Uterine Leiomyoma Research: comprehensive review, conference summary and future recommendations // Human Reproduction Update. 2014. V. 20. №3. P. 309-333.

271. Shah D.K., Correia K.F., Vitonis A.F., Missmer S.A. Body size and endometriosis: results from 20 years of follow-up within the Nurses' Health Study II prospective cohort // Human Reproduction. 2013. V. 28. №7. P. 1783-1792.

272. Shen Q., Shu L., Luo H., Hu X., Zhu X. The use of mifepristone in abortion associated with an increased risk of uterine leiomyomas // Medicine. 2017. V. 96. №17: e6680.

273. Shi J., Zhang B., Choi J.-Y., Gao Y.-T., Li H., Lu W. et al. Age at menarche and age at natural menopause in East Asian women: a genome-wide association study // Age. 2016. V. 38. №5-6. P. 513-523.

274. Shi Y., Zhao H., Shi Y., Cao Y., Yang D., Li Z. et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome // Nat Genet. 2012. V. 44. №9. P. 1020-1025.

275. Shin S.Y., Fauman E.B., Petersen A.-K., Krumsiek J., Santos R., Huang J. et al. An atlas of genetic influences on human blood metabolites // Nature genetics. 2014. V. 46. №6. P. 543-550.

276. Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Kondera-Anasz Z. Imbalance in cytokines from interleukin-1 family - role in pathogenesis of endometriosis // Am J Reprod Immunol. 2012. V. 68. №2. P. 138-145.

277. Silva R.C., Costa I.R., Bordin B.M., Silva C.T., Souza S.R., Júnior C.L. et al. RsaI polymorphism of the ERß gene in women with endometriosis // Genet Mol Res. 2011. V. 10. P. 465-470.

278. Sobalska-Kwapis M., Smolarz B., Slomka M., Szaflik T., K^pka E., Kulig B. et al. New variants near RHOJ and C2, HLA-DRA region and susceptibility to endometriosis in the Polish population-The genome-wide association study // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2017. V. 217. P. 106-112.

279. Soliman A.M., Yang H., Du E.X., Kelley C., Winkel C. The direct and indirect costs associated with endometriosis: a systematic literature review // Human Reproduction. 2016. V. 31. №4. P. 712-722.

280. Song L., Shen L., Mandiwa C., Yang S., Liang Y., Yuan J. et al. Induced and Spontaneous Abortion and Risk of Uterine Fibroids // Journal of Womens Health. 2017. V. 26. №1. P. 76-82.

281. Sourial S., Tempest N., Hapangama D.K. Theories on the Pathogenesis of Endometriosis // International Journal of Reproductive Medicine. 2014. V. 2014: 179515.

282. Sparic R., Mirkovic L., Malvasi A., Tinelli A. Epidemiology of Uterine Myomas: A Review // International Journal of Fertility & Sterility. 2016. V. 9. №4. P. 424-435.

283. Speliotes E.K., Willer C.J., Berndt S.I., Monda K.L., Thorleifsson G., Jackson A.U. et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index // Nat. Genet. 2010. V. 42. P. 937-948.

284. Stanley T.L., Grinspoon S.K. Effects of Growth Hormone Releasing Hormone on Visceral Fat, Metabolic and Cardiovascular Indices in Human Studies // Growth Horm IGF Res. 2015. V. 25. №2. P. 59-65.

285. Stavrou I., Zois C., Chatzikyriakidou A., Georgiou I., Tsatsoulis A. Combined estrogen receptor a and estrogen receptor ß genotypes influence the age of menarche // Hum. Reprod. 2006. V. 21. P. 554-557.

286. Stergiakouli E., Gaillard R., Tavare J.M., Balthasar N., Loos R.J., Taal H.R. et al. Genome-wide association study of height-adjusted BMI in childhood identifies functional variant in ADCY3 // Obesity (Silver Spring, Md.). 2014. V. 22. №10. P. 2252-2259.

287. Stolk L., Perry J.R., Chasman D.I., He C., Mangino M., Sulem P. et al. Meta-analyses identify 13 novel loci associated with age at menopause and highlights DNA repair and immune pathways // Nature Genetics. 2012. V. 44. №3. P. 260-268.

