Клинико-диагностические маркеры, отражающие патогенетические механизмы тромбоэмболических осложнений у больных с деформирующими остеоартрозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Воробьева Ирина Сергеевна

• Воробьева Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Воробьева Ирина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация работы

Публикации

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ОСТЕОАРТРОЗОВ И РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ КРУПНЫХ СУСТАВОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ (обзор литературы)

1.1. Распространенность остеоартрозов

1.2. Современные аспекты патогенеза деформирующего остеоартроза

1.3. Воспаление и его роль в формировании остеоартрозов

1.3.1. Роль окислительного стресса при деформирующих остеоартрозах

1.3.2. Защитный механизм клеток от окислительного стресса

1.3.3. Роль оксида азота в формировании эндотелиальной дисфункции

1.3.4. СРБ как неспецифический маркер воспаления при деформирующих остеоартрозах

2. Значение дисфункции эндотелия в формировании остеоартрозов

2.1. Эндотелин-1 как показатель эндотелиальной дисфункции при деформирующих остеоартрозах

2.2. Факторы роста в формировании деформирующих остеоартрозов

3. Функциональное состояние системы гемостаза при остеоартрозах

4. Современные лабораторные методы диагностики возможных осложнений при деформирующих остеоартрозах

4.1 Полиморфизм -455G>A гена фибриногена (FGB)

4.2. Полиморфизм 20210G>A генапротромбина (F2)

4.3. Полиморфизм 1691G>A гена V фактора свертывания крови (F5)

4.4. Полиморфизм -675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1, SERPINE1)

4.5. Полиморфизм 807С>Т гена тромбоцитарного рецептора к коллагену (ITGA2)

4.6. Полиморфизм 1565Т>С гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3)

4.7. Значение полиморфизмов для прогнозирования предрасположенности к тромбозам

5. Антикоагулянтная терапия у больных с тотальным эндопротезированием

крупных суставов нижних конечностей

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Лабораторные методы исследования

2.2.2 Статистические методы обработки данных

Глава 3.СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Динамика показателей системы плазменного гемостаза у больных

деформирующими остеоартрозами

3.2. Динамика биохимических показателей больных деформирующими остеоартрозами

3.3. Динамика показателей оксидативного стресса и воспаления у больных с деформирующими остеоартрозами

3.3.1. Динамика показателей оксидативного стресса в сыворотке крови

3.3.2. Динамика концентрации СРБ в сыворотке крови

3.4. Динамика концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови у больных с деформирующими остеоартрозами

3.5. Динамика концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови у больных с деформирующими остеоартрозами

Глава 4. ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ БОЛЬНЫХ С ДЕФОРМИРУЮЩИМИ ОСТЕОАРТРОЗАМИ

4.1. Оценка диагностической значимости показателей воспаления и оксидативного стресса у больных с деформирующими остеоартрозами

4.2. Оценка диагностической значимости эндотелина-1 в сыворотке крови у больных с деформирующими остеоартрозами

4.3. Оценка диагностической значимости фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови у больных с деформирующими

остеоартрозами

Глава 5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С

ДЕФОРМИРУЮЩИМИ ОСТЕОАРТРОЗАМИ

5.1. Отбор и распределение пациентов в группы для проведения генетического исследования генов по профилю «Плазмо-скрин. Плазменные факторы системы свертывания крови» на основании данных VEGF-A

5.2. Результат генетического исследования больных с деформирующими остеоартрозами

5.3. Ассоциированность уровня продукции С-реактивного белка с полиморфизмом анализируемых генов у пациентов с деформирующими

остеоартрозами

Глава 6. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКЕ VEGF-A И СРБ В КАЧЕСТВЕ ПРЕДИКТОРА И КРИТЕРИЯ ПРОГНОЗА ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОГО РУСЛА ПРИ ДЕФОРМИРУЮЩИХ ОСТЕОАРТРОЗАХ

6.1. Практическое применение алгоритма для определения риска возникновения тромбоэмболических осложнений при деформирующих

остеоартрозах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

148

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические маркеры, отражающие патогенетические механизмы тромбоэмболических осложнений у больных с деформирующими остеоартрозами»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

По данным многочисленных авторов, остеоартроз является заболеванием, входящим в гетерогенную группу с различными этиологическими причинами с общими патогенетическими и клиническими признаками, при которых в патологический процесс вовлекаются все структуры сустава; различные составные компоненты: хрящ, субхондральная кость, суставная капсула, связки, синовиальная оболочка и периартикулярные мышцы [1, 2, 6, 7, 8, 15, 28, 50, 74, 84, 87, 88, 93, 123].

Значимость этой медико-биологической проблеме придает огромный рост заболеваемости среди работающего населения, а также ее распространенность и тенденция к переходу данного процесса в хроническую стадию болезни, приводящие к ранней инвалидизации трудоспособного населения [6, 7, 20, 105].

Риск утраты трудоспособности у больных с гонартрозом (ГА) сравним с риском у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. ГА является наиболее распространенной причиной инвалидизации, известно, что ежегодно среди жителей Европы, в возрасте старше 65-70 лет, частота операций по восстановлению малоподвижного сустава приравнивается к значениям 0,5-0,7% на 1000 населения [20, 97]. Кроме того, данное заболевание является одной из основополагающих причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидности, значительно ухудшающей качество жизни пациентов. Таким образом, в связи с ухудшением качества жизни больных, деформирующий артроз суставов представляет важную социально-экономическую проблему в связи со стойкой потерей трудоспособности и постоянным болевым синдромом [40].

Одной из самых травматичных и сложных операций в ортопедии является эндопротезирование (ТЭП). При проведении данного оперативного вмешательства возникают значительные повреждения тканей, которые

относят к факторам высокого риска возникновения тромбозов глубоких вен, приводящие к массивному повреждению мягких тканей, что можно также отнести к факторам повышенного риска тромбофлебита глубоких вен нижних конечностей с возможным последующим развитием тромбоэмболии сосудов малого круга кровообращения [10, 144, 188].

У всех пациентов уже во время операции при ТЭП крупных суставов нижних конечностей формируются условия для тромбообразования, которые составляют триаду Вирхова: активация свёртывающей системы, застой крови и повреждение сосудистой стенки.

При ТЭП частота венозных тромбозов суставов составляет от 3,4 до 50% [10, 27, 42].

В клинической практике тромбоэмболические осложнения приводят к инвалидизации и смертности значительного количества больных. Необходимо отметить, что особенно остро данная проблема стоит в ортопедических стационарах, где процент тромбоэмболии легочной артерии и венозных тромбозов значительно повышен в послеоперационном периоде [14, 77].

В отсутствии профилактики при эндопротезировании суставов, частота развития ТЭО после оперативного вмешательства составляет 45-70%, при проксимальных переломах бедра и при политравме у пожилых пациентов тромбоз возникает в 40-60% случаев [10, 14].

Профилактика тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболий легочных артерий у больных хирургического профиля, особенно у пациентов, которым выполняется эндопротезирование, остается актуальной проблемой современного здравоохранения [52]. Следует учитывать, что ТЭО являются одной из значимых угроз для пациентов, которым проводят ТЭП коленного и тазобедренного сустава. Следует учитывать, что данные осложнения могут быть непосредственной причиной смертельных исходов, способствующих повышению частоты других последствий и вследствие

значительно повышать экономические затраты на лечение пациентов. Если у пациентов своевременно не выявлена ТЭЛА и лечение не проводилось, то в течение 3 месяцев формируется стойкая легочная гипертензия с необратимыми и неуклонно прогрессирующими нарушениями функций правых отделов сердца [172]. Наиболее значимыми являются и другие осложнения тромбоза проксимальных отделов вен, которые приводят к инвалидизации пациентов. На фоне посттромбофлебитической болезни она обусловлена хронической венозной недостаточностью, и без медикаментозного лечения возникает через 3 года в 35-70%, а через 5-10 лет в 49-100% случаев [10, 27, 69, 70, 159].

В 25 странах Европы ежегодно выявляются более 680 тыс. случаев ТГВ и свыше 430 тыс. случаев ТЭЛА, которая в 10-12% наблюдений в стационаре оказывается причиной летальности [102, 117, 121, 131, 135, 138, 182, 188]. Так, частота ВТЭ при обширных ортопедических операциях на фоне отсутствия адекватной тромбопрофилактики достигает 60-80%. Наиболее часто клинически ТГВ не проявляется, после выписки пациента из стационара ВТЭ могут манифестировать первые симптомы [3, 18, 32, 72, 94].

В настоящее время, если антикоагулянтная терапия включена в стратегию ведения пациента в качестве рутинной пред- и постоперационной тактики, то частота тромботических осложнений снижается и может достигать лишь 1 -3%. В то же время, при отсутствии профилактики тромбоза подколенно-бедренного и илеокавального сегментов после операции на тазобедренном суставе и при переломах головки бедренной кости частота осложнений достигает по данным отечественных источников 45-59%. Вероятность ТЭЛА в данной ситуации увеличивается до 50%, а у 2-5% больных с тромбозом ТЭЛА имеет массивный характер, и ведет к гибели пациента, еще 18% больных из этой группы погибают в ближайшие 3 месяца на фоне повторной ТЭЛА. И даже в тех случаях, когда пациенты избегают потенциально фатальной ТЭЛА, тромбоз не проходит бесследно, поскольку

могут развиваться хронические осложнения: посттромботическая болезнь пораженной конечности или легочная гипертензия [48, 75].

