Изучение роли полиморфных вариантов генов-кандидатов в формировании язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рашина Ольга Викторовна

• Рашина Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Рашина Ольга Викторовна

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1 Современные представления об этиопатогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

1.2 Гены-кандидаты язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

1.3 Роль молекул клеточной адгезии в воспалительном процессе и развитии ЯБЖ и ДПК, их молекулярно-генетические детерминанты

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования, характеристика групп исследования

2.2 Отбор полиморфных локусов для исследования

2.3 Молекулярно-генетические методы

2.4 Генетико-статистические методы

ГЛАВА 3 Изучение роли полиморфных вариантов генов-кандидатов в формировании предрасположенности к ЯБ

3.1 Анализ ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с развитием ЯБ

3.2 Изучение пол-специфических особенностей ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием ЯБ

3.3 Роль БКРб генов-кандидатов в развитии Н. ру/ои-позитивной и Н. ру!оп-негативной ЯБ

3.4 Полиморфные варианты генов-кандидатов и их связь с подверженностью к ЯБЖ

3.5 Ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с формированием предрасположенности к ЯБ ДПК

3.6 Оценка функциональных эффектов полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с ЯБ

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Электронное приложение..............................................................1,7 Мб

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли полиморфных вариантов генов-кандидатов в формировании язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки»

Актуальность темы исследования

Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки - хроническое рецидивирующее заболевание, характерным признаком которого в период обострения является образование язв слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (Моисеев В.С. и др., 2018). За рубежом ЯБ встречается у 5-10% взрослого населения, и каждый год регистрируется около 500000 новых случаев заболеваемости ЯБ (Chan F.K.L. et al., 2015; Lanas A. et al., 2017; McQuaid K.R., 2020; Joo M.K. et al., 2020). В России, по данным Федеральной службы государственной статистики (Здравоохранение в России, 2019 г.), количество зарегистрированных случаев ЯБ в 2018 году составляет 850,1 на 100000 человек, в том числе впервые выявленных - 71,9, среди которых около 60% пациентов - лица трудоспособного возраста (Колотилова М.Л. и др., 2014). Мужчины страдают ЯБ в 2-7 раз чаще, чем женщины, и на каждый случай язвенной болезни желудка (ЯБЖ) приходится 4 случая язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) (Ивашкин В.Т. и др., 2016, 2020). Поражение ДПК чаще встречается у лиц в возрасте от 30 до 55 лет, а локализация патологического процесса в желудке характерна для возрастной группы 55 -70 лет (McQuaid K. R., 2020).

Осложнения встречаются у 10-20% больных ЯБ (Tarasconi A. et al., 2020). В связи с тяжестью клинической картины и высокой частотой наибольшую опасность представляют перфорации и кровотечения. Хотя кровотечения встречаются в 6 раз чаще, чем перфорации, именно последние являются наиболее частыми показаниями к экстренному оперативному вмешательству и примерно в 40% случаев они становятся причиной летальности при ЯБ (Tarasconi A. et al., 2020; Joo M.K. et al., 2020). В России число больных с перфорацией желудка и ДПК составляет 19,1 тысяч человек в год, а связанное с ней количество поздних госпитализаций достигает 23,4% (Клинические рекомендации. Язвенная болезнь, 2019).

Степень разработанности темы

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки является

многофакторной патологией, в этиопатогенез которого вовлечены как средовые факторы риска (неправильный режим употребления пищи, бесконтрольный прием антибиотиков, индуцирующий выживание самых агрессивных штаммов Helicobacter pylori (Н. pylori), частое применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), разрушающих защитный слой слизистой оболочки желудка, стрессовый фактор, курение, прием алкоголя и др.), так и наследственные факторы (Ивашкин В.Т. и др., 2016, 2020; Araujo M.B. et al., 2014; Herszenyi L. et al., 2015; Chang Y.W., 2016; Dhar P. et al., 2016; Shim Y.K., 2016; Lanas, A. et al., 2017; Yegen B.C., 2018; Kavitt R.T., 2019; Mladenova I., 2021; Assefa B. et al., 2022).

В настоящее время проведено лишь два полногеномных ассоциативных исследования ЯБ (Tanikawa C. et al., 2012; Wu Y. et al., 2021), в результате которых установлены значимые ассоциации с заболеванием 10 локусов 8 генов: PSCA (rs2294008, rs2976388), АВО (rs505922, rs687621), MUC6 (rs78459074), FUT2 (rs681343), CCKBR (rs10500661), MUC1 (rs147048677), GAST (rs34074411), CDX2 (rs9581957). Репликативные исследования GWAS-значимых для ЯБ однонуклеотидных полиморфных локусов (SNP) немногочисленны и проведены лишь для двух локусов (rs2294008 и rs505922) (Tanikawa C. et al., 2013, GarciaGonzalez M.A. et al., 2015; Usui Y. et al., 2019). Ассоциативные исследования ЯБ также немногочисленны, представлены, в основном, в зарубежной литературе (Ohtaki Y. et al., 1997; Garcia-Gonzalez M.A. et al., 2001; Hsu P.-I et al., 2005; Arisawa T. et al., 2007; Partida-Rodriguez et al., 2010; Shiroeda H. et al., 2010; Mattar R. et al., 2013; Essadik A. et al., 2015; Pohjanen V.M. et al., 2015; Tourani M. et al., 2017; Trejo-de la O A. et al., 2015; Mirkamandar E. et al., 2018). При этом спектр изучаемых генов широкий, а результаты нередко неоднозначны и противоречивы. В отечественной литературе исследования генетических факторов ЯБ единичны и фрагментарны (Иванов В.П. и др., 2006; Полоников А.В. и др., 2009; Солодилова М.А., 2009; Нургалиева А.Х. и др., 2014; Шаймарданова Э.Х. и др., 2016;

Миняйло О.Н., 2020; Миняйло О.Н. и др., 2021; Minyaylo O. et al., 2020, 2021, 2022).

Так как при ЯБ развивается хронический воспалительный процесс, в котором активно участвуют молекулы клеточной адгезии (Galustian C. et al., 2003), генетические детерминанты последних представляют интерес для изучения в качестве генов-кандидатов заболевания. В настоящее время в результате проведенных полногеномных исследований установлено более 20 полиморфных вариантов, вовлеченных в детерминацию уровня молекул клеточной адгезии. Во многих работах продемонстрирована значимая связь полиморфизма гена ABO (rs579459, rs8176719, rs651007, 8176746, rs2519093, rs649129, rs507666) с уровнем селектинов и других молекул адгезии в плазме крови ( Pare G. et al., 2008, 2011; Paterson A.D. et al., 2009; Barbalic M. et al., 2010; Qi L. et al., 2010; Enroth S. et al., 2014; Suhre K. et al., 2017; Emilsson V. et al., 2018; Sun B.B. et al., 2018; Sliz E. et al., 2019). Следует отметить, что по данным полногеномных исследований обнаружены ассоциации rs505922 (Tanikawa C. et al., 2012) и rs687621 (Wu Y. et al., 2021) гена ABO и с риском развития ЯБ. Также следует отметить известную давно связь 0(1) группы крови по системе АВО с повышенным риском развития ЯБ (Aird I. et al., 1954). Исходя из этих данных, можно предположить возможную связь между полиморфными вариантами, детерминирующими уровень молекул клеточной адгезии и, в том числе, расположенными в регионе гена АВО, c риском развития ЯБ. Данное предположение нуждается в подтверждении в генетико-эпидемиологических исследованиях ЯБ. Также необходимо проведение репликативных исследований GWAS-значимых для ЯБ полиморфных локусов в различных популяциях России, так как до настоящего времени эти исследования не проводились.

Цель исследования

Изучить ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием язвенной болезни у жителей Центрального Черноземья России.

Задачи исследования

1. Провести репликативное исследование связи GWAS-значимых

полиморфных вариантов rs2294008 гена PSCA и rs505922 гена АВО с ЯБ у населения Центрального Черноземья РФ.

2. Изучить ассоциации полиморфных локусов генов молекул клеточной адгезии SELF (rs6136), АВО (rs8176720, rs2519093, rs507666), RF00019/ABO (rs651007, rs579459, rs649129) с формированием ЯБ.

3. Определить гендерные особенности генетической детерминации ЯБ.

4. Проанализировать соотносительную роль генетических факторов в формировании язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

5. Оценить модифицирующее влияние инфекции H. pylori на характер ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с ЯБ.

6. Изучить биологические пути реализации функциональных эффектов генов-кандидатов ЯБ.

Научная новизна

В ходе настоящего исследования впервые реплицирована ассоциация с ЯБ GWAS-значимого для заболевания полиморфного локуса rs2294008 гена PSCA среди населения Центрального Черноземья России. Впервые в мире показаны ассоциации полиморфных вариантов генов молекул клеточной адгезии с развитием ЯБ как самостоятельно (rs6136 SELP связан с развитием H. pylori-негативной ЯБ ДПК и H. pylori-позитивной ЯБЖ, rs8176720 АВО - ЯБЖ, rs651007 RF00019/ABO - H. pylori-негативной ЯБЖ), так и в составе моделей межлокусных взаимодействий.

Шесть полиморфных локусов, ассоциированных с ЯБ, и 90 сильно сцепленных с ними (r2>0,8) SNPs имеют значимые функциональные эффекты (выраженный регуляторный потенциал, значимое влияние на экспрессию и альтернативный сплайсинг генов, связь с несинонимичной заменой), определяющие вовлеченность 19 генов (ABO, ARC, BLZF1, CTD-2292P10.4, F5, JRK, LCN1P1, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, OBP2B, PSCA, REXO4, RP11-706C16.7,

SELP, SLURP1, SURF1, THEM6) в формирование предрасположенности к развитию ЯБ посредством различных биологических путей.