288. Suh K.T., Eun I.-S., Lee J.S. Polymorphism in vitamin D receptor is associated with bone mineral density in patients with adolescent idiopathic scoliosis // European Spine Journal. 2010. V. 19. №9. P. 1545-1550.

289. Sulem P., Gudbjartsson D.F., Rafnar T., Holm H., Olafsdottir E.J., Olafsdottir G.H. et al. Genome-wide association study identifies sequence variants on 6q21 associated with age at menarche // Nat. Genet. 2009. V. 41. P. 734-738.

290. Sun M., Kraus W. L. From Discovery to Function: The Expanding Roles of Long NonCoding RNAs in Physiology and Disease // Endocr Rev. 2015. V. 36. №1. P. 25-64.

291. Sundqvist J., Xu H., Vodolazkaia A., Fassbender A., Kyama C., Bokor A. et al. Replication of endometriosis-associated single-nucleotide polymorphisms from genome-wide association studies in a Caucasian population // Hum Reprod. 2013. V. 28. P. 835-839.

292. Szczepanska M., Mostowska A., Wirstlein P., Skrzypczak J., Misztal M., Jagodzinski P.P. Polymorphic variants in vitamin D signaling pathway genes and the risk of endometriosis-associated infertility // Mol Med Rep. 2015. V. 12. №5. P. 7109-7115.

293. Tak Y.J., Lee S.Y., Park S.K., Kim Y.J., Lee J.G., Jeong D.W. et al. Association between uterine leiomyoma and metabolic syndrome in parous premenopausal women: A case-control study // Medicine. 2016. V. 95. №46: e5325.

294. Tanikawa C., Okada Y., Takahashi A., Oda K., Kamatani N., Kubo M., et al. Genome Wide Association Study of Age at Menarche in the Japanese Population // PLoS One. 2013. V. 8. №5: e63821.

295. Taran F.A., Stewart E.A., Brucker S. Adenomyosis: Epidemiology, Risk Factors, Clinical Phenotype and Surgical and Interventional Alternatives to Hysterectomy // Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2013. V. 73. №9. P. 924-931.

296. Terry K.L., De Vivo I., Hankinson S.E., Missmer S.A. Reproductive characteristics and risk of uterine leiomyomata // Fertility and sterility. 2010. V. 94. №7. P. 2703-2707.

297. The Gene Ontology Consortium. Expansion of the Gene Ontology knowledgebase and resources // Nucleic Acids Research. 2017. V. 45 (Database issue): D331-338.

298. The GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues // Nature. 2017. V. 550. P. 204-213.

299. Tian Y., Zhao H., Chen H., Peng Y., Cui L., Du Y. et al. Variants in FSHB Are Associated With Polycystic Ovary Syndrome and Luteinizing Hormone Level in Han Chinese Women // J Clin Endocrinol Metab. 2016. V. 101. №5. P. 2178-2184.

300. Treloar S.A., Bell T.A., Nagle C.M., Purdie D.M., Green A.C. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis // Am J Obstet Gynecol. 2010. V. 202. №6: 534.e1-6.

301. Trikudanathan S., Pedley A., Massaro J.M., Hoffmann U., Seely E.W., Murabito J.M. et al. Association of female reproductive factors with body composition: the framingham heart study // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2013. V. 98. №1. P. 236-244.

302. Tsialikas J., Romer-Seibert J. LIN28: roles and regulation in development and beyond // Development. 2015. V. 142. №14. P. 2397-2404.

303. Tu W., Wagner E.K., Eckert G.J., Yu Z., Hannon T., Pratt J.H. et al. Associations Between Menarche-related Genetic Variants and Pubertal Growth in Male and Female Adolescents // The Journal of adolescent health: official publication of the Society for Adolescent Medicine. 2015. V. 56. №1. P. 66-72.

304. Tuo Y., He J.Y., Yan W.J., Yang J. Association between CYP19A1, GSTM1, GSTT1, and GSTP1 genetic polymorphisms and the development of endometriosis in a Chinese population // Genet Mol Res. 2016. V. 15. №4. gmr15048837.

305. Uimari O., Rahmioglu N., Nyholt D.R., Vincent K., Missmer S.A., Becker C. et al. Genome-wide genetic analyses highlight mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling in the pathogenesis of endometriosis // Human Reproduction. 2017. V. 32. №4. P. 780-793.