Длительная антикоагулянтная терапия на амбулаторном этапе проводится с целью профилактики рецидива заболевания. Общая продолжительность лечения антикоагулянтами зависит от наличия и характера факторов, предрасполагающих к рецидиву заболевания, наличия ВТЭО в анамнезе, распространённости поражения. Она должна составлять не менее 3-6 месяцев [36, 72].

При венозном тромбозе лечебная тактика зависит от локализации, эмболоопасности тромба и того, на каком этапе лечения больных с повреждениями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата выявлено это осложнение.

Квалифицированный подход к вопросу лабораторной оценки эффективности терапии тромбоэмболических осложнений НМГ у больных травматолого-ортопедического профиля позволит повысить профилактику, лечение и снизить экономические затраты в данной группе больных [46, 47, 54].

В свою очередь, ранняя диагностика тромбоэмболических осложнений и своевременно начатое антикоагулянтное лечение снижает летальность от данной патологии в 4-6 раз [44, 58, 68, 72]. Прижизненно диагноз ТЭЛА выявляется менее чем в 70% случаях. Летальность среди пациентов без патогенетической терапии, по данным различных авторов, составляет 40% и более, при массивной ТЭЛА достигает 70%, а при своевременно начатой терапии колеблется от 2 до 8% [62].

При изучении структуры летальности, отмечено, что ТЭЛА является причиной 23,7% летальных исходов после ортопедических и в 5% после общехирургических операций [82].

Вышеизложенное свидетельствует о высокой медицинской и социально-экономической значимости проблемы профилактики и лечения

этого заболевания, которое не только значительно ухудшает качество жизни больного, но и приводит к большим социально-экономическим затратам.

Цель исследования

Изучение клинико-лабораторных показателей крови и полиморфизма генов системы свертывания как биомаркеров предрасположенности к развитию тромбоэмболических осложнений у больных с деформирующим остеоартрозом на фоне введения низкомолекулярных гепаринов.

Задачи исследования

1. Исследовать клинико-диагностические показатели сыворотки крови у больных деформирующим остеоартрозом (по стандарту Минздрава РФ для стационаров травматолого-ортопедического профиля).

2. Оценить состояние системы плазменного звена системы гемостаза у больных травматолого-ортопедического профиля.

3. Исследовать общую концентрацию перекиси водорода в сыворотке крови (конечный продукт восстановления супероксид-анион-радикала в условиях гипоксии) у больных травматолого-ортопедического профиля.

4. Изучить функциональную активность сосудистой стенки (эндотелин-1, УЕОБ-Л) у больных травматолого-ортопедического профиля.

5. Определить генетические полиморфизмы для выявления предрасположенности больных к развитию тромбоэмболических осложнений у больных травматолого-ортопедического профиля.

6. Рассчитать чувствительность и специфичность наиболее значимых лабораторных показателей у данной категории больных.

7. Разработать алгоритм диагностики, персонализированного лечения и профилактики пациентов с тромбоэмболическими осложнениями у больных травматолого-ортопедического профиля.

Научная новизна

На большом клиническом материале определена диагностическая ценность биохимических показателей сыворотки крови (С-реактивного белка); определение показателей оксидативного стресса (оксистат); функционального состояния сосудистой стенки (эндотелин-1); определение показателей ангиогенеза (УЕОБ-Л) в сыворотке крови; определение молекулярно-генетических полиморфизмов (0Я353р А, 0455Р А, 50 -675 40) у больных с деформирующим остеоартрозом на фоне введения низкомолекулярных гепаринов.

Впервые разработан способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений (патент РФ на изобретение № 2621298, приор. от 29.03.2016 г. «Способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений»).

Впервые разработан алгоритм определения риска возникновения тромбоэмболических осложнений у данной категории больных с учетом современных информативных методов лабораторной диагностики.

Теоретическая и практическая значимость

Выявлены наиболее информативные лабораторные тесты: УЕОБ-Л, С-реактивный белок, генетические полиморфизмы, которые могут быть включены в стандарт обследования больных с деформирующим остеоартрозом для выявления возможных осложнений со стороны системы гемостаза.

Проведенное клинико-генетическое исследование у больных с деформирующим остеоартрозом дало возможность выделить факторы риска развития возможных тромбоэмболических осложнений: отдельные генотипы гена РА1-1, а также их сочетания.

Выявленные факторы риска могут использоваться для определения группы лиц, подлежащих индивидуальному наблюдению, что возможно позволит снизить развитие осложнений и избежать неблагоприятный исход.

Разработанный алгоритм определения риска возникновения тромбоэмболических осложнений позволяет выделять больных в группу риска по возможности развития тромбоэмболических осложнений после оперативного вмешательства.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные с деформирующим остеоартрозом имеют статистически значимый повышенный уровень общей концентрации перекиси водорода, С-реактивного белка, сосудисто-эндотелиального фактора роста УЕОБ-Л.

2. При гипоксии концентрация сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF-A в сыворотке крови нарастает, и его можно рассматривать как фактор стимуляции роста хондроцитов и сети сосудов в эпифизарных частях костей суставов и, следовательно, как биомаркер усиления процессов остеоартроза.

3. Увеличение концентрации С-реактивного белка можно рассматривать не как ответ на усиление воспалительной реакции у больных остеоартрозами, а как биомаркер в ответ на увеличение концентрации УЕОБ-А, который через рецептор увеличивает концентрацию ИЛ-6 в гепатоцитах, что в свою очередь усиливает выброс С-реактивного белка в кровь.

4. Тромбоэмболические состояния являются осложнением, обуславливающим ряд характерных изменений в функциональном состоянии системы плазменного гемостаза. Выраженность этих изменений зависит от наличия гена ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) с определенным генотипом (5G/4G, 4G/4G), состояния сосудистой стенки, возраста больного.

5. Анализ диагностической значимости лабораторных тестов с применением ROC-анализа позволил определить наиболее значимые лабораторные показатели для выявления тромбоэмболических состояний у больных деформируюшим остеоартрозом.

6. На основании анализа эффективных диагностических значений УЕОБ-Л, С-реактивного белка, генетических исследований, разработан алгоритм определения риска возникновения тромбоэмболических осложнений, позволяющий выявить у больных с деформируюшим остеоартрозом возможные тромбоэмболические осложнения.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования определяется достаточным объемом выборки обследуемых лиц (151 пациентов), применением современных лабораторных методов диагностики, выполненных с использованием сертифицированного оборудования и реактивов и включающих комплекс общеклинических и биохимических методов, определение содержания клеточно-молекулярных маркеров в сочетании с определение генетических полиморфизмов в генах, кодирующих плазменные факторы системы свертывания крови. В работе использованы как параметрические, так и непараметрические методы статистической обработки в соответствии с характеристиками вариационных рядов изучаемых показателей.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XIV Всероссийской научно-технической конференции «Приоритетные направления развития науки и технологий», г. Тула, 24.01.2014 г.; Областной научно-практической конференции «Инновационные технологии и клиническая значимость лабораторных тестов», г. Саратов, 26 июня 2015 г.; «Наследственная и приобретенная патология свертывания крови - тромбозы и кровотечения: диагностика, профилактика и лечение, экономика», Саратов, 24-25 марта 2016 г.; 8-ой Всероссийской Конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии, г. Москва, 20-22.10.2016 г.; Областной научно-практической конференции «Нормативно-правовое обеспечение, подготовка кадров и

организация лабораторной службы», г. Саратов, 13 февраля 2017 г.; 4-й Межрегиональной Конференции (с международным участием) «Наследственная и приобретенная патология свертывания крови - тромбозы и кровотечения: диагностика, профилактика, лечение, экономика», г. Саратов, 1-2 марта 2018 г.; «Саратовский форум лабораторной медицины: лабораторная диагностика и организация лабораторной службы в мониторинге сердечно-сосудистых заболеваний», г. Саратов, 3 марта 2018 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них - 5 в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно -практических изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

85% исследований автором выполнено самостоятельно. Собран биологический материал для проведения оценки диагностической значимости определения клеточно-молекулярных маркеров от больных с деформирующими остеоартрозами. Автором выполнено клинико-лабораторное обследование пациентов, проведены дополнительные лабораторные исследования с помощью иммуноферментного анализа, осуществлена статистическая обработка полученных данных, написаны главы диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах, машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных

результатов, заключения и выводов, приложения. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 11 рисунками и 2 схемами. Библиографический список содержит 220 литературных источников, из них 97 отечественных и 123 - зарубежных.

Глава 1. Патогенетические аспекты развития остеоартрозов и развития осложнений при эндопротезировании крупных суставов

нижних конечностей 1.1. Распространенность остеоартрозов

Деформирующий остеоартроз суставов является распространенной формой суставной патологии, на долю этого заболевания приходится 60-70% всех ревматических болезней. Значительно возрастает частота ДОА с возрастом. Таким образом, остеоартроз встречается до 45 лет только у 3-5%, с 45 до 64 лет - у 30%, старше 65 лет у 60-70% пациентов. У 10% населения старше 55 лет наиболее часто встречается артроз коленного сустава, при этом в 25% случаев наблюдаются выраженные изменения функциональной активности [81].

ДОА представляет собой важную медико-социальную проблему, которая приводит к нарушению функциональной способности ОДА. В сочетании с синовиальным воспалением это заболевание является результатом сложного комплекса репаративных и дегенеративных процессов, локализующихся как в хряще, так и в субхондральной кости [6, 7].

Несмотря на данные многочисленных исследований по эпидемиологии ОА в РФ и за рубежом, широкая вариабельность в распространенности заболевания зачастую сопряжена с отсутствием единых подходов к диагностике ОА [20, 73, 114, 116].

