Клинические особенности и молекулярно-генетические аспекты остеоартроза у больных с дисплазией соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Тюрин, Антон Викторович

• Тюрин, Антон Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тюрин, Антон Викторович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Остеоартроз

1.1.2. Эпидемиология остеоартроза

1.1.3. Этиология и патогенез остеоартроза

1.1.4. Генетические основы остеоартроза

1.2. Дисплазия соединительной ткани

1.2.1. Эпидемиология дисплазии соединительной ткани

1.2.2. Этиология и патогенез дисплазии соединительной ткани

1.2.3. Диагностика дисплазии соединительной ткани

1.2.4. Генетические основы дисплазии соединительной ткани

1.2.5. Связь дисплазии соединительной ткани с соматическими заболеваниями 35 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Диагностика дисплазии соединительной ткани

2.2.2. Диагностика остеоартроза

2.2.3. Методы оценки метаболизма соединительной ткани 46 2.2.4 Методы молекулярно-генетического анализа 48 2.3 Статистическая обработка и программное обеспечение 51 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 53 3.1. Клинические особенности остеоартроза у женщин с дисплазией соединительной ткани

3.1.1. Распространенность фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани

3.1.2. Оценка распространенности остеоартроза и дисплазии

3.1.3. Оценка диспластической стигматизации у пациентов с различной локализацией остеоартроза

3.1.4. Показатели исследования маркеров дегенерации суставного 62 хряща

3.1.5. Оценка воспалительного компонента при остеоартрозе и дисплазии соединительной ткани

3.1.6. Обсуждениерезультатов

3.2. Молекулярно-генетическое исследование остеоартроза у женщин

с дисплазией соединительной ткани

3.2.1. Поиск генетических маркеровостеоартроза 85 3.2.1.1. Исследование ассоциаций полиморфных вариантов кандидатных генов с остеоартрозом с учетом локализации патологического процесса и возраста дебюта заболевания

3.2.2. Поиск молекулярно-генетических маркеров дисплазии соединительной ткани

3.2.2.1. Поиск ассоциаций полиморфных локусов кандидатных генов с отдельными фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани

3.2.3. Изучение ассоциаций кандидатных генов с остеоартрозом и дисплазией соединительной ткани в различных этнических группах Республики Башкортостан

3.2.4. Молекулярно-генетические аспекты коморбидности остеоартроза и дисплазии соединительной ткани

3.2.5. Поиск ассоциаций гаплотипов кандидатных генов с развитием остеоартроза и дисплазией соединительной ткани

3.2.6. Обсуждение полученных результатов

3.3. Разработка модели диагностики риска развития остеоартроза различной локализации 133 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

выводы

Практические рекомендации

142

143

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

144

169

Приложение А. Распределение частот аллелей и генотипов изученных локусов кандидатных генов в зависимости от возраста манифестации

Приложение Б. Распределение частот аллелей и генотипов изученных локусов кандидатных генов у женщин с различной локализацией ОА

Приложение В. Распределение частот аллелей и генотипов изученных

локусов кандидатных генов у женщин с различной степенью ДСТ 176 Приложение Г. Распределение частот аллелей и генотипов изученных локусов кандидатных генов в группах сравнения в зависимости от признаков ДСТ

Приложение Д. Распределение частот аллелей и генотипов изученных локусов кандидатных генов у женщин с ОА и ДСТ с учетом их этнической принадлежности

Приложение Е. Распределение частот аллелей и генотипов изученных локусов кандидатных генов у больных с изолированным ОА и наличием ДСТ

Приложение Ж. Электрофореграммы рестрикционного анализа полиморфных вариантов исследованных кандидатных генов

ОА

170

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ОА Остеоартроз

дет Дисплазия соединительной ткани

ГА - Гонартроз

КА Коксоартроз

ПОА Полиостеоартроз

Р Уровень статистической значимости

ОЫ (ОсШэ Яайо) Относительный риск

95% ДИ Доверительный интервал

бюс - Параметрическая кривая

АИС Площадь под дугой

соэ Скорость оседания эритроцитов

С-РБ С-реактивный белок

СОМР Олигомерный матриксный белок хряща

ГАГ Гликозаминогликаны

АТ Аутиоантитела

УОЯ Ген рецептора витамина Д

вйР5 Ген фактора роста и дифференцировки

СОЬ2А1 Ген коллагена 2 типа

ММР1 Ген матриксной металлопротеиназы

ММРЗ - Ген матриксной металлопротеиназы

ММР13 Ген матриксной металлопротеиназы

вче Височно-нижнечелюстной сустав

ГЭРБ Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

гме Гипермобильность суставов

жп Желчный пузырь

МКБ Международная классификация болезней

ВМР2 Костный морфогенетический белок

БМАБЗ Ген-регулятор деятельности ОБР5

1Ь Инерлейкин

ШГсг Фактор некроза опухоли а

МАТЮ Ген матриллина

РНК Рибонуклеиновая кислота

АйАМТ8-5 Ген агрекканазы

КЕЬЫ Ген, кодирующий белок релин

АСАЫ Ген, кодирующий белок агреккан

НЬА Антиген главного комплекса гистосовместимости

Р-СгозэЬарз Маркер метаболизма коллагена 1 типа

оп Оксипролин

РВМ Ген, кодирующие белок фибриллин

имт Индекс массы тела

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ОНП Однонуклеотидный повтор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и молекулярно-генетические аспекты остеоартроза у больных с дисплазией соединительной ткани»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это полиорганная полисистемная патология с проградиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани. Частота встречаемости ДСТ по разным данным колеблется от 10 % до 22,5% [Кадурина с соавт., 2008; Тихомирова с соавт., 2015]. ДСТ рассматривается как фоновое состояние, способствующее развитию соматической патологии, в том числе - заболеваний опорно-двигательного аппарата, вызванных дисморфогенезом или дегенеративными процессами соединительной ткани. Одной из патологий, вероятно, ассоциированным с ДСТ, является остеоартроз (ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы околосуставных мышц [Котельников с соавт., 2009; Bruyere et al., 2015]. Распространенность ОА среди населения России на 1997 год составляла 6,43%, увеличившись к 2008 году до 10-12% [Митрофанов с соавт., 2008]. Отмечается значительное увеличение доли пациентов трудоспособного (40-55 лет) возраста. Несмотря на то, что заболевание известно давно, этиология и патогенез ОА окончательно не выяснены. В ряду факторов риска упоминаются возраст, женский пол, избыточный вес тела и метаболический синдром, травмы, однако ни один из них не является ключевым и требуется дальнейшее исследование факторов, влияющих на возникновение и течение заболевания. В основе патогенеза ОА и ДСТ лежат изменения деструктивного характера в структуре соединительной ткани, в том числе и в суставном хряще. В современной литературе обсуждается изменение биохимических маркеров метаболизма хряща - повышение уровней оксипролина, гликозаминогликанов, хрящевого тромбоспондина (COMP) в

TT /^m А Гг\ ЛЛЛА! Т г

сегодняшний день проводятся исследования по поиску генетических факторов риска развития OA. Установлено, что гены системы фибриллярных белков и системы регуляторных ферментов играют роль в формировании клинического фенотипа OA в популяциях Европы [Chapman et al., 2012; Hochberg et al., 2012]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании патогенеза и выявлении генетических факторов развития OA, существуют противоречивые результаты, полученные разными группами исследователей, что, возможно, обусловлено различиями генетической структуры исследуемых популяций [Rodriguez-Fontenla et al., 2015]. Чрезвычайно актуальным является внедрение в клиническую практику современных и эффективных методов ранней диагностики OA, основанных на понимании биохимических и генетических механизмов развития заболевания, для разработки новых подходов к лечению и профилактике. На основании вышеизложенного были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель работы: разработка клинических и биохимических критериев диагностики остеоартроза у женщин с дисплазией соединительной ткани и поиск генетических маркеров предрасположенности.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность OA и ДСТ у пациенток терапевтического профиля, в целом и в различных возрастных группах.

2. Исследовать распространенность отдельных фенотипических признаков ДСТ и провести поиск ассоциаций между фенотипическими проявлениями ДСТ и клиническими характеристиками OA.

3. Провести оценку уровня сывороточных концентраций гликозаминогликанов (ГАГ), олигомерного матриксного белка хряща (COMP), наличие аутоантител (AT) к коллагенам и С-реактивного белка (С-РБ) у пациентов с OA и ДСТ и поиск ассоциаций с клиническими характеристиками OA и ДСТ.

4. Провести поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов VDR, COL2A1, GDF5, ММР1, ММРЗ, ММР13 с наличием ОА в целом и клиническими характеристиками ОА различных локализаций.

5. Провести поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов VDR, COL2A1, GDF5, ММР1, ММРЗ, ММР13 с клиническими характеристиками ДСТ в целом и ее отдельными фенотипическими признаками.

6. Разработать прогностические модели диагностики ОА у женщин с ДСТ на основании клинических, биохимических и генетических критериев.

Научная новизна исследования. Впервые выявлена распространенность фенотипических признаков ДСТ у пациентов с ОА, а так же оценено влияние ДСТ на возраст дебюта и клиническое течение ОА. Установлены основные фенотипические признаки ДСТ, являющиеся маркерами неблагоприятного прогноза при ОА. Выявлена зависимость уровней COMP и ГАГ, а так же аутоантител к коллагену, СОЭ и С-РБ от клинических характеристик ОА и ДСТ. Впервые выявлена роль полиморфных вариантов генов VDR, COL2A1, GDF5, ММР1, ММРЗ, ММР13 в развитии ОА и ДСТ в целом, а так же с учетом локализации ОА, степени тяжести и отдельных фенотипических проявлений ДСТ, сочетания ОА с ДСТ у женщин из Республики Башкортостан с учетом их этнической принадлежности. Впервые разработаны прогностические модели диагностики ОА на основе клинических, биохимических и генетических критериев.

