Роль ароматазы р450 в патогенезе синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Савина, Валентина Андреевна

• Савина, Валентина Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савина, Валентина Андреевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Структура и биологические свойства ароматазы р450.

1.2. Патогенез различных форм нормогонадотропной недостаточности яичников.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных женщин.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.2. Результаты гормонального обследования.

3.3. Результаты ультразвукового обследования.

3.4. Результаты лапароскопии, гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов яичников.

3.5. Результаты пробы с летрозолом.

3.6. Результаты генетического исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль ароматазы р450 в патогенезе синдрома поликистозных яичников»

Нормогонадотропная недостаточность яичников является одной из частых причин нарушения менструального цикла и бесплодия [152]. Эта форма овариальной недостаточности, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем гонадотропинов в крови, может быть обусловлена регуляторными внеовариальными факторами. Проба с эстрадиолом, моделирующая предовуляторный подъем эстрогенов в крови, выявила нарушение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом при нормогонадотропной ановуляции, обусловленной сахарным диабетом 1 типа и гипотиреозом [33,38]. Однако у большинства больных с нормогонадотропной ановуляцией парентеральное введение эстрогенов вызывает адекватное повышение гонадотропинов в крови [3,34,35]. Это указывает на роль первично-овариальных нарушений в патогенезе данной патологии. Было высказано предположение, что причиной ановуляции у этих больных является недостаточный предовуляторный подъем эстрогенов в крови, обусловленный, например, хроническим воспалительным поражением яичников, аутоиммунным оофоритом, эндометриозом или частичными наследственными ферментативными дефектами, нарушающими синтез эстрогенов в яичниках. С 1991 года в литературе периодически появляются описания случаев снижения ароматазной активности на 81-99,8%, связанных с наличием мутаций в гене ароматазы СУР 19 [57,81,82,94,149,150]. Клиническая картина снижения активности ароматазы у больных женского пола выражается внутриутробной вирилизацией различной степени тяжести с последующим развитием гипергонадотропного гипогонадизма, поликистозных изменений яичников, ожирения, первичной аменореи, бесплодия. Можно думать, что менее выраженное снижение ароматазной активности проявляется синдромом поликистозных яичников (СПЯ) -заболеванием, входящим в структуру нормогонадотропной недостаточности яичников, встречающимся у 5-10% женщин репродуктивного возраста

227,231]. Наиболее характерными признаками СПЯ являются: увеличение яичников с множественными антральными фолликулами, ановуляция, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи (до 95%) [62], гиперпродукция лютеонизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, гиперандрогенемия, гирсутизм (до 70%) [48,116], ожирение (38-88%) и нарушение толерантности к глюкозе [198,228]. Еще в прошлом веке появились работы по изучению особенностей стероидогенеза в яичниках при СПЯ [35,162,250]. Увеличение соотношения андрогены/эстрогены в сыворотке крови, в фолликулярной жидкости и в инкубационной среде при культивировании гранулезных клеток яичников больных СПЯ позволило предположить, что дефицит ароматазы является ведущим фактором патогенеза данного заболевания. Ряд медико-генетических исследований [84,85,274] указывает на наличие ассоциации полиморфизма гена СУР19 с развитием СПЯ. Так, при изучении полиморфизма (ТТТА)п в 4 интроне гена СУР19 обнаружено [274] у больных СПЯ более низкое число повторов (ТТТА)п и более высокий уровень тестостерона в крови. В другой работе [271] полиморфизм гена СУР 19 с1е1(ТТТА)7 ассоциировался с увеличением уровня андрогенов и снижением уровня эстрогенов в крови, и возможно, снижением ферментативной активности ароматазы. В ходе исследования гена СУР19 в испанской и английской популяции [85] обнаружена корреляция между 8КР50 (ге2414096) и избытком андрогенов. Китайские ученые [84] выявили ассоциацию полиморфизма БЫР50 (ге2414096) с риском развития СПЯ в своей популяции. Вместе с тем, Шэапек М. и 8ёоёег1ипс1 Б. и соавт. [216,275] не подтвердили участия каких-либо полиморфных вариантов гена СУР19 в развитии СПЯ у женщин в США и Мексике.

Представляется перспективным изучение особенностей полиморфизма гена ароматазы СУР 19 при СПЯ по сравнению с популяционными показателями Северо-Запада Российской Федерации. В современной литературе не представлены результаты исследований экспрессии ароматазы гранулезными клетками яичников больных СПЯ и не разработаны доступные для клинической практики гормональные методы определения ароматазной активности.

Цель исследования отражена в названии и состоит в выяснении роли ароматазы р450 в развитии синдрома поликистозных яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить реакцию половых стероидных гормонов и гонадотропинов на ингибитор ароматазы летрозол у здоровых женщин и разработать тест с летрозолом, позволяющий количественно оценивать ароматазную активность.

2. Определить с помощью теста с летрозолом ароматазную активность при СПЯ.

3. С помощью иммуногистохимического метода изучить экспрессию овариальной ароматазы при синдроме поликистозных яичников.

4. Определить частоту аллелей и генотипов по гену ароматазы СУР 19 ((ТТТА)п полиморфизм, ёе1(ТСТ) полиморфизм и 8КР50 (гб24 14096)) у больных СПЯ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Разработан метод определения ароматазной активности по изменению половых стероидных гормонов и гонадотропинов в ответ на пероральный прием ингибитора ароматазы летрозола (заявка на изобретение №201206289).

Впервые показано, что реакция эстрадиола и гонадотропинов на ингибитор ароматазы летрозол при СПЯ не выходит за пределы ее физиологических колебаний у здоровых женщин.

Установлено, что экспрессия овариальной ароматазы при СПЯ соответствует размерам антральных фолликулов. Не выявлено значимых отличий в частоте полиморфных вариантов гена ароматазы СУР 19 при СПЯ и у женщин группы сравнения.

Теоретическая значимость работы состоит в выяснении роли ароматазы в развитии СПЯ.

Практическая значимость работы

Разработанная проба с летрозолом позволяет оценивать ароматазную активность у больных с различными формами овариальной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Однократный прием 10 мг ингибитора ароматазы летрозола приводит через 48 часов к достоверному снижению эстрадиола и адекватному повышению гонадотропинов в крови здоровых женщин.

2. Результаты пробы с ингибитором ароматазы летрозолом, изучение экспрессии овариальной ароматазы иммуногистохимическим методом и генетического исследования аллелей и генотипов по гену ароматазы СУР 19 не позволяют считать абсолютный дефицит ароматазы причиной развития синдрома поликистозных яичников.