Теоретическая и практическая значимость

Данные, полученные в диссертационном исследовании, подтверждают значимую роль полиморфизма гб2294008 гена PSCA в формировании ЯБ у населения Центрального Черноземья России. Результаты настоящего исследования, свидетельствующие о связи полиморфизма генов молекул клеточной адгезии с ЯБ, расширяют современные представления о патогенезе заболевания. Полученные нами данные могут быть использованы в практической гастроэнтерологии с целью выделения группы риска развития ЯБ среди клинически здоровых индивидуумов проведения среди них профилактических мероприятий. Также результаты диссертационной работы могут быть использованы при повышении квалификации медицинских работников (медицинских генетиков, гастроэнтерологов), при чтении курсов лекций и проведении практических занятий по медицинской и клинической генетике, внутренним болезням для студентов, ординаторов и аспирантов в медицинских вузах.

Результаты настоящего исследования внедрены в практическую деятельность медицинских генетиков и гастроэнтерологов ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», используются при обучении студентов Медицинского института ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Методология и методы исследования

Методологической основой для данной работы послужили ранее проведенные отечественными и зарубежными учеными исследования ЯБ. Работа выполнена на репрезентативных выборках: 399 больных язвенной болезнью и 347 индивидуумов контрольной группы. Проанализировано девять полиморфных вариантов генов-кандидатов, играющих роль в патогенезе ЯБ и имеющих выраженный регуляторный потенциал. Функциональная значимость выбранных полиморфных локусов оценивалась с помощью онлайн-баз данных: Нар1оЯ^

v4.1, PolyPhen-2, GTEx Portal, GeneOntology, GeneMANIA. Генотипирование проводилось на термоциклере CFX-96 (Bio-Rad) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программ gPLINK (v2.050), Quanto (v.1.2.4), MDR, MB-MDR.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизм rs2294008 гена PSCA определяет подверженность к ЯБ у жителей Центрального Черноземья России.

2. Взаимодействия полиморфных вариантов генов молекул клеточной адгезии (rs6136 SELF, rs507666 АВО; rs579459 и rs649129 RF00019/ABO) с rs2294008 PSCA и rs505922 АВО ассоциированы с риском развития ЯБ.

3. Генетические детерминанты ЯБ у женщин и мужчин отличаются.

4. Роль генов-кандидатов в формировании ЯБЖ более выражена в сравнении с ЯБ ДПК.

5. Наличие/отсутствие инфекции H. pylori не оказывает выраженного модифицирующего влияния на характер ассоциации полиморфных локусов с ЯБ в целом, но является важным модификатором ассоциаций генов-кандидатов с заболеванием в группах больных с ЯБЖ и ЯБ ДПК.

6. Реализация фенотипических эффектов 6 -ти SNPs, ассоциированных с ЯБ, происходит посредством 19 генов, вовлеченных в биологические пути анкерного компонента мембраны, посттрансляционной модификации GPI-якорных белков, внеклеточной области.

Степень достоверности и апробация результатов

Репрезентативный объем выборок, анализ данных современными молекулярно-генетическими, биоинформатическими и генетико-статистическими методами подтверждают достоверность материалов диссертационной работы.

Результаты работы представлены на различных конференциях: Конгресс молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины (Томск, 2018); Всероссийская молодежная медицинская конференция с международным участием «Алмазовские чтения - 2018» (Санкт-Петербург, 2018); Национальный медицинский инновационный форум, Алмазовский молодежный

медицинский форум (Санкт-Петербург, 2019); Научно-практическая интернет-конференция с международным участием (Харьков, 2019); Международная научная конференция, посвященная 85-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2020); XXIII Международная медико-биологическая конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье», посвященная 25-летию медицинского факультета СПбГУ (Санкт-Петербург, 2020), IV международный симпозиум «INNOVATIONS IN LIFE SCIENCES» (Белгород, 2022); VII Междисциплинарный медицинский форум с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и медицинского образования» (Белгород, 2022); International conference on Gastroenterology (Virtual event, 2023).

Личный вклад

Автором проанализирована отечественная и зарубежная литература по выбранной теме, поставлены цели и задачи исследования, определена методология их решения. Соискатель лично участвовал в подборе полиморфных локусов для исследования с помощью биоинформатических интернет-ресурсов, осуществлял выделение ДНК из периферической крови больных и индивидуумов контрольной группы, проводил измерение концентрации ДНК в полученных образцах и генотипирование выбранных полиморфных маркеров, анализировал полученные данные с помощью генетико-статистических методов, подготовил графические схемы. Автором лично подготовлены основные публикации по теме диссертационного исследования, проведена апробация результатов, написана и оформлена рукопись.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в т.ч. 7 в журналах, входящих в базу данных Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 198 страницах машинописного текста

состоит из введения, основных глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результатов исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, приложений и электронного приложения, содержит 40 рисунков и 39 таблиц. Список литературы состоит из 188 библиографических источников, из них 58 - отечественных, 130 -зарубежных.

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1 Современные представления об этиопатогенезе язвенной болезни желудка

и двенадцатиперстной кишки

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБЖ и ДПК) - это хроническое полиэтиологическое рецидивирующее заболевание, в основе развития которого лежат сложные нервные, гипоталамо-гипофизарные, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые и местные гастродуоденальные механизмы, приводящие к изменению трофических процессов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки (Колотилова М.Л. и др., 2014).

Морфологическим субстратом ЯБ служит рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки (Маколкин В.И. и др., 2012).

Существует множество факторов риска и причин развития язвенного дефекта (Вялов С.С., 2012; Маколкин В.И. и др., 2012; Ярмолинская М.И. и др., 2012; Полторак А.Н., 2014; Трухан Д.И., 2014; Шилова М.В., 2014; Байке Е.Е. и др., 2015; Чернин В.В, 2015; Липатова Т.Е. и др., 2020; Сагадатова Ю.Р. и др., 2021; Ramakrishnan K. et al., 2007; Sanchez-Zauco N.A. et al., 2010; Stewart D.J. et al., 2011; Radulovic P. et al., 2012; Zhang B.-B. et al., 2013; Araujo M.B. et al., 2014; Yoshida M. et al., 2014; Herszenyi L. et al., 2015; Chang Y.W., 2016; Dhar P. et al., 2016; Kim B.W., 2016; Shim Y.K., 2016; Yeo S.-H. et al., 2016; Lanas, A. et al., 2017; Ma J. et al., 2017; Narayanan M. et al., 2018; Dunlap J.J. et al., 2019; Roberts-Thomson I.C., 2018; Sverden E. et al., 2019; Cho J. et al., 2021; Rossi R.E. et al., 2021; Kamada T. et al., 2021; McEvoy L., 2021; Clarke K. et al., 2022; Sharndama H.C. et al., 2022; Y. Liu et al., 2023):

• влияние стресса,

• инфицированность H. pylori,

• прием лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства - НПВС, глюкокортикоиды, бисфосфонаты, иммунодепрессанты),

• патология нервной и/или гуморальной регуляции,

• эндокринные расстройства,

• синдром Золлингера-Эллисона,

• возрастное снижение уровня простагландинов,

• избыточная секреция соляной кислоты желудочного сока (кислотно -пептический фактор),

• циркуляторно-гипоксические поражения,

• нарушение структуры и режима питания (питание всухомятку, "на ходу", поздний ужин, длительные промежутки между приемами пищи, употребление очень горячих и/или холодных блюд, чрезмерное употребление соленых продуктов, острых приправ и специй, мяса, бульонов, шоколада, крепких кофе и чая),

• употребление алкоголя,

• курение,

• билиарный рефлюкс,

• токсические и аллергические поражения,

• наследственность

Механизм развития язвенной болезни достаточно сложен (рисунок 1). При развитии заболевания важное значение имеют общая и местная реакции организма на сочетанное действие различных факторов риска (Колотилова М.Л. и др., 2014).

Общая реакция заключается в возникновении патологии нервной и гуморальной регуляции. При этом нарушается координирующая роль коры головного мозга по отношению к подкорковым структурам: промежуточному мозгу и гипоталамусу. Далее возбуждаются центры гипоталамо-гипофизарной области, и повышается тонус блуждающего нерва, действие которого реализуется через увеличение активности кислотно-пептического фактора и нарушение моторики желудка и/или двенадцатиперстной кишки. При ускорении эвакуации желудочного содержимого или аритмичных сокращениях привратника

уменьшается время связывания соляной кислоты с буферными компонентами пищи, и активный желудочный сок поступает в просвет двенадцатиперстной кишки. При другом варианте развития событий не изменяется скорость эвакуации кислого содержимого желудка, а замедляется его прохождение по двенадцатиперстной кишке, т.е. возникает дуоденостаз. В обоих случаях формируется язвенный дефект с локализацией в пилородуоденальной области (Циммерман Я.С., 2012; Колотилова М.Л. и др., 2014; Чижиков Д.А. и др., 2015).

Рисунок 1 - Схема этиопатогенеза ЯБ (Маколкин В.И. и др, 2012)

При язве тела желудка подавляются гипоталамо-гипофизарные центры и снижается тонус блуждающего нерва. Активность кислотно-пептического фактора и моторика желудка снижены или неизменны, а решающее значение в развитии заболевания приобретают местные патогенетические факторы (Циммерман Я.С., 2012; Колотилова М.Л. и др., 2014).

Многие авторы считают, что пусковым фактором развития язвенной болезни является психоэмоциональный стресс, которому особо подвержены индивидуумы с высоким уровнем тревожности и преобладанием астенодепрессивных черт. Данные проблемы, например, возникают в различных

конфликтных ситуациях, во время военных действий, при длительном болевом синдроме, переутомлении, недосыпании. (Струков А.И. и др., 2010; Циммерман Я.С., 2012; Колотилова М.Л. и др., 2014; Шилова М.В., 2014; Ярославцева А.Ю и др., 2014; Чижиков Д.А. и др., 2015; Иванов С.В. и др., 2021; Пчелина П.В. и др., 2021; Herszenyi L. et al.,2015; Fink G., 2017).