Научно-практическая значимость. Представленные в работе результаты расширяют представления о патогенезе, молекулярно-генетических основах развития ОА и ДСТ, служат основой для разработки диагностического комплекса, позволяющего проведение ранней диагностики риска развития ОА у женщин с ДСТ с целыо проведения превентивного лечения и разработки принципов профилактики заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности определяется достаточным количеством материалов

/л л л \

адекватными и современными методами исследования и статистической обработкой данных. Участие пациентов в исследовании проводилось с их информированного письменного согласия. Результаты исследования доложены на VIII и IX Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2013, 2014), 76, 77, 79, 80 Республиканских научно-практической конференциях молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2011, 2012, 2014, 2015), II Международной Олимпиаде молодых ученых «Терапия XXI век: Upgrade» (Саратов, 2010), II Международной конференции «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2009), конференции Европейского общества генетиков человека (Глазго, 2015), 7 Съезде Всероссийского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015).

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 7 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК. Положения, выносимые на защиту.

1. Дисплазия соединительной ткани широко встречается у пациенток с терапевтической патологией.

2. Дисплазия соединительной ткани в целом и ее отдельные фенотипические признаки ассоциированы с развитием остеоатроза и его клиническим течением.

3. Биохимические маркеры, а именно хрящевой матриксный белок, с высокой чувствительностью отражают дегенерацию соединительной ткани и суставного хряща.

4. Генетическая составляющая играет существенную роль в патогенезе остеоартроза и дисплазии соединительной ткани. Развитие данных состояний ассоциированы с полиморфными вариантами генов, кодирующих структурные компоненты и ферменты метаболизма соединительной ткани.

5. Модель, основанная на фенотипических признаках ДСТ и молекулярно-генетических маркерах, с высокой степенью вероятности прогнозирует риск развития раннего остеоартороза у женщин.

Личное участие автора в получении результатов. Автор лично участвовал в планировании диссертационного исследования и его выполнении: проведении аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по теме исследования (100%), составлении и реализации протокола исследования (90%), анализе и статистической обработке материалов (95%). Клиническое и лабораторное исследование пациентов, включенных в диссертационное исследование, производились автором лично. Написание статей и тезисов докладов, диссертации и автореферата в полном объеме выполнены автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками и 22 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований и обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений, списка литературы, включающего 229 источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Остеоартроз

Остеоартроз (ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава - хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы околосуставных мышц [Цветкова с соавт., 1997; Хитров, 2009]. Основными клиническими проявлениями данного заболевания являются боли в суставах и снижение объема движений вплоть до формирования анкилоза. До середины 80х годов 20 века не существовало унифицированного определения и классификации ОА. На сегодняшний день существует несколько вариантов классификации, основным принципом которых является разделение ОА на идиопатический (первичный) и вторичный. Наиболее широко используются классификации Американского общества ревматологов (1986) и клиническая классификация В.А. Насоновой (1989). Этиология и патогенез первичного ОА является предметом изучения в течение длительного времени. Доказано влияние некоторых факторов, таких как повышенная масса тела, тендерные различия, дефицит эстрогенов у женщин [Митрофанов с соавт., 2008]. Генетическая составляющая начала активно изучаться с 50х годов прошлого столетия. С тех пор взгляды претерпели ряд изменений, касающихся как спектра генов, вовлеченных в патогенез ОА, так и методов их исследования [АЬгагтоп ^ а1., 2009].

1.1.2. Эпидемиология остеоартроза

Болезни костно-мышечной системы, объединенные в XIII классе МКБ, рассматриваются во всем мире как одна из наиболее распространенных

11

распространенная патология синовиальных суставов. Распространенность остеоартроза в популяции (6,43%) коррелирует с возрастом и достигает максимальных показателей (13,9%) у лиц старше 45 лет [Цветкова с соавт., 2009]. Заболеваемость остеоартрозом резко увеличивается с возрастом, затрагивая треть населения в пожилом и старческом возрастах. Среди больных остеоартрозом в молодом возрасте преобладают мужчины, а в пожилом возрасте — женщины. В США остеоартроз встречается у 2% населения моложе 45 лет, у 30% в возрасте 45—64 лет и у 63—85% старше 65 лет [Frey et al., 1999]. В то же время в Швеции манифестный остеоартроз периферических суставов обнаружен только у 5,8% населения в возрасте 50— 70 лет. За последние 20 лет распространенность ОА в России возросла в 2,4 раза. Темп прироста ежегодно растет [Калягин с соавт., 2005]. Чаще всего при остеоартрозе поражаются суставы кисти, первый плюснефаланговый сустав стопы, суставы шейного и поясничного отделов позвоночника, коленных и тазобедренных суставов. Однако по тяжести нарушения функции опорно-двигательного аппарата первое место занимают тазобедренный, коленный и голеностопный суставы, а также плечевой сустав [Берглезов с соавт., 1999]. Отмечается преобладание данной патологии у лиц женского пола (М : Ж = 1 : 2). Выявлена ассоциация болезней костно-мышечной системы с этнической принадлежностью, у афроамериканцев (32%) и светлокожих американцев (35%) встречаемость выше, чем у латиноамериканцев (23%). Высокая общая заболеваемость ОА выявлена в популяции лиц, имеющих очень низкую физическую активность- 45%, много меньше эти показатели в группах лиц с умеренной - 32% и более высокой физической активностью - 29%. Современное понимание проблемы позволило отметить этиопатогенетическую неоднородность данного патологического состояния, что демонстрирует неоднозначность оценок и сложность интерпретации.

1.1.3. Этиология и патогенез остеоартроза

Как известно, в основе ОА лежит нарушение равновесия между

анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде

всего в гиалиновом хряще, где происходят главные патологические

изменения. Облигатной чертой ОА является дегенерация суставного

(гиалинового) хряща, в основе которой лежат недостаточный синтез хондро-

цитами протеогликанов и фрагментация протеогликановых агрегатов —

важнейших компонентов патологических нарушений при этом заболевании

[Григорьева с соавт., 2007; Бадокин с соавт., 2009]. В настоящее время принят

полиэтиолоический подход к возникновению заболевания с учётом влияния

факторов риска. Выделяются три основных группы факторов риска -

генетические факторы (пол, наследственные нарушения коллагена 2 типа;

мутации гена коллагена 2 типа, другая наследственная патология костей и

суставов, этническая принадлежность пациентов), негенетические факторы

(пожилой возраст; избыточная масса тела; состояние менопаузы, дефекты

развития или приобретённые заболевания костей и суставов) и факторы

окружающей среды (физические нагрузки, связанные с трудовой

деятельностью, острая и хроническая травматизация суставов, занятия

спортом). Повышенная масса и метаболический синдром тела является

существенным фактором патогенеза ОА не только за счет механической

нагрузки на опорные суставы [Кратнов с соавт., 2008; Денисова с соавт., 2010],

но и за счет повышенного синтеза жировых цитокинов (адипокинов), которые

оказывают повреждающее воздействие не только на суставной хрящ, но и на

синовиальную мембрану и субхондральную кость [Richter et al., 2015].

Основной патогенетический фактор развития ОА не установлен. По

мнению Еловиковой (2009), основными звеньями патогенеза являются:

1 Недостаточный синтез протеогликанов

3)уменьшение количества протеоликановых агрегатов /- \

6)активация коллагеназы и фосфолипазы А

В последние годы все большую роль приобретает воспаление и синтез провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-1 и фактора некроза опухоли альфа [Цурко с соавт., 2001]. В нескольких работах продемонстрировано, что наличие вторичного синовита при ОА коленных суставов достоверно коррелирует с деградацией суставного хряща. Так, по данным J. Ledingham и соавт., которые обследовали 188 пациентов с ОА (средний возраст 70 лет), наличие синовита ассоциировалось с прогрессированием гонартроза. Аналогичные данные были получены и в работе X. Ayral и соавт., при артроскопическом исследовании. Наблюдение за 422 пациентами с гонартрозом показало, что у больных с синовитом коленных суставов в начале исследования была более выраженная деградация суставного хряща в медиальных отделах через год. Авторы считают, что воспаление синовиальной оболочки может рассматриваться как предиктор деградации суставного хряща [Кашеварова с соавт., 2014]. Изменения при ОА отмечаются в интра- и параартикулярных связках, сухожилиях в виде лигаментитов, теносиновитов, энтезитов; в виде гипо- и атрофий параартикулярных мышц; бурситов околосуставных сумок; в субхондральной костной ткани в виде остеосклероза, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, формирования краевых остеофитов. Параартикулярные мышечные структуры страдают как от реактивного воспаления, развивающегося в суставах, так и от нарушения кинематических функций больного сустава. При этом мышечный аппарат берет на себя повышенную механическую нагрузку, которая, в конечном итоге, приводит к дистрофическим и гипотрофическим процессам в мышцах [Хитров, 2014] Основным клиническим проявлением О А является боль. Патогенез боли до конца не ясен. Ранние исследования относили ее только к поражению суставного хряща и механическому повреждению суставных и параартикулярных тканей. В настоящие дни на первое место выходит

ГЧ У'

По данным ряда авторов, в формировании хронического болевого синдрома при OA играет роль потеря нисходящей аналгезии со стороны ЦНС и формирование паттерна хронической боли, которая по своей сути является нейропатической [Туровская с соавт., 2014]. Ряд ученых отмечает роль дефицита витамина Д у пациентов с OA коленного сустава. Так, среди группы больных у 81,7% был выявлен дефицит данного витамина, у 15,2% был диагностирован гиповитаминоз, и лишь у 3% показатели были в пределах нормы [Gouls et al., 2014]. Исследовалась роль механизмов первичного иммунного ответа в патогенезе OA. Активация системы комплемента и синовиальных макрофагов приводит к поддержанию уровней хронического воспаления в синовии, что, в свою очередь, ведет к активации протеолитических ферментов [Orlowsky et al, 2015]. Изучается роль факторов роста и дифференцировки в развитии OA. По данным исследований, наибольшую роль в развитии OA оказывает семейство трансформирующих фактров роста р, насчитывающее у человека порядка 30 членов. Одним из наиболее изученных является фактор роста и дифференцировки 5 (grown differention factor 5, GDF5). Он принимает участие как в метаболизме кости, так и суставного хряща и связочного аппарата. Эффекты данного фактора роста были исследованы in vitro и in vivo - у мышей с дефектом данного гена имели дефекты в строении осевого скелета и формирования синовиальных суставов, в то время, как в культуре клеток хрящевой ткани при добавлении GDF5 увеличивалась продукция гликозаминогликанов и аггрекана. Другой фактор роста - фактор роста фибробластов, который обладает катаболической активностью путем активации протеолитических ферментов, в первую очередь - матриксной металлопротеазы 13 и аггреканазы. Также в качестве вероятных медиаторов, способных влиять на развитие OA, выделяют ВМР2, SMAD3 и аспорин [Zhai et al., 2015]. В повреждении хряща непосредственную роль играют протеолитические фермены, в первую очередь - матриксные металлопротеазы и аггрекан. Их роль отмечается в работах как отечественных,