3. Относительный дефицит ароматазы при синдроме поликистозных яичников, проявляющийся снижением коэффициента эстрадиол/тестостерон, следует связать с гиперпродукцией ЛГ гипофизом.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании 7 июня 2012 г. в НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, на II ежегодной конференции молодых учёных и специалистов НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта СЗО РАМН «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011», на VI всероссийской научно-практической конференции: «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (24-26 ноября 2011 г. Санкт-Петербург) и на VI всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (2731 мая 2012 г. Москва). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 статей - в рецензируемых научных журналах.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии СПбГМУ имени И.П. Павлова.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных женщин и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Савина, Валентина Андреевна

ВЫВОДЫ

1. У женщин с полноценным овуляторным менструальным циклом экспрессия овариальной ароматазы положительно коррелирует с размером доминантного фолликула и уровнем эстрадиола в крови.

2. Однократный пероральный прием 10 мг ингибитора ароматазы летрозола вызывает через 48 часов достоверное снижение уровня эстрадиола (-24,0±4,8%) и адекватное повышение ФСГ (70,1±10,3%) и ЛГ (138,3±24,0%) в крови здоровых женщин.

3. Экспрессия овариальной ароматазы при синдроме поликистозных яичников соответствует размерам антральных фолликулов.

4. Реакция половых стероидных гормонов и гонадотропинов на ингибитор ароматазы летрозол при синдроме поликистозных яичников не выходит за пределы ее физиологических колебаний у здоровых женщин.

5. Снижение коэффициентов эстрад иол/общий тестостерон и эстрадиол/свободный тестостерон у больных синдромом поликистозных яичников по сравнению с аналогичными коэффициентами у женщин с сохраненным овуляторным циклом свидетельствует об относительном дефиците овариальной ароматазы, вероятно, обусловленным гиперпродукцией ЛГ гипофизом.

6. Частоты аллелей и генотипов по гену ароматазы СУР 19 ((ТТТА)п полиморфизм, с!е1(ТСТ) полиморфизм и 8№>50 (гб24 14096)) не отличаются у больных СПЯ и у женщин группы сравнения (р>0,05).

7. Результаты пробы с ингибитором ароматазы летрозол ом и анализа полиморфизма гена ароматазы СУР 19 не позволяют считать дефицит овариальной ароматазы причиной развития синдрома поликистозных яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проба с летрозолом (заявка на изобретение № 201206289) для определения ароматазной активности может использоваться в научно-исследовательской и клинической практике. Однократный пероральный прием 10 мг ингибитора ароматазы летрозола на 2-й день менструального цикла вызывает достоверное снижение уровня эстрадиола и адекватное повышение гонадотропинов в крови здоровых женщин.

2. Оценка пробы с летрозолом:

A.Снижение уровня эстрадиола в крови через 48 часов более чем на 56,8 пмоль/л или более чем на 34,2% указывает на повышенную ароматазную активность. Снижение уровня эстрадиола в крови через 48 часов менее чем на 19,8 пмоль/л или менее чем на 13,7%) указывает на пониженную ароматазную активность.

B.У здоровых женщин снижение уровня эстрадиола сопровождается подъемом уровня гонадотропинов в крови: ФСГ с 6,0±0,3 МЕ/л до 10,1±0,6 МЕ/л (70,1± 10,3%), ЛГ с 3,5±0,5 МЕ/л до 7,1±0,6 МЕ/л (138,3±24,0%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савина, Валентина Андреевна, 2012 год

1. Адамян, Л.В. Эволюция гормональной терапии эндометриоза / Л.В. Адамян, A.A. Осипова, М.М. Сонова // Проблемы репродукции. 2006. -Т. 12, №5.-С. 11-16.

2. Адамян, Л.В. Эндометриозы: руководство для врачей / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков. М.: Медицина, 1998. - 320 с.

3. Айламазян, Э.К. Патогенез нормогонадотропной ановуляции / Э.К. Айламазян и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. 1994. -№1. - С. 46-55.

4. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1 и 2 фазы детоксикации у больных эндометриозом / Т.Э. Иващенко и др. // Генетика. 2003. - Т. 39, №4. - С.525-529.

5. Баранов, В.Г. Руководство по клинической эндокринологии / В.Г. Баранов. Л., 1997. - 663 с.

6. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 640с.

7. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь / Баскаков, В.П., Цвел ев Ю.В., Кира Е.Ф. СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. - 452 с.

8. Богданова, Е.А. Вторичная аменорея у девушек после потери массы тела / Е.А. Богданова // Акушерство и гинекология 1981. -N 12. - С. 3-7.

9. Боярский, К.Ю. Роль антимюллерова гормона (AMT) в норме и при различных гинекологических заболеваниях / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков // Журнал акушерства и женских болезней. -2009. Т. 58, № 3. -С. 74-83.

10. Бурлев, В.А. Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза / В.А. Бурлев, М.А. Шорохова, Т.Е. Сатойлова // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, №6. - С. 18-22.

11. Вышинская, Г.В. Аримидекс в терапии больных раком молочной железы / Г.В. Вышинская // РМЖ. 2005. - Т. 13, № 10. - С. 660-663.

12. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / ред. Баранов B.C. - СПб.: H-J1, 2009. - 528 с.

13. Гивенс, Д. Нарушение половой функции у женщин / Д. Гивенс // Эндокринология / ред. Н. Ловин. М.: Практика, 1995. - С.323-340.

14. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Э.К. Айламазян и др.; ред. Айламазян Э.К. — 2-е изд. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. 491 с.

15. Гиперпролактинемическая недостаточность яичников у женщин, перенесших в родах массивную кровопотерю / В.В. Потин и др. // Акушерство и гинекология. 1986. - №10. - С. 26-29.

16. Гончаров, Н.П. Биохимические маркеры врожденной дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова // Проблемы эндокринологии. 2007. - №1. - С. 30-33.

17. Дедов, И.И. Персистирующая галакторея аменорея / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М.: Медицина, 1985. - 256 с.

18. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

19. Джемлиханова, Л. X. Особенности гемодинамики в артериях матки и яичников при различных формах овариальной недостаточности: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Л. X. Джемлиханова. СПб., 2002. -23 с.

20. Динамика клинического течения и эффективности консервативного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза / М.А. Сабахтарашвили и др. // Акушерство и гинекология. 1989. - N 10. -С. 50-54.

21. Игнатьева, Е.Л. Антенатальный оогенез мышей и его экспериментальная модификация / Е.Л. Игнатьева, Л.Ф. Курило // Онтогенез. 1984. - Т. 15, №2.-С. 206-211.

22. Колосов, А.Е. Эндометриоз, эндометриоидные кисты и эндометриоидный рак яичников / А.Е. Колосов. Л., 1985. - 89 с.

23. Коркина, M.B. Нервная анорекия / M.B. Коркина, И.А. Цивильно, В.А. Марилов. М.: Медицина, 1986. - 176 с.

24. Курило, Л.Ф. Морфофункциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Л.Ф. Курило.-М., 1985.-46 с.