В возрасте 16-25 лет уже встречаются редкие случаи остеоартроза, однако частота заболевания с возрастом увеличивается. [43]. Почти в 2 раза чаще мужчин ОА болеют женщины. Однако в возрасте старше 70 лет распространенность остеоартроза среди мужчин и женщин практически одинакова [15].

Первичная заболеваемость ОА в Российской Федерации возросла более чем на 20%, а в последнее время - на 48%, что обусловлено глобальным старением нации [93]. У каждого третьего россиянина ОА встречается в

возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% среди лиц старше 65 лет, соотношение лиц мужского и женского пола при этом составляет 1:3, а при ОА тазобедренных суставов (коксартроз) - 1:7 [148]. Согласно сведениям ВОЗ, ОА коленных суставов (гонартроз) находится на 4 месте среди важнейших причин нетрудоспособности у лиц женского пола и на 8-м месте среди лиц мужского пола. С возрастом значительно возрастает общее количество ОА коленных суставов, наиболее часто выявляемых у женщин, что связано с увеличением продолжительности жизни населения.

Субтипы ОА соответствуют общим особенностям клинической картины, течению, прогнозу и факторам риска, определяющимся не только прогрессированием, но и темпами развития заболевания. ОА коленного сустава встречается наиболее часто [20].

Почти у 20% населения земного шара встречаются клинические проявления остеоартроза. За 10 лет количество больных ОА увеличилось более чем в 2 раза - с 1587,4 до 3700,0 тыс., по результатам официальной статистики Минздравсоцразвития РФ. В 2010 г. на долю ОА приходилось 23% среди всех зарегистрированных больных с заболеваниями костно-мышечной системы, что значительно превышает число пациентов с дегенеративно-воспалительными заболеваниям суставов [8].

По данным одного из последних масштабных исследований, которое было посвящено эпидемиологии ОА в Европе (Zoetermeer Community Servey), распространенность гонартроза по рентгенологическим данным составила 22 800/100 тыс. у женщин старше 45 лет и 14 100/100 тыс. среди мужчин [7]. Рентгенологическая симптоматика ОА наблюдается значительно чаще, чем клиническая. Таким образом, с возрастом значительно увеличивается распространенность ОА коленных суставов [28].

1.2. Современные аспекты патогенеза деформирующего

остеоартроза

В большинстве случаев пациенты с остеоартрозами характеризуются классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией и факторов потенцирующих ее развитие: наличием избыточной массы тела, артериальной гипертензией, системным воспалением [5].

Ускоренное прогрессирование атеросклероза при ревматоидном артрите, связано с ранним развитием эндотелиальной дисфункции, где главенствующую роль в ее возникновении играет системное воспаление, в первую очередь, посредством основного своего медиатора С-реактивного белка [200, 204, 205].

Дисфункция эндотелия является одним из самых ранних маркеров атеросклероза. Эндотелиальная дисфункция выявляется и у пациентов с остеоартрозами даже в ранний период болезни в отсутствии классических кардиоваскулярных факторов риска [11, 26, 85].

В последние годы значительное внимание уделяется состоянию субхондральной кости как фактору риска и прогрессирования ДОА. В патогенезе ДОА одну из важнейших ролей отводят снижению синтеза синовиоцитами гиалуроновой кислоты, супероксидным радикалам, гиперпродукции простагландина Е2, индуцирующего фибропластическую дегенерацию хряща и активирующего остеобласты [93].

1.3. Воспаление и его роль в формировании остеоартрозов

ОА является хроническим дегенеративным заболеванием суставов, в патогенезе которого лежит деформация сустава, дегенерация суставного хряща с дальнейшим изменением костных суставных поверхностей, развитие краевых остеофитов и развитием умеренно выраженного синовита [20].

Согласно проведенным исследованиям [6, 7, 8, 25] доказана роль воспаления в развитии и прогрессировании остеоартроза.

В последнее годы произошел поворот в воззрениях на ОА. Многие ученые отмечают, что ранее заболевание расценивалось как стигма старения и сопутствующая этому процессу дегенерация суставных структур. В настоящее время ОА воспринимается как агрессивный катаболизм суставного хряща под воздействием воспаления, требующий активной противовоспалительной терапии [53, 79].

Патогенез остеоартроза единый, несмотря на его полиэтиологичность. Первоначально приоритет отдавался поражению суставного хряща. Как вторичный процесс, рассматривалось сужение суставной щели с сопутствующими изменениями в субхондральной кости, сегодня инициирующая роль в эволюции заболевания отводится СХК [28].

Показана важная роль воспаления в патогенезе остеоартроза. При остеоартрозе причина воспаления остается неясной. Механизмом, с помощью которого воспаление способно принимать участие в деструктивных процессах хряща считается выработка провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и др.). Они высвобождают таким образом ферменты, которые обеспечивают выработку активаторов плазминогена и простагландинов, а также повреждающие протеогликаны (металлопротеиназу, стромелизин, катепсин) и коллаген (коллагеназу, эластазу, пептидазу). Это составляет значимую роль в восприятии боли и в моделировании воспаления. Другие продукты воспаления, такие как брадикинин и гистамин, способные к стимулированию первичных афферентных нервных волокон, тогда как лейкотриены и простагландины, ИЛ-1Р и ИЛ-6 могут способствовать повышению чувствительности этих волокон к всевозможным экзогенным раздражителям. Начавшееся высвобождение БАВ способствует поддержанию воспалительного процесса в тканях сустава при остеоартрозе, вследствие происходит дальнейшее

повреждение синовиальной оболочки сустава с формированием реактивного синовита с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Продукты распада коллагена, хондроцитов, протеогликаны, являясь антигенами освободившись индуцируют образование аутоантител с формированием локальной воспалительной реакции.

Авторы отмечают связь, которая возникает между активным воспалительным процессом и хроническим воспалением в синовиальной оболочке, субхондральной кости и связочном аппарате [106]. Воспалительный процесс в этих структурах приводит к формированию синовита, энтезита, остита, формируется деструкция суставной поверхности и как результат формируются остеофиты. В последние годы исследования свидетельствуют о иммунном характере воспаления и роли провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1Р в патогенезе ОА. Эти цитокины в повышенных концентрациях выявлены в синовиальной жидкости, хряще, и синовиальной оболочке у больных ОА [147].

ФНО-а способствует разрушению матрикса хряща вследствие угнетения синтетических процессов в хондроцитах, ингибирующих процесс синтеза протеогликанов и коллагена и за счёт гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и индуцирования синтеза других провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [149, 150, 199].

В многочисленных работах подчеркивается, что ИЛ-1 активирует выработку хондроцитами оксида азота, который оказывает повреждающее влияние на внеклеточный матрикс. Под воздействием ИЛ-1 хондроциты вырабатывают матриксные протеиназы - протеолитические ферменты, которые вызывают деградацию протеогликанов и хряща коллагена [8, 147, 148, 149].

1.3.1. Роль окислительного стресса при деформирующих

остеоартрозах

Среди механизмов развития остеоартроза имеет место окислительный стресс и воспалительный аспект патогенеза этого заболевания. Развитие окислительного стресса обусловлено снижением резерва антиоксидативной защиты или резкой интенсификацией процессов свободно-радикального окисления, что приводит к значительному накоплению активных форм кислорода (АФК).

Оксидативный стресс рассматривают как один из важных патофизиологических механизмов при развитии остеоартрозов: постоянная генерация АФК в суставах больных активированными макрофагами и нейтрофилами, а также за счет циклически повторяющихся процессов гипоксии - реперфузии при работе суставов приводит к повреждению синовиальных клеток, эрозии костной ткани и разрушению хряща [56, 84].

Низкий антиоксидативный статус клеток и тканей организма является возможным фактором риска для данного заболевания. У больных с остеоартрозом увеличивается оксидативный стресс и уменьшается активность антиоксидативных факторов. Среди маркеров окислительного стресса одним из распространенных является показатель окислительной модификации белков [39, 84, 136, 163].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воробьева Ирина Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. «Цитокиновый шторм» в патогенезе ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза крупных суставов / Занин С.А. [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - №. 3. - С. 9.

2. Алексеева Л.И. Новые подходы к ведению больных остеоартрозом в реальной клинической практике // Практическая медицина. -2015. - Т. 223, № 3 (88). - С. 24.

3. Алексеева Л.И., Стребкова Е.А. Остеоартроз и ожирение // Научно-практическая ревматология.- 2015. - Т. 53, № 5. - С. 542-552.

4. Анализ риска тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании суставов в раннем послеоперационном периоде у пациентов пожилого возраста./ Рязанцев Д.И. [и др.]. //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2015. - №. 4 (56). - а 97-101.

5. Антропова, И.П. Роль исходного функционального состояния системы гемостаза в реакции на стандартное хирургическое повреждение (эндопротезирование крупных суставов): автореф. ... дис. д-ра биол. наук. / Екатеринбург, 2014. -47 с.

6. Артериальная гипертензия у больных анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) и псориатическим артритом / Гайдукова И.З. [и др.]. // Артериальная гипертензия. - 2016. - Т. 22, №. 5.- С. 495-504.

7. Бадокин В.В. Остеоартроз коленного сустава: клиника, диагностика, лечение // Современная ревматология. - 2013. - №3. - С. 70-71.

8. Бадокин В.В. Современные аспекты патогенетической терапии остеоартроза // Медицинский совет. - 2013. - № 12. - С. 77-83.

9. Балабанова Р. М. Современный подход к терапии боли при остеоартрозе // Журнал «Лечащий Врач». - 2014. - №. 7. - С. 62.

10. Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Кащеева Т.К. [и др.] Современные алгоритмы и новые возможности пренатальной диагностики наследственных

и врожденных заболеваний: метод. реком. -СПб.: Изд-во Н-Л, 2013. -С. 150.

11. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Профилактика венозного тромбоэмболизма// Медико-социальные проблемы инвалидности. - 2017. - № 2. - С. 23-25.

12. Вазомоторная функция эндотелия у здоровых лиц: связь с типами характера / Киричук В.Ф. [и др.]. // Физиология человека. -2015. - Т. 41, № 3. - С. 106-111.

13. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16, №. 1. - С. 4 - 15.

14. Владимиров Ю.А. Глава I. Биологические мембраны - первичные источники и мишени свободных радикалов // Источники и мишени свободных радикалов в крови человека Монография. Под редакцией Ю.А. Владимирова. Москва, 2017.- С. 5 - 84.

15. Власов В.В. Доказательная медицина в начале XXI века. Независимый психиатрический журнал. - 2014. - №1. - С. 6 - 11.

16. Влияние длительной системной энзимотерапии на уровень сердечно-сосудистого риска у пациентов с остеоартрозом / Коваленко В.Н. [и др.]. // Украинский кардиологический журнал. - 2016. - №. 3. - С. 73-84.

17. Влияние различных факторов на кровопотерю при эндопротезировании тазобедренного сустава / Тихилов Р.М. [и др.]. // Травматология и ортопедия России. - 2012. - №. 3.- С.5-11.

18. Влияние розувастатина фенофибрата на эхокардиографические и биохимические показатели эндотелиальной реактивности в зависимости от полиморфизма генов pparg и ppara у больных гипертонической болезнью с ожирением/ Бабак О.Я. [и др.] // Новый армянский медицинский журнал.-2016. - Т. 10, № 1.- С. 87-93.

19. Влияние транексамовой кислоты на объем кровопотери и риск развития тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании

коленного сустава / Власов С.В. [и др.] // Политравма.- 2014. - № 2. - С. 15 -20.

20. Воробьева Н.А., Воробьева А.И., Юрьев Н.А. К вопросу оценки эндотелиальной дисфункции в условиях трансширотного рейса в арктике // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 67, № S3. - С. 108-109.

21. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, №. 1. - С. 32-39.

22. Гомазков О.А. Нейротрофическая терапия и концепция минипептидов. // Consilium Medicum. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 105-109.

23. Дисфункция эндотелия как маркер прогрессирования хронической болезни почек: актуальные вопросы профилактики, ранней диагностики, лечения, и медицинской реабилитации больных с неинфекционными заболеваниями травмами. Материалы III Межрегиональной научно-практической конференции врачей Центрального федерального округа с международным участием, посвященной 85-летию Ивановской государственной медицинской академии. / Омельяненко М.Г. [и др.]. - 2015. - С. 131-132.

24. Дисфункция эндотелия почки при ишемии/ реперфузии и ее предотвращение с помощью митохондриально-направленных антиоксидантов / С.С. Янкаускас [и др.] // Биохимия . - 2017. - Т 82, № 1. - С. 51-63.

25. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции / Воробьева Е.Н. Воробьев Р.И., Шарлаева Е.А. [и др.] // Acta Biologica Sibirica. - 2016.- №2 (1). - С. 2140.

26. Дмитриева Л.А., Лебедев В.Ф., Черных О.Л. Прогностическая значимость оценки цитокинового профиля у больных с коксартрозом при эндопротезировании тазобедренного сустава // Российский

иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9, № 3. - С. 56.

27. Евдокименко А.Н., Гулевская Т.С., Танашян М.М. Иммуногистохимические и ультраструктурные признаки нарушения атромбогенных свойств эндотелия при атеросклерозе каротидного синуса // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. - Т. 10, №. 4.- С 32-38.

28. Ершов Д.С., Копёнкин С.С., Скороглядов А.В. Профилактика и лечение тромбозов глубоких вен нижних конечностей при эндопротезировании тазобедренного сустава (обзор литературы) // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2015. - №. 3. -С. 14-19.

29. Зайцева Е.М., Алексеева Л.И., Насонов Е.Л. Патогенез остеоартроза и обоснование применения стронция ранелата // Научно-практическая ревматология. - 2013.- № 6.- С. 696-702.

30. Замечник Т.В., Рогова Л.Н. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотелиальной дисфункции и воспаления сосудистой стенки (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, № 2.- С. 393-394.

31. Замятин М.Н., Стойко Ю.М., Петрова Н.В. Патофизиологические основы выбора антикоагулянтов для профилактики и лечения тромботических осложнений в многопрофильном стационаре // Клиническая патофизиология.- 2017.- Т. 23, № 1. - С. 3-10.

32. Зеленин К.Н., Есаян А.М., Румянцев А.Ш. Оценка функциональной активности тромбоцитов при хронической болезни почек стадии 5д // Альманах клинической медицины. - 2018. -Т. 45, №. 7. - С. 547552.

33. Зиатдинов Б.Г., Ахтямов И.Ф., Садыков Р.И. Современные возможности профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей // Практическая

медицина. - 2015. - №. 4-1 (89).- С. 66-70.

34. Идиопатический тромбоз глубоких вен: современные подходы к диагностике и лечению / Варданян А.В. [и др.] // Флебология. -2014. - Т. 8, № 2. -С. 16 - 20.

35. Изменения в системе свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты как предиктор персистирования инекции и прогрессирования пиелонефрита у детей / Летифов Г.М. [и др.]. // Оренбургский медицинский вестник. - 2017. - Т. 5, № S3 (19). - С. 35-37.

36. Каратерзи Г.И. Влияние нормобарической гипоксии на кардиореспираторную ситему и использование его результатов санокреатологии..: автореф. дис. ... док. биол. наук. Кишинэу, 2015. - С. 1517.

37. Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений// Флебология. - 2015. - Т. 4, № 2.- С. 52.

38. Кишкун А.А. Назначение и клиническая интерпретация результатов лабораторных исследований// Руководство / Москва, 2016.- 436 с.

39. Клинико-лабораторные и прогностические особенности маскированной артериальной гипертензии у работающих женщин среднего возраста / Лямина Н.П. [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21, № 1. - С. 93 - 99.

40. Клиническое значение саркопении и миопении / Носков С.Н. [и др.]. // Русский медицинский журнал. Заболевания костно-мышечной системы- 2013.- № 21.- 1041 с.

41. Комкин В.А., Плахин Е.В., Руднов В.А. Местная продленная анальгезия послеоперационной раны у пациентов с дегенеративно дистрофическими заболеваниями поясничного отдела позвоночника с позиции психоэмоционального комфорта // Уральский медицинский журнал.

- 2013. - №. 4. - С. 101-104.

42. Кузнецова О.М., Хадашева З.С., Смирнова И.П. Ингибитор фактора роста эндотелия сосудов и тирозинкиназных рецепторов как направление ангиогенной терапии опухолей // Вестник Чеченского государственного университета. -2016. - № 4 (24). -С. 60-66.

43. Левин Г.Я., Сухарева Е.Г. Антитромбиновая активность микрососудов эритроцитов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2017. - Т. 162, № 6. - С. 718-721.

44. Мазуров В.И., Трофимова А.С., Трофимов Е.А. Факторы риска и некоторые аспекты патогенеза остеоартрита // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. -2016. -Т. 8, № 2. - С. 116-124.

45. Медведь В.И., Кирильчук М.Е., Дуда Е.М. Высокая легочная гипертензия и беременность // Артериальная гипертензия. - 2017. - №. 1 (51).- С. 47-53.

46. Метаболический синдром и его влияние на сердечно-сосудистые осложнения у больных, перенесших острый коронарный синдром / Абдельлатиф А.М., Шишова Т.А. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1-1. - 1346 с.

47. Новые лабораторные возможности мониторинга противотромботической терапии / Шмелева В.М. [и др.]. // Трансфузиология.

- 2014. - Т. 15, №. 4. - С. 29-34.

48. Обзор результатов реабилитации пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижней конечности / Жексембиева Д.Б. [и др.] // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2015. - № 1.- С. 543-546.

49. Овчинников Ю.В., Зеленов М.В. Принципы диагностики и лечения тромбоэмболии легочной артерии // Конференция «Информационные технологии в клинической практике» в московском

филиале Военно-медицинской академии. - 2017. - С. 60.

50. Омельченко В.О., Летягина Е.А., Королев М.А. Анализ ассоциированности полиморфизмов гена VEGF А с кардиоваскулярными факторами риска у пациентов с ревматоидным артритом // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2016. - №. S. - С. 248251.

51. Орадова А.Ш. Исследование D-димера в клинико-диагностической лаборатории / А.Ш. Орадова, З.К. Канжигалина, Р.К. Касенова, С.К. Турсынова // Вестник КазНМУ. - 2014. - № 2(2). - С. 279-281.

52. Особенности течения и ведения больных с остеоартрозом и ожирением / Артеменко Н.А., Багмет А.Д., Степанов В.А. [и др.]. // Курортная медицина.- 2015. - № 2.- С.61-64.

53. Особенности тромботических осложнений после эндопротезирования коленного сустава / Власова И.В. [и др.]. //Политравма. - 2018. - №. 2.- С. 69-74.

54. Остеоартрит коленных суставов и метаболический синдром: новые подходы к терапии / Алексеева Л.И. [и др.]. //Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, №. 2. - С. 157-163.