ГП /Ч/Ч/Ч-« 1 Г' é 1 /Ч А 1 А тт /—'

активна в отношении соединительной ткани матриксная металлопротеиназа 13 [Chen et al., 2014; Авдеева с соавт., 2014]. Как один из компонентов воспаления упоминаются цитокины, как провоспалительные (IL-l/?,TNFtf, IL-6, IL-15, IL-17, IL-18), так и противовоспалительные (IL-4, IL-10, IL-13) [Wojdasiewicz et al, 2014]. Встречаются упоминания о других вероятных факторах, влияющих на развитие ОА, но они носят отрывочный характер -инфекционная патология [Глазунов соавт., 1998], смещение pH баланса синовиальной жидкости в кислую сторону из-за нарушения метаболизма ГАГ [Шишкин с соавт., 2005], влияние эндотелина-1 на кровоснабжение субхондральной кости [Sin et al., 2015].

1.1.4. Генетические основы остеоартроза

Морфогенез и функционирование описанных выше структур хряща генетически детерминированы, поэтому молекулярно-генетические основы ОА так важны для понимания механизмов патогенеза данного заболевания. Важно понять, какие аспекты патогенеза ОА могут быть обусловлены генетическими механизмами, и в какой степени. Например, уровень гиалуроновой кислоты достоверно коррелирует с прогрессированием ОА, но на сегодняшний день нет данных о генетической обусловленности данного процесса. Помимо уровня гиалуроновой кислоты, тяжесть и прогрессирование ОА отражают такие факторы, как объем синовиальной жидкости, нарушение соосности сустава, низкий уровень витамина Д, прочность кости и другие.

Первым из доступных методов исследования генетики ОА было изучение близнецов, а также членов семей в ряду поколений на предмет наличия ОА и его фенотипических признаков. Впервые результаты подобных исследований появились в литературе в 1941 году, когда Stecher, на основе изучения близнецов, показал, что частота возникновения узловой формы ОА в три раза выше у близнецов первой линии, нежели у контроля [Stecher et al.,

< Л i 1 1 TT U А

монозиготных близнецов выше, чем у дизиготных, наследственный компонент может варьировать от 50 до 65 % [Zhai et al, 2007]. В данных исследованиях особое внимание уделялось формированию краевых остеофитов и образованию подкожных узелков. Их локализация и количество четко прослеживалось в ряду поколений пациентов, страдающих ОА [Ishimori et al, 2010]. Увеличение частоты возникновения заболевания среди родственников, по сравнению с частотой в популяции, носит название семейной агрегации. Исследование данного показателя не является в полной мере исследованием генетической предрасположенности, в основном, вычисляется близнецовый риск (БР). По проведенным в Великобритании исследованиям, БР для ОА класса III по Келлгрен-Лоуренс составлял 4,99; для ОА с анкилозом 5,07 и для пациентов, перенесших тотальную пластику суставов 8,53 [Van Meurs et al, 2012]. Однако, учитывая большую распространенность ОА в популяции и значительный клинический полиморфизм заболевания, выяснение роли наследственности в патогенезе ОА данными методами недостаточно.

С развитием технологий, стало возможным молекулярно-генетическое изучеиие кандидатных генов, вовлеченных в развитие ОА. Гены, которые предположительно влияют на морфологию и функциональные особенности соединительной ткани и хряща, можно разделить на две группы: структурные гены, кодирующие, в основном, белки матрикса соединительной ткани -COL2A2 и COL9A1, кодирующие одноименные структурные белки, COMP, кодирующий олигомерный матриксный протеин хряща, MATN3, кодирующий матриллин, ACAN, кодирующий аггрекан, и гены, регулирующие экспрессию генов соединительной ткани - GDF5, отвечающий за инициальную стадию остео - и хондрогенеза, SMAD3, регулирующий деятельность TGF-ß, DVWA, кодирующий белок межклеточного матрикса, взаимодействующий с тубулином и выполняющий связывающие функции, DIÖ2, регулирующий тиреоидный метаболизм и другие. На ранних этапах для исследований применялись два основных метода - поиск непосредственных нарушений в

/ 1 \ тчтттл

17

синтезируемых с этих генов непосредственно в тканях. Поскольку данных о патогенезе OA было крайне мало, изучение начали со структурных генов хряща.

Исследования состояния коллагена человека при различных хондродисплазиях начались еще в 1989 году, когда предположили, что дефект коллагена II типа может вызывать поражение опорно-двигательного аппарата. Образцы хряща у пациентов со спондилоэпифизарной дисплазией исследовали методом электрофореза и хроматографии и выявили замедление продвижения фрагментов в геле, что указывает на его морфологическую атипичность [Murray et al, 1989]. С тех пор было проведено большое количество исследований данного гена, поскольку именно он кодирует основной белок хрящевой ткани. Наследственные нарушения в структуре данного гена могут проявляться весьма широко. Описывается мутация, замена аргинина на цистеин в позиции 519 гена COL2A1, которая привела к развитию раннего OA и умеренной хондродисплазии у членов большой семьи с семейными случаями заболевания [Alakokko et al, 1990]. Однако мутации в гене COL2A1 могут приводить к другим фенотипическим проявлениям, таким как карликовость, нарушение слуха и зрения. Сочетание этих признаков носит название синдрома Стиклера [Hoornaert et al, 2010]. Исследования на модельных животных показали, что делеции в гене Со12а1 у мышей вызывают различные фенотипические варианты хондродисплазии у молодых особей и картину OA у более взрослых [Helminen et al, 1993].

Вторым наиболее изученным геном является ген олигомерного матриксного белка хряща {COMP). Данный белок выполняет функцию связывания полимерных коллагеновых волокон в межклеточном матриксе соединительной ткани. COMP вовлечен в процесс развития хряща, костных метафизов, нарушение его функции ведет к развитию OA [Koelling et al, 2006]. Уровень COMP в сыворотке крови коррелирует с наличием OA, а также с возрастом, тяжестью заболевания, полом и количеством вовлеченных

Г -Г 1 I 1 ЛЛА 41 t Г

COMP вызывает псевдоахондроплазию (PSACH) и множественную эпифизарную дисплазию (MED) [Briggs et al, 1998]. Изменения в структуре COMP влияют также на состояние связочного аппарата человека. Мутации в гене COMP могут обусловливать развитие гипермобильности суставов. Данное состояние является одним из факторов риска развития раннего ОА [Chen et al, 2008]. Мутации в гене COMP, помимо различных хондродисплазий, вызывают у мышей миопатию и патологию связочного аппарата [Pirog et al, 2010]. Наиболее тяжелые фенотипы псевдоахондроплазии обусловлены не только мутацией в гене COMP, но и дефектом в гене COL9A3, приводя к более неблагоприятному клиническому течению заболевания, также прослеживается ассоциации с полом. Среди исследованных пациентов с PS ACH у 81% были выявлены мутации в генах COL9A3 и COMP, из них 61% совместно , 30% только в гене COMP [Jung et al, 2010].

Коллаген VI типа находится вблизи хондроцитов в перицеллюлярном матриксе, и, вероятно, участвует в регуляции его метаболизма. Мыши с миссенс-мутацией в гене Colóal хуже переносили нагрузку, у них развивался ранний ОА, а также отмечалось замедление вторичного окостенения и снижение минеральной плотности кости [Alexopoulos et al, 2009]. До настоящего времени роль воспаления в патогенезе ОА была неясна. Однако группа ученых исследовала структурные изменения в генах компонентов комплемента С5, С6, CD59a, а также мембраноатакующего комплекса. Результаты показали, что роль воспаления в патогенезе ОА может быть весьма значительна. Наследственные изменения в генах комплемента способствовали возникновению ОА приблизительно с той же частотой, что и модели с фармакологически модифицированными компонентами комплемента [Wang et al, 2010]. Мутация, нокаутирующая ген ММР13, может замедлить эрозию хряща, но не влияет на образование остеофитов и пролиферацию хондроцитов у мышей, что может свидетельствовать о деструктивной роли ферментов и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюрин, Антон Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, A.C. Клиническое значение матриксныхметаллопротеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные) / A.C. Авдеева, E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014.

- № 1. - С. 79-84.

2. Алексеева, Л.И. Многоцентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата алфлутоп у больных остеоартрозом коленных суставов Сообщение 2 - оценка структурно-модифицирующего действия препарата / Л.И. Алексеева, Е.П. Шарапова, Е.А. Таскина // Научно-практическая ревматология.

- 2013. - № 5. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/mnogotsentrovoe-slepoe-randomizirovannoe-platsebokontroliruemoe-issledovanie-simptomi-strukturno-modifitsiruyuschego-deystviya

3. Алексенко, Е.Ю. Особенности клинических проявлений дисплазий соединительной ткани у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорим // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6 (111).

4. Анкетирование индивидов в выявлении дисплазии соединительной ткани / В.В. Чемоданов, И.С. Сесорова, Е.В. Шниткова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2. - С. 90.

5. Артриты и хроническая суставная боль // Medicusarmicus. - 2003. - № 1. - С. 15.

6. Бадокин, В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза / В.В. Бадокин // Современная ревматология. - 2009. - № 4. - С. 8188.

7. Б акул и на, Е.Г.Оценка состояния клинико-генетической методологии диагностики соединительнотканных дисплазий скелета человека / Е.Г. Бакулина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. - С. 10-13.