25. Курило, Л.Ф. Развитие яичника человека в пренатальный период / Л.Ф. Курило // Архив анатомии гистологии эмбриологии. 1980. - Т. 79, № 7.- С. 73-79.

26. Лесной, С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее / С.К. Лесной // Гинекология и акушерство. — 1928. — № 2.1. С. 184-191.

27. Мануйлова, И.А. Роль гиперпролактинемии в генезе нарушений менструального цикла и их коррекция парлоделом / И.А. Мануйлова, Е.И. Сотникова // Акушерство и гинекология. 1984. - N 5. - С. 15-19.

28. Манухин, И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 415 с.

29. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Л.А. Коломиец и др.. Томск.: НТЛ, 2007. - 186 с.

30. Молотков, A.C. Возможности применения ингибиторов ароматазы в терапии генитального эндометриоза / A.C. Молотков, М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. - № 4. - С. 117-125.

31. Назаренко, Т.А. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине / Т.А. Назаренко, Д.В. Дмитриев // Проблемы репродукции. 2007. - №1. -С. 14-20.

32. Начинкина, Ю.О. Гормональная функция яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа: автореф. дис. канд. мед. наук / Ю.О. Начинкина. СПб., 1994. - 24 с.

33. Ниаури, Д.А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: автореф. дис. д-ра мед. наук / Д.А. Ниаури. СПб., 1995. - 34 с.

34. Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / В.В. Потин и др. // Проблемы эндокринологии. — 1990. — Т. 36, № 4. — С. 83-87.

35. Осиновская, Н.С. Молекулярно-генетический анализ недостаточности 21-гидроксилазы при врожденной гиперплазии коры надпочечников: автореф. дис. . канд. биол. наук / Н.С. Осиновская. СПб., 2007. - 17 с.

36. Особенности гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений у больных с трубным бесплодием / М.С. Давыдов и др. // Акушерство и гинекология. 1984. - № 5. - С. 26-28.

37. Патогенез гормональной недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом / H.H. Ткаченко и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1997-№ 3-С. 37-39.

38. Петров, C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухоли / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. Казань.: Изд-во Титул, 2004. -452 с.

39. Пищулин, A.A. Гипофункция яичников / A.A. Пищулин // Болезни органов эндокринной системы / ред. И.И. Дедов. М.: Медицина, 2000. -568 с.

40. Пищулин, A.A. Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Пищулин. -М., 2003.-28 с.

41. Потин, В.В. О патогенетической неоднородности гипогонадотропной аменореи / В.В. Потин, Т.Ю. Сиклицкая // Здравоохранение Таджикистана. 1988. -N 4. - С. 50-55.

42. Потин, B.B. Современные представления о роли факторов роста в системе внутретканевых регуляторов репродукции / В.В. Потин, O.A. Воробьева // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т. 39, №5. - С. 58-62.

43. Применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников / А.З. Морчиладзе и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. - Т. LX, вып. 2. - С. 52-58.

44. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева и др.; ред. Е.М. Вихляева- М.: МИА, 1997. 768 с.

45. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / В.В. Потин и др. . СПб.: Изд-во Н-Л, 2008. - 40 с.

46. Синдром поликистозных яичников: руководство для врачей / И.И. Дедов и др.; ред. И.И.Дедов, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2007. - 368 с.

47. Соболева, Е.Л. Гирсутизм: пособие для врачей / Е.Л. Соболева, В.В. Потин, М.А. Тарасова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 52 с.

48. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии / Г.Б. Ковальский и др. СПб., 1996. - 209 с.

49. Фалин, Л.И. Развитие половых желез и происхождение половых клеток в эмбриогенезе человека / Л.И. Фалин // Архив анатомии. 1968. - Т. 54, № 2. - С. 3-29.

50. Хачкурузов, Я.К. К вопросу о мелкокистозном перерождении и фолликулярных кистах яичников / Я.К. Хачкурузов // Журнал акушерства и женских болезней. 1915. - Т. 29, №4. - С. 373-390.

51. Чистякова, Д.С. Роль овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.С. Чистякова. СПб., 2009. - 24 с.

52. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / М.И. Ярмолинская. СПб., 2009. - 40 с.

53. A functional bone morfogenetic protein system in the ovary / S. Shimasaki et al. // PNAS USA. 1999. - Vol. 96, N 13. - P. 7282-7287.

54. A genome-wide search for human non-insulin-dependent (type 2) diabetes genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 2 / C.L. Hanis et al. // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13, N 2. - P. 161-166.

55. A mutation (Pro-30 to Leu) in CYP21 represents a potential nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency allele / M.T. Tusie-Luna et al. // Mol. Endocrinol. 1991.-Vol. 5, N5.-P. 685-692.

56. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency / M. Shozu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72, N3 - P. 560-566.

57. A polymorphism in the AMH type II receptor gene is associated with age at menopause in interaction with parity / M.E. Kevenaar et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22, N. 9. -P. 2382-2388.

58. A potential rearrangement between CYP19 and TRPM7 genes on chromosome 15q21.2 as a cause of aromatase excess syndrome / A. Tiulpakov et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, N 7. - P. 4184^1190.

59. A rare CYP19 (aromatase) variant may increase the risk of breast cancer / V.N. Kristensen et al. // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8, N 1. - P. 4348.

60. A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21- hydroxylase deficiency / S.L. Sherman et al. // Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 42, N6.-P. 830-838.

61. A simple screening approach for assessing community prevalence and phenotype of polycystic ovary syndrome in a semi-urban population in Sri Lanka / V. Kumarapeli et al. // Am. J. Epidemiol. 2008. - Vol. 168, N 3. -P. 321-328.

62. A tetranucleotide repeat polymorphism in CYP19 and breast cancer risk / C.F. Haiman et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 87, N 2. - P. 204-210.

63. Actions of growth factors in the follicle / J.H. Dorrington et al. // J. Steroid. Biochem. 1987. - Vol. 27. - P. 405-411.

64. Adashi, E. The Ovarian Follicular Apparatus / E. Adashi // Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology. Vol 1. / eds. E. Adashi, J. Rock, Z. Rosenwaks. Philadelphia.: Lippincott-Raven Publisher, 1996. - P. 18^0.

65. Adashi, E.Y. Estrogens augment the stimulation of ovarian aromatase activity by follicle-stimulating hormone in cultured rat granulosa cells / E.Y. Adashi, A.J. Hsueh // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, N 11. - P. 6077-6083.

66. Allen, E. Ovogenesis during sexual maturity / E. Allen // Am. J. Anat. 1923. -Vol. 31.-P. 439—481.

67. Andrea, D. Polycystic Ovary Syndrome / D. Andrea. N-Y: Humana Press, 2008.-350 p.

68. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? / D.H. Abbott et al. // Hum. Reprod. Update. 2005. - Vol. 11, N 4. - P. 357-374.