55. Отдаленные результаты лечения тромбоза глубоких вен голени и бедренно-подколенного сегмента. Солдатский Е.Ю. [и др.]. //Флебология. -2014. - Т. 8, №. 1. - С. 40-49.

56. Отек-набухание головного мозга: тактика ведения больных / Мартынов В.А. [и др.] // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - Т. 7, №. 1 (24).- С. 124-131.

57. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ранним ревматоидным артритом в рамках исследования РЕМАРКА (предварительные данные) /Новикова Д.С. [и др.]. // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, №. 1.- С.24-31.

58. Пантелеев М.А., Свешникова А.Н. Тромбоциты и гемостаз

//Онкогематология. - 2014. - №. 2.- С.65-73.

59. Пересада О.А., Косинская Л.Ф., Тимошенко Т.И., Солонко И.И. Ведение беременности и родов ВИЧ-инфицированных женщин // Медицинские новости. - 2012. - № 2. - С. 6-17.

60. Петрищев Н.Н., Васина Л.В. Нарушение адгезивной активности как форма эндотелиальной дисфункции// Трансляционная медицина. -2014. -№ 3 (28). - С. 5-15.

61. Пирадов М.А., Иллариошкина С.Н., Танашян М.М. Неврология XXI века: диагностические, лечебные и исследовательские технологии. В 3-х томах. - М., Атмо. - 2015.-Т. 2.-С.9-45.

62. Плеханов А.Н., Дамбаев А.Б. Инфекция мочевых путей: эпидемиология, этиология, патогенез, факторы риска, диагностика (обзор литературы) //Acta Biomedica Scientifica. - 2016. - № 1 (106). - С. 70-74.

63. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Дружинина Н.А. Прогностическая значимость маркеров эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью //Российский кардиологический журнал. - 2018. -№. 4 (156).- С.7-14.

64. Подольская А.А. Тромбоэмболия легочной артерии в клинике неотложной кардиологии /А.А. Подольская, З.Ф. Ким, Г.З. Афандиева // Вестник Современной Клинической Медицины. - 2013. - Т. 6. — Вып. 5. С. 71-75.

65. Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа и тромбозы у больных с антифосфолипидным синдромом /Решетняк Т. М. [и др.]. //Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, №. 1. - С. 76-84.

66. Попа А.В. Роль тромбофилии в развитии тромболитической микроангиопатии при гемолитико-уремическом синдроме у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Попа А.В. - М., 2014.- 26 с.

67. Приобретенные ингибиторы факторов свертывания крови / Папаян Л.П. [и др.]. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - № 4 (64). - С.

82-87.

68. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных и плечевой артерии, традиционных факторов риска в развитии сердечнососудистых осложнений у пациентов с микрососудистой стенокардией / Соболева Г.Н. [и др.]. // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №. 3 (143).- С.54-58.

69. Проект национальных клинических рекомендаций (основные положения) ассоциации ревматологов Рссии, Российской гастроээнтерологической ассоциации, Российского обществапо изучению боли «Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов» Насонов Е.Л. [и др.]. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2017. -Т. 27, № 5. -С. 69-75.

70. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургии. / Кузнецов М.Р., Марченко И.П., Федоров Е.Е. // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. - 2018. - №. 1-2. - С. 20-25.

71. Профилактика тромботических осложнений при проведении эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями вен нижних конечностей / Злобин О.В. [и др.]. // Вестник волгоградского государственного университета.- 2018. -Т.1 (65). - С. 106-109.

72. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Современные представления о физиологической и патологической боли // Патогенез. -2015. -Т. 13, № 1. -417 с.

73. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Андрияшкин А.В. [и др.]. // Флебология. - 2015. - Т. 4, №. 9- 2. - С. 1.

74. Сафаров Д.М., Артыков К.П. Профилактика гемокоагуляционных осложнений при эндопротезировании врожденного вывиха бедра //Вестник

Смоленской государственной медицинской академии. - 2018. - Т. 17, №. 1.-С. 132-136.

75. Стогов М.В., Овчинников Е.Н., Сазонова Н.В. Особенности метаболического статуса пациентов разных возрастных групп на стадиях остеоартроза крупных суставов // Успехи геронтологии. - 2015. - Т. 28, №. 1.

- С. 86-90.

76. Стойко Ю.М., Карташева Е.Д. Выбор антикоагулянта у пациента с венозными тромбоэмболическими осложнениями // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. -2016. -№ 1-2.

- С. 29-35.

77. Субклиническое поражение магистральных артерий при ревматоидном артрите и иммунологические маркеры метаболизма костной ткани /Князева Л.И. [и др.]. //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2018. - №. 1. - С.61-71.

78. Суковатых Б.С., Суковатых М.Б., Перьков С.О. Результаты профилактики венозного тромбоэмболизма после ортопедических операций // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. - 2017. - Т. 176, №. 5.- С.16-20.

79. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы) //Российский медико-биологический вестник имени академика ИП Павлова. - 2012. - №. 4.- С. 151-157.

80. Танькут В.А., Маколинец К.В. Консервативное лечение больных с гонартрозом на ранних стадиях (обзор литературы) //Ортопедия, травматология и протезирование. - 2013. - №. 4. - С. 122-127.

81. Титов В.Н. Филогенетическое и функциональное различие биологических реакций гидродинамического и артериального давления. Локальная биологическая реакция воспаления и системное повышение артериального давления //Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. -Т. 60, №. 7.- С.16-26.

82. Травматология и ортопедия: учебник / [Н.В. Корнилов]; под ред. Н. В. Корнилова. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 592 с.

83. Тромбоэмболия лёгочной артерии: современные подходы к диагностике и лечению / Остапенко Е.Н., Новикова Н.П.// Экстренная медицина. - 2013. - № 1 (5). - С. 84-110.

84. Хроническая цереброваскулярная патология, эндотелиальная дисфункция и эффективность релиз-активных препаратов к эндогенным регуляторам мозга / Рачин А.П. [и др.] //Лечащий врач. - 2018. - №. 3. - С. 89-89.

85. Цурко В.В., Елисеев М.Е., Воробьев П.А. Особенности течения подагры в пожилом возрасте // Тер.архив. - 2014. - №5. - С. 50-55.

86. Частота встречаемости полиморфизмов гена фактора V (A506G), гена протромбина ^20210А) и гена MTHFR (С677 Т И А1298 С) у здоровых доноров крови Санкт-Петербурга / Колосков А.В. [и др.]. // Гематология. -2015. - Т. 16, №. 3. - С. 682-689.

87. Чичасова Н.В. Лечение боли у пациентов с остеоартрозом различной локализации // Медицинский совет/ - 2014. - № 17. - С.11

88. Чичасова Н.В. Современная терапия остеоартроза алфлутоп в клинической практике: экспериментальные и клинические данные //Медицинский совет. - 2017. - №. 17.- С. 138-145.

89. Швальб А.П., Швальб П.Г., Грязнов С.В. Предикторы рецидива варикозой болезни вен нижних конечностей// Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 20, № 2. - С. 377-378.

90. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Замятин М.Н., Карташева Е.Д. Стандартный и новые режимы антикоагулянтной терапии при тромбоэмболии легочной артерии // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014. - № 10. - С. 109-112.

91. Шевченко, Ю.Л. Эндотелиальная дисфункция в развитии

варикозной болезни вен нижних конечностей и возможности ее коррекции / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, В.Г. Гудымович, А.М. Никитина // Медицинский вестник юга России. - 2014. - №4. - С. 112-119.

92. Шибилова М.У. Генетические аспекты ишемического инсульта. Иммуновоспалительные цитокины в патогенезе ишемического инсульта //Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2014. - №. 2. - С. 131-133.

93. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г. Остеоартроз: детерминанты боли, подходы к лечению. // РМЖ. - 2016. - Т. 24, № 22.- С. 1476-80.

94. Щеглов, Э.А. Современные тенденции в диагностике, лечении и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (сравнительный обзор российских клинических рекомендаций) /Э.А. Щеглов //Материалы VII-ой научнопрактической конференции хирургов Северо-Западного федерального округа Российской Федерации. - СПб., 2016. - С.104-105.

95. Эндотелиальная дисфункция в генезе сердечно-сосудистой патологии-возможности диагностики и ее коррекции / Шевченко Ю.Л. [и др.]. //Материалы Международного Конгресса «Славянский венозный форум» , 28-29 мая 2015 г., г. Витебск. - 2015.- С. 217-219.

96. Эндотелий-зависимые механизмы регуляции тонуса сосудов при ишемическом инсульте / А.М. Долгов [и др.] // Казан. мед. журн. - 2013. - Т. 94, № 1. - С. 9-13.

97. Эффективность электронейростимуляции как метода профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава / Ахтямов И.Ф., Зиатдинов Б.Г., Кильметов Т.А., Гарифуллов Г.Г. // ПМ. 2017. - №8 (109). - С. 30.

98. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. / Konstantinides SV // Eur Heart J. - 2014. - 35(45). - Р. 3145-6.

99. A functional bioassay to determine the activity of anti-VEGF antibody therapy in blood of patients with cancer. / Wentink MQ [et al.]. // Br J Cancer. -

2016. - 115(8). - P. 940-948.

100. Arachchillage D. R. J., Makris M. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications: Should We Test? Seminars in thrombosis and hemostasis. // Thieme Medical Publishers, 2018.

101. Association between platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis in a separate ethnic group. / Huang XY [et al.]. // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2017.- 63(11): 111-115.

102. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of venous thromboembolism: a meta-analysis. / Wang J [et al.]. // Thromb Res.- 2014. - Vol. 134(6). P.1241-1248.