8. Баннур, Р. Роль рецептора к витамину d и его генетического полиморфизма в прогнозировании течения миопии у детей / Р. Баннур, А.Н. Войтович, В.И.

9. Беленький, А.Г. Оетеоартроз и гипермобильность суставов / А.Г. Беленький. -М., 2004.

10. Берглезов, М.А. Комплексное лечение больных с тяжелыми нарушениями функции нижних конечностей в амбулаторных условиях: пособие для врачей / М.А. Берглезов, В.И.Угнивенко, В.М. Надгериев. — М.: ЦИТО, 1999.—28 с.

11. Богомолец, A.A. Введение в учение о конституциях и диатезах / A.A. Богомолец. - М., 1928. - 228 с.

12. Богомолова, И.К. Дисплазия соединительной ткани / И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Забайкальский медицинский вестник. - 2010. - № 2. - С. 46-50.

13. Буданова, М.В. Клинические проявления и эффекты коррекции дефицита магния у детей / М.В. Буданова, П.А. Асланова, П.В. Буданов // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 1-2. - С. 50-54.

14. Буйлова, Т.В. Исследование аутоантител к коллагену различных типов в сыворотке крови больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов / Т.В. Буйлова, Е.В. Пученкина, М.Ю. Лебедев // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2003. - № 1. - С. 73-77.

15. Викторова, И.А. Семейная гипермобильность суставов: клинико-генеалогические особенности, прогнозирование риска развития остеоартроза / И.А. Викторова, Н.В. Коншу, Д.С. Киселева // Молодийвчений. - 2014. - № 04 (07), Ч. 2: Квггень. URL: http://www.twirpx.com/file/1674544/

16. Выошкова, Н.В. Дисплазия соединительной ткани как фоновое состояние при пиелонефрите / Н.В. Выошкова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. - С. 27-30.

17. Гистологическая интерпретация степени тяжести дисплазии соединительной ткани в клинической практике / Ю.И. Ухов, И.С. Собенников, С.Я. Котанс, A.A. Черенков // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2014. - № 4. - С. 29-34.

18. Глазунов, A.B. Использование антибактериальных препаратов в лечении

/

A.B. Глазунов, E.B. Жиляев, A.B. Бородачева // Клиническая медицина. - 2001. — Т. 79, № 3. - С. 46-49.

19. Глазунов, A.B. Остеоартроз: инфекция и антибактериальная терапия /

A.B. Глазунов, Е.В. Жиляев, A.B. Бородачева // Российские медицинские вести. - 1998. - Т. 3, № 3. - С. 43-50.

20. Гнилорыбов, A.M. Роль COMP в диагностике поражения суставов / A.M. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова // Украшськийревматолопчний журнал. - 2004. -№3. - С. 8-11.

21. Горбунова, В.Н. Анализ ассоциации полиморфных аллелей генов, участвующих в контроле минеральной плотности кости, со сколиозом у подростков / В.Н. Горбунова, М.В. Асеев, O.JI. Белоног // Медицинская генетика. -2008.-Т. 7, №6.-С. 13-18.

22. Гордон, И.Б. Конституциональная (генетически обусловленная) вегетативная дистония и соединительнотканная дисплазия при идиопатическом пролапсе митрального клапана / И.Б. Гордон, В.М. Рассохин, Т.Н. Никитина // Кардиология. — 1984. — № 1. — С. 63-67.

23. Григорьева, В.Д. Медицинская реабилитация больных остеоартрозом /

B.Д. Григорьева, Г. О. Шавианидзе // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2007. - № 6. - С. 46-50.

24. Демидова, JI.A. Гипертоническая болезнь как исход нейроциркуляторной дистонии у пациентов с дисплазией соединительной ткани / JI.A. Демидова, Т.Н. Панова, A.A. Демидов // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1. URL: http://science-education.ru/107-c8305

25. Денисов, JI.H. Ожирение и остеоартроз / JI.H. Денисов, В.А. Насонова // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 3. - С. 48-51.

26. Дисплазия соединительной ткани человека и проблемы сердечнососудистой патологии / Г.Г. Бахтина, C.B. Курыгина, С.Е. Суханова, O.A. Ленько // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2007. - №3. - С. 70-76.

27. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев, В.П. Конев [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 76-80.

28. Дисплазия соединительной ткани: распространенность и спектры фенотипических проявлений в различных климатических поясах / Ю.О. Онуфрийчук, О.Н. Рагозин, И.В. Радыш, Ю.С. Журавлева // Экология человека. -2009.-№1.-С. 29-33.

29. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей: учебное пособие / В.В. Долгов, И.П. Ермакова. - М.: РМАПО, 1998. - 64 с.

30. Еремин, М.В. Хронический тонзиллит и дисплазия соединительной ткани / М.В. Еремин, М.З. Евсевьева, В.И. Кошель. - Ставрополь, 2008. - 101 с.

31. Заводский, Б.В. Связь уровней антител к ГАГ хряща с эффективностью лечения хондропротекторами / Б.В. Заводский, Е.А. Коваленко // Терапевтический архив. - 1999. - № 5. - С. 47-50.

32. Земцовский, Э.В. Наследственные нарушения соединительной ткани. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца. Спорные вопросы и возможные решения / Э.В. Земцовский // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. - С. 51-54.

33. Иванова, И.И. Сравнение методов диагностики недифференцированной ДСТ у детей / И.И. Иванова // Вестник Ивановской медицинской академии. -2014.-Т. 19, №3.

34. Исаев, П.И. Клиническое значение исследования гликозаминогликанов сыворотки крови при ревматизме, ревматоидном артрите и деформирующем остеоартрозе : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.39 / Исаев Петр Иннокентьевич. - Волгоград, 1990. - 22 с.

35. Исследование минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с дисплазиями соединительной ткани / В.Г. Арсентьев, М.В. Асеев, B.C. Баранов [и др.] // Педиатрия. - 2010. - Т. 89, №5. - С. 73-77.

36. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. - М., 2009. - 722 с.

37. Кадурина, Т.И. Наследственныеколлагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / Т.И. Кадурина. - СПб.: Невский диалект, 2000. -272 с.

38. Калягин, А.Н. Динамика заболеваемости остеоартрозом в г. Иркутске / А.Н. Калягин, Н.Ю. Казанцева, Ю.А. Горяев // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2005. - № 7. - С. 187-190.

39. Кашеварова, Н.Г. Факторы риска прогрессирования остеоартроза коленных суставов / Н.Г. Кашеварова, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 5. - С. 553-561.

40. Клиническое течение варикозной болезни у больных с различной степенью выраженности дисплазии соединительной ткани / A.A. Свистунов, O.A. Царев, Г.Н. Маслякова, Ю.В. Мащенко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, № 2. - С. 261-266.

41. Комплексная программа курации пациентов с дисплазией соединительной ткани в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти / И. А. Викторова, Г.И. Нечаева, В.П. Конев [и др.] // Российский семейный врач. -2004. — № 3. — С. 37-44.

42. Корж, И.В. Биохимические маркеры метаболизма соединительно ткани у больных остеоартрозом с артериальной гипертензией и ожирением / И.В. Корж // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2013. - Т. 22, №11. - С. 9-13.

43. Кравченко, А.И. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани опорно-двигательной системы (диагностика, лечение) / А.И. Кравченко // Травма.-2014.-Т. 15, № 1.-С. 118-124.

44. Кратнов, А.Е. Связь первичного остеоартроза и метаболического синдрома / А.Е. Кратнов, К.В. Курылева, A.A. Кратнов // Клиническая медицина.

ллл /• пп о л с /■ /-1 Л Г\ л У

45. Маслова, И.С. Особенности течения сахарного диабета типа 2 в сочетании с патологией соединительной ткани / И.С. Маслова, И.А. Курникова // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 8. - С. 41-45.

46. Митрофанов, В.А. Остеоартроз: факторы риска, патогенез и современная терапия / В.А. Митрофанов, И.И. Жадёнов, Д.М. Пучиньян // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 23-30.

47. Моисеев, B.C. Остеоартроз: спорные вопросы лечения / B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - Т. 7, № 2. - С. 86-87.

48. Мороз, Н.Г. Клиническое значение определения гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче у больных первичным деформирующим остеартрозом и их динамика в процессе лечения : автореф. дис. ... канд. мед.наук. - Ярославль, 1988.-23 с.

49. Нагаева, Т. А. Клиническая оценка нарушений структурно-метаболического статуса эритроцитов периферической крови при дисплазии соединительной ткани у детей / Т.А. Нагаева, И.И. Балашева, Д.А. Пономарева // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. - С. 57-60.

50. Наноструктура и собственное напряжение кости при дисплазии соединительной ткани / И.Л. Шестель, Д.В. Котов, A.C. Лосев, И.А. Лобов // Медицинская наука и образование Урала. - 2014. - Т. 15, № 1 (77). - С. 70-72.

51. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4 (96): прил. 1.

52. Наумов, А.В.Боли в суставах и остеоартроз: что нужно знать больному / A.B. Наумов // Справочник поликлинического врача. — 2013. - №10. - С. 57-58

53. Наумов, A.B.Остеоартроз в современной клинической практике - анлиз факторов и рекомендации / A.B. Наумов, М.М. Шумилова // Терапевт. - 2009. -№10.-С. 5-33

54. Наумова, JI.A. Отдельные аспекты структурных проявлений ассоциированного с дисплазией соединительной ткани атрофического процесса в слизистой оболочке желудка / JI.A. Наумова, О.Ф. Шевчишина, А.Ю. Дятлова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. - С. 60-62.

55. Насонова, В.А. Клиническая ревматология / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. - М., 1989. - 592 с.

56. Некоторые формы дисплазии соединительной ткани сердца в кардиохирургической клинике / A.M. Караськов, С.П. Мироненко, A.M. Чернявский [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2009. - № 2. - С. 68-72.

57. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / Г.И. Нечаева // Лечащий врач. -2008. - № 2. - С. 22-8.

58. Нечаева, Г.И. Перспективы реализации здоровьесберегающих технологий в группе пациентов с дисплазиями соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. -С. 64-68.