69. Anti-Miillerian hormone and anti-Miillerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women / M.E. Kevenaar et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22, N6.-P. 1547-1554.

70. Anti-Miillerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? / L. Pellatt et al. // Reproduction. 2010. - Vol. 139, N 5. - P. 825833.

71. Anti-Miillerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment / C. Weenen et al. // Mol. Hum. Reprod. 2004. - Vol. 10, N. 2. - P. 77-83.

72. Anti-mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary / A.L. Durlinger et al. // Endocrinology. 2002. - Vol. 143, N3.-P. 1076-1084.

73. Anti-Mullerian hormone protein expression is reduced during the initial stages of follicle development in human polycystic ovaries / S.A. Stubbs et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, N. 10. - P. 5536-5543.

74. Anti-Miillerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle-stimulating hormone in human granulosa cells / L. Pellatt et al. // Fertil. Steril. 2011. -Vol. 96, N3.-P. 1246-1251.

75. Aromatase and endometriosis / S.E. Bulun et al. // Semin. Reprod. Med-2004. Vol. 22, N 1. - P. 45-50.

76. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen synthesis / E.R. Simpson et al. // Endocrine Reviews. 1994. - Vol. 15, N3. - P. 342355.

77. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy / K. Deladoey et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, N 11. - P. 4050-4054.

78. Aromatase gene (CYP19A1) variants, female infertility and ovarian stimulation outcome: a preliminary report / S. Altmäe et al. // Reprod. Biomed. Online. 2009. - Vol. 18, N5.-P. 651-657.

79. Association between CYP19 gene SNP rs2414096 polymorphism and polycystic ovary syndrome in Chinese women / J.L. Jin et al. // BMC. Med. Genet. 2009. - Vol. 10.-P. 139-144.

80. Association of aromatase (CYP 19) gene variation with features of hyperandrogenism in two populations of young women / C.J. Petry et al. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20, N 7. - P. 1837 - 1843.

81. Association of the (TAAAA)n repeat polymorphism in the sex hormone-binding globulin (SHBG) gene with polycystic ovary syndrome and relation to SHBG serum levels / N. Xita et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003.- Vol.88, N 12. P. 5976 -5980.

82. Association of the CYP 17 gene and CYP 19 gene polymorphisms with risk of endometriosis in Japanese women / N. Kado et al. // Hum. Reprod. 2002.-Vol. 17, N 4 - P.897-902.

83. Association of the steroid synthesis gene CYPlla with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism / N. Gharani et al. // Hum. Mol. Genet. -1997. Vol. 6, N 3. - P. 397^02.

84. Asymmetrical Ovarian Function during Recruitment and Selection of the Dominant Follicle int he Menstrual Cycle of the Rhesus Monkey / G. di Zerega, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 1981. - Vol. 51, N 4. -P. 698-701.

85. Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries / V.L. Nelson et al. // Mol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13, N 6. - P. 946-957.

86. Baerwald, A. Characteristics of Ovarian Follicular Wave Dynamics in Women / A. Baerwald, G. Adams, R. Pierson // Biology of Reproduction. -2003.-Vol. 69, N3.-P. 1023-1031.

87. Baker, T.G. Quantative and cytological study of germ cell in human ovaries / T.G. Baker // Proc. R. Soc. Ser. B. 1963. - Vol. 158, N 22. - P. 417-433.

88. Behringer, R.R. Mullerian-inhibiting substance functional during mammalian sexual development / R.R. Behringer, M.J. Finegold, R.L. Cate // Cell. -1994. Vol. 79, N 3. - P 415-425.

89. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450arom) deficiency / N. Harada et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, N7.-P. 4781-4785.

90. Bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 9 cooperate to regulate granulosa cell function in ruminants / P. Kenneth et al. // Reproduction. 2005. - Vol. 129, N 4. - P. 481-487.

91. Borum, K. Oogenesis in the mouse. A study of the origin of the mature ova / K. Borum // Exp. Cell. Res. 1967. - Vol. 45. - P. 39^17.

92. Brookes, A.J. The essence of SNPs / A.J. Brookes // Gene. 1999. - Vol. 234, N2.-P. 177-86.

93. Bulin, S.E. Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitor / S.E. Bulin, K.M. Zeitoun, H. Sasano // Hum. Reprod. Update. -2000. Vol. 6, N5. - P. 413 - 418.

94. Bulun, S. E. Aromatase Deficiency and Estrogen Resistance: Conclusions from Studies of Aromatase-Deficient Humans / S. E. Bulun // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18, N 1. - P. 31 - 39.

95. Butenandt, A. Uber die chemische Untersuchung der Sexualhormone / A. Butenandt // Zeitschrift fur Angewandte Chemie. 1931. - Bd. 44, N 46. - S. 905-908.

96. Butenandt, A. Uber "Progynon" ein krystallisiertes weibliches sexualhormon / A. Butenandt // Die Naturwissenschaften. 1929. - Bd. 17, N 45. - S. 879.

97. Caspi, E. Concerning the pathway from 19-oxoandrost-4-ene-3,17-dione to estrone / E. Caspi, V.C. Njar // Steroids. 1987. - Vol. 50. - P. 347-362.

98. Chabbert-Buffet, N. The Neuroendocrine Regulation of the Human Ovarian Cycle / N. Chabbert-Buffet, P. Bouchard // Chronobiology International. -2001.-Vol. 18, N6.-P. 893-919.

99. Changes in the concentration of pituitary and steroid hormones in the follicular fluid of human graafian follicles throughout the menstrual cycle / K.P. McNatty et al. // J. Endocrinol. 1975. - Vol. 64, N 3. - P. 555-571.

100. Channing, C. Characteristics of Gonadotropin Receptors of Porcine Granulosa Cells During Follicle Maturation / C. Channing, S. Kammerman // Endocrinology. 1973. - Vol. 92, N 2. - P. 531-540.

101. Characterization of a novel silencer element in the human aromatase gene PII promoter / T. Jin et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2000. - Vol. 62, N 2. -P. 151-159.

102. Characterization of mice deficient in aromatase (ArKO) because of targeted disruption of the cypl9 gene / C.R. Fisher et al. // PNAS USA. 1998. -Vol. 95, N12. - P. 6965-6970.

103. Characterization of the inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome / R. Rebar et al. // J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 57, N 5. -P. 1320- 1329.

104. Chiou, S.H. A missense mutation at Ilel72—Asn or Arg356—Trp causes steroid 21-hydroxylase deficiency / S.H. Chiou, M.C. Hu, B.C. Chung // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, N 6. - P. 3549-3552.

105. Clinical features in women with polycystic ovaries: relationships to insulin sensitivity, insulin gene VNTR and birth weight / K. Michelmore et al. // Clin. Endocrinol.- 2001. Vol. 55, N 4. - P. 439-446.