103. Atherogenic lipid profile and high sensitive C-reactive protein in patients with rheumatoid arthritis. / Singh HV [et al.]. // Clin Biochem. - 2013. -46(12): 1007-1012.

104. Biochemical and immunological parameters as indicators of osteoarthritis subjects: role of OH-collagen in auto-antibodies generation. / Ashraf JM [et al.]. // EXCLI J. - 2015.- Vol.14.- P. 1057-66.

105. Breivik, H, Eisenberg, E and O'Brien, T. The individual and societal burden of chronic pain in Europe: the case for strategic prioritisation and action to improve knowledge and availability of appropriate care. // BMC Public Health. -2013.- Vol. 13.- 1229 p.

106. Chondrocyte Apoptosis in the Pathogenesis of Osteoarthritis. / Hwang HS, Kim HA. // Int J Mol Sci. - 2015.- 16(11). - P. 26035-54.

107. Chudej J. Prothrombin gene 20210A mutation in Slovak population / J. Chudej, I. Plameñová // Vnitr Lek. - 2016. - Vol. 62. - № 4. - P. 281- 286.

108. Comments on the 2014 ESC Guidelines on the Diagnosi and Management of AcutePulmonary Embolism SEC Working Group for the ESC 2014 Guidelines on theDiagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism, Expert Reviewers for theESC 2014 Guidelines on the Diagnosis and Management of Acute PulmonaryEmbolism, SEC Clinical Practice Guidelines

Committee Rev Esp Cardiol. - 2015. -68. -P. 10-6.

109. Common variation in PHACTR1 is associated with susceptibility to cervical artery dissection / S. Debette [et al.]. CADISP group // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47. - P. 78-83.

110. Comparative effectiveness of low-molecular-weight heparins versus other anticoagulants in major orthopedic surgery: a systematic review and metaanalysis. / Sobieraj DM [et al.]. // Pharmacotherapy. -2012.- 32(9). - P. 799-808.

111. Correlation with Platelet Parameters and Genetic Markers of Thrombophilia Panel (Factor II g.20210G>A, Factor V Leiden, MTHFR (C677T, A1298C), PAI-1, p-Fibrinogen, Factor XIIIA (V34L), Glycoprotein Ilia (L33P)) in Ischemic Strokes / S. Tasdemir [et al.] // Neuromolecular Med. - 2016. - Vol. 18, № 2. - P. 170-176.

112. C-reactive protein in the prediction of cardiovascular diseases: Overview of the latest clinical studies and public health practice. / Avan A [et al.]. //J Cell Physiol. - 2018 Jun 22.

113. Deep Vein Thrombosis in Intensive Care/ Boddi M, Peris A. //Adv Exp Med Biol. - 2017; 906. - P. 167-181.

114. Defining arthritis for public health surveillance: methods and estimates in four US population health surveys / Murphy LB [et al.]. // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2017; 69(3): 356-367.

115. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascularadjustments to perturbations in oxygen homeostasis// Am J Physiol Cell Physiol.-2001.- Vol. 280, № 6,- P.C1367-C1374.

116. Double trouble: the impact of multimorbidity and deprivation on preference-weighted health related quality of life a cross sectional analysis of the Scottish Health Survey. / Lawson KD [et al.]. // Int J Equity Health. - 2013 20;12:67.

117. Effect of a near-universal hospitalization-based prophylaxis regimen on annual number of venous thromboembolism events in the US. / Heit JA [et al.]

// Blood. 2017 Jul 13; 130 (2): 109-114.

118. Effect of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa PLA2 Polymorphism on Severity of Pulmonary Thromboembolism. / Boroujeni HR [et al.]. // Tanaffos. -2014; 13(3):14-22.

119. Elevated high-sensitivity C-reactive protein as a risk marker of the attenuated relationshipbetween serum cholesterol and cardiovascular events at older age. The ARIC Study. / Whelton SP [et al.] // Am J Epidemiol. - 2013.-178(7). - P. 1076-84.

120. Enhanced suppressor of cytokine signaling 3 in arthritic cartilage dysregulates human chondrocyte function. / van de Loo FA [et al.]. // Arthritis Rheum (2012) 64:3313-23.

121. Epidemiology of venous thromboembolism in the Framingham Heart Study. / Puurunen MK [et al.]. // Thromb Res. - 2016 Sep;145:27-33.

122. Essential role of sympathetic endothelin a receptors for adverse cardiac remodeling. / Lehmann LH [et al.]. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014 Sep 16;111(37): 13499-504.

123. Evidence of cartilage repair by joint distraction in a canine model of osteoarthritis. / Wiegant K [et al.]. // Arthritis Rheumatol. - 2015; 67(2):465-74.

124. Factor V Leiden and Cardiopulmonary Bypass. / Uppal V [et al.]. // J Extra Corpor Technol. -2015; 47(4):223-7.

125. Ferrera N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells // Biochem Biophys Res Commun 1989; 161:851—858.

126. Fibrin mechanical properties and their structural origins. / Litvinov RI, Weisel JW. // Matrix Biol. - 2017 Jul; 60-61:110-123.

127. Floyd C.N. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa as a risk factor for stroke: a systematic review and meta-analysis / C. N. Floyd, B. H. Ellis, A. Ferro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9.- № 7. - P. 100239.

128. Frequency of combined factor V and factor VIII deficiency in

southern Iran. / Haghpanah S, Karimi M. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2013; 24(4):458-9.

129. Geerts W. Central venous catheter-related thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2014(1):306-11.

130. Genetic polymorphism of ITGA2 C807T can increase the risk of ischemic stroke / Wu G. [et al.] // Int J Neurosci.- 2014 - № 124 - P. 841-51.

131. Genetic Risk Factors of Venous Thromboembolism in the East Algerian Population / S. Moussaoui [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2015. -Aug 23.

132. Genetics of Venous Thrombosis: update in 2015. / Morange PE, Suchon P, Tregouet DA. // Thromb Haemost. 2015 Nov;114(5):910-9.

133. Genome -wide association studies in neurology / M.-S. Williams Tan [et al.] // Ann. Transl. Med. - 2014. - Vol. 2. - P. 124.

134. Gerber,H.P. Vascularendothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl2 andA1 in vascular endothelial cells /H.P. Gerber, V. Dixit, N. Ferrara // J. Biol. Chem. -1998. - Vol.273, № 21.

135. Gerhardt A, Scharf RE, Greer IA, Zotz RB. Hereditary risk factors for thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. // Blood. - 2016 Nov 10; 128(19):2343-2349.

136. Glutathione attenuates ethanol-induced alveolar macrophage oxidative stress and dysfunction by downregulating NADPH oxidases. / Yeligar SM, Harris FL, Hart CM, Brown LA. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Mar 1;306(5):L429-41.

137. Hereditary and Acquired Thrombophilia in Splanchnic Vein Thrombosis: A Single-Center Experience. Mutreja D [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2015 Sep; 21(6): 521-6.

138. Hereditary risk factors of thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt [et al.] // Blood, 2016. - Sep 9.

139. High-Sensitivity C-Reactive Protein and Risks of All-Cause and Cause-Specific Mortality in a Japanese Population. / Nisa H[et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2016; 17(5): 2643-8.

140. Historical aspects of rheumatic fever. / Steer AC. // J Paediatr Child Health. - 2015 Jan;51(1):21-7.

141. Homozygous factor V Leiden and double heterozygosity for factor V Leiden and prothrombin mutation / Y. Saemundsson [et al.] // J. Thromb Thrombolysis.- 2013. - Vol. 36, № 3. - P. 324-331.

142. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M., Winer J., Ferrara N. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms // J Biol Chem. 1992. T. 267. №36. - C. 26031-26037.

143. Identification and functional characterization of a novel F5 mutation (Ala512Val, FVB onn) associated with activated protein C resistance. / Pezeshkpoor B [et al.] // J Thromb Haemost. - 2016 Jul;14(7): 1353-63.

144. Incidence and clinical presentation of portal vein thrombosis in cirrhotic patients. / Cagin YF [et al.]. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2016 Oct; 15(5): 499-503.

145. Inflammation and Arterial Hypertension: From Pathophysiological Links to Risk Prediction. / Pietri P, Vlachopoulos C, Tousoulis D. // Curr Med Chem. - 2015; 22(23): 2754-61.

146. Inflammatory Markers and Their Role in Assessing Prognosis of patients With Stable CoronaryArtery Disease After Coronary Stenting]. / Tomilova DI [et al.]. // Kardiologiia.- 2015; 55(11):88-93.

147. Integrin aipi differentially regulates cytokine-mediated responses in chondrocytes / R. Parekh [et al.].// Osteoarthritis Cartilage, 2014. - №22 (3). -P.499-508.

148. Interleukin 6(-174G/C) variant and its circulating levels in coronary artery disease patients and their first degree relatives. / Galimudi RK [et al.] // Inflammation. - 2014 Apr. - 37(2). P. 314-21.

149. Interleukin-6 and interleukin-11: same same but different. / Garbers C, Scheller J. // Biol Chem. - 2013 Sep; 394(9): 1145-61.

150. International Society on thrombosis and haemostasis core curriculum project: core competencies in clinical thrombosis and hemostasis. / McLintock C [et al.]. // J Thromb Haemost. - 2016 Jan;14(1):3-27.

151. Ischemic stroke in a patient with hetrozygous factor v leiden mutation: an uncommon association / P. S. Ghalaut [et al.] // Indian J. Hematol Blood Transfus, 2014. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 335-337.

152. Johnson VL, Hunter DJ. The epidemiology of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2014 Feb; 28(1): 5-15.