306. Ulitsky I., Bartel B. LincRNAs: Genomics, Evolution, and Mechanisms // Cell. 2013. V. 154. №1. P. 26-46.

307. Uno S., Zembutsu H., Hirasawa A., Takahashi A., Kubo M., Akahane T., et al. A genome-wide association study identifies genetic variants in the CDKN2BAS locus associated with endometriosis in Japanese // Nat Genet. 2010. V. 42. P. 707-710.

308. Upson K., Sathyanarayana S., Scholes D., Holt V.L. Early-life factors and endometriosis risk // Fertility and sterility. 2015. V. 104. №4: 964-971.e5.

309. Velez Edwards D.R., Baird D.D., Hartmann K.E. Association of Age at Menarche With Increasing Number of Fibroids in a Cohort of Women Who Underwent Standardized Ultrasound Assessment // American Journal of Epidemiology. 2013. V. 178. №3. P. 426-433.

310. Vercellini P., Buggio L., Somigliana E., Barbara G., Vigano P., Fedele L. Attractiveness of women with rectovaginal endometriosis: a case-control study // Fertil Steril. 2013. V. 99. №1. P. 212-218.

311. Vigano P., Somigliana E., Panina P., Rabellotti E., Vercellini P., Candiani M. Principles of phenomics in endometriosis // Hum Reprod Update.

2012. V. 18. №3. P. 248-259.

312. Wang F., Chen J., Wang L., Ma Y., Mayinuer N. CYP1A1 genetic polymorphisms and uterine leiomyoma risk: a meta-analysis // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015. V. 8. №3. P. 3590-3594.

313. Wang H.-J., Hinney A., Song J.Y., Scherag A., Meng X.R., Grallert H. et al. Association of common variants identified by recent genome-wide association studies with obesity in Chinese children: a case-control study // BMC Med Genet. 2016. V. 17: 7.

314. Wang J.T., Guo Y., Yang T.L., Xu X.H., Dong S.S., Li M. et al. Polymorphisms in the estrogen receptor genes are associated with hip fractures in Chinese // Bone. 2008. V. 43. №5. P. 910-914.

315. Wang Q., Wang Y., Fu X., Huang Y. Comparison of Expression of Growth Hormone-Releasing Hormone and Its Receptor Splice Variant 1 in Different Stages of Endometriosis // International Journal of Fertility and Sterility.

2013. V. 7. №1. P. 33-38.

316. Wang W., Li Y., Li S., Wu Z., Yuan M., Wang T. et al. Pooling-Based Genome-Wide Association Study Identifies Risk Loci in the Pathogenesis of Ovarian Endometrioma in Chinese Han Women // Reprod Sci. 2017. V. 24. №3. P. 400-406.

317. Wang Y., Cui Z.Q., Luo T.B., Liu L. Correlations of VDR and VDBP genetic polymorphisms with susceptibility to adolescent idiopathic scoliosis and efficacy of brace treatment // Genomics. 2016. V. 108. №5-6. P. 194-200.

318. Ward L.D., Kellis M. HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. D930-934.

319. Warde-Farley D., Donaldson S., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P. et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function // Nucleic Acids Research. 2010. V. 38. (Web Server issue): W214-220.

320. Warrington N.M., Howe L.D., Paternoster L., Kaakinen M., Herrala S., Huikari V. et al. A genome-wide association study of body mass index across early life and childhood // International Journal of Epidemiology. 2015. V. 44. №2. P. 700-712.

321. Wei M., Cheng Y., Bu H., Zhao Y., Zhao W. Length of Menstrual Cycle and Risk of Endometriosis: A Meta-Analysis of 11 Case-Control Studies // Medicine. 2016. V. 95. № 9: e2922.

322. Westra H.J., Peters M.J., Esko T., Yaghootkar H., Schurmann C., Kettunen J. et al. Systematic identification of trans eqtls as putative drivers of known disease associations // Nat Genet. 2013. V. 45. P. 1238-1243.

323. Whirledge S., Cidlowski J.A. Glucocorticoids, Stress, and Fertility // Minerva endocrinologica. 2010. V. 35. №2. P. 109-125.

