Инсулинподобный фактор роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Гринвальд, Дарья Вячеславовна

• Гринвальд, Дарья Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гринвальд, Дарья Вячеславовна

Введение.

Список сокращений

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований 3.1. Результаты гормонального обследования больных синдромом страницы

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Этиология синдрома поликистозных яичников.

1.2. Патогенез синдрома поликистозных яичников.

1.2.1. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.

1.2.2. Инсулиноподобный фактор роста.

1.3. Клиника и диагностика синдрома поликистозных яичников

1.4. Лечение синдрома поликистозных яичников.

1.5. Синдром гиперстимуляции яичников. поликистозных яичников

3.2. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза больных синдромом поликистозных яичников.

3.3. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников.

3.4. Клиническая эффективность комбинированного лечения ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом больных синдромом поликистозных яичников.

3.5. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в крови женщин с синдромом гиперстимуляции яичников и клиническая эффективность синтетического аналога соматостатина в терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инсулинподобный фактор роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников»

Актуальность темы: Синдром; поликистозных яичников (СПЯ) является относительно частой причиной нарушений менструального цикла и бесплодия. Синдром поликистозных яичников встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80-90%. всех форм гиперандрогенемии [40, 107, 140]. Женщины с СИЯ" составляют около/ половины больных с эндокринным бесплодием [35, 40, 42].

Сведения* о патогенезе СПЯ противоречивы; Центральными звеном-патогенеза; СПЯ является гиперпродукция ЛГ гипофизом, выявляемая у 4080% больных [42, 48, 74]. По одной из многочисленных теорий [166], к повышению ЛГ приводит усиленная секреция; гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ), секретирующегося в дискретном- режиме под контролем половых» стероидных гормонов, моноаминов и опиоидных пептидов. Определенное значение, в развитии СПЯ; отводится первично овариальным факторам, например, гиперпродукции' яичниками ингибина, избирательно тормозящего секрецию ФСГ гипофизом [171, 175, 250].

Важнейшую роль в развитие яичниковой гиперандрогенемии играют инсулин и инсулиноподобные факторы, роста. Инсулинорезистентность у женщин с СПЯ выявляется в 40-60% случаев [10, 108]. При; СПЯ гиперандрогенемия в 75% случаев сочетается с гиперинсулинемией [114, 157, 193]. Большинство фактов; свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия при СПЯ является фактором, вызывающим гиперандрогенемию, а инсулинорезистентность играет одну из-, ведущих ролей в патогенезе СПЯ [38, 70, 163, 182, 210]. Гиперинсулинемия обусловливает гипер секрецию JIF гипофизом [192]. Активация инсулиновых рецепторов в яичниках может напрямую стимулировать секрецию андрогенов их стромой [77, 78^ 194]. Кроме того, инсулин повышает количество рецепторов ЛР, .стимулируя ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках яичников' [134,, 182]. Инсулин может подавлять продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови [163, 192]. Имеется предположение о том, что инсулин действует на яичники не только через рецепторы инсулина; но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста1 (ИФР) [163]. Можно предположить, что ИФР-1, как и инсулин, может оказывать прямое действие на стероидогенные ферменты и влиять на количество рецепторов к J1F [208]. Однако, в литературе существуют противоречивые данные о содержании ИФР-1 в крови больных СПЯ. По данным части авторов [75, 150, 227, 244, 247], содержание ИФРг! в крови женщин с СПЯ повышено по сравнению с его содержанием ; в крови здоровых женщин. По результатам других исследователей [97, 185], уровень ИФР-1 в крови женщин с СПЯ не отличается от его содержания в крови, здоровых женщин.

Для лечения бесплодия, у женщин с СПЯ используют различные методы индукции овуляции; К ним относятся лечениегкломифена цитратом; и гонадотропинами. Индукция овуляции у женщин с СПЯ менее эффективна, чем при других формах ановуляторного бесплодия, и относительно часто осложняется развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [24, 47]. Одним из методов профилактики СГЯ у женщин с синдромом поликистозных яичников является применение аналогов соматостатина. Использование аналогов соматостатина в терапии СПЯ приводит к снижению уровня ИФР-1, инсулина, J1T и андрогенов в крови, повышению секреции ИФРСП-1 и 3, а применение октреотида на фоне стимуляции овуляции гонадотропинами приводит к снижению частоты развития СГЯ [69,

169, 177, 183, 201, 213, 218]. При исследовании содержания ИФР-1 в крови больных с синдромом гиперстимуляции яичников [81],. обнаружено, что при небольшом повышении уровня эстрадиола в крови содержание ИФР-1 также повышается, при значительном повышении уровня; эстрадиола — снижается. Однако,, такие работы немногочисленны, и вопрос о возможности применения аналогов соматостатина для лечения СГЯ остается неясным.