59. Олигомерный матриксный протеин хряща — возможный маркер синовита при раннемостеоартрозе коленных суставов / М.С. Светлова, H.H. Везикова, В.В. Ромашина [и др.] // Клиническая медицина. - 2008. - № 11. - С. 6568.

60. Определение биомаркера хрящевого метаболизма в сыворотке крови больных остеоартрозом до и после курса лазерной терапии / Л.В. Васильева, A.B. Никитин, И.А. Стародубцева, Е.Ф. Евстратова // Лазеры в терапии. - 2009. - Т. 13, №2.-С. 11.

61. Особенности течения идиопатического анкилозирующего спондилоартрита при наличии антител к коллагену I и II типа / Б.В. Заводовский, Н. Мажид, A.B. Рвачев, И.А. Зборовская // Научно-практическая ревматология. -2006. - № 2. - С. 86.

62. Особенности суставного синдрома у лиц молодого возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н.Ю. Тихомирова, JI.H. Елисеева, И.Г. Малхасян, З.А. Баете // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - С. 6.

63. Остеоартроз в практике врача-терапевта / A.JI. Верткин, Л.И. Алексеева, A.B. Наумов [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2008. - № 7. - С. 476-480.

64. Оценка информативности методов определения содержания магния в организме на примере пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани / О.В. Тихонова, О.В. Дрокина, Н.Е. Моисеева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 1 (15). - С. 19-24.

65. Оценка эффективности лечения больных остеоартрозом с применением магнитотерапии и хондропротективных препаратов / Е.С. Еловикова, О.В. Бугрова, В.Г. Лейзерман, С.И. Красиков // Казанский медицинский журнал. -2009. - Т. 90, № 6. - С. 784-788.

66. Полиморфизм гена VDR при остеоартрозе коленных суставов / М.Ю. Крылов, В.А. Мякоткин, Т.В. Колесник, Л.И. Алексеева //Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 5. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-vdr-pri-osteoartroze-kolennyh-sustavov

67. Проявления иммунного реагирования у больных остеоартрозом / Т.И. Гавриленко, Г.А. Проценко, H.A. Рыжкова [и др.] // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - Т. 7, № 4. - С. 599-602.

68. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. -М.: Медиасфера, 2002. - 312 с.

69. Результаты молекулярно-генетического обследования детей с дисплазиями соединительной ткани /В.Г.Арсентьев, М.В. Асеев, B.C. Баранов, Н.П. Шабалов// Педиатрия. - 2013. - Т. 92, № 4. - С. 27-30.

70. Рекалов, Д.Г. Роль хрящевого олигомерического матриксного протеина в ранней диагностике ревматоидного артрита / Д.Г. Рекалов // Украшський ревматолопчний журнал. - 2011. - Т. 43, № 1. URL:

http://www.rheumatology.kiev.ua/article/944/rol-xryashhevogo-oligomericheskogo-matriksnogo-proteina-v-rannej-diagnostike-revmatoidnogo-artrita

71. Рублевская, И.В. Аутоантитела к коллагену при неврологических проявлениях поясничного остеохондроза / И.В. Рублевская // Иммунология. -2002. - № 5. - С. 282-284.

72. Русова, Т.В. Возможные биохимические маркеры сколиотической болезни / Т.В. Русова, Н.В. Шайдурова, A.M. Зайдман // Хирургия позвоночника. -2011.-№1.-С. 62-67.

73. Саматова, P.P. Разработка методов прогноза и лечения прогрессирующей миопии у детей : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.01.07 / Саматова Регина Рамилевна. - СПб.,2011. - 22 с.

74. Семенов, М.Г. Дисплазия соединительной ткани у детей с аномалиями развития и приобретенными деформациями челюстно-лицевой области / М.Г. Семенов, Н.С. Антонова, Т.И. Кадурина // Институт стоматологии. - 2009. - Т. 4, № 45. - С. 46-48.

75. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. - М.: Медицина, 1981. - 312 с.

76. Соколов, В.А. Структурные особенности соединительно-тканных дисплазий при хронических соматических заболеваниях и заболеваниях суставов у взрослых / В.А. Соколов // Медицинский альманах. - 2013. - № 6 (30). - С. 202204.

77. Степура, О.Б. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца : автореф. дис. ... д-ра мед.наук : 14.00.06 / Степура Ольга Борисовна. - М., 1995. -48 с.

78. Стрельцова, Е.В. Семейный анализ фенотипических признаков синдрома дисплазии соединительной ткани / Е.В. Стрельцова, A.C. Калмыкова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - Т. 21, № 1. - С. 36-39.

79. Татаркина, Н.Д. Соединительнотканная дисплазия у студентов ВГМУ / Н.Д. Татаркина, Ю.В. Пономаренко // Тихоокеанский медицинский журнал. -

ЛЛЛЛ 1 I* Л ^ л л

80. Течение беременности и исходы родов у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / Н.М. Шибельгут, В.Г. Мозес, И.С. Захаров, Н.Б. Колесникова // Медицина в Кузбассе. - 2009. - № 4. - С. 28-31.

81. Туровская, Е.Ф. Современные представления о патогенетических механизмах боли при остеоартрозе / Е.Ф. Туровская, Л.И. Алексеева, Е.Г. Филатова // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 4. - С. 438444.

82. Тябут, Т.Д. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / Т.Д. Тябут, О.М. Каратыш // Современная ревматология. - 2009. - № 2. - С. 19-23.

83. Уварова, Е.В. Дисменорея и дисплазия соединительной ткани / Е.В. Уварова, Т.Н. Скидан, И.Г. Гайнова // Доктор.Ру. - 2008. - № 6. - С. 59-61.

84. Федосеев, A.B. Роль дисплазии соединительной ткани в этиопатогенезе грыжевой болезни / A.B. Федосеев, Д.С. Пуяшов, С.Ю. Муравьёв // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2008. - № 2. - С. 63-66.

85. Физическая работоспособность и адаптационные возможности кардиореспираторной системы молодых лиц с недифференцированной дисплазией соединитель ной ткани / A.B. Глотов, О.В. Плотникова, Е.А. Иванова, В.Г. Демченко // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - Т. 10,№2.-С. 94-97.

86. Характеристика иммунного статуса больных с прогрессирующим остеоартрозом коленных суставов / Е.А. Якименко, Н.В. Башмакова, Л.Н. Ефременкова [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 273273.

87. Хитров, H.A. Болевой синдром при остеоартрозе / H.A. Хитров // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2009. - № 2. - С. 62-67.

88. Хитров, H.A. Остеоартроз и остеоартрит - от новых взглядов в патогенезе к новому названию / H.A. Хитров // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12,

Л Г л лл Л -I

89. Царегородцев, А.Г. Сосудистая патология при дисплазии соединительной ткани в танатогенезе при внезапной смерти лиц молодого возраста / А.Г. Царегородцев // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т. 24, № 1. - С. 34-39.

90. Цветкова Е.С. Остеоартроз / Е.С. Цветкова // Ревматические болезни / под ред. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. -М.: Медицина, 1997. - С. 335-348.

91. Цурко, В.В. Строение и функции суставного хряща. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза/В.В. Цурко //Клиническая геронтология. - 2001.-Т. 7, № 12. - С. 63-69.

92. Чемоданов, В.В. Нерешенные вопросы диагностики недифференцированных дисплазий в детском возрасте / В.В. Чемоданов, Е.Е. Краснова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2010. - Т. 15, № 3. - С. 69-70.

93. Чемоданов, В.В. Соединительнотканная дисплазия: на пути к решению проблемы / В.В. Чемоданов, Е.Е. Краснова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2009. - Т. 14, № 2. - С. 5-9.

94. Шараев, П.Н. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани: методические рекомендации / П.Н. Шараев, В.Н. Пишков. - Ижевск, 1990.

95. Шишкин, В.И. Зависимый от РН механизм трансформации энергии в клетках синовиальной жидкости при остеоартрозе коленного сустава и нормализующее влияние на него хондроитинсульфата / В.И. Шишкин, Г.В. Кудрявцева, А.Б. Рябков // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, № 10. - С. 7982.

96. Эверт, JI.C. Диагностика ДСТ с использованием биомаркеров / JI.C. Эверт // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. — 2009. - № 2. -С. 385-90.

97. Ягода, A.B. Аутоиммуные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при НДСТ / A.B. Ягода, H.H. Гладких // Медицинская иммунология.

ЛЛЛП РП Г\ 1 Р Л УЧ 1 у г%

98. Яковлев, В.М. Иммунологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Ягода. — Ставрополь, 2005. - 234 с.

99. Яковлев, В.М. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева. - Омск: ОГМА, 1994. - 217 с.

100. Яковлев, В.М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединитель ной ткани: мнение клинициста / В.М. Яковлев // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. -Т. 10, № 2. - С. 5-7.

101. A genetic association study between growth differentiation factor 5 (GDF 5) polymorphism and knee osteoarthritis in Thai population / T. Tawonsawatruk, T. Changthong, S. Pingsuthiwong [et al.] // J. Orthop. Surg. Res. - 2011. - № 6. - P. 47.

102. A Genome-Wide Association Study identifies a locus on chromosome 7q22 to influence susceptibility for osteoarthritis / H.J.M. Kerkhof, R.J. Lories, I. Meulenbelt [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 2. - P. 499-510.

103. A meta-analysis of European and Asian cohorts reveals a global role of a functional SNP in the 5' UTR of GDF5with osteoarthritis susceptibility / K. Chapman, A. Takahashi, I. Meulenbelt [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, № 10. - P. 1497-504.

104. A new form of Ehlers-Danlos syndrome: fibronectin corrects defective platelet function / M.A. Arneson, D.E. Hammerschmidt, L.T. Furcht, R.A. King // JAMA. - 1980. - Vol. 244. - P. 144-147.

105. A polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 gene promoter is associated with the presence of polycystic ovary syndrome in Caucasian women / K. Walch, F. Nagele, R. Zeillinger [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, № 5. - P. 1565-7.