При стресс-индуцированных язвах слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки повреждается вторично по отношению к другим остро развивающимся тяжелым заболеваниям. Например, язвы Курлинга вторичны по отношению к системным ожогам, язвы Кушинга - к острым травматическим повреждениям головного мозга. Наиболее часто стрессовые язвы образуются в области тела и дна желудка, однако также встречаются в антральном отделе желудка и в двенадцатиперстной кишке. Основными факторами риска развития данного вида язв являются: искусственная вентиляция легких более 48 часов, аномалии коагуляции (снижение количества тромбоцитов), сепсис и септический шок, использование вазопрессоров и больших доз стероидов, печеночная, почечная, мультиорганная недостаточность, ожоговые повреждения более 30% поверхности тела, травма головы, желудочно-кишечное кровотечение за последний год в анамнезе. Также их причиной может быть повреждающее действие солей желчных кислот и уремических токсинов на слизистую оболочку (Siddiqui A.H. et al., 2018).

Местную реакцию организма при развитии заболевания, как правило, изображают в виде модели, именуемой «весы Шея», согласно которой заболевание возникает при сдвиге равновесия между факторами защиты и агрессии с перевесом последних (Сторожаков Г.И. и др., 2009; Громнацкий Н.И., 2010; Крылов А.А. и др., 2013; Литовский И.А. и др., 2015; Чижиков Д.А. и др., 2015). Факторами агрессии при этом являются инфицированность H. pylori, повышение активности кислотно-пептического фактора, прием лекарственных препаратов (в основном, НПВС). К факторам защиты относятся бикарбонаты, простагландины, слизистый барьер, адекватное кровообращение слизистой оболочки (Chang Y.W., 2016; Shim Y.K., 2016; Kuna L. et al., 2019).

Повышение активности кислотно-пептического фактора возникает как вследствие нарушения нервно-гуморальной регуляции (о чем говорилось выше), так и в результате действия наследственных (гиперплазия париетальных клеток и увеличение числа гастрин-продуцирующих клеток) и внешних (курение, употребление алкоголя, нарушение режима и структуры питания) факторов риска. Принцип К. Швартца «нет кислоты - нет язвы» лежит в основе как терапевтических (фармакотерапия антацидами, холинолитиками, ингибиторами протонной помпы, блокаторами Н2-гистамировых рецепторов), так и хирургических (ваготомии, субтотальная резекция желудка) методов лечения язвенной болезни (Вялов C.C., 2012; Циммерман Я.С., 2011, 2012, 2016, 2018; Крылов А.А. и др., 2013).

Главным фактором агрессии является спиралевидная бактерия Helicobacter pylori (H. pylori), открытая Б. Маршаллом и Р. Уорреном в 1983 году. Долгое время язвенная болезнь рассматривалась как проявление местной реакции на бактериальную инфекцию, а наиболее радикально настроенные гастроэнтерологи утверждали, что без H. pylori невозможно развитие данного заболевания, и основная терапия должна быть направлена на эрадикацию возбудителя. Однако данный постулат не в состоянии объяснить возникновение H. pylori-негативных форм заболевания (Вялов С.С., 2012; Циммерман Я.С., 2012, 2018; Шептулин А.А., 2015; Ramakrishnan K. et al., 2007; Malfertheiner P. et al., 2010; Stewart D.J. et al., 2011; Araujo M.B. et al., 2014; Narayanan M. et al., 2018; Liu C. et al., 2021; Sharndama H.C. et al., 2021).

С другой стороны, инфицированность H. pylori среди населения составляет более 60 %, а язвенной болезнью страдают лишь 10-15 %. Из этого можно сделать вывод, что H. pylori играет роль в патогенезе язвенной болезни, но не является ее причиной (Циммерман Я.С., 2012; Жернакова Н.И., 2013; Крылов А.А. и др., 2013; Чижиков Д.А. и др., 2015; Bruce M.G. et al., 2008; Azevedo N.F. et al., 2009; Goh K.L. et al., 2011; Tonkic A. et al., 2012; Calvet X. et al., 2013; Eusebi L.H. et al., 2014; Mentis A. et al., 2015; Burucoa C. et al., 2017; Matsuo Y. et al., 2017; Roszczenko-Jasinska, P. et al., 2020).

Изначально H. pylori являлись комменсалами, т.е. представителями условно-патогенной микрофлоры. А в результате бесконтрольного приема антибактериальных препаратов произошла селекция резистентных штаммов и появление у них генов цитотоксичности таких, как cytotoxin-associated gene A (CagA) и vacuolating-associated cytotoxin A (VacA) (Циммерман Я.С., 2012, Крылов А.А. и др., 2013; Nejati S. et al., 2018; Ansari S. et al., 2019; Reshetnyak V.I. et al., 2021).

H. pylori располагаются в слое надэпителиальной слизи, затем с помощью жгутиков достигают эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, доступ к которым обеспечивает фермент муциназа (протеаза) путем разрушения гликопротеинов желудочной слизи. А посредством фермента уреазы H. pylori разлагает мочевину до аммиака, который в виде облака защищает микроорганизмы от действия желудочного сока (Циммерман Я.С., 2012, 2018; Clyne M. et al., 2007; Costa A.C. et al., 2009; Dhar P. et al., 2016; Camio V. et al., 2017; Gu H., 2017; Chmiela M. et al., 2019; Sharndama H.C. et al., 2022).

Несмотря на то, что соляная кислота является фактором агрессии, она снижает активность H. pylori в теле желудка, вследствие чего бактерии заселяют антральный отдел и вызывают воспаление. Изменяется желудочная секреция в сторону повышения концентрации гастрина и хлоридов, что приводит к закислению просвета двенадцатиперстной кишки и образованию язвы. Напротив, при пониженной концентрации соляной кислоты H. pylori распространяются по слизистой оболочке всего желудка и возникают более обширные воспалительные поражения (Вялов С.С., 2012; Sgouras D.N. et al., 2015; Denic M. et al., 2020).

Эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка в ответ на внедрение Helicobacter pylori начинают секретировать цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли - ФНОа). Именно интерлейкин-1 осуществляет запуск местной воспалительной реакции с вовлечением эффекторных клеток с целью элиминации патогенного агента и репарации поврежденной ткани. После кратковременной вазоконстрикции с участием тромбоксана А2 и катехоламинов наступает дилатация сосудов за счет действия оксида азота, который вырабатывается

клетками эндотелия в ответ на действие провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, 6, интерферон-у) и брадикинина. Последний в свою очередь повышает проницаемость сосудистой стенки, способствуя развитию отека. (Серебренникова

C.Н. и др., 2008; Маколкин В.И. и др., 2012; Нургалиева А.Х. и др., 2014; Цитокины при заболеваниях пищеварительной системы, 2016; Язвенная болезнь: кислотность, наследственность и H. pylori, 2016; Galustian C. et al., 2003; Datta De

D. et al., 2015; Essadik A. et al., 2015; Dhar P. et al., 2016; Ma J. et al., 2017; Ansari A.Z. et al., 2023).

Участвующие в болевой чувствительности пептидергические нервные волокна выделяют нейропептиды, которые играют роль в расширении сосудов, экспрессии молекул адгезии на клетках эндотелия и поверхности лейкоцитов, а также усилении выработки цитокинов макрофагами. Далее из поврежденных цитоплазматических мембран образуются липидные медиаторы: простациклины, простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов, перекиси жирных кислот. Проницаемость сосудистой стенки повышается, возникает боль в очаге воспалительной реакции (Серебренникова С.Н. и др., 2008).

Также агрессивные свойства присущи лекарственным средствам (в основном, НПВС). Их роль заключается в ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и нарушении синтеза простагландинов, которые являются одним из защитных факторов слизистой оболочки от развития язвенного дефекта. Данный патологический эффект более выражен при приеме неселективных препаратов (Chang Y.W., 2016; Shim Y.K., 2016, Traore O. et al., 2021) .

Следующий фактор защиты - слизистый барьер. Он состоит из трех частей: слизь (муцин и сиаловые кислоты), эпителий слизистой оболочки и его мембраны, субэпителиальные структуры. При нарушении данного барьера усиливается обратная диффузия ионов водорода, что увеличивает выработку гастрина и гистамина, а также вызывает расстройства микроциркуляции и трофики слизистой оболочки желудка. (Отруков А.И. и др., 2010).

И.А. Литовский и А.В Гордиенко (2015) считают, что ограниченный по

площади язвенный дефект (некроз) может возникнуть лишь при локальной ишемии слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. Прочие этиопатогенетические факторы (нарушение моторики гастро-дуоденальной зоны, изменение уровня соляной кислоты, стрессовые состояния, вегетативные нарушения, несоблюдение режима питания с длительными перерывами между приемами пищи и едой всухомятку, действие H. pylori) авторы считают вспомогательными. Их роль заключается в усилении неблагоприятного действия ишемии до критического уровня с последующим образованием некроза слизистой оболочки. Нарушение кровообращения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки возникает вследствие врожденной (при язвенной болезни) или приобретенной (при стресс-индуцированных язвах) гипоплазии сосудов мелкого и среднего калибра.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рашина Ольга Викторовна, 2024 год

Список литературы

1. Ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с риском развития язвенной болезни в республике Башкортостан / А.Х. Нургалиева, Э.Х. Шаймарданова, И.М. Хидиятова [и др.] // Генетика. - 2014. - Т. 50. - № 12. - С. 1455.

2. Байке, Е.Е. Современные представления о роли ТОКЬ-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний / Е.Е. Байке, Е.С. Богодухова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - №4.

3. Баранов А.А. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки / Министерство здравоохранения Российской Федерации. Союз педиатров России. - 2015.

4. Болдырева, О.Н. 2-ое место в конкурсе научных работ молодых ученых по гастроэнтерологии за 2012г. Роль молекул адгезии для оценки эффективности биологической терапии больных воспалительными заболеваниями кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 05. - С.119-125.

5. Влияние трех точковых мутаций в промоторе гена TNFана клинические проявления и осложнения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / А.В. Полоников, В.П. Иванов, М.А. Солодилова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 1. - С. 811.

6. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В.С. Моисеева, А.И. Мартынова, Н.А. Мухина. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - Т.2. - 896 с.: ил.

7. Вялов, С.С. Язвенная болезнь и маастрихт-4: внедрение в клиническую практику // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 28. - С. 1623.

8. Громнацкий, Н.И. Внутренние болезни: Учебник для студентов медицинских вузов. - М.: Издательство «Медицинское информационное

агентство», 2010. - 688 с.: ил.

9. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества) /

B.Т. Ивашкин, И.В. Маев, П.В. Царьков [и др.] // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. - 2020. - Т. 30, № 1. - С. 49-70.

10. Жернакова, Н.И. Клиническая нейроиммуноэндокринология язвенной болезни у людей пожилого возраста // Росс. журн. гастроэнтерол.,гепатол., колопроктол. - 2013. - № 23 (2). - С. 88-89.

11. Жерносеков, Д.Д. Адгезивные белки в процессе воспаления // Бiополiмери клггина. - 2007. - Т. 23, № 6. - С. 483-488.

12. Здравоохранение в России. 2019: Стат.сб./Росстат. - М., 2019. - 170 с.

13. Иванов, С.В. Терапия депрессий при соматических заболеваниях /

C.В. Иванов, Е.И. Воронова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2021. - Т. 121, № 5-2. - С. 106-112.

14. Камбалов, М.Н. Клинические варианты язвенной болезни у близнецов / М.Н. Камбалов, В.М. Лобанков // Вестник хирургической гастроэнтерологии. -2008. - № 3. - С. 53-55.

15. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, И.В. Маев [и др.] // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. -2016. - Т. 26, № 6, С. 40-54.

16. Колотилова, М.Л. Нейрогенно-генетическая теория этиологии и патогенеза язвенной болезни / М.Л. Колотилова, Л.Н. Иванов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 7-8. - С. 10-16.

17. Корреляции морфологических показателей слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с маркерами дисфункции эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / А.В. Москалев, О.Н. Павлов, В.Б. Сбойчаков [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской Академии. -2013. - Т 4, № 44. - С. 179-186.

18. Крылов, А.А. О роли Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / А.А. Крылов, Г.С. Крылова // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2013. - Т. 2, № 2. - С. 136-139.

19. Курамшина, О.А. Клинико-эндоскопическая характеристика и эмоционально-личностная сфера больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, имеющих наследственную предрасположенность / О.А. Курамшина, А.Я. Крюкова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11-1. - С. 53-56.

20. Литовский, И.А. Дискуссионные вопросы патогенеза гастродуоденальных язв / И.А. Литовский, А.В. Гордиенко // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2015. - Т 4, № 52. - С. 197-204.

21. Маколкин, В.И. Внутренние болезни. / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, В. А. Сулимов. -6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012 г. - 789 с ил.

22. Миняйло, О.Н. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н. pylori -негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. - 2020. - Т. 6, № 4. - С. 488-502.

23. Миняйло, О.Н. Гендерные особенности ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием язвенной болезни у населения Центрального Черноземья России / О.Н. Миняйло, И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов // Генетика. - 2021. - Т. 57, № 10. - С. 1185-1193.

24. Миняйло, О.Н. Анализ вовлеченности полиморфных локусов генов матриксных металлопротеиназ в развитие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: специальность 1.5.7. «Генетика» диссертация на соискание ученой степени кандидата мед. наук: / О.Н. Миняйло. - Белгород, 2022. - 153 с.

25. Молекулярно-генетические аспекты язвенной болезни / Э. Х. Шаймарданова, А. Х. Нургалиева, Д. Д. Надыршина [и др.] // Медицинская

генетика. - 2014. - Т. 13. - № 11.

26. Москалец, О.В. Молекулы клеточной адгезии ICAM-1 иVCAM-1 при инфекционной патологии // ТМЖ. - 2018. - № 2. - С.21-25.

27. Пахомова А.Л. Антисекреторная терапия язвенной болезни / Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2012. - Т. 2. - № 5.

28. Поливанова, Т.В. Риск формирования и клинико-морфологические проявления гастродуоденальной патологии у школьников Эвенкии при отягощенном семейном анамнезе по патологии желудочно -кишечного тракта / Т.В. Поливанова, В.Т. Манчук, В.В. Цуканов // Сибирский научный медицинский журнал. - 2010. - Т. 30, № 3. - С. 39-44.

29. Полторак, А.Н. Toll-подобные рецепторы как парадигма клетки // Journal of Biomedical Technologies. - 2014. - №1. - С. 52-57.

30. Пономаренко, И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций генетико-эпидемиологических исследованиях // Научный результат. Медицина и фармация - 2018. - Т. 4, № 2. - С. 40-54.

31. Пчелина, П.В. К вопросу о первичности и вторичности инсомнических расстройств / П.В. Пчелина, М.Г. Полуэктов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. -2021. - Т. 121. - № 4-2. - С. 41-48.

32. Растворимые молекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-2 и L-селектин) при язвенном колите / В.В. Павленко, Л.З. Амирханова, Г.А. Катаганова [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 1. - С. 4-6.

33. Роль аллельных генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в развитии язвенной болезни / Э.Х. Шаймарданова, А.Х. Нургалиева, И.М. Хидиятова [и др.] // Генетика. - 2016. - Т. 52, №3. - С. 364.

34. Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г.И. Гилязова, И.С. Мухорамова, Ю.А. Рузенко [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2012. - № 2. -С.21-27.

35. Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское общество колоректальных хирургов / Клинические рекомендации. Язвенная болезнь. - 2019

36. Связь полиморфизма -511С/Т в промоторной области гена интерлейкина-^ с предрасположенностью к язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и особенностями ее течения / В.П. Иванов, А.В. Полоников, И.В. Хорошая [и др.] // РЖГГК. - 2006. - № 1. - С. 42-46.

37. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 6. - С. 5-8.

38. Солодилова, М.А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека: Автореф. дис. док. мед. наук. -Москва, 2009. - 49 с.

39. Сторожаков, Г.И. Поликлиническая терапия / Г.И. Сторожаков, И.И. Чукаева, А.А. Александров. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 704 с.

40. Струков, А.И. Патологическая анатомия / А. И. Струков, В. В. Серов. -5-е изд., стер. - М.: Литтерра, 2010. - 880 с.

41. Трухан Д.И. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Клиника, диагностика и лечение. Учебное пособие. - М.: СпецЛит, 2014. -471 с.

42. Фарбер, А.В. Инфекция Helicobacter pylori, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца / А.В. Фарбер, И.Г. Зарубина, О.В. Андропова // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 3 (41). - С. 69-74

43. Циммерман Я.С. Стойкие заблуждения современной гастроэнтерологии / Клин. фармакол. и тер. - 2016. - № 5. - С. 5-12.

44. Циммерман Я.С. ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ: КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 1. - С. 80-89.

45. Циммерман, Я.С. Проблемы этиологии и патогенеза язвенной болезни: перечитывая В.Х. Василенко // Клиническая медицина. - 2011. - Т. 89. -№ 1. - С. 14-19.

46. Циммерман, Я.С. Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии,

патогенеза, дифференцированного лечения // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90, № 8. - С. 11-18.

47. Цитокины при заболеваниях органов пищеварения: [Электронный документ] / Энциклопедия лекарств и товаров аптечного производства. - URL: http://www.rlsnet.ru/articles_426.htm (дата обращения: 8.12.2016).

48. Чернин, В.В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. - М.: Медицинское информационное агентство, 2015. - 528 c.

49. Чижиков, Д.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: фокус на идиопатические язвы и вегетативную регуляцию / Д.А. Чижиков, Т.В. Копытова, В.И. Борисов // Журнал МедиАль. - 2015. - № 3 (17). - С. 125-138.

50. Шаронов, Г.В. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета / Г.В. Шаронов, М.Н. Балацкая, В.А. Ткачук // Биохимия. - 2016. - Т.81, №6. - С.844-859.

51. Шекера, О.Г. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у взрослых и детей: факторы риска (обзор литературы) / О.Г. Шекера, Д.В. Мельник // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. - 2015. - №3. - С.90-94.

52. Шептулин, А.А. Язвенная болезнь: шагаем в ногу со временем // Крымский терапевтический журнал. - 2015. - № 1. - С. 5-10.

53. Шилова, М.В. Язвенная болезнь желудка // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т. 4. - № 5. - С. 527.

54. Язвенная болезнь у женщин и мужчин: клинические, эндоскопические и морфофункциональные особенности у молодых и пожилых пациентов / Липатова Т.Е., Тюльтяева Л.А., Исламова Е.А. [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2020. - Т. 16, № 1. - С. 164-167.

55. Язвенная болезнь у женщин / Ю.Р. Сагадатов, А.Г. Хасанов, И.Ф. Суфияров [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2021. -Т. 192, № 8. - С. 160-166.

56. Язвенная болезнь: кислотность, наследственность и H. pylori: [Электронный документ] / Интернист. - URL: http://internist.ru/publications/detail/6799/ (дата обращения: 11.12.2016).

57. Ярмолинская, М.И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков, В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 1. - С. 113-125.

58. Ярославцева, А.Ю. Фактор личностной тревоги в этиологии язвенной болезни / А.Ю. Ярославцева, К.С. Обухова // Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. - 2014. - № 4 (7). - С. 61-65.

59. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population / C. Tanikawa, Y. Urabe, K. Matsuo [et al.] // Nature Genetics. - 2012. - Vol. 44, №4. - P. 430-436.

60. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nat. methods. - 2010. - Vol. 7, № 4. - Р. 248-249.

61. A possible role of IL-1RN gene polymorphism in the outcome of gastrointestinal diseases associated with H. pylori infection / R. Mattar, S.F. dos Santos, M. do Socorro Monteiro [et al.] // Clinical and Experimental Gastroenterology. - 2013. - № 6. - Р. 35-41.