106. Cohen, M. R. Laparoscopy in the diagnosis and management of endometriosis / M. R. Cohen // J. Reprod. Med. 1982. - Vol. 27, N 5. - P. 240-242.

107. Combined polymorphism associated with a 3-bp deletion in the 5'-flanking region of a tetrameric short tandem repeat at the CYP19 locus / K. Kurosaki et al. //Nihon. Hoigaku. Zasshi. 1997. - Vol. 51,N3.-P. 191 - 195.

108. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene / Y. Higashi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83, N 9. - P. 2841-2845.

109. Conley, A. Mammalian aromatases / A. Conley, M. Hinshelwood // Reproduction.-2001.-Vol. 121, N5.-P. 685-695.

110. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group / B.C. Fauser et al. // Fertil. Steril. 2012. - Vol. 97, N 1. - P. 28-38.

111. Control of the rhesus monkey menstrual cycle: permissive role of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone / E. Knobil et al. // Science. 1980. - Vol. 207, N 4437. - P. 1371-1373.

112. Covan, A. Ovarian follicular activity in late pregnancy / A. Covan // J. Endocrinology. 1970. - Vol. 48, N 2. - P. 235-240.

113. CYP19 gene polymorphism in endometrial cancer patients / L.M. Berstein et al.//J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001,-Vol. 127, N2.-P. 135-138.

114. CYP19 gene: a genetic modifier of polycystic ovary syndrome phenotype / N. Xita et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94, N 1. - P. 250-254.

115. Davoren, J.B. Somatomedin C augments FSH induced differentiation of cultured rat granulosa cells / J.B. Davoren, J.W. Hsueh, C.H. Li // Am. J. Physiol. 1985. - Vol. 249, N 1. - P. 26-33.

116. Decremental folliclestimulating hormone and dominant follicle development during the normal menstrual cycle / E. van Santbrink et al. // Fértil. Steril. -1995.-Vol. 64, N 1. P. 37^3.

117. Deficient 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in endometriosis: failure to metabolize 17beta-estradiol / K. Zeitoun et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. Vol. 83, N 12. - P. 4474^480.

118. DeUgarte, C.M. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment / C.M. DeUgarte, A.A. Bartolucci, R. Azziz // Fértil. Steril. 2005. - Vol. 83, N 5. - P. 1454 - 1460.

119. Development of specific antibodies to rat insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBP-2 to -6): analysis of IGFBP production by rat granulosa cells / X.J. Liu et al. // Endocrinology. 1993. - Vol. 132, N 3. - P. 11761183.

120. Developmental roles of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) as revealed by StAR knockout mice / T. Hasegawa et al. // Mol. Endocrinol. -2000.-Vol. 14, N9.-P. 1462-1471.

121. Différents in the opioid control of LH secretion between pathological and jatrogenic hyperprolactinemic states / F. Petraglia et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987.-Vol. 64, N3,-P. 508-512.

122. DiZerega, C.S. Endometriosis: Role of ovarian steroids ininitiation, maintenance, and suppression / C.S. DiZerega, D.L. Barber, G.D Hodgen // Fértil. Steril. 1980. - Vol. 33, N 6. - P.649-653.

123. Dooddy, M.C. Linear regression analysis of ultrasound follicular growth series: evidence for an abnormality of follicular growth in endometriosispatients / M.C. Dooddy, W.E. Gibbons, V.C. Buttram // Fértil. Steril. 1988. -Vol. 49, N 1.-P. 47-57.

124. Dysregulation of cytochrome P450c 17 alpha as the cause of polycystic ovarian syndrome / R.L. Rosenfield et al. // Fértil. Steril. 1990. - Vol. 53, N5.-P. 785 -791.

125. Ebert, A.D. Aromatase inhibitors and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis: new questions old answers? / A.D. Ebert, J. Bartley, M. David // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. -Vol. 122, N2. -P. 144-150.

126. Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of male and female primates / G. Shetty et al. //J. Steroid Biochem. Molecular Biol. -1997.-Vol. 61.-P. 157-166.

127. Effect of ovulation of aurgically induced endometriosis in rabbits / J. Donnez et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1987. - Vol. 24, N 1 - P. 131.

128. Effects of individual mutations in the P-450(C21) pseudogene on the P-450(C21) activity and their distribution in the patient genomes of congenital steroid 21-hydroxylase deficiency / Y. Higashi et al. // J. Biochem. 1991. -Vol. 109, N4.-P. 638-644.

129. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest / P. Pigny et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, N 12.-P. 5957-5962.

130. El-Hefnawy, T. Synergism between FSH and activin in the regulation of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and cyclin D2 expression in rat granulosa cells / T. El-Hefnawy, A.J. Zeleznik // Endocrinology. 2001. -Vol. 142, N 10. - P. 4357^362.

131. Enhanced purification of Mullerian inhibiting substance for therapeutic applications / P. Donahoe et al. // Mol.Cell.Endocr. 2003. - Vol. 211, N 1-2.-P. 37-41.

132. Erickson, G.F. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase activity in human granulosa and granulose luteal cells / G.F. Erickson, V.G. Garzo, D.A. Magoffin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 69, N4. - P. 716-724.

133. Escobar-Morreale, H.F. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome / H.F. Escobar-Morreale, M. Luque-Ramirez, J.L. San Millan // Endocrine Reviews. 2004. -Vol. 26, N2.-P. 251-282.

134. Estrogen receptor-beta is critical to granulosa cell differentiation and the ovulatory response to gonadotropins / J.F. Couse et al. // Endocrinology. -2005. Vol. 146, N 8. - P. 3247-3262.

135. Evans, H.M. Ovogenesis and the normal follicular cycle in adult mammalian

136. H.M. Evans, O. Swezy // Mem. Univ. Calif. 1931. - Vol. 9. - P. 119-224.i

137. Evidence for frequent gene conversion in the steroid 21-hydroxylase P-450(C21) gene: implication for steroid 21-hydroxylase deficiency / Y. Higashi et al. // Am. J. Hum. Genet.-1988. Vol. 42, N 1. - P. 17-25.

138. Evidence for a single gene effect causing polycystic ovaries and male pattern baldness / A.H. Carey et al. // Clin. Endocrinol. 1993. - Vol. 38, N 6. - P. 653-658.

139. Expression of anti-Mullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells / E. Rajperts-de Meyts et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 84, N 10. - P. 3836-3844.

140. Expression of the gene encoding aromatase cytochrome P450 (CYP19) in fetal tissues / K. Toda et al. // Mol. Endocrinol. 1994. - Vol. 8, N2. - P. 210-217.

141. Falck, B. Site of production of oestrogen in the ovary of the rat / B. Falck // Nature. 1959.-Vol. 184, suppl. 14.-P. 1082-1085.