Цель работы отражена' в ее названии и состоит в изучении роли инсулиноподобного фактора роста-1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников.

Конкретные задачи исследования.

1. Изучить содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом;

2. Определить содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ.

3. Выявить изменения* содержания ИФР-1 в крови больных СПЯ на фоне терапии антиандрогенами.

4. Изучить содержание ИФР-1 в крови женщин с СГЯ.

5. Выяснить возможность лечебного применения аналогов соматостатина при СГЯ.

Научная новизна и теоретическое значение работы

Определено содержание ИФР-1 в крови здоровых- женщин с овуляторным менструальным циклом. Показано, что его уровень в фолликулярную и лютеиновую фазы не меняется. Установлено, что содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ: повышено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин. Впервые установлена взаимосвязь содержания ИФР-1 с уровнем JIT и андрогенов в крови, больных СПЯ. Полученные данные подтверждают патогенетическое значение ИФР-1 в развитии синдрома поликистозных яичников. Показано, благоприятное клиническое действие комбинированной? терапии ципротерона ацетатом- и: этинилэстрадиолом; сочетающееся* со снижением уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ: Выявлено, что уровень. ИФР-1 в крови больных с СГЯ значительно ниже; чем его содержание в крови* здоровых женщин и женщин с С

Практическое значение*работы

Данные, полученные: в результате проведенных исследований, позволяют патогенетически^ обосновать применение ципротерона: ацетата в сочетании' с этинилэстрадиолом при СПЯ. Назначение- этих препаратов; оказывает благоприятный клинический; эффект и приводит к снижению уровня?ИФР-1' в крови больных СПЯ. Выявление: сниженного уровня ИФР-1 в крови больных с СГЯ доказывает патогенетическую; необоснованность» применения аналогов соматостатина в терапии синдрома гиперстимуляции яичников.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин не зависит от фазы, менструального цикла.

2. Содержание ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников повышено. Имеется положительная корреляция между уровнем ИФР-1 и свободного* тестостерона в; крови и содержанием ИФР-1 и ЛГ в крови больных СПЯ.

3. Терапия ципротерона ацетатом в сочетании с. этинилэстрадиолом приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников. Снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии? ципротерона ацетатом в комбинации с этинилэстрадиолом; сопровождается снижением содержания JIT, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови больных СПЯ.

4. В крови больных с синдромом гиперстимуляции яичников содержание ИФР-1 снижено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин.

5. Лечение синдрома гиперстимуляции яичников аналогом соматостатина октреотидом патогенетически не обосновано.

Апробация работы и внедрение результатов в практику

Материалы диссертации доложены на Ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга 15 февраля 2007 г. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Список сокращений аГРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

ВЭФР - внутрисосудистый эндотелиальный фактор роста

ГР - гормон роста

ГРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды

ГЭК - гидроксиэтилированный крахмал

ИЛ - интерлейкины

ИРС-1(2) - субстраты |3-субъединицы инсулинового рецептора

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

ИФР-2 - инсулиноподобный фактор роста-2

ИФРСП - протеины, связывающие инсулиноподобные факторы роста

ЛГ - лютеинизирующий гормон

СД - сахарный диабет

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПЯ - синдром поликистозных яичников

ТТГ - тиреотропный гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГ - хорионический гонадотропин

ЦПА - ципротерона ацетат

ЧМГ — человеческий менопаузальный гормон

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

HOMAIR - гомеостатический индекс инсулинорезистентности гомеостатический индекс функции (3-клеток поджелудочной

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Гринвальд, Дарья Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин не зависит от фазы менструального цикла.