62. Ansari, S. Helicobacter pylori Virulence Factors Exploiting Gastric Colonization and its Pathogenicity / S. Ansari, Y. Yamaoka // Toxins (Basel). - 2019. -Vol. 11, № 11. - P. 677.

63. Araujo, M.B. Etiopathogenesis of peptic ulcer: back to the past? / M.B. Araujo, P. Borini, R.C. Guimaraes // Arquivos de gastroenterologia. - 2014. - Vol 51, № 2. - Р.155-161.

64. Association between genetic polymorphisms in the cyclooxygenase-1 gene promoter and peptic ulcers in Japan / T. Arisawa, T. Tahara, T. Shibata [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2007. - № 20. - P. 373-378.

65. Association between PSCA gene polymorphisms and the risk of cancer: an updated meta-analysis and trial sequential analysis / Z. Qin, J. Tang, X. Li [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 31. - P. 51766-51778.

66. Association between TNFa Gene Polymorphism and the Risk of Duodenal

Ulcer: A Meta-Analysis / B.-B. Zhang, X.-Z. Liu, J. Sun, [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol.8.

67. Association of a single nucleotide polymorphism in the TLR2 gene (rs3804099), but not in the TLR4 gene (rs4986790), with Helicobacter pylori infection and peptic ulcer / E. Mirkamandar, M. Nemati, M. M. Hayatbakhsh [et al.] // The Turkish Journal of Gastroenterology. - 2018. - №29. - P.283-291.

68. Association of Helicobacter pylori infection with Toll-like receptor-4 Thr399Ile polymorphism increased the risk of peptic ulcer development in North of Iran / M. Tourani, M. Habibzadeh, J. Shokri-Shirvani [et al.] // Journal of Pathology, Microbiology and Immunology. - 2017. - №.126. - P. 76-84.

69. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease / M.A. García-González, L. Bujanda, E. Quintero, [et al.]. - 2015. - №. 137. - P. 13621373.

70. Association of the myeloperoxidase -468G/A polymorphism with gastric inflammation and duodenal ulcer risk / P.-I Hsu, J.-J. Jwo, H.-H. Tseng [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 11, №18. - P. 2796-2801.

71. Association of the PSCA rs2294008 C>T polymorphism with gastric cancer risk: evidence from a meta-analysis / Q.H. Zhang, Y.L. Yao, T. Gu [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13, № 6. - P. 2867-2871.

72. Associations between cytokine gene polymorphisms and susceptibility to Helicobacter pylori infection and Helicobacter pylori related gastric cancer, peptic ulcer disease: A meta-analysis / J. Ma, D. Wu, X. Hu [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 4.

73. Assotiation between genetic polymorphism of the pepsinogen C gene and gastric body ulcer: the genetic predisposition is not associated with Helicobacter pylori infection / Y. Ohtaki, T. Azuma, J. Konishi [et al.] // Gut.- 1997. - V. 41, № 4. - P. 469474.

74. Azevedo, N.F. The epidemiology of Helicobacter pylori and public health implications / N.F. Azevedo, J. Huntington, K.J. Goodman // Helicobacter. -2009. - №

1. - P. 1-7.

75. Bruce, M.G. Epidemiology of Helicobacter pylori infection / M.G. Bruce, H.I. Maaroos // Helicobacter. - 2008. № 1. - P. 1-6.

76. Burucoa, C. Epidemiology of Helicobacter pylori infection / C. Burucoa, A. Axon // Helicobacter. - 2017. - № 1.

77. Camio, V. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / V. Camio, T. Sugiyama, E. Touati // Helicobacter. - 2017. - № 1.

78. Cell adhesion molecules nectins and associating proteins: Implications for physiology and pathology / H. Ogita, Y. Rikitake, J. Miyoshi [et al.] // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2010. - Vol. 86, № 6. - P. 621-629.

79. Chan, F.K.L., Peptic ulcer disease. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. / F.K.L. Chan, J.Y.W.Lau - 10th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2015. - Chap 14.

80. Chang, Y.W. Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Antiinflammatory Drug Peptic Ulcer Disease // The Korean journal of gastroenterology. -2016. - Vol 67, №6. - P.313-317.

81. Chmiela, M. Review: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / M. Chmiela, J. Kupcinskas // Helicobacter. - 2019. - № 1.

82. Chung, C.S. A systematic approach for the diagnosis and treatment of idiopathic peptic ulcers / C.S. Chung, T.H. Chiang, Y.C. Lee // The Korean Journal of Internal Medicine - 2015. - Vol 30, № 5. - P.559-570.

83. Clinical Guidelines for Drug-Related Peptic Ulcer, 2020 Revised Edition / M.K. Joo, C.H. Park, J.S. Kim [et al.] // Gut Liver. - 2020. - Vol. 14, № 6. - P. 707726.

84. Clinical significance of intercellular adhesion molecule-1 in ulcerative colitis / N. Ogawa, N. Saito, S. Kameoka [et al.] // Int Surg. - 2008. - Vol. 96, № 1. - P. 37-44.

85. Clyne, M. Bacterial factors that mediate colonization of the stomach and virulence of Helicobacter pylori / M. Clyne, B. Dolan, E.P. Reeves // FEMS Microbiol Lett. - 2007. - Vol 268, № 2. - P. 135-43.

86. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome / K. Suhre, M. Arnold, A.M. Bhagwat [et al.] // Nat Commun. - 2017. - №8.

87. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease / V. Emilsson, M. Ilkov, J.R. Lamb [et al.] // Science. - 2018. - Vol. 361. - № 6404. -P.769-773.

88. Costa, A.C. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / A.C. Costa, C. Figueiredo, E. Touati // Helicobacter. - 2009. - № 1. - P. 15-20.

89. Dataset of allele and genotype frequencies of the three functionally significant polymorphisms of the MMP genes in Russian patients with primary open-angle glaucoma, essential hypertension and peptic ulcer / O. Minyaylo, D. Starikova, M. Moskalenko [et al.] // Data Brief. - 2020. - Vol. 8, № 31. - P. 106004.

90. Datta, De D. To be or not to be: The host genetic factor and beyond in Helicobacter pylori mediated gastro-duodenal diseases / De D. Datta, S. Roychoudhury // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 10. - P. 2883-2895.

91. Denic, M. Review: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / M. Denic, E. Touati, H. De Reuse // Helicobacter. - 2020. - № 1.

92. Dhar, P. How host regulation of Helicobacter pylori-induced gastritis protects against peptic ulcer disease and gastric cancer / P. Dhar, G.Z. Nq, P. Sutton // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2016. - Vol 311, №3.

93. Diagnosis and epidemiology of Helicobacter pylori infection / X. Calvet, M.J. Ramirez Lazaro, P. Lehours [et al.] // Helicobacter. - 2013. - № 1. - P. 5-11.

94. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer Disease / R.T. Kavitt, A.M. Lipowska, A. Anyane-Yeboa [et al.] // Am J Med. - 2019. - Vol. 132, № 4. - P. 447456.

95. Dunlap, J.J Peptic ulcer disease / Dunlap J.J., Patterson S. // Gastroenterol Nurs. - 2019. - Vol. 45, № 5. - P. 451-454.

96. Effect of PSCA gene polymorphisms on gastric cancer risk and survival prediction: A meta-analysis / T. Zhang, Y.N. Chen, Z. Wang [et al.] // Exp Ther Med. -

2012. - Vol. 4, № 1. - P. 158-164.

97. Effects of PSCA rs2294008 (C/T) and c-MYC rs9642880 (G/T) polymorphisms on bladder cancer: evidence from a meta-analysis / J. Gao, P.T. Yang, Y. Diao [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, № 2. - P. 2156-2164.

98. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection / A. Tonkic, M. Tonkic, P. Lehours [et al.] // Helicobacter. - 2012. - № 1, - P. 1-8.

99. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications / K.L. Goh, W.K. Chan, S. Shiota [et al.] // Helicobacter. - 2011. - № 1. -P. 1-9.

100. Estrogen Receptor Positive Cells in Gastric and Duodenal Ulcer: a Pilot Study / P. Radulovic, A. Fucic, A. Mijic [et al.] // Acta Clin Croat. -2012. - Vol. 51, № 1. - P. 187-188.

101. European Study Group Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht - 4: Florence consensus report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O Morain [et al.] / Gut. - 2010. - Vol. 61, № 5, P. 647-664.

102. Eusebi, L.H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection / L.H. Eusebi, R.M. Zagari, F. Bazzoli // Helicobacter. - 2014. - № 1. P. 1-5.

103. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2020 / T. Kamada, K. Satoh, T. Itoh [et al.]. - 2021. - Vol. 56, № 4. - P. 303-322.

104. Expansion of the Gene Ontology knowledgebase and resources / The Gene Ontology Consortium // Nucleic Acids Res. - 2017. - Vol. 45, № D1. - P. D331-D338.

105. Exploring Cytokines as Potential Target in Peptic Ulcer Disease: A Systematic Update / A.Z. Ansari, N.Y. Bhatia, S.A. Gharat [et al.] // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2023. - Vol. 23, № 1. - P. 21-34.

106. Fink, G. Selye's general adaptation syndrome: stress-induced gastro-duodenal ulceration and inflammatory bowel disease // The Journal of endocrinology. -2017. - Vol. 232, № 3.

107. Functional promoter polymorphisms of macrophage migration inhibitory factor in peptic ulcer diseases / H. Shiroeda, T. Tahara, T. Shibata [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2010. - № 26. - P. 707-711.

108. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia / O. Minyaylo, I. Ponomarenko, E. Reshetnikov [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 13515.

109. Gastrinoma and Zollinger Ellison syndrome: A roadmap for the management between new and old therapies / R.E. Rossi, A. Elvevi, D. Citterio [et al.] // World J Gastroenterol. - 2021. - Vol. 27, № 35. - P. 5890-5907.

110. GeneCards: The Human Gene Database: [Электронный ресурс]. URL: https://www.genecards.org. (Дата обращения: 22.07.2022)

111. Genetic effects on gene expression across human tissues / The GTEx Consortium // Nature. - 2017. - Vol. 550, № 7675. - P. 204-213.