106. A Single Nucleotide Polymorphism in the Matrix Metalloproteinasel Pro moter Enhances Lung Cancer Susceptibility / Z. Yong, R.M. Spitz, L. Lei [et al.] //

ГЧ ТЧ Л ЛЛ 1 t 7 1 У Л 1(» Г\ Л "ГЧ ^ЧЛА /Л

107. A Variant in MCF2L Is Associated with Osteoarthritis / A.G. Day-Williams,L. Southam, K. Panoutsopoulou [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - № 9.-P. 446-450.

108. Abramson, S.B. Developments in the scientific understanding of osteoarthritis / S.B. Abramson,M. Attur // Arthritis Res. Ther. - 2009. - № 11. - P. 227.

109. Absence of linkage or association for osteoarthritis with the vitamin D receptor/type II collagen locus: the Framingham Osteoarthritis Study / C.T. Baldwin, L.A. Cupples, O. Joost [et al.] // J. Rheumatol. - 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 161-5.

110. Adjacent genes for COL2A1 and the vitam D receptor, areassociated with separate features of radiographic osteoarthritis of the knee / A.G. Uitterlinden, H. Burger, C.M. van Duijn [et al.] // Arthrit. Rheumat. - 2000. - Vol. 43. - P. 1456-1464.

111. Allelic variants of gene associate with IL1R1 severe hand osteoarthritis / A. Nakki,S.T. Kouhia, J. Saarela [et al.] // Med. Genet. - 2010. - № 11. - P. 50.

112. Altman, R.D. Criteria for classification of clinical osteoarthritis / R.D. Altman // J. Rheumatol. Suppl. - 1991. -Vol. 27. - P. 10-12.

113. An Inbred Line of Transgenic Mice Expressing an Internally Deleted Gene for Type 11 Procollagen (COL2A1) / H J. Helminen,K. Kiraly, A. Pelttari [et al.] // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92. - P. 582-595.

114. An increased frequency of the 5A allele in the promoter region of the MMP3 gene is associated with abdominal aortic aneurysms / J. Deguara,K.G. Burnand, J. Berg [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol. 16, № 24. - P. 3002-7.

115. Analysis of association between IL-1 ß, CASP-9, and GDF5 variants and low-back pain in Chinese male soldier: clinical article / J. Mu,W. Ge, X. Zuo [et al.] // J. Neurosurg. Spine. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 243-7.

116. Association analysis of the vitamin d receptor gene, the type i collagen gene collai, and the estrogen receptor gene in idiopathic osteoarthritis / J. Loughlin, J.S. Sinsheimer, Z. Mustafa [et al.] // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27, № 3. - P. 779-84.

117. Association between GDF5 rsl43383 polymorphism and knee osteoarthritis: an updated meta-analysis based on 23,995 subjects / F. Pan, J. Tian, T. Winzenberg [et

IT II T-\ ■» m \ f 1 1 1 . TN • 1 A 1 A TT 1 1 i A i

118. Association between matrix metalloproteinase-3 polymorphism and anterior cruciate ligament ruptures / S. Malila,P. Yuktanandana, S. Saowaprut [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2011. - Vol. 10, № 4. - P. 4158-65.

119. Association between promoter -1607 polymorphism of MMP1 and lumbar disc disease in Southern Chinese / Y.Q. Song, D.W. Ho, J. Karppinen [et al.] // BMC Med. Genet. - 2008. - № 9. - P. 38.

120. Association between vitamin D receptor gene haplotypes and bone mass in postmenopausal Korean women / J.G. Kim, J.H. Kwon, S.H. Kim [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 189.-P. 1234-1240.

121. Association of (-1,607) 1G/2G polymorphism of matrix metalloproteinase-1 gene with knee osteoarthritis in the Turkish population (knee osteoarthritis and mmps gene polymorphisms) / I.O. Barlas, M. Sezgin, M.E. Erdal [et al.] // Rheumatol. Int. -2009. - Vol. 29, № 4. - P. 383-8.

122. Association of a matrix metallopeptidase 1 gene polymorphism with long-term outcome of thoracic aortic aneurysm / K. Kato,Y. Tokuda, N. Inagaki [et al.] // Int. J. Mol. Med.-2012.-Vol. 29, № l.-P. 125-32.

123. Association of a specific haplotype across the genes MMP1 and MMP3 with radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis / S. Dörr,N. Lechtenböhmer, R. Rau [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2004. - Vol. 6, № 3. - P. R199-207.

124. Association of GDF5, SMAD3 and RUNX2 polymorphisms with temporomandibular joint osteoarthritis in female Han Chinese / J.L. Xiao, J.H. Meng, Y.H. Gan [et al.] // J. Oral Rehabil. - 2015. - Mar 10. doi: 10.111 l/joor.12286. [Epub ahead of print]

125. Association of matrix metalloproteinase gene polymorphism with temporomandibular joint degeneration / A.C. Planello, M.I. Campos, C.B. Meloto [et al.] //Eur. J. Oral Sei. - 2011.-Vol. 119, № 1.-P. 1-6.

126. Association of matrix metalloproteinase-3 -1171 (5A>6A) polymorphism with cancer risk: a meta-analysis of 41 studies / X. Yang, J.W. Hu, M.T. Qiu [et al.] // PlosOne. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. e87562.

127. Association of MMP-1 -1607 1G/2G (rsl799750) polymorphism with primary knee osteoarthritis in the Greek population / P. Lepetsos,A. Pampanos, E. Kanavakis [et al.] // J. Orthop. Res. - 2014. - Vol. 32, № 9. - P. 1155-60.

128. Association of MMP-3 (-1612 5A/6A) polymorphism with knee osteoarthritis in Thai population / S. Honsawek,S. Malila, P. Yuktanandana [et al.] // Rheumatol. Int. - 2013. - Vol. 33, № 2. - P. 435-9.

129. Association of MMP3-1171(5A>6A) polymorphism with lung cancer in Lebanon / H.M. Fakhoury,S. Noureddine, H. Tamim [et al.] // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2012. - Vol. 16, № 8. - P. 988-90.

130. Association of MMP7-181A/G and MMP13-77A/G polymorphisms with colorectal cancer in a Mexican population / J.M. Moreno-Ortiz,M. Gutiérrez-Angulo, M. Partida-Pérez [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2014. - Vol. 13, № 2. - P. 3537-44.

131. Association of polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor c gene and osteoarthritis of the knee / S. Cheng,H. Afif, J. Martel-Pelletier [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P. 1394-1397.

132. Association of two gene polymorphisms with osteoarthritis secondary to hip dysplasia / D. Granchi, S. Stea, A. Sudanese [et al.] // Clin. Orthopaed. Relat. Res. -2002. - Vol. 403. - P. 108-117.

133. Association of vitamin D receptor bsmi gene polymorphism with risk of osteoporosis: a meta-analysis of 41 studies / Q. Gang, Z. Dong, P. Zeng [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2013. - Vol. 40, № 1. - P. 497-506.

134. Association of vitamin D status with knee pain and radiographic knee osteoarthritis / S. Muraki, E. Dennison, K. Jameson [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. -2011.-Vol. 19, № 11.-P. 1301-6.

135. Association study of candidate genes for the progression of hand osteoarthritis / J. Bijsterbosch, M. Kloppenburg, M. Reijnierse [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. -2013. - Vol. 21, № 4. - P. 565-9.

136. Associations between vitamin D receptor gene polymorphisms and osteoarthritis: an updated meta-analysis / Z.H. Zhu, X.Z. Jin, W. Zhang [et al.] //

T\ 1 I 1 //^ n 1\ A 1 4 TT 1 r^ y T\ AAn 1 AAO

137. Beighton, P.H. Articular mobility in an African population / P.H. Beighton, L. Solomon, C.L. Soskolne // Ann. Rheum. Dis. - 1973. - Vol. 32. - P. 413-17.

138. Birthweight, vitamin D receptor gene polymorphism, and risk of lumbar spine osteoarthritis / K.M. Jordan, H. Syddall, E.M. Dennison [et al.] // J. Rheumatol. - 2005. -Vol. 32.-P. 678-683.

139. Can we identify patients with high risk of osteoarthritis progression who will respond to treatment? A focus on epidemiology and phenotype of osteoarthritis./ 0/ Bruyère , C. Cooper, N. Arden, [et al.] // Drugs Aging. - 2015. - Vol. 32, № 3. - P. 179-87.

140. Cartilage oligomeric matrix protein is involved in human limb development and in the pathogenesis of osteoarthritis / S. Koelling,T.S. Clauditz, M. Kaste, N. Miosge // Arthritis Res. Ther. - 2006. - № 8. - P. R56.

141. Chapman, K. Genetic factors in OA pathogenesis / K. Chapman, A.M. Valdes // Bone. - 2012. - Vol. 51. - P. 258-264.

142. Chen, W.X. Research on application of determination of MMP-13 in osteoarthritis / W.X. Chen, F.J. Shan // ZhongguoGu Shang. - 2014. - Vol. 27, № 7. -P. 617-20.

143. Chen, Y. Age at onset of rheumatoid arthritis: association with polymorphisms in the vascular endothelial growth factor A(VEGFA) gene and an intergenic locus between matrix metalloproteinase (MMP) 1 and 3 genes / Y. Chen, D.L. Mattey // Clin. Exp. Rheumatol. - 2012. - Vol. 30, № 6. - P. 894-8.

144. Clusters within a wide spectrum of biochemical markers for osteoarthritis: data from CHECK, a large cohort of individuals with very early symptomatic osteoarthritis / W.E. van Spil, N.W. Jansen, J.W. Bijlsma [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 7. - P. 745-54.

145. COL1A1 and COL2A1 genes and myopia susceptibility: evidence of association and suggestive linkage to thecol2al locus / R. Metlapally,Y.J. Li, K.N. Tran-Viet [et al] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 9. - P. 4080-6.

146. C0L2A1 gene polymorphism is related with advanced stages of osteoarthritis of the knee in Mexican Mestizo population / A.A. Gálvez-Rosas,C. González-Huerta, V.M. Borgonio-Cuadra [et al.] // Rheumatol. Int. - 2010. - Vol. 30, № 8. - P. 1035-9.