142. Fauser, B. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences / B. Fauser, A. Van Heusden // Endocrine Reviews. 1997.-Vol. 18, N 1. - P. 71-106.

143. Female pseudohermaphroditism (FHP) resulting from aromatase (P450arom) deficiency associated with a novel mutation (R457) in the CYP19 gene / S. Portrat-Doyen et al. // Horm. Res. 1996. - Vol. 46. - P. 14-20.

144. Female pseudohermaphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aromatase gene / M. Ludwig et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 11, N 5. - P. 657-664.

145. Ferreri, K. The cAMP-regulated transcription factor CREB interacts with a component of the TFIID complex / K. Ferreri, G. Gill, M. Montminy // PNAS USA. 1994. - Vol. 91, N 4. - P. 1210-1213.

146. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems: clinical guideline / eds. J. Moody. London: RCOG Press, 2004. — 216 p.

147. Findlay, J.K. An update on the roles of inhibin, activin and follistatin as local regulators of folliculogenesis / J.K. Findlay // Biol. Reprod. 1993. -Vol. 48, Nl.-P 15-23.

148. Fishman, J. Stereochemistry of estrogen biosynthesis / J. Fishman, H. Guzik, D. Dixon // Biochemistry. 1969. - Vol. 8, N 11. - P. 4304-4309.

149. Fitzpatrick, S.L. Regulation of cytochrome P450 aromatase messenger ribonucleic acid and activity by steroids and gonadotropins in rat granulosa cells / S.L. Fitzpatrick, J.S. Richards // Endocrinology. 1991. - Vol. 129, N 3.-P. 1452-1462.

150. Follicular development during the luteal phase of the human menstrual cycle / K.P. McNatty et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol. 56, N 5. -P. 1022-1031.

151. Franks, S. Candidate genes in polycystic ovary syndrome / S. Franks, N. Gharani, M. McCarthy // Hum. Reprod. Update. 2001. - Vol. 7, N 4. - P. 405-410.

152. Franks, S. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors / S. Franks, M.I. McCarthy, K. Hardy // Int. J. Androl. 2006. - Vol. 29, N 1. - P. 278-285.

153. Franks, S. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome / S. Franks, J. Stark, K. Hardy // Hum. Reprod. Update. 2008. - Vol. 14, N 4. -P. 367-378.

154. Friedman, C.J. Obesity and its effect on reproductive function / C.J. Friedman, M.N. Kim // J. Clin. Obstet. Gynec. 1985. - Vol. 28, N 3. - P. 645-663.

155. Functional studies of aromatase activity in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries / G.F. Erickson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. - Vol. 49, N 4. - P. 514-519.

156. Genetic mapping of the 21-hydroxylase-deficiency gene within the HLA linkage group / L. S. Levine et al. // New. Eng. J. Med. 1978. - Vol.299, N 17. - P. 911-915.

157. Genetic or enzymatic disruption of aromatase inhibits the growth of ectopic uterine tissue / Z. Fang et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N 7. - P.3460-3466.

158. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus / Y. Horikawa et al. // Nat. Genet. 2000. - Vol. 26, N 26. -P. 163-175.

159. George, F.W. Conversion of androgen to estrogen by the human fetal ovary / F.W. George, J.D. Wilson // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. - Vol. 47, N 3.-P. 550-555.

160. Germline sterm cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary / J. Johnson et al. // Nature. 2004. - Vol. 428, N 6979. - P.145-150.

161. Gougeon, A. Dynamics for human growth: morphologic, dynamic and functional aspects / A. Gougeon // The Ovary. / eds. P. Leung, E. Adashi. — 2"nd edn.- San Diego: Elsevier Academic Press, 2004. P. 25-43.

162. Gougeon, A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results / A. Gougeon // Hum. Reprod. -1986. Vol. 1, N 2. - P. 81-87.

163. Gougeon, A. Human ovarian follicular development: from activation of resting follicles to preovulatory maturation / A. Gougeon //Ann. Endocrinol. -2010.- Vol. 71,N3.-P. 132-143.

164. Gougeon, A. Rate of follicular growth in the human ovary / A. Gougeon // Follicular maturation and ovulation / eds. R. Rollard et al.. Amsterdam: ExcerptaMedica, 1982.-P. 155-163.

165. Gougeon, A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses / A. Gougeon // End. Rew. 1996. - Vol. 17, N 2. - P. 121155.

166. Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries / L. Pellatt et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. -Vol. 92, N1,-P. 240-245.

167. Growth differentiation factor-9 has divergent effects on proliferation and steroidogenesis of bovine granulosa cells / L.J. Spicer et al. // J. Endocrinol. 2006. - Vol. 189, N2. - P. 329-339.

168. Growth differentiation factor-9 inhibits 3'5'-adenosine monophosphate-stimulated steroidogenesis in human granulosa and theca cells / N. Yamamoto et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N 6. - P. - 28492856.

169. Growth patterns of nondominant ovarian follicles during the normal menstrual cycle / T. Pache et al. // Fertil. Steril. 1990. - Vol. 54, N 4. - P. 638-642.

170. Hahn, E.F. Immunological probe of estrogen biosynthesis. Evidence for the 2 -hydroxylative pathway in aromatization of androgens / E.F. Hahn, J. Fishman // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259, N 3. - P. 1689-1694.

171. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study / J.M. Vink et al. // J. Clin. Endocrino.l Metab. 2006. - Vol. 91, N 6. - P. 21002104.

172. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency / P.W. Speiser et al. // Am. J. Hum. Genet. 1985. - Vol. 37, N 4. - P. 650-667.

173. Hillier, S. Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis / S. Hillier // Hum. Reprod. 1994. -Vol. 9, N2.-P. 188-191.

174. Hillier, S. Evidence that granulosa cell aromatase induction/activation by follicle-stimulating hormone is an androgen receptor-regulated process in-vitro / S. Hillier, A. De Zwart // Endocrinology. 1981. - Vol. 109, N 4. - P. 1303-1305.

175. History of Aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / R. Santen et al. // J. Endocr. Rev. 2009. - Vol. 30, N4. -P. 343-375.

176. Hodgen, G. Biological basis of follicular growth / G. Hodgen // Hum. Reprod. 1989.-Vol. 4.-P. 37-46.

177. Hormonal interactions in the control of granulosa cell differentiation / J. H. Dorrington et al. // J. Steroid .Biochem. 1983. - Vol. 19, N 1 A. - P. 1732.

178. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries / C. Gilling-Smith et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994 Vol. 79, N4.-P. 1158-1165.

179. Inhibin, aktivin, and follistatin: regulation of folliclestimulaton hormone messenger ribonucleic acid levels / R.S. Carroll et al. // Mol. Endocrinol. -1989. Vol. 3, N 12. - P. 1969-1976.

180. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin / S.R. Plymate et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - Vol. 67, N 3. - P. 460^64.

181. Inhibitory effect of AMH upon the expression of aromatase and LH receptors by cultured granulose cells of rat and porcine immature ovaries / N. di Clemente et al. // Endocrine. 1994. - Vol. 2. - P. 553-558.

182. Insler, V. Polycystic ovarian disease: a challenge and controversy / V. Insler, B. Lunenfeld // Gynec. Endocr. 1990. - Vol. 4, N 1. - P. 51-70.

183. Insler, V. Polycystic ovaries in non-obese and obese patients: possible pathophysiological mechanism based on new interpretation of facts and findings / V. Insler // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8, N 3. - P. 379-84.

184. Insulin gene variable number of tandem repeats regulatory polymorphism is not associated with hyperandrogenism in Spanish women / R.M. Calvo et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77, N 4. - P. 666-668.

185. Jamnongjit, M. Ovarian steroids: the good, the bad, and the signals that raise them / M. Jamnongjit, S.R. Hammes // Cell Cycle. 2006. - Vol. 5, N 11. -P. 1178-83.

186. Johnston, J.O. Aromatase inhibitors / J.O. Johnston // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1998. - Vol. 33, N5. - P. 375-405.

187. Large-scale analysis of the relationship between CYP11A promoter variation, polycystic ovarian syndrome, and serum testosterone / M. Gaasenbeek et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89, N 5. - P. 2408-2413.

188. Legro, R.S. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype / R.S. Legro // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1999. - Vol. 28, N 2. - P. 379-396.

189. Legro, R.S. The genetics of obesity. Lessons for polycystic ovary syndrome / R.S. Legro // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 900. - P. 193-202.

190. Lewis, K.A. Betaglycan binds inhibin and can mediate functional antagonism of activin signaling / K.A. Lewis // Nature. 2000. - Vol. 404, N 6776. - P 411-414.

191. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome / D.M. Waterworth et al. // Lancet. 1997. -Vol. 349, N 9057. - P. 986-990.

192. Mapping of the gene for anti-mullerian hormone to the short arm of human chromosome 19 / O. Cohen-Haguenauer et al. // Cytogenet. Cell Genet. -1987.-Vol. 44, N 1. P. 2-6.

193. Massive extranglandular aromatization of plasma androstenedione resulting in feminization of a prepubertal boy / D.L. Hemsell et al. // J. Clin. Invest. -1977. Vol. 60, N 2. - P. 455-464.

194. Meyer, A.S. Conversion of 19-hydroxy-4-androstene-3,17-dione to estrone by endocrine tissue / A.S. Meyer // Biochim. Biophys. Acta. 1955. - Vol. 17, N3.-P. 441—142.

195. Microsatellite polymorphism (tttta)(n) at 528 base pairs of gene CYP11 alpha influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome / E. Diamanti-Kandarakis et al. // Fértil. Steril. - 2000. - Vol. 73, N4.-P. 735-741.

196. Mifsud, A. Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in annovulatory infertility and polycystic ovaries / A. Mifsud, S. Ramirez, E.L. Yong // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, N 9. - P. 3484-3488.

197. Miller, W.L. Congenital adrenal hyperplasias / W.L. Miller // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1991. - Vol. 20, N4. - P. 721-749.

198. Mitwally, M.F. The use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in cases of clomiphene citrate failure / M.F. Mitwally, R.F. Casper // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 178. - P. 71 - 72.

199. Modi, D. Developmental expression and cellular distribution of Mullerian inhibiting substance in the primate ovary / D. Modi, D. Bhartiya, C. Puri // Reproduction. 2006. - Vol. 132, N 3. - P. 443-453.

200. Molecular characterization of the HLA-linked steroid 21-hydroxylase B gene from an individual with congenital adrenal hyperplasia / N.R. Rodrigues et al. // EMBO J. 1987. - Vol. 6, N 6. - P. 1653-1661.

201. Morel, Y. Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / Y. Morel, W.L. Miller // Adv. Hum. Genet. 1991.-Vol. 20.-P .1-68.

202. Mutation in steroid 21-hydroxylase (CYP21) / P.C. White et al. // Hum. Mutat 1994. - Vol. 3, N 4. - P. 373-378.

203. Mutation in the CYP21B gene (Ile-172-Asn) causes steroid 21-hydroxylase deficiency / M. Amor et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988. Vol. 85, N5.-P. 1600-1604.

204. Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia / H.S. Bose et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, N 10. - P. 3636-3639.

205. Nelson, D.R. Metazoan cytochrome P450 evolution / D.R. Nelson // Biochemistry and Physiology. Pt. C. 1998. - Vol. 121. - P. 15-22.

206. Nestler, J.E. Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? / J.E. Nestler // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. -Vol. 76, N2.-P. 273-274.

207. No evidence of mutations in the P450 aromatase gene in patients with polycystic ovary syndrome / D. Séoderlund et al. // Hum. Reprod. 2005. -Vol. 20, N4.-P. 965-969.

208. Nonsense mutation causing steroid 21-hydroxylase deficiency / H. Globerman et al. // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 82, N 1. - P. 139-144.

209. Notarianni, E. Reinterpretation of evidence advanced for neo-oogenesis in mammals, in terms of a finite oocyte reserve / E. Notarianni // J. Ovarian Res. -2011.-Vol. 6, N4(1).-P. 1-20.

210. Oakberg, E.F. 3H-uridine labeling of mouse oocytes / E.F. Oakberg //Arch. Anat. Microsc. Morphol. Exp. 1967. - Vol. 56, N 3. - P. 171-184.

211. Origin of estrogen in normal men and in women with testicular feminization / P.C. MacDonald et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. - Vol. 49. - P. 905-916.

212. Ovarian morphology, endocrine function and intra-follicular blood flow during the peri-ovulatory period / W. Collins et al. // Hum. Reprod. 1991. -Vol. 6, N3.-P. 319-324.

213. Owerbach, D. The search for IDDM susceptibility genes: the next generation / Owerbach, D, Gabbay KH. // Diabetes. 1996. - Vol. 45, N 5. - P. 544-551.

214. Pangas, S.A. Gentic models for transforming gfowth factor beta superfamily signaling in ovarian follicle development / S.A. Pangas, M.M. Matzuk // Mol. Cell. Endocrinol. 2004. - Vol. 225, N 1-2. - P. 83-91.

215. Pathophysiology of sex hormone binding globulin (SHBG): relation to insulin / M. Pugeat et al. // J. Steriod. Biochem. Mol. Biol. 1991. - Vol. 40, N 4-6.-P. 841-849.

216. Pearl, R. Studies on the physiology of reproduction in the domestic fowl / R. Pearl, W.E. Schoppe//J. Exp. Zool. 1921.—Vol. 34.-P. 101-118.