112. Genetic factors related to gastric cancer susceptibility identified using a genome-wide association study / N. Saeki, H. Ono, H. Sakamoto [et al.] // Cancer Sci. -2013. - Vol. 104, № 1. - P. 1-8.

113. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes / L. Qi, M.C. Cornelis, P. Kraft [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2010. - Vol. 19, № 9. - Р. 1856-1862.

114. Genetic variation and gastric cancer risk: a field synopsis and meta-analysis / S. Mocellin, D. Verdi, K.A. Pooley [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64, № 8. - P. 12091219.

115. Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse-and intestinal-type gastric cancer in a Chinese population / Y. Lu, J. Chen, Y. Ding [et al.] // Int J Cancer. - 2010. - Vol. 127, № 9. - Р. 2183-2189.

116. Genome-Wide Association Analysis of Soluble ICAM-1 Concentration Reveals Novel Associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 Loci / G. Pare, P.M. Ridker, L. Rose [et al.] // PloS Genetics. - 2011. - Vol. 7.

117. Genome-Wide Association Identifies the ABO Blood Group as a Major Locus Associated With Serum Levels of Soluble E-Selectin / A.D. Paterson, M.F. Lopes-Virella, D. Waggott [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009. - Vol. 29, № 11. - P. 1958-1967.

118. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with

circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns / E. Sliz, M. Kalaoja, A. Ahola-Olli [et al.] // Med Genet. - 2019. - № 56. - P. 607-616.

119. Genomic atlas of the human plasma proteome / B.B. Sun, J.C. Maranville, J.E. Peters [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 558, № 7708. - P. 73-79.

120. Gibson, N.J. Cell adhesion molecules in context: CAM function depends on the neighborhood // Cell Adh Migr. - 2011. - Vol. 5, № 1. - P. 48-51.

121. Gu, H. Role of Flagella in the Pathogenesis of Helicobacter pylori // Curr Microbiol. - 2017. - Vol. 74, № 7. - P. 863-869.

122. Gupta, G.S. Selectins and Associated Adhesion Proteins in Inflammatory disorders // Animal Lectins: Form, Function and Clinical Applications. - 2012. - P. 991-1026.

123. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression / Y. Wu., G.K. Murray, E.M. Byrne [et al.] // Nature Communications. - 2021. - № 12. - P. 1146.

124. Hein, H.O. Genetic markers for stomach ulcer. A study of 3,387 menaged 54-74 years from The Copenhagen Male Study / H.O. Hein, P. Suadicani, F. Gyntelberg// Ugeskr Laeger. - 1998. - Vol. 160, №35. - P. 5045-5049.

125. Helicobacter pylori Infection / J. Cho, A. Prashar, N.L. Jones [et al.] // Gastroenterol Clin North Am. - 2021. - Vol. 50, № 2. - P. 261-282.

126. Impact of DCC (rs714) and PSCA (rs2294008 and rs2976392) Gene Polymorphism in Modulating Cancer Risk in Asian Population / V. Chandra, J.J. Kim, U. Gupta [et al.] // Genes (Basel). - 2016. - Vol. 7, № 2. - P. 9.

127. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer / Y. Usui, K. Matsuo, I. Oze [et al.] // Journal of epidemiology. - 2019.

128. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility / C. Tanikawa, K. Matsuo, M. Kubo [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol 8, № 5.

129. Impact of PSCA gene polymorphisms in modulating gastric cancer risk in the Chinese population / K. Yan , K. Wu, C. Lin [et al.] // Biosci Rep. - 2019. - Vol. 39, № 9. - P. BSR20181025.

130. Indications for the Use of Proton Pump Inhibitors for Stress Ulcer

Prophylaxis and Peptic Ulcer Bleeding in Hospitalized Patients / K. Clarke, N. Adler, D. Agrawal [et al.] // Am J Med. - 2022. - Vol. 135, № 3. - P. 313-317.

131. Influence of Helicobacter pylori virulence factors CagA and VacA on pathogenesis of gastrointestinal disorders / S. Nejati, A. Karkhah, H. Darvish [et al.] // Microb Pathog. - 2018. - № 117. - P. 43-48.

132. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins - a preliminary report / C. Galustian, N. Elviss, H. Chart [et al.] // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2003. - №36. - P.127-134.

133. Investigation of -308G>A and -1031T>C polymorphisms in the TNFA promoter region in Polish peptic ulcer patients / A. Salagacka, M. Zebrowska, A. Jelen [et al.] // Advances in Medical Sciences. - 2015. - Vol. 61. - № 1.

134. JSGE clinical practice guideline 2014: standards, methods, and process of developing guidelines / M. Yoshida, Y. Kinoshita, M. Watanabe [et al.] // J Gastroenterol. - 2015. - № 50. - P. 4-10.

135. Kerr, J.R. Cell adhesion molecules in the pathogenesis of and host defence against microbial infection // Mol Pathol. - 1999. - Vol. 52, № 4. - P. 220-230.

136. Kim, B.W. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer Disease: Present and Future Perspective // Korean J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 67, № 6. - P. 318-20.

137. Lanas, A. Peptic ulcer disease / A. Lanas, F.K.L. Chan // Lancet. - 2017. -Vol. 390, № 10094. - P. 613-624.

138. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels / M. Barbalic, J. Dupuis, A. Dehghan, [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2010. - Vol. 19. - № 9. - P. 1863-1872.

139. Matsuda, K. [Possible role of genetic factors on reduced risk for gastric cancer among duodenal ulcer patients] / K. Matsuda, C. Tanikawa, Y. Nakamura // Nihon Rinsho. - 2013. - Vol. 71, № 8. - P. 1491-1496.

140. Matsuo, Y. Helicobacter pylori Outer Membrane Protein-Related Pathogenesis / Y. Matsuo, Y. Kido, Y. Yamaoka // Toxins (Basel). - 2017. - Vol. 9, № 3. - P. 101.

141. McEvoy, L. Pharmacogenomics of NSAID-Induced Upper Gastrointestinal Toxicity / L. McEvoy, D.F. Carr, M. Pirmohamed // Front Pharmacol. 2021. - № 12. -P.684162.

142. McQuaid, K.R. Peptic ulcer disease // Current medical diagnosis and treatment. - 2020.

143. Mentis, A. Epidemiology and Diagnosis of Helicobacter pylori infection / A. Mentis, P. Lehours, F. Megraud // Helicobacter. - 2015. - № 1. - P. 1-7.

144. Mladenova, I. Clinical Relevance of Helicobacter pylori Infection // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10, № 16. - P. 3473.

145. Narayanan, M. Peptic Ulcer Disease and Helicobacter pylori infection / M. Narayanan, K.M. Reddy, E. Marsicano // Missouri medicine. - 2018. - Vol. 115, № 3. -P. 219-224.

146. Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6578 Women / G. Pare, D.I. Chasman, M.Kellogg [et al.] // PloS Genetics. - 2008. - Vol.8.

147. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders: [Электронный ресурс]. URL: https://www.omim.org. (Дата обращения: 22.07.2022).

148. Peptic ulcer disease / E. Sverden, L. Agreus, J.M. Dunn [et al.] // BMJ. -2019. - № 367. - P. l5495.

149. Peptic ulcer disease among dyspeptic patients at endoscopy unit, University of Gondar hospital, Northwest Ethiopia / B. Assefa, A. Tadesse, Z. Abay [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 164.

150. Peptic ulcer disease and stress / L. Herszenyi, M. Juhasz, E. Mihaly [et al.] // Orvosihetilap. - 2015. - Vol. 156, № 35. - Р.1426-1429.

151. Peptic Ulcer Disease: A Brief Review of Conventional Therapy and Herbal Treatment Options / L. Kuna, J. Jakab, R. Smolic [et al.] // J Clin Med. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 179.

152. Perforated and bleeding peptic ulcer: WSES guidelines / A. Tarasconi, F. Coccolini, W.L. Biff [et al.] // World Journal of Emergency Surgery. - 2020. - Vol. 15. - № 3.

153. Polymorphism in TNF and HSP-70 show a significant association with gastric cancer and duodenal ulcer / O. Partida-Rodriguez, J. Torres, L. Flores-Luna [et al.] // International Journal of Cancer. - 2010. - №. 126. - P. 1861-1868.

154. Polymorphisms in prostate stem cell antigen gene rs2294008 increase gastric cancer risk in Chinese / Z. Zeng, X. Wu, F. Chen [et al.] // Mol Carcinog. -2011. - Vol. 50, № 5. - P. 353-358.

155. Polymorphisms in TLR9 but not in TLR5 increase the risk for duodenal ulcer and alter cytokine expression in the gastric mucosa / A. Trejo-de la O, J. Torres, N. Sanchez-Zauco [et al.] // Innate Immunity. - 2015. - Vol. 21., № 7.

156. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase 9 gene are associated with duodenal ulcer in a Caucasian population of Central Russia / O. Minyaylo, I. Ponomarenko, E. Reshetnikov [et al.] // Journal of King Saud University - Science. -2022. - Vol.34, № 3. - P. 102142.

157. Polymorphisms of Tumor Necrosis Factor Alpha in Moroccan Patients with Gastric Pathology: New Single-Nucleotide Polymorphisms in TNF-a(-193) (G/A) / A. Essadik, H. Jouhadi, T. Rhouda [et al.] // Mediators of Inflammation - 2015.

158. Prognostic impact of LY6K and CDCA1 expression for patients with esophageal squamous cell carcinoma / J. Oguma, S. Ozawa, T. Sakakibara [et al.] // Ann Gastroenterol Surg. - 2020. - Vol. 5, № 2. - P. 194-203.

159. Programming multicellular assembly with synthetic cell adhesion molecules / A.J. Stevens, A.R. Harris, J. Gerdts [et al.] // Nature. - 2023. - Vol. 614, № 7946. - P. 144-152.