147. COL2A1 gene polymorphisms and susceptibility to osteoarthritis of the hand in Finnish women / S. Hamalainen,S. Solovieva, A. Hirvonen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 10. - P. 1633-7.

148. Common genetic variation in the Estrogen Receptor Beta (ESR2) gene and osteoarthritis: results of a meta-analysis / H.J.M. Kerkhof, I. Meulenbelt, A. Carr[et al.]// BMC Mol. Biol. - 2010. - № 11. - P. 164.

149. Common polymorphism in the MMP-13 gene may contribute to the risk of human cancers: a meta-analysis / P. Gao,J.L. Yang, H. Zhao [et al.] // Tumour Biol. -2014. - Vol. 35, № 10. - P. 10137-48.

150. COMP and Col9A3 mutations and their relationship to the pseudoachondroplasia phenotype / W.W. Jung,G.C. Balee, J.W. Cho [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 26. - P. 885-891.

151. Contribution of an adenine to guanine single nucleotide polymorphism of the matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) -77 promoter region to the production of anticycliccitrullinated peptide antibodies in patients with HLA-DRB1*shared epitope-negative rheumatoid arthritis / N. Iwamoto, A. Kawakami, K. Arima [et al.] // Mod. Rheumatol. - 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 240-3.

152. Developmental and osteoarthritic changes in Col6al knockout mice: the biomechanics of collagen vi in the cartilage pericellular matrix / L.G. Alexopoulos, I. Youn, P. Bonaldo, F. Guilak // Arthrit. Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 3. - P. 771-779.

153. Diverse Mutations in the Gene for Cartilage Oligomeric Matrix Protein in the Pseudoachondroplasia-Multiple Epiphyseal Dysplasia Disease Spectrum / M.D. Briggs, G.R. Mortier, W.G. Cole [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 311-319.

154. Dysautonomia in the joint hypermobility syndrome / Y. Gazit, A.M. Nahir, R. Grahame, G. Jacob // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 115. - P. 33-40.

155. Effects of sesame seed supplementation on inflammatory factors and oxidative stress biomarkers in patients with knee osteoarthritis / M. KhademHaghighian, B. Alipoor, A. MalekMahdavi [et al.] // Acta Med. Iran. - 2015. -Vol. 53, №4.-P. 207-13.

156. Effects of total and regional fat loss on plasma CRP and IL-6 in overweight and obese, older adults with knee osteoarthritis / K.M. Beavers, D.P. Beavers, J.J. Newman [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, № 2. - P. 249-56.

157. Evidence of association between GDF5 polymorphisms and congenital dislocation of the hip in a Caucasian population / K. Rouault, V. Scotet, S .Autret [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol. 18, № 9. - P. 1144-9.

158. GDF5 single-nucleotide polymorphism rs 143383 is associated with lumbar disc degeneration in Northern European women / F.M. Williams, M. Popham, D.J. Hart [et al.] // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63, № 3. - P. 708-12.

159. Genetic contribution to radiographic severity in osteoarthritis of the knee / A.M. Valdes, S. Doherty, K.R. Muir [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, № 9.-P. 1537-40.

160. Genetic influence on the progression of radiographic knee osteoarthritis: a longitudinal twin study / G. Zhai, D.J. Hart, B.S. Kato [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2007. - Vol. 15. - P. 222-225.

161. Genetic variants in COL2A1, COL11A2, and IRF6 contribute risk to nonsyndromic cleft palate / T. Nikopensius,T. Jagomägi, K. Rrjutskov [et al.] // Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. - 2010. - Vol. 88, № 9. - P. 748-56.

162. Genome-wide Scan for Hand Osteoarthritis: A Novel Mutation in Matrilin-3 / S.E. Stefa'nsson, H. Jönsson, T. Ingvarsson [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. -Vol. 72.-P. 1448-1459.

163. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias /M.D. Briggs, J. Brock, S.C. Ramsden, P.A. Bell //Eur. J. Hum. Genet. -2014. doi: 10.1038/ejhg.2014.30.1-5

164. Global Analyses of Gene Expression in Early Experimental Osteoarthritis / C.T.G. Appleton,V. Pitelka, J. Henry, F. Beier // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, №6.-P. 1854-1868.

165. Heritability patterns in hand osteoarthritis: the role of osteophytes / M.L. Ishimori, R.D. Altman, M.J. Cohen [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2010. - № 12. - P. R180.

166. High myopia is not associated with single nucleotide polymorphisms in the COL2A1 gene in the Chinese population / J. Wang, P. Wang, Y. Gao [et al.] // Mol. Med. Rep.-2012.-Vol. 5, № l.-P. 133-7.

167. HLA-A, B antigens and al-antitrypsin phenotypes in nodal generalised osteoarthritis and erosive osteoarthritis / M. Pattrick, A. Manhire, A.M. Ward, M. Doherty // Ann. Rheum. Dis. - 1989. - Vol. 48. - P. 470-475.

168. Hochberg, M.C. Osteoarthritis susceptibility genes continue trickling in / M.C. Hochberg, L. Yerges-Armstrong, B.D. Mitchell // Lancet. - 2012. - № 380 (9844). - P. 785-7.

169. Identification of a central role for complement in osteoarthritis / Q. Wang, A.L. Rozelle, C.M. Lepus [et al.] // Nat. Med. - Vol. 17, № 12. - P. 1674-1679.

170. Jacqueline, E.O. What epidemiology has told us about risk factors and aetiopathogenesis in rheumatic diseases / E.O. Jacqueline,A.J. Silman // Arthritis Res. Ther.-2009.-№ 11.-P. 223.

171. Jordan, J.M. Cartilage Oligomeric Matrix Protein as a Marker of Osteoarthritis [Electronic resource] / J.M. Jordan // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, suppl. 70. URL: http://www.jrheum.com/subscribers/04/70/45.html

172. Lack of association between osteoarthritis of the hip and gene polymorphisms ofvdr, COL1A1, and COL2A1 in postmenopausal women / J. Aerssens, J. Dequeker, J. Peeters[et al.] // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41, № 11. - P. 1946-50.

173. Large scale meta-analysis of urinary C-terminal telopeptide, serum cartilage oligomeric protein and matrix metalloprotease degraded type II collagen and their role in prevalence, incidence and progression of osteoarthritis / A.M. Valdes, I. Meulenbelt,

' • r . 1 "1 / / /-\ . 1« • J * /-1 » * 1 AA 1 A T T 1 AA 1 (• ^ Tk /"OA r\

174. Large Scale Replication Study of the Association between HLA Class II/BTNL2 Variants and Osteoarthritis of the Knee in European-Descent Populations [Electronic resource] / A.M. Valdes, U. Styrkarsdottir, M. Doherty [et al.] // PIos ONE.

- 2011. - Vol. 6, Issue 8. - P. e23371.

175. Large-scalemeta-analysis of interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist polymorphisms on risk of radiographic hip and knee osteoarthritis and severity of knee osteoarthritis / H.J. Kerkhof, M. Doherty, N.K. Arden [et al.] //Osteoarthritis Cartilage. -2011. - Vol. 19, № 3. - P. 265-71.

176. Lucotte, G. Fok I polymorphism at the human vitamin D receptor gene locus in Europeans and Africans / G. Lucotte, G. Mercier, A. Burckel // Clin. Genet. - 1999. -Vol. 55, №4.-P. 281-282.

177. Martin, M. Low transcriptional activity haplotype of matrix metalloproteinase 1 is less frequent in bicuspid aortic valve patients / M. Martin // Gene. - 2013. - Vol. 524, № 2. - P. 304-8.

178. MATN3 Gene Polymorphism Is Associated with Osteoarthritis in Chinese Han Population: A Community-Based Case-Control Study [Electronic resource] / J. Gu, J. RongJF. Guan [et al.] // Sci. World J. - 2012. URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3432353/

179. Matrix metalloproteinase 1, 3, and 9 polymorphisms and esophageal squamous cell carcinoma risk / X. Guan,X. Wang, H. Luo [et al.] // Med. Sci. Monit.

- 2014. - Vol. 20. - P. 2269-74.

180. Matrix metalloproteinase-13 deficient mice are resistant to osteoarthritic cartilage erosion but not chondrocyte hypertrophy or osteophyte development / C.B. Little,A. Barai, D. Burkhardt [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 12. - P. 3723-3733.

181. Matrix metalloproteinase-3 and vitamin d receptor genetic polymorphisms, and their interactions with occupational exposure in lumbar disc degeneration / H.Y. Yuan, Y. Tang, Y.X. Liang [et al.] // J. Occup. Health. -2010. - Vol. 52, № 1. - P. 2330.

182. Matrix metalloproteinase-3 gene polymorphism and dilatative pathology of ascending thoracic aorta / V. Lesauskaite,G. Sinkünaite, R. Benetis [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2008. - Vol. 44, № 5. _ p. 386-91.

183. Matrix Metalloproteinase-3, Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms, and Occupational Risk Factors in Lumbar Disc Degeneration / N.H. Zawilla, H. Darweesh, N. Mansour [et al.] // J. Occup. Rehabil. - 2013. - Vol. 24, № 2. - P. 370-81.

184. MMP-1 promoter genotype and haplotype association with posterior tibialtendinopathy / J.E. Baroneza, A. Godoy-Santos, B. Ferreira Massa [et al.] // Gene. - 2014. - Vol. 547, № 2. - P. 334-7.

185. MMP13 polymorphism decreases risk for dental caries / P.N. Tannure, E.C. Küchler, P. Falagan-Lotsch [et al.] // Caries Res. - 2012. - Vol. 46, № 4. - P. 401-7.

186. Murray, L.W. Type 11 Collagen Defects in the Chondrodysplasias. SpondyloepiphysealDysplasias / L.W. Murray // Am. J. Hum. Genet. - 1989. - Vol. 45.-P. 5-15.

187. New Sequence Variants in HLA Class II/III Region Associated with Susceptibility to Knee Osteoarthritis Identified by Genome-Wide Association Study [Electronic resource] / M. Nakajima,A. Takahashi, I. Kou [et al.] // Plos One. - 2010. -Vol. 5, Issue 3.-P. e9723.