153. Laboratory-monitored fondaparinux and coagulation activity in association with total hip replacement. / Virtanen L [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2014 Sep; 25(6): 597-603.

154. LeCouter, J. et al. Angiogenesis-independent endothelial protection of liver: role of VEGFR-1. Science 299, (2003) 890-893.

155. Libby P, Hansson GK. Inflammation and immunity in diseases of the arterial tree: players and layers. // Circ Res. - 2015 Jan 16;116(2):307-11.

156. Libby P, Hansson GK. Taming Immune and Inflammatory Responses to Treat Atherosclerosis.// J Am Coll Cardiol. - 2018 Jan 16; 71(2): 173-176.

157. Lindgren A. Stroke genetics: a review and update / A.Lindgren// J. Stroke, 2014. - Vol. 16. - P. 114-123.

158. Lisowska B., Kosson D., Domaracka K. Lights and shadows of NSAiDs in bone healing: the role of prostaglandins in bone metabolism // Drug design, development and therapy. - 2018. - T. 12. - C. 1753.

159. Macovei L, Presura RM, Arsenescu-Georgescu C. Systemic or local thrombolysis in high-risk pulmonary embolism. // Cardiol J, 2015. - 22(4): 467474.

160. Macrae D.J., Field D.Our study 20 years on: UK collaborative randomised trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. // Intensive

Care Med. - 2016 May; 42(5):841-843.

161. Mandatory contrast-enhanced venography to detect deep-vein thrombosis (DVT) in studies of DVT prophylaxis: upsides and downsides / Hirsh J. [et al.] //Thromb Haemost. - 2014 Jan; 111(1): 10-3.

162. Maternal genotype and severe preeclampsia: a HuGE review. / Fong FM [et al.]. //Am J Epidemiol. - 2014 Aug 15;180(4):335-45.

163. McCordMC, Aizenman E. The role of intracellular zinc release in aging, oxidative stress, and Alzheimer's disease.// Front Aging Neurosci. - 2014 Apr 17;6:77.

164. Messner B., Bernhard D. Smoking and cardiovascular disease: mechanisms of endothelial dysfunction and early atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - V. 34. - N 3. - P. 509-515.

165. Metabolic syndrome and elevated C-reactive protein levels in elderly patients with newly diagnosed depression. Park S, Joo YH, McIntyre RS, Kim B. // Psychosomatics. - 2014 Nov-Dec;55(6):640-9.

166. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / Guyatt GH [et al.]. // Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):S.53-70.

167. Mitochondrially targeted compounds and their impact on cellular bioenergetics. / Reily [et al.]. // Redox Biol. 2013;1(1):86-93.

168. Mole, D.R., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. and Ratcliffe, P.J. Regulation of HIF by the von Hippel-Lindau tumour suppressor: implications for cellular oxygen sensing. IUBMB Life 52 (2001) 43-47.

169. Moreno PR, Purushothaman M, Purushothaman KR. Plaque neovascularization: defense mechanisms, betrayal, or a war in progress. // Ann N Y Acad Sci. - 2012 Apr; 1254:7-17.

170. PAI1 blocks NMDA receptor-mediated effects of tissue-type plasminogen activator on cell signaling and physiology / Gonias SL [et al.]. // J Cell Sci. 2018 Jul 26; 131(14).

171. Parveen F. Should factor V Leiden mutation and prothrombin gene polymorphism testing be done in women with recurrent miscarriage from North India? / F. Parveen, A. Shukla, S. Agrawal // Arch Gynecol Obstet. - 2013. - Vol. 287.- № 2. - P. 375-381.

172. Pharmacogenomic control of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism predominant risk factor of development of chronic heart failure and target of enalapril treatment / A.T. Tepliakov [et al.]. // Kardiologiia. - 2013.- Vol. 53. - № 3. - P. 9-14.

173. Plasminogen activator inhibitor-1 serves an important role in radiation-induced pulmonary fibrosis / Sachiko Shioya [et al.] // Exp Ther Med. 2018 Oct; 16(4): 3070-3076.

174. Platelet glycoprotein IIIa Leu33Pro gene polymorphism and coronary artery disease: A meta-analysis of cohort studies. / Verdoia M [et al.]. // Platelets. 2015; 26(6): 530-5.

175. Polymorphism in integrin ITGA2 is Associated with ischemic stroke and altered serum cholesterol in Chinese Individuals. / Lu JX [et al.]. // Balkan Med J. - 2014 Mar; 31(1): 55-9.

176. Poole AR. The growth plate: Cellular physiology, cartilage assembly and mineralization./ In: Hall B, Newman S (eds.) Cartilage: Molecular Aspects. CRC Press, Boca Raton, FL, USA.- 1991.- P. 179-211.

177. Portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. / von Köckritz L, De Gottardi A, Trebicka J, Praktiknjo M. // Gastroenterol Rep (Oxf). - 2017 May;5(2):148-156.

178. Possible incorrect genotyping of heterozygous factor V Leiden and Prothrombin 20210 genemutations by the GeneXpert assay. / Marturano A, Bury L, Gresele P. // Clin Chim Acta. - 2014 Aug 5; 435:36-9.

179. Prediction of treatment response in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: the Skaraborg diabetes register. / Pikkemaat M, Melander O, Hjerpe P, Bengtsson Bostrom K. // J Diabetes Complications. - 2017 May; 31(5):854-858.

180. Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss. Mahmutbegovic E [et al.]. // Bosn J Basic Med Sci. - 2017 Nov 20; 17(4):309-314.

181. Prevention of venous thromboembolic events with low-molecular-weight heparin in the non-major orthopaedic setting: meta-analysis of randomized controlled trials. Chapelle C [et al.]. // Meta-Embol Group. Arthroscopy. - 2014 Aug;30(8):987-96.

182. Prevention of venous thromboembolism and anticoagulant therapy. / Yorozu T. // Masui. - 2014 Mar;63(3):278-86.

183. Prospective study of y' fibrinogen and incident venous thromboembolism: The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (Lite) / A.R. Folsom [et al.] // Thromb Res.- 2016. - Vol. 139. - P. 44-49.

184. Quadruple vessel coronary artery bypass grafting in a 14-year-old child with plasminogen activator inhibitor-1 4G/4G gene polymorphism /Cvetkovic D. [et al.]. //Seminars in cardiothoracic and vascular anesthesia. - Sage CA: Los Angeles, CA : SAGE Publications. - 2016. - T. 20, №. 2. - C. 163-167.

185. Quadruple Vessel Coronary Artery Bypass Grafting in a 14-Year-Old Child With Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/4G Gene Polymorphism / D. Cvetkovic [et al.] // Semin Cardiothorac Vasc Anesth. - 2016. - Vol. 20.- № 2. - P. 163-167.

186. Real-time DNA Amplification and Detection System Based on a CMOS Image Sensor. / Wang T, Devadhasan JP, Lee do Y, Kim S. // Anal Sci. -2016; 32(6): 653-8.

187. Real-Time Ligand Binding of Fluorescent VEGF-A Isoforms that Discriminate between VEGFR2 and NRP1 in Living Cells. / Peach CJ [et al.]. //

Cell Chem Biol. - 2018 Jul 18. pii: S2451-9456(18)30226-5.

188. Reasons for the persistent incidence of venous thromboembolism. / Heit JA [et al.] // Thromb Haemost. 2017 Jan 26; 117(2):390-400.

189. Recognition functions of pentameric C-reactive protein in cardiovascular disease. Agrawal A, Gang TB, Rusinol AE. // Mediators Inflamm -2014:319215.

190. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. /Ridker PM [et al.]. // Cantos Trial Group. Lancet. - 2018 Jan 27; 391(10118): 319-328.

191. Ridker PM, Narula J. Will reducing inflammation reduce vascular event rates? // JACC Cardiovasc Imaging. - 2018 Feb;11(2 Pt 2):317-319.

192. Role of Chondrocytes in Cartilage Formation, Progression of Osteoarthritis and CartilageRegeneration. /Akkiraju H, Nohe A. // J Dev Biol. -2015 Dec; 3(4): 177-192.

193. Role of endothelial cell-derived angptl2 in vascular inflammation leading to endothelial dysfunction and atherosclerosis progression. / Horio E [et al.]. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014 Apr; 34(4): 790-800.

194. Role of tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in psychological stress and depression / Shih-Jen Tsai // Oncotarget. 2017 Dec 22; 8(68): 113258-113268.)

195. Romagnoli P. The role of metabolic reprogramming in T cell fate and function. / Patsoukis N [et al.]. // Curr Trends Immunol. - 2016;17:1-12.

196. Ruhrberg C, Gerhardt H, Golding M, Watson R, Ioannidou S, Fujisawa H. Spatially restricted patterning cues provided by heparin-binding VEGF-A control blood vessel branching morphogenesis // Genes Dev. 2002. 16: 2684-98.

197. Semenza G: Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1. Biochem Pharmacol 64:993-998, 2002.

198. Significance of C-reactive protein in predicting fetal inflammatory response syndrome. / Bartkeviciene D [et al.] // Ginekol Pol. - 2015 Dec; 86(12): 926-31.

199. Soluble TNF receptors are produced at sites of inflammation and are inversely associated with self-reported symptoms (WOMAC) in knee osteoarthritis / A.P. Simao [et al.]. // Rheumatology international. - 2014. - Vol.34. - №12. - P. 1759-1763.

200. Specific therapy to regulate inflammation in rheumatoid arthritis: molecular aspects. / García-Hernández MH [et al.]. // Immunotherapy. - 2014; 6(5): 623-36.