324. Widen E., Ripatti S., Cousminer D.L., Surakka I., Lappalainen T., Jarvelin M.-R. et al. Distinct Variants at LIN28B Influence Growth in Height from Birth to Adulthood // American Journal of Human Genetics. 2010. V. 86. №5. P. 773-782.

325. Willer C.J., Speliotes E.K., Loos R.J.F., Li S., Lindgren C.M., Heid I.M. et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation // Nature genetics. 2009. V. 41. №1. P. 25-34.

326. Willer C.J., Schmidt E.M., Sengupta S., Peloso G.M., Gustafsson S., Kanoni S. et al. Discovery and Refinement of Loci Associated with Lipid Levels // Nature genetics. 2013. V. 45. №11. P. 1274-1283.

327. Wise L.A., Ruiz-Narvaez E.A., Palmer J.R., Cozier Y.C., Tandon A., Patterson N. et al. African ancestry and genetic risk for uterine leiomyomata // Am J Epidemiol. 2012. V. 176. P. 1159-1168.

328. Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Uterine leiomyomata. In: Goldman M.B., Troisi R., Rexrode K.M. editors. Women and Health. San Diego: Academic Press. 2013. P. 285-306.

329. Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Epidemiology of Uterine Fibroids - From Menarche to Menopause // Clinical obstetrics and gynecology. 2016. V. 59. №1. P. 2-24.

330. Wood A.R., Esko T., Yang J., Vedantam S., Pers T.H., Gustafsson S. et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height // Nature genetics. 2014. V. 46. №11. P.1173-1186.

331. Xing Y., Lerario A., Rainey W., Hammer G.D. Development of Adrenal Cortex Zonation // Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2015. V. 44. №2. P. 243-274.

332. Xu B., Guo N., Zhang X., Shi W., Tong X., Iqbal F. et al. Oocyte quality is decreased in women with minimal or mild endometriosis // Scientific Reports. 2015. V. 5: 10779.

333. Xu W.H., Xiang Y.B., Ruan Z.X., Zheng W., Cheng J.R., Dai Q. et al. Menstrual and reproductive factors and endometrial cancer risk: Results from a population-based case-control study in urban Shanghai // Int J Cancer. 2004. V. 108. P. 613-619.

334. Xu X.-H., Xiong D.-H., Liu X.-G., Guo Y., Chen Y., Zhao J. et al. Association analyses of vitamin D-binding protein gene with compression strength index variation in Caucasian nuclear families // Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for

372

Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2010. V. 21. №1. P. 99-107.

335. Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies // Nucleic Acids Res. 2009. V. 37: W600-605.

336. Yaghmaei M., Salimi S., Namazi L., Farajian-Mashhadi F. Association of XRCC1 Arg399GIn and Tp53 Arg72Pro polymorphisms and increased risk of uterine leiomyoma - A case-control study // Genetics and Molecular Biology. 2015. V. 38. №4. P. 444-449.

337. Yang T.L., Guo Y., Li S.M., Li S.K., Tian Q., Liu Y.J. et al. Ethnic differentiation of copy number variation on chromosome 16p12.3 for association with obesity phenotypes in European and Chinese populations // Int J Obes (Lond).

2013. V. 37. №2. P. 188-90.

338. Yang Y., He Y., Zeng Q., Li S. Association of body size and body fat distribution with uterine fibroids among Chinese women // J Womens Health.

2014. V. 23. №7. P. 619-626.

339. Ye Q., Zhao X., Xu K., Li Q., Cheng J., Gao Y. et al. Polymorphisms in lipid metabolism related miRNA binding sites and risk of metabolic syndrome // Gene. 2013. V. 528. №2. P. 132-138.

340. Yermachenko A., Dvornyk V. Nongenetic Determinants of Age at Menarche: A Systematic Review // BioMed Research International. 2014. V. 2014: 371583.

341. Yermachenko A., Dvornyk V. UGT2B4 previously implicated in the risk of breast cancer is associated with menarche timing in Ukrainian females // Gene. 2016. V. 590. №1. P. 85-89.

342. Yong L., Weiyuan Z. Association between body mass index and endometriosis risk: a meta-analysis // Oncotarget. 2017. V. 8. №29. P. 4692846936.

343. Yong M., Schwartz S.M., Atkinson C., Makar K.W., Thomas S.S., Stanczyk F.Z. et al. Associations between polymorphisms in glucuronidation and

373

sulfation enzymes and sex steroid concentrations in premenopausal women in the United States // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2011. V. 124. P. 10-18.