188. Orlowsky, E.W. The Role of Innate Immunity in Osteoarthritis: When Our First Line of Defense Goes On the Offensive / E.W. Orlowsky, V.B. Kraus // J. Rheumatol. - 2015. - Vol. 42. - P. 363-371.

189. Osteoarthritis pathogenesis: a review of molecular mechanisms / B. Xia, Di Chen, J. Zhang [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2014. - Vol. 95. - P. 495-505.

190. Polymorphism of matrix metalloproteinase genes (MMP1 and MMP3) in patients with varicose veins / M. Kurzawski,A. Modrzejewski, A. Pawlik, M. Drozdzik // Clin. Exp. Dermatol. - 2009. - Vol. 34, № 5. - P. 613-7.

191. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and bone mass, bone turnover and osteoporotic fractures / B.L. Langdahl, C.H. Gravholt, K. Brixen [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 30, № 7. - P. 608-617.

192. Polymorphisms of genes involved in extracellular matrix remodeling and abdominal aortic aneurysm / C. Saracini, P. Bolli, E. Sticchi [et al.] // J. Vase. Surg. -2012. - Vol. 55, № 1. - P. 171-179.

193. Polymorphisms of MMP-3 and TIMP-4 genes affect angiographic coronary plaque progression in non-diabetic and type 2 diabetic patients / Q.J. Chen,L. Lu, W.H. Peng [et al.] // Clin. Chim. Acta. -2009. - Vol. 405, № 1-2. - P. 97-103.

194. Relationships amongst osteoarthritis biomarkers, dynamic knee joint load, and exercise: results from a randomized controlled pilot study / M.A. Hunt, C.L. Pollock, V.B. Kraus [et al.] // BMC MusculoskeletDisord. - 2013. - Vol. 14. - P. 115.

195. RNAi Reduces Expression and Intracellular Retention of Mutant Cartilage Oligomeric Matrix Protein [Electronic resource] / K.L. Posey, P. Liu, H.R. Wang [et al.] // Plos One. -2010. - Vol. 5, Issue 4. - P. el0302.

196. Rodriguez-Fontenla Genetics of osteoarthritis / C. Rodriguez-Fontenla, A. Gonzalez //Reumatol Clin..-2015.-Vol. 11,№ l.-P. 33-40.

197. Rs 143383 in the growth differentiation factor 5 (GDF5) gene significantly associated with osteoarthritis (OA)-a comprehensive meta-analysis / J. Liu, W. Cai, H. Zhang [et al.] // Nt. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 10, № 3. - P. 312-9.

198. Schache, M. Assessment of the association of matrix metalloproteinases with myopia, refractive error and ocular biometric measures in an Australian cohort / M. Schache, P.N. Baird // Plos One. - 2012. - Vol. 7, № 10. - P. e47181.

199. Sillence, D.O. Classification of osteogenesis imperfect / D.O. Sillence, D.L. Rimoin // Lancet. - 1978. - № 1 (8072). - P. 1041-2.

200. Sin, A. The emerging role of endothelin-1 in the pathogenesis of subchondral bone disturbance and osteoarthritis / A. Sin, W. Tang // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. -Vol. 23, №4.-P. 516-24.

201. Single base mutation in the type II procollagen gene (COL2AI) as a cause of primary osteoarthritis associated with a mild chondrodysplasia / L. Alakokko C.T. Baldwin, R.W. Moskowitz, D.J. Prockop // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 87. -P. 6565-6568.

202. Single nucleotide polymorphisms in the matrix metalloproteinase gene family and the frequency and duration of gastroesophageal reflux disease influence the risk of esophageal adenocarcinoma / W.Y. Cheung,R. Zhai, P. Bradbury [et al.] // Int. J. Cancer.-2012.-Vol. 131, № 11.-P. 2478-86.

203. Single-nucleotide polymorphisms in the promoter region of matrix metalloproteinase-1, -2, and -3 in Japanese with high myopia / H. Nakanishi, H. Hayashi, R. Yamada [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 9. -P. 4432-6.

204. Stecher, R.M. Heberden's nodes: the clinical characteristic of osteoarthritis of the fingers / R.M. Stecher // Ann. Rheum. Dis. - 1941. - № 7. - P. 1-8.

205. Stickler syndrome caused by COL2A1 mutations: genotype-phenotype correlation in a series of 100 patients / K.P. Hoornaert,I. Vereecke, C. Dewinter [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2010. - № 18. - P. 872-881.

206. Synergistic interaction between MMP-3, VDR gene polymorphisms and occupational risk factors on lumbar disc degeneration /H.Y. Yuan, Y. Tang, L. Lei [et al.] // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing ZaZhi. - 2010. - Vol. 28, № 5. -P. 334-8.

207. Systematic review and metaanalysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women / R. Cartwright, A.C. Kirby, K.A. Tikkinen [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 212, № 2. - P. 199.

208. The GDF5 gene and anterior cruciate ligament rupture / S.M. Raleigh, M. Posthumus, D. O'Cuinneagain [et al.] // Int. J. Sports Med. - 2013. - Vol. 34, № 4. -P. 364-7.

209. The Ile585Val TRPV1 variant is involved in risk of painful knee osteoarthritis / A.M. Valdes, G. De Wilde, S.A. Doherty [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70.-P. 1556-1561.

210. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA / C.G.P. Mathew,I.A. Pichel, J.P. Flórez Muñoz [et al.] // Methods Mol. Biol. - 1984. - Vol. 2. -P. 31-34.

211. The role of adipocytokines in the pathogenesis of knee joint osteoarthritis / M. Richter, T. Trzeciak, M. Owecki [et al.] //Int. Orthop. - 2015. - Feb. 26. [Epub ahead of print]

212. The role of sequence variations within the genes encoding collagen II, IX and XI in non-syndromic, early-onset osteoarthritis / E. Jakkula,M. Melkoniemi, I. Kiviranta [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2005. - Vol. 13, № 6. - P. 497-507.

213. The stromelysin-1 5 A/5 A genotype enhances colorectal cancer cell invasion in Iranian population / M. Motovali-Bashi, Z. Hojati, S. Hajihoseiny, S. Hemmati // J. Res. Med. Sci.-2012.-Vol. 17, № 10.-P. 962-6.

214. The value of cartilage biomarkers in progressive knee osteoarthritis: cross-sectional and 6-year follow-up study in middle-aged subjects / J. Kumm, A. Tamm, M. Lintrop, A. Tamm // Rheumatol. Int. - 2013. - Vol. 33, № 4. - P. 903-11.

215. TNF- a and TNF- P Polymorphisms are Associated with Susceptibility to Osteoarthritis in a Korean Population / L. Han,J.H. Song, J.H. Yoon [et al.] // Korean J. Pathol. - 2012. - Vol. 46. - P. 30-37.

216. Treatment outcome of chronic low back pain and radiographic lumbar disc degeneration are associated with inflammatory and matrix degrading gene variants: a prospective genetic association study / A. Omair, M. Holden, B.A. Lie [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2013. - Vol. 14. - P. 105.

217. Tsuneyoshi, T. PCR detection of a hindiii polymorphism in the human gene for type II procollagen (COL2A1) / T. Tsuneyoshi, B.P. Sokolov, D.J. Prockop // Nucleic Acids Res. - 1991.-Vol. 19, № 16.-P. 4571.

218. Type I collagen and matrix metalloproteinase 1, 3 and 9 gene polymorphisms in the predisposition to pelvic organ prolapse / M.M. Ferrari, G. Rossi, M.L. Biondi [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 285, № 6. - P. 1581-6.

219. Van Meurs, J.B.J. Osteoarthritis year 2012 in review: genetics and genomics / J.B.J. Van Meurs, A.G. Uitterlinden // Osteoarthritis Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 12.-P. 1-7.

220. Variants within the MMP3 gene are associated with Achilles tendinopathy: possible interaction with the COL5A1 gene / S.M. Raleigh, L. van der Merwe, W.J. Ribbans [et al.] // Br. J. Sports Med. - 2009. - Vol. 43, № 7. - P. 514-20.

221. Verma, P. Serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in knee osteoarthritis: a novel diagnostic and prognostic biomarker / P. Verma, K. Dalai // J. Orthop. Res. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 999-1006.

222. Vitamin D receptor gene polymorphisms and osteoarthritis of the hand, hip, and knee: acase-control study in Japan / J. Huang, T. Ushiyama, K. Inoue, T. Kawasaki // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100, № 2. - P. 259-263.

223. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility of hand osteoarthritis in finnish women / S. Solovieva, A. Hirvonen, P. Siivola [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8, № 1. - P. R20.

224. Vitamin D status in patients with knee or hip osteoarthritis in a Mediterranean country / T. Goula,A. Kouskoukis, G. Drosos [et al.] // J. Orthop. Traumatol. - 2015. -Vol. 16, № 1. - P. 35-9.

225. What is the utility of biomarkers for assessing the pathophysiology of hip osteoarthritis? A systematic review / J.J. Nepple, K.M. Thomason, T.W. An [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. -2015. - Vol. 473, № 5. - P. 1683-701.

226. Wojdasiewicz, P. The Role of Inflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Osteoarthritis / P. Wojdasiewicz, t.A. Poniatowski, D. Szukiewicz // Mediators Inflam. - 2014; 2014: 561459. doi: 10.1155/2014/561459.

227. Xu, P. Relationships between COL2A1 gene polymorphisms and knee osteoarthritis in Han Chinese women / P. Xu, J. Yao, W. Hou // Mol. Biol. Rep. - 2011. -Vol. 38, №4.-P. 2377-81.

228. Zhai, G. TGF-psignal transduction pathways and osteoarthritis / G. Zhai, J. Doré, P. Rahman // Rheumatol. Int. - 2015. - Mar 15. [Epub ahead of print]

229. Zintzaras, E. BSMI, TAQI, APAI and FOKI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: A meta-analysis / E. Zintzaras, P. Rodopoulou, G.N. Koukoulis // Dis. Markers. - 2006. - Vol. 22. - P. 317-326.