201. Study Group of Neonatal Infectious Diseases Affiliated to the Italian Society of Neonatology. Portal Vein Thrombosis in a Preterm Newborn with Mutation of the MTHFR and PAI-1 Genes and Sepsis by Candida parapsilosis / M. Giuffre [et al.] // Am J. Perinatol, 2016. - Vol. 33,. - № 11. - P. 1099- 1103.

202. Study of thrombophilia in recurrent pregnancy loss. / Hansda J, Roychowdhury J. //J Obstet Gynaecol India. - 2012 Oct; 62(5):536-40.

203. Systemic inflammation and cardiovascular risk factors predict rapid progression of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. / del Rincón I [et al.]. // Ann Rheum Dis. - 2015;74(6):1118-23.

204. Temporomandibular joint arthritis: Clinical, orthodontic, orthopaedic and surgical approaches. / Ferri J [et al.]. // Int Orthod. 2018 Jul 12. pii: S. 17617227

205. The Burden of Rheumatoid Arthritis in Russia. / Pedersini R [et al.] // Value Health. - 2015; 18(7): A651.

206. The changing face of hemostasis testing in modern laboratories: consolidation, automation, and beyond. / Lippi G, Plebani M, Favaloro EJ. // Semin Thromb Hemost.- 2015 Apr;41(3):294-9.

207. The diagnosis of symptomatic recurrent pulmonary embolism and deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH. / Ageno W [et al.]. // J

Thromb Haemost.- 2013.- 11(8):1597-1602.

208. The influence of ITGB3 gene polymorphism on the frequency of arterial hypertension in patients with acute coronary syndrome /T. Iu. Zotova [et al.] // Klin Med (Mosk). - 2013. - Vol. 91.- № 8. - P. 22-24.

209. The therapeutic value of laboratory testing for hypercoagulable states in secondary stroke prevention. / Kalaria C, Kittner S. // Neurol Clin. - 2015 May; 33(2): 501-13.

210. Thoracic epidural analgesia reduces myocardial injury in ischemic patients undergoing major abdominal cancer surgery. / Mohamad MF [et al.]. // J Pain Res. - 2017 Apr 12;10:887-895.

211. Thrombophilia and Pregnancy Complications./ Simcox LE [et al.]. // Int J Mol Sci. - 2015 Nov 30; 16(12): 28418-28.

212. Thromboprophylaxis with enoxaparin and direct oral anticoagulants in major orthopedic surgeryand acutely ill medical patients: a meta-analysis. / Cimminiello C [et al.]. // Intern Emerg Med. - 2017 Dec;12(8): 1291-1305.

213. Vascular graft thrombosis secondary to activated protein C resistance: a case report and literature review. / Pejkic S [et al.]. // Vascular. - 2014 Feb; 22(1): 71-6.

214. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation / H. P. Gerber, T.H. Vu, A.M. Ryan, J. Kowalski, Z. Werb, N. Ferrara // Nat Med. - 1999. - № 5. - P. 623-628.

215. Venous thromboembolism after major venous injuries: Competing priorities. / Frank B [et al.]. // J Trauma Acute Care Surg. - 2017 Dec; 83(6):1095-1101.

216. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. / Bates SM [et al.]. // Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl): 691S-736S.

217. Whole exome sequencing analysis reveals TRPV3 as a risk factor for

cardioembolic stroke / C. Carrera [et al.]; Metastroke Consortium, ISGC Consortium and Genestroke Consortium // Thromb Haemost., 2016. - Vol. 8, № 116 (6). - P. 1165-1171.

218. Whole exome sequencing in thrombophilic pedigrees to identify genetic risk factors for venous thromboembolism. / Cunha MLR [et al.]. // PLoS One. - 2017 Nov 8;12(11):e0187699.

219. Yin K., Agrawal D.K. Vitamin D and inflammatory diseases / K. Yin, D.K. Agrawal //J. Inflamm. Res..- 2014.- №7.- P.69-87.

220. Zhang X.F. Association between the FGB gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis / X.F. Zhang, T.Y. Luo // Genet Mol Res, 2015. -Vol. 6, № 14 (1). - P. 1741-1747.

ПРИЛОЖЕНИЕ

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР

(двшество сЙг^аЬичеиной ответствен костью «Медицинский 1)1 Центр» 413100, Сар&товскан область, г. Энгельс, ул.М.Горького, д.26.

✓ тел'-'(8453) Я-2251 www.di-center.ru; е-ша!I: (К-ссп1ге№таil.ru --_----

* V -у?, / о»

Результат генетического исследования.

Заявка: 303027

ФИО: Дата рождения: 01.01.1983

Дата взятия материала: 17.04.2015

41.815 профиль генетического исследования "П.тмо-скрин. Плазменные факторы системы свертывания крови"_______

Ген. Функция гена. Полиморфизм, rs Аллель Результат пациента

«нейтральный» «риска»

¥2 - протромбин (фактор 11 свёртывания крови). Кодирует предшественник тромбина, стимулирующего образование тромба 20210 G>A, rs 1799963 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен

Р5 (фактор V свёртывания крови). Колирует белковый кофактор при образовании тромбина из протромбина R534Q G>A, rs6025 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен.

Р7(фактор VII свёртывания крови). Кодирует белок, участвующий в образовании тканевой протромбиназы, отвечает за превращение протромбина R353Q G>A, rs6046 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен.

РСВ - фибриноген (фактор I свёртывания крови). Кодирует предшественник фибрина, образующий основу фибринового тромба. 455 G>A, rs 1800790 G/G G/A, A/A G/A Увеличена экспрессия гена, приводящая к повышению фибриногена в крови на 10-30%.

Серпин 1 (РАМ) антогонист тканевого активатора плазминогена. Кодирует витамин К-зависимый нротеолитический фермент, который активизируется под действием тромбина. -675 5G>4G, rs 1799768 5G/5G 5G/4G, 4G/4G 5G/4G Повышение уровня PA1-I в крови, снижение фибринолитической активности крови.

Заключение: Из 5 исследованных полиморфизмов выявлены два неблагоприятных аллеля - в гене фибриногена - гз1800790, гетерозигота, и в гене антагонисте тканевого активатора пчазминогена -п1799768, гетерозигота.

Полиморфизм гена ЕСВ в неблагоприятном варианте приводит к повышении уровня фибриногена в крови, обусловливает повышенный риск инсульта с многоочаговоапью поражении, может приводить к привычному невынашиванию беременности, фетоплацентарной недостаточности и гипоксии плода.

Полиморфизм генаРА1-1 в неблагоприятном варианте приводит к сниж ению фибринолитической активности крови, что повышает риск коронарных нарушений, приводит к привычному невынашиванию беременности, гипоксии и задержке развития плода, увеличивает риск развития тяжёлого гестоза в 2-4 раза.

Поскольку неблагоприятные аллели выявлены в гетерозиготном виде, риск развития перечисленных нарушений умеренный.

Для получения индивидуальных рекомендаций по результатам исследования рекомендуется пройти консультацию врача-генетика.

Исполнитель: Д-р биол. наук Гаранина С.Б.

Рисунок 8. Протокол профиля генетического исследования «Плазмо-скрин. Плазменные факторы системы свертывания» с неблагоприятными аллелями.

с/с)

5

6/6)

С/С]

с/с)

г- 1 1 1 \

ЕБбСТСвСТв

5

Рисунок 9. Заключение по данным нуклеотидных последовательностей пиросеквенирующего синтеза с неблагоприятными аллелями

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР

Общество с ограниченной ответственностью «Медицинский 01 Центр» 413100, Саратовская область, г. Энгельс, ул.М.Горького, д.26.

тел [phone]; факс [phone]

е-таП: [e-mail]

Номер заявки: 303028

п Химического исследования.

Дата заявки: 17.04.2015

ФИО:

Дата рождения: 01.01.1962

41.815 ипоФиль генетическою исследования "П.'кимо-скрин. Плашенныс факторы

системы свертывания кров Ген. Функция гена. 1 Аллель Результат пациента

Пмчморфичм,rs «нейтральный» «риска»

Р2 - протромбин (фактор II свертывания крови). Кодирует предшественник тромбина, стимулирующего 20210 G>A, rs 1799963 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен.

Р5(фактор V свёртывания крови). Кодирует белковый кофактор при образовании R534Q G>A. rs6025 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен.

р7(фактор VII свертывания крови). Кодирует белок, участвующий в образовании тканевой протромбиназы, отвечает за превращение R353Q G>A, rs6046 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен.

РвВ - фибриноген (фактор 1 свертывания крови). Кодирует предшественник фибрина, образующий основу 455 G>A. rs 1800790 G/G G/A, A/A G/G Аллель риска не выявлен.

Серпин 1 (РАМ) антогонист тканевого активатора плазминогена. Кодирует витамин К-зависимый протеолитический фермент, который активизируется под действием тромбина. -675 5G>4G, rs 1799768 5G/5G 5G/4G, 4G/4G 5G/5G Аллели риска не выявлен.

Заключение: В генах плазменных факторов свертывания крови при исследовании 5 полиморфизмов неблагоприятные аллели «риска» не выявлены.

Исполнитель: Д-р виол, наук Гаранина СБ.

Рисунок 10. Протокол профиля генетического исследования «Плазмо-скрин. Плазменные факторы системы свертывания» с невыявленными аллелями «риска».

A/SI

c/cl

1

1 1 1 V...._ V 1

Рисунок 11. Нуклеотидная последовательность пиросеквенирующего синтеза с невыявленными аллелями «риска».