344. Yotova I., Hsu E., Do C., Gaba A., Sczabolcs M., Dekan S. et al. Epigenetic Alterations Affecting Transcription Factors and Signaling Pathways in Stromal Cells of Endometriosis // PLoS One. 2017. V. 12. №1: e0170859.

345. Zhang K., Wiener H., Aissani B. Admixture mapping of genetic variants for uterine fibroids // J Hum Genet. 2015. V. 60. №9. P. 533-538.

346. Zhang K., Zhou B., Shi S., Song Y., Zhang L. Variations in the PDCD6 Gene Are Associated with Increased Uterine Leiomyoma Risk in the Chinese // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013. V. 17. №7. P. 524-528.

347. Zhang Y., Wang X., Liu Y., Qu H., Qu S., Wang W. et al. The GC, CYP2R1 and DHCR7 genes are associated with vitamin D levels in northeastern Han Chinese children // Swiss Med Wkly. 2012. V. 142: 13636.

348. Zhang Y., Zhou X., Cheng F., Qi Y., Hou P., Zhao M. et al. Polymorphism rs3828903 within MICB Is Associated with Susceptibility to Systemic Lupus Erythematosus in a Northern Han Chinese Population // Journal of Immunology Research. 2016. V. 2016: 1343760.

349. Zhao H., Chen Z.J. Genetic association studies in female reproduction: from candidate-gene approaches to genome-wide mapping // Mol Hum Reprod. 2013. V. 19. №10. P. 644-54.

350. Zhao Y., Gong P., Chen Y., Nwachukwu J.C., Srinivasan S., Ko C. et al. Dual suppression of estrogenic and inflammatory activities for targeting of endometriosis // Science translational medicine. 2015. V. 7. №271: 271ra9.

351. Zhou Q., Wang Y., Chen A., Tao Y., Song H., Li W. et al. Association between the COMT Val158Met polymorphism and risk of cancer: evidence from 99 case-control studies // Onco Targets Ther. 2015. V. 8. P. 2791-2803.

352. Zhu H., Shah S., Shyh-chang N., Shinoda G., Einhorn W.S., Viswanathan S.R. et al. Lin28a transgenic mice manifest size and puberty phenotypes identified in human genetic association studies // Nat. Genet. 2010. V. 42. P. 626-630.

353. Zhu H., Shyh-Chang N., Segre A.V., Shinoda G., Shah S.P., Einhorn W.S. et al. The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism // Cell. 2011. V. 147. №1. P. 81-94.

354. Zimmermann A., Bernuit D., Gerlinger C., Schaefers M., Geppert K. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of 21,746 women // BMC Women's Health. 2012. V. 12: 6.

355. Zulli K., Bianco B., Mafra F.A., Teles J.S., Christofolini D.M., Barbosa C.P. Polymorphism of the estrogen receptor ß gene is related to infertility and infertility-associated endometriosis // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010. V. 54. №6. P. 567- 571.

Приложение

Ассоциации с Ассоциации с

возрастом ростом, ИМТ,

сы- БОТ Ген/регион 1а§8КР ге§8КР еОТЬ менархе ожирением

GWAS ассоц. исслед. GWAS ассоц. исслед.

1 гб1514175 ТШ3К ге§8КР е8КР уеБ уеБ уеБ

1 гб466639 ЯХЯО regSNP е8КР уеБ уеБ уеБ

1 гб7538038 ШБ1 1а§8КР ге§8КР е8КР уеБ

2 гб713586 RBJ ге§8КР eSNP уеБ уеБ

2 гб2164808 РОМС 1а§8КР regSNP е8КР уеБ

2 гб7589318 РОМС 1а§8КР ге§8КР е8КР уеБ

2 гб4374421 LHCGR 1а§8КР ге§8КР уеБ

2 гб7579411 LHCGR 1а§8КР ге§8КР е8КР уеБ

2 гб6729809 LHCGR 1а§8КР regSNP е8КР уеБ

2 гб4953616 LHCGR regSNP е8КР уеБ

2 гб6732220 FSHR ге§8КР е8КР уеБ

2 гб4953655 РБШ ге§8КР е8КР уеБ