217. Placental-derived regulators and the complex control of luteal cell function / G. Gibori et al. // Recent. Prog. Horm. Res. 1988. - Vol. 44. - P. 377-429.

218. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women / K.F. Michelmore et al. // Clin. Endocrinol. 1999. - Vol. 51, N 6. - P. 779-786.

219. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients / A.H. Balen et al. // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10, N 8. - P. 2107-2111.

220. Potent inhibition of human ovarian steroidogenesis by insulin-like growth factor binding protein-4 (IGFBP^l) / H.D. Mason et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 284-287.

221. Prenatal testosterone differentially masculinizes tonic and surge modes of luteinizing hormone secretion in the developing sheep / R.I. Wood et al. // Neuroendocrinology. 1995. - Vol. 62, N 3. - P. 238-247.

222. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study / E.S. Knochenhauer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. Vol. 83, N 9. -P. 3078-3082.

223. Pyridoxini decrease opioids induced hyperprolactinemia / P.P. Vescosi et al. // Horm. Metab. Res. - 1988. - Vol. 17, N 1. - P. 46^17.

224. Qin, K.N. Role of cytochrome P450cl7 in polycystic ovary syndrome / K.N. Qin, R.L. Rosenfield // Mol. Cell Endocrinol. 1998. - Vol. 145, N1-2.-P. Ill - 121.

225. Quantitation of P450 aromatase immunoreactivity in human ovary during the menstrual cycle: relationship between the enzyme activity and immunointensity / T. Suzuki et al. // J. Histochem. Cytochem. 1994. -Vol. 42, N 12.-P. 1565-1573.

226. R339H and P453S: CYP21 mutations associated with nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency that are not' apparent gene conversions / A. Helmberg et al. // Mol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6, N 8. - P. 1318-1322.

227. Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone and Ovarian Response in Gonadotropin-Deficient Women / B. Schoot et al. // Hum. Reprod. 1994. -Vol. 9, N7.-P. 1237-1242.

228. Recombinant human inhibin A and recombinant human activin A regulate pituitary and ovarian function in the adalt female rat / T.K. Woodruff et al. // Endocrinology. 1993. - Vol. 132. - P. 2332-2341.

229. Regulation of ovarian folliculogenesis by Kit Ligand and the c-Kit system in mammals / J.J.H. Celestino et al. // Anim. Reprod. 2009. - Vol. 6, N. 3. -P. 431^39.

230. Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women / C.L. Cook et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77, N l.-P. 141-146.

231. Relationship of calpain-10 genotype to phenotypic features of polycystic ovary syndrome / D.A. Ehrmann et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N 4. - P. 1669-1673.

232. Reproductive Endocrinology / Chedrese P.J. et al.. -N-Y: Springer, 2009. -361 p.

233. Revised American Society for Reproductive Medicine Classification of Endometriosis: 1996//Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67. - P.817-821.

234. Role of oestrogen in male sexual behavior: insights from the natural model of aromatase deficiency / C. Carani et al. // Clin. Endocrinol. 1999. - Vol. 51.-P .517-524.

235. Role of the pentanucleotide (tttta)(n) polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism / J.L. San Millan et al. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75, N 4. - P. 797-802.

236. Ryan, K.J. Biological aromatization of steroids / K.J. Ryan // J. Biol. Chem. -1959. Vol. 234. - P. 268-272.

237. Sambrook, J. Molecular Cloning. A laboratory manual / J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis. -2 nd edn. N-Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.- 1885 p.

238. Serge, C. Aromatase, oestrogens and human male reproduction / C. Serge, W. Slaweck // Phil. Trans. R. Soc. 2010. - Vol. 365, N 1546. - P. 1571 - 1579.

239. Serge, C. Oestrogens and spermatogenesis / C. Serge, A. H. Rex // Phil. Trans. R. Soc. 2010. - Vol. 365, N 1546. - P. 1517 - 1535.

240. Shi, F. Relationship between FoxOl protein levejs and follicular development, atresia, and luteinization in the rat ovary / F. Shi, P.S. LaPolt // J. Endocrinol. 2003. - Vol. 179. - P. 195-203.

241. Short, R.V. Defective Biosynthesis of Ovarian Steroids in the SteinLeventhal Syndrome / R.V. Short, D.R. London // Br. Med. J. 1961. - Vol. 17, N 1. -P. 1724-1727.

242. Siiteri, P.K. Review of studies on estrogen biosynthesis in the human / P.K. Siiteri // Cancer Research. 1982. - Vol. 42, suppl. - P. 3269-3273.

243. Simpson, E.R. Biology of aromatase in the mammary gland / E.R. Simpson // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2000. - Vol. 5, N3. - P. 251-258.

244. Simpson, E.R. Expression of the CYP19 (aromatase) gene: an unusual case of alternative promoter usage / E.R. Simpson, M. Dodson, R. Veena // The FASEB J. 1997.-Vol. 11.- P. 29-36.

245. Size polymorphisms of the androgen receptor among female Hispanics and correlation with androgenic characteristics / R. Legro et al. // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 86, N 5. - P. 701 -706.

246. Speiser, P.W. Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B14, DR1 / P.W. Speiser, M.I. New, P.C. White // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319, N 1. - P. 19-23.

247. Speroff, L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility / L. Speroff, M.A. Fritz. 7th edn. - N-Y: Lippincott Williams and Wilkins, 2005. - 13341. P

248. Steinach, E. Transformation of male sex hormones into a substance with the action of a female hormone / E. Steinach, H. Kun // Lancet. 1937. - Vol. 133.-P. 845.

249. Stocco, C. Aromatase expression in the ovary: hormonal and molecular regulation / C. Stocco // Steroids. 2008. - Vol. 73. - P. 473-487.

250. Stocco, C. Identification of regulatory elements in the Cypl9 proximal promoter in rat luteal cells / C. Stocco, J. Kwintkiewicz, Z. Cai // J. Mol. Endocrinol. 2007. - Vol. 39, N. 4. - P. 211-221.

251. Structure and promoter analysis of the cytochrome P450 aromatase gene of the teleost fish, medaka (Oryzia Iatipes) / M. Tanaka et al. // J. Biochemistry. 1995. - Vol. 117. - P. 719-725.

252. Teixeira, J. Miillerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications / J. Teixeira, S. Maheswaran, P.K. Donahoe // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22, N. 5. - P. 657-674.

253. Tetsuka, M. Androgen receptor gene expression in rat granulosa cells: the role of follicle-stimulating hormone and steroid hormones / M. Tetsuka, S.G. Hillier // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 4392-4397.

254. Tetsuka, M. Differential regulation of aromatase and androgen receptor in granulosa cells / M. Tetsuka, S.G. Hillier // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1997.-Vol. 61.