160. PSCA polymorphisms and gastric cancer susceptibility in an eastern Chinese population / L.-X. Qiu, L. Cheng, J. He // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 8. -P. 9420-9428.

161. PSCA rs2294008 C > T polymorphism contributes to gastric and bladder cancer risk / M. Wang, X.J. Wang, Y. F. Ma [et al.] // Ther Clin Risk Manag. - 2015. -№ 11. - P. 237-245.

162. PSCA rs2294008 C>T and rs2976392 G>A polymorphisms contribute to cancer susceptibility: evidence from published studies / Y. Gu, Q.S. Dai, R.X. Hua [et

al.] // Genes Cancer. - 2015. - Vol. 6, № 5-6. - P. 254-264.

163. PSCA rs2294008 Polymorphism with Increased Risk of Cancer / P. Geng, J. Li, N. Wang [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 8. - P. e0136269.

164. Ramakrishnan, K. Peptic Ulcer Disease / K. Ramakrishnan, R. Salinas // American Family Physician. - 2007. - Vol. 76. - № 7.

165. Ramakrishnan, K. Peptic Ulcer Disease / K. Ramakrishnan, R. Salinas // American Family Physician. - 2007. - Vol.76. - №7.

166. Reshetnyak, V.I. Helicobacter pylori: Commensal, symbiont or pathogen? / V.I. Reshetnyak, A.I. Burmistrov, I.V. Maev // World J Gastroenterol. - 2021. - Vol. 27, № 7. - P. 545-560.

167. Risk of Gastric Cancer and Peptic Ulcers in Relation to ABO Blood Type: A Cohort Study / G. Edgren, H. Hjalgrim, K. Rostgaard [et al.] // Americal Journal of Epidemiology. - 2010. - Vol. 172, № 11. - P. 1280-1285.

168. Roberts-Thomson, I.C. Rise and fall of peptic ulceration: A disease of civilization? // J Gastroenterol Hepatol. - 2018. - Vol. 33, № 7. - P. 1321-1326.

169. Roszczenko-Jasinska, P. Helicobacter pylori treatment in the post-antibiotics era-searching for new drug targets / P. Roszczenko-Jasinska, M.I. Wojtys, E.K. Jagusztyn-Krynicka // Appl Microbiol Biotechnol. - 2020. - Vol. 104, № 23. - P. 9891-9905.

170. Sanchez-Zauco, N.A. Toll-like receptors, pathogenesis and immune response to Helicobacter pylori / N.A. Sanchez-Zauco, S. Giono-Cerezo, C. Maldonado-Bernal // Salud Puplica de Mexico. - 2010. - Vol. 52, № 5. - P. 447-454.

171. Selective upregulation of endothelial E-selectin in response to Helicobacter pylori-induced gastritis / H. Svensson, M. Hansson, J. Kilhamn [et al.] // Infect Immun. - 2009. - Vol. 77, № 7. - P. 3109-3116.

172. Sgouras, D.N. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection / D.N. Sgouras, T.T. Trang, Y. Yamaoka // Helicobacter. - 2015. - № 1. - P. 8-16.

173. Sharndama, H.C. Helicobacter pylori: an up-to-date overview on the virulence and pathogenesis mechanisms / H.C. Sharndama, I.E. Mba // Braz J Microbiol. - 2022. - Vol. 53, № 1. - P. 33-50.

174. Shim, Y.K. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug and Aspirin-induced Peptic Ulcer Disease // The Korean journal of gastroenterology. - 2016. -Vol. 67, №6. - P. 300-312.

175. Siddiqui, A.H. Ulcer, Curling (Stress-induced Gastric) / A.H. Siddiqui, F. Siddiqui // Stat Pearls Publishing LLC. - 2018.

176. Smoking, alcohol consumption, diabetes, body mass index, and peptic ulcer risk: A two-sample Mendelian randomization study / Y. Liu, Z. Xiao, L. Xu [et al.] // Front Genet. - 2023. - № 13. - P. 992080.

177. Stewart, D.J. Peptic ulcers and their complications / D.J. Stewart, R. Ackroyd // Surgery. - 2011.

178. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs / S. Enroth, A. Johansson, S.B. Enroth [et al.] // Nature Communications. - 2014. - № 5. - P. 4684.

179. Sugimoto, M. Influence of interleukin polymorphisms on development of gastric cancer and peptic ulcer / M. Sugimoto, Y. Yamaoka, T. Furuta // World journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16, №10. - P. 1188-1200.

180. The blood groups in relation to peptic ulceration and carcinoma of colon, rectum, breast, and bronchus; an association between the ABO groups and peptic ulceration / I. Aird, H.H. Bentall, J.A. Mehigan [et al.] // Br Med J. - 1954. - №2 (4883). - P. 315-321.

181. The clinical and endoscopic aspects of peptic ulcers secondary to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs of various origins / O. Traore, A.S. Diarra , O. Kassogue [et al.] // Pan Afr Med J. - 2021. - № 38. P. 170.

182. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function / D. Warde-Farley, S. L. Donaldson, O. Comes [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2010. - Vol. 38 (Web Server issue). - P. W214-220.

183. The polymorphic IL-1B and IL-1RN genes in the aetiopathogenesis of peptic ulcer / M.A. García-González, A. Lanas, S. Santolaria [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2001. - № 125. - P.368-375.

184. The PSCA polymorphisms derived from genome-wide association study are associated with risk of gastric cancer: a meta-analysis / D. Shi, S. Wang, D. Gu [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2012. - Vol. 138, № 8. - P. 1339-1345.

185. The status and progress of first-line treatment against Helicobacter pylori infection: a review / C. Liu, Y. Wang, J. Shi [et al.] // Therap Adv Gastroenterol. 2021;14:1756284821989177.

186. Toll-Like Receptor 4 Wild Type Homozygozity of Polymorphisms +896 and +1196 Is Associated with High Gastrin Serum Levels and Peptic Ulcer Risk / V.M. Pohjanen, O.P. Koivurova, H. Huhta, [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - № 7.

187. Yegen, B.C. Lifestyle and Peptic Ulcer Disease // Curr Pharm Des. - 2018. - Vol. 24, № 18. - P. 2034-2040.

188. Yeo, S.-H. Peptic Ulcer Disease Associated with Helicobacter pylori Infection / S.-H. Yeo, C.-H. Yang // Korean J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 67, № 6. -P. 289-99.

группы

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

Больные ЯБ

1 Г86136 БЕЬР С А 6/69/315 0,177 0,186 0,283

8 ^2294008 РБСА Т С 89/187/123 0,469 0,496 0,268

9 ге8 ИвШАВО С т 63/164/154 0,430 0,472 0,103

9 ГБ25 19093 АВО Т с 13/107/269 0,275 0,284 0,590

9 ^505922 АВО С т 53/177/150 0,466 0,467 1,000

9 ^507666 АВО Т с 3/35/340 0,093 0,103 0,086

9 Г8651007 АВОШ00019 Т с 16/125/246 0,323 0,323 1,000

9 ^579459 АВО РЕ00019 С т 13/126/248 0,326 0,316 0,630

9 Г8649129 АВОШООО19 т с 13/122/249 0,318 0,311 0,869

Контрольная группа

1 Г86136 БЕЬР с А 4/53/289 0,153 0,161 0,321

8 Г82294008 РБСА т С 94/180/73 0,519 0,498 0,518

9 х&\16ШАВО с т 41/172/125 0,509 0,469 0,133

9 Г82519093 АВО т с 15/104/224 0,303 0,314 0,494

9 Г8505922 АВО с т 45/167/122 0,500 0,473 0,356

9 Г8507666 АВО т с 2/32/299 0,096 0,102 0,243

9 Г8651007 АВОШ00019 т с 21/112/208 0,328 0,350 0,278

9 Г8579459 АВОШ00019 с т 17/118/205 0,347 0,347 1,000

9 т$Ш\29 АВС)Ш00019 т с 20/116/207 0,338 0,351 0,538

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерознгот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

Гаплотип Частота гаплотипа СЖ Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

Г88176720 ГБ25 19093 Г8505922 Г8507666 Г865 1007 Г8579459 Г8649129 ТСТССТС 0,398 0,387 0,99 0,675

ССТССТС 0,206 0,204 0,98 0,921

ТССССТС 0,061 0,051 1,28 0,392

СССССТС 0,145 0,140 1,06 0,822

ттсстст 0,112 0,137 0,78 0,149

ттсттст 0,051 0,049 1,13 0,870

сстстст 0,027 0,031 0,84 0,622

женщин

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Phwe

зольные ЯБ

1 rs6136 SELP С А 3/38/165 0,185 0,191 0,709

8 rs2294008 PSCA T С 46/105/60 0,498 0,498 1,000

9 rs8176720 АВО С т 40/85/77 0,421 0,483 0,080

9 rs2519093 АВО T с 5/58/143 0,282 0,276 1,000

9 rs505922 АВО С т 30/87/84 0,433 0,464 0,362

9 rs507666 ,4£<9 T с 1/22/176 0,111 0,113 0,522

9 rs651007 ABO RF00019 T с 7/70/128 0,342 0,326 0,668

9 rs579459 ABO/RF00019 С т 6/67/132 0,327 0,311 0,653

9 rs649\29 ABO RF00019 T с 5/67/131 0,330 0,307 0,367

Контрольная группа

1 rs6136 SELP с А 2/34/194 0,148 0,152 0,656

8 rs2294008 PSCA T С 63/114/53 0,496 0,499 0,896

9 rs8176720 ABO с т 28/112/84 0,500 0,469 0,392

9 rs2519093 ABO T с 10/73/145 0,320 0,325 0,839

9 rs505922 ABO с т 35/113/76 0,505 0,483 0,581

9 rs507666 ,4£<9 T с 1/27/193 0,122 0,123 1,000

9 rs651007 ABO RF00019 T с 15/77/134 0,341 0,361 0,363

9 rs579459 ABO/RF00019 с т 12/79/134 0,351 0,353 1,000

9 rs649129 T с 15/78/136 0,341 0,360 0,462

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

SNPs Гаплотип Частота гаплотипа OR Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

rs8176720 rs2519093 rs505922 rs507666 rs651007 rs579459 rs649129 TCTCCTC 0,380 0,377 1,00 0,923