2. Содержание ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников повышено. Имеется положительная корреляция между уровнем ИФР-1 и свободного тестостерона в крови и содержанием ИФР-1 и ЛГ в крови больных СПЯ. Связь уровня ИФР-1 с содержанием андрогенов в крови указывает на его участие в патогенезе гиперандрогенемии при синдроме поликистозных яичников.

3. Терапия ципротерона ацетатом в сочетании с этинилэстрадиолом приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников. Снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии ципротерона ацетатом в комбинации с этинилэстрадиолом сопровождается снижением содержания ЛГ, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови больных СПЯ.

4. В крови больных с синдромом гиперстимуляции яичников содержание ИФР-1 снижено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин.

5. Лечение синдрома гиперстимуляции яичников аналогом соматостатина октреотидом не эффективно и патогенетически не обосновано.

Практические рекомендации

1. Шестимесячный курс терапии СПЯ диане-35 оказывает благоприятное действие на основные звенья патогенеза синдрома поликистозных яичников (снижение секреции ЛГ гипофизом, снижение уровня свободного тестостерона, дигидротестостерона и ИФР-1 в крови больных) и может быть рекомендован больным с обусловленным СПЯ ановуляторным бесплодием в качестве первого этапа лечения.

2. Синтетический аналог соматостатина октреотид не следует назначать женщинам с СГЯ из-за его неэффективности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гринвальд, Дарья Вячеславовна, 0 год

1. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. . докт. мед. наук. - М-., 1991 -27с.

2. Анциферов М.Б., Григорян О Р., Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорид) у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела // Проблемы репродукции. 2001. - Т. 7, № 2. - С. 49-55

3. Беляков II. А., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 440 с.

4. Бурдина Л.М., Крымская МЛ.,. Оганезова М.В. Клинико-рентгенологическая характеристика, состояния молочных желез у больных с поликистозными яичниками // Акуш. и гин. — 1994. — №4. С. 24

5. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с СПК // Проблемы репродукции. 1998. - № 3. - С. 17-26

6. Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е. Сравнительная оценка эффективности метформина и сибутрамина при лечении больных с СПКЯ и ожирением: // Новые горизонты гинекологической эндокринологии: Сб. тезисов конф. М., 2002. - С.23

7. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных;с ПКЯ: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1996

8. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кушлинский Н.Е., Кухаркина О.Б., Метаболические нарушения у больных с синдромом поликистозных яичников // Проблемы репродукции: 2000. - Т. 6, № 6. - С. 38-42

9. Гус А.И., Назаренко Т.А., Смирнова А.А. и соавт. Синдром поликистозных яичников: новый подход к ультразвуковой диагностике // Сборник тезисов российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. Москва, 2004 - С. 20

10. Железнов Б.И: Спорные: и неясные вопросы терминологии, морфологищ диагностики и лечения? склерокистозных яичников // Акуш:. и тин. 1982. -№2. - С.10-15

11. Златина Е.А., Потин В:В., Соболева Е.Л. и др. Принципы: лечения синдрома поликистозных яичников // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. - №2. - С. 73-78

12. Иммуноферментный анализ. М.: БиоХимМак. 2002. - 165 с.

13. Калинина Е.А. Оптимизация процедуры экстракорпорального-оплодотворения; и переноса эмбрионов; при? синдроме поликистозных: яичников //11роблемы репродукции. 2002. - №3. - С. 81-84

14. Калинина Е.А., Торганова И.Г., Лукин В.А. Поликистозные: яичники:биопрограмма ■"■экстракорпорального, оплодотворения-'// Акуш. И1 гин; 1998. -№ 1.-С. 14-16

15. Каухова>А.А;, Затонских Л;В:, Коколина?В.Ф;: Оиндромшоликистозньк яичников у девочек подростков и девушек: диагностика и лечение // Акуш. и гинекол. 2003. - № 2: - С. 41-45

16. Кетиладзе Т.М., Овсянникова. Т.В., Алексеева М.Л., Калинина; Е.А. Синдром гиперстимуляции:, яичников: лечение и профилактика // Проблемы репродукции. -1999' № 2; - С. 52г56

17. Кирсанов А.А. Реакция яичников на стимуляцию суперовуляции уженщин с трубно-перитонеальным< бесплодием: Автореф. дис канд.мед. наук. СПб, 1997. - 21 с.

18. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред: В.В: Митькова. М.: Видар, 1996.-Т. 2. -407 с.