TCCCCTC 0,053 0,053 0,98 0,955

ССТССТС 0,232 0,191 1,26 0,150

СССССТС 0,143 0,152 0,92 0,727

ттсстст 0,107 0,139 0,71 0,155

ттсттст 0,056 0,058 0,98 0,862

сстстст 0,030 0,030 1,01 0,939

мужчин

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

зольные ЯБ

1 Г86136 БЕЬР С А 3/31/150 0,169 0,181 0,399

8 ^2294008 РБСА Т С 43/82/63 0,436 0,494 0,106

9 х&ИбШАВО С т 23/79/77 0,441 0,455 0,742

9 ГБ25 19093 АВО Т с 8/49/126 0,268 0,292 0,307

9 ^505922 АВО С т 23/90/66 0,503 0,471 0,429

9 ^507666 АВО Т с 2/13/164 0,073 0,090 0,049

9 Г8651007 АВО РРООО19 Т с 9/55/118 0,302 0,321 0,486

9 Г8579459 АВО РР00019 С т 7/59/116 0,324 0,321 1,000

9 Г8649129 АВО/РР00019 т с 8/55/118 0,304 0,315 0,637

Контрольная группа

1 Г86136 БЕЬР с А 2/19/95 0,164 0,179 0,301

8 Г82294008 РБСА т С 31/66/20 0,564 0,496 0,191

9 ге817672(МЯ<9 с т 13/60/41 0,526 0,470 0,237

9 Г82519093 АВО т с 5/31/79 0,270 0,293 0,351

9 Г8505922 АВО с т 10/54/46 0,491 0,446 0,393

9 Г8507666 АВО т с 1/5/106 0,045 0,061 0,092

9 Г8651007 АВОШ00019 т с 6/35/74 0,304 0,325 0,564

9 Г8579459 АВОШ00019 с т 5/39/71 0,339 0,335 1,000

9 т$Ш\29 АВС)Ш00019 т с 5/38/71 0,333 0,332 1,000

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

Гаплотип Частота гаплотипа СЖ Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

Г88176720 ГБ25 19093 Г8505922 Г8507666 Г865 1007 Г8579459 Г8649129 ТСТССТС 0,417 0,408 1,00 0,826

ССТССТС 0,182 0,231 0,67 0,152

СССССТС 0,142 0,117 0,13 0,388

ТССССТС 0,072 0,045 2,01 0,188

ттсстст 0,115 0,134 0,83 0,503

сстстст 0,023 0,034 0,61 0,422

ттсттст 0,049 0,031 1,58 0,306

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

1 Г86136 БЕЬР С А 2/37/157 0,189 0,187 1,000

8 ге2294008 РБСА Т С 60/96/46 0,475 0,498 0,572

9 1&\16ШАВО С т 30/84/78 0,438 0,469 0,358

9 Г82519093 АВО Т с 9/50/136 0,256 0,288 0,134

9 Г8505922 АВО С т 27/88/75 0,463 0,468 0,878

9 Г8507666 АВО Т с 1/15/175 0,079 0,085 0,311

9 Г8651007 АВО РЕООО19 Т с 12/61/124 0,310 0,338 0,290

9 Г8579459 АВО РЕООО 19 С т 8/60/127 0,308 0,314 0,819

9 гь649\29 АВО РЕООО 19 т с 9/57/127 0,295 0,313 0,488

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гегерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

Гаплотип Частота гаплотипа СЖ Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

Г88176720 ГБ25 19093 Г8505922 Г8507666 Г865 1007 Г8579459 Г8649129 ТСТССТС 0,399 0,387 0,98 0,701

ССТССТС 0,196 0,205 0,92 0,743

ТССССТС 0,071 0,052 1,07 0,188

СССССТС 0,138 0,139 1,06 0,978

ттсстст 0,116 0,138 0,81 0,230

сстстст 0,034 0,031 1,07 0,791

ттсттст 0,045 0,049 1,01 0,800

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

1 Г86136 БЕЬР С А 4/32/158 0,165 0,185 0,125

8 ге2294008 РБСА С Т 63/91/43 0,462 0,495 0,387

9 1&\16ШАВО С Т 33/80/76 0,423 0,474 0,467

9 Г82519093 АВО Т С 4/57/133 0,294 0,279 0,609

9 Г8505922 АВО С т 26/89/75 0,468 0,467 1,000

9 Г8507666 АВО Т с 2/20/165 0,107 0,120 0,163

9 Г8651007 АВО РЕООО 19 Т с 4/64/122 0,337 0,307 0,240

9 Г8579459 АВО РЕООО 19 С т 5/66/121 0,344 0,318 0,362

9 гь649\29 АВО РЕООО 19 Т с 4/65/122 0,340 0,309 0,240

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

Гаплотип Частота гаплотипа СЖ Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

Г88176720 ГБ25 19093 Г8505922 Г8507666 Г865 1007 Г8579459 Г8649129 ТСТССТС 0,398 0,389 0,98 0,782

ССТССТС 0,217 0,202 1,04 0,582

СССССТС 0,151 0,142 1,12 0,708

ТТССТСТ 0,109 0,139 0,75 0,166

ттсттст 0,057 0,048 1,03 0,519

тсссстс 0,051 0,049 1,00 0,934

сстстст 0,019 0,031 0,56 0,245

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

1 Г86136 БЕЬР С А 3/36/171 0,171 0,180 0,440

8 ге2294008 РБСА С Т 62/109/46 0,502 0,497 1,000

9 1&\16ШАВО С Т 40/87/78 0,424 0,483 0,084

9 Г82519093 АВО Т С 6/66/139 0,313 0,301 0,819

9 Г8505922 АВО С т 28/102/75 0,498 0,474 0,556

9 Г8507666 АВО Т с 0/20/184 0,098 0,093 1,000

9 Г8651007 АВОШ00019 Т с 8/72/129 0,345 0,332 0,682

9 Г8579459 АВОШ00019 С т 6/70/134 0,333 0,314 0,510

9 х$Ш\29 АВОШООО!9 Т с 6/68/132 0,330 0,313 0,511

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

1 Г86136 БЕЬР С А 2/22/70 0,234 0,238 0,684

8 ге2294008 РБСА С Т 27/46/25 0,469 0,500 0,548

9 1&\16ШАВО С Т 17/38/37 0,413 0,476 0,196

9 Г82519093 АВО Т С 6/29/60 0,305 0,338 0,362

9 Г8505922 АВО С т 11/50/29 0,556 0,480 0,188

9 Г8507666 АВО Т с 0/7/85 0,076 0,073 1,000

9 Г8651007 АВО РЕООО 19 Т с 7/34/54 0,358 0,378 0,592

9 Г8579459 АВО РЕООО 19 С т 5/31/58 0,330 0,341 0,763

9 гь649\29 АВО РЕООО 19 Т с 6/30/57 0,323 0,350 0,550

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

1 Г86136 БЕЬР С А 1/14/101 0,121 0,128 0,426

8 ге2294008 РБСА С Т 35/63/21 0,529 0,493 0,463

9 1&\16ШАВО С Т 23/49/41 0,434 0,487 0,250

9 Г82519093 АВО Т С 0/37/79 0,319 0,268 0,073

9 Г8505922 АВО С т 17/52/46 0,452 0,468 0,694

9 Г8507666 АВО Т с 0/13/99 0,116 0,109 1,000

9 Г8651007 АВОШ00019 Т с 1/38/75 0,333 0,289 0,189

9 Г8579459 АВОШ00019 С т 1/39/76 0,336 0,291 0,120

9 х$Ш\29 АВОШООО!9 Т с 0/38/75 0,336 0,280 0,039

Примечание: * - количество гомозигот по минорному аллелю / гетерозигот / гомозигот по частому аллелю; Н0 -

SNPs Гаплотип Частота гаплотипа OR Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

rs8176720 rs2519093 rs505922 rs507666 rs651007 rs579459 rs649129 TCTCCTC 0,375 0,390 0,90 0,630

CCTCCTC 0,551 0,201 1,09 0,450

СССССТС 0,166 0,143 1,26 0,308

ТТССТСТ 0,124 0,137 0,91 0,531

ттсттст 0,050 0,049 1,06 0,979

тсссстс 0,046 0,049 0,91 0,820

сстстст 0,020 0,031 0,57 0,259

Гаплотип Частота гаплотипа СЖ Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

Г88176720 ГБ25 19093 Г8505922 Г8507666 Г865 1007 Г8579459 Г8649129 ТСТССТС 0,349 0,386 0,79 0,354

ССТССТС 0,221 0,205 1,05 0,642

ТССССТС 0,071 0,052 1,53 0,322

СССССТС 0,132 0,139 0,95 0,816

сстстст 0,033 0,031 0,95 0,898

ттсстст 0,156 0,139 1,22 0,568

ттсттст 0,039 0,048 0,81 0,600

SNPs Гаплотип Частота гаплотипа OR Р

Больные ЯБ Здоровые (контр, гр.)

rs8176720 rs2519093 rs505922 rs507666 rs651007 rs579459 rs649129 TCTCCTC 0,395 0,392 0,97 0,930

CCTCCTC 0,222 0,199 1Д1 0,469

СССССТС 0,191 0,145 1,57 0,098

ТТССТСТ 0,099 0,140 0,68 0,111

ттсттст 0,058 0,046 1,34 0,474

тсссстс 0,026 0,047 0,49 0,180

сстстст 0,009 0,031 0,24 0,068

Номер хромосомы Полиморфизм Мин. аллель Частый аллель Генотипы* Но Не Р11\уе

1 Г86136 БЕЬР С А 3/33/144 0,183 0,193 0,440

8 ге2294008 РБСА С Т 61/78/43 0,429 0,495 0,073

9 1&\16ШАВО С Т 23/77/76 0,438 0,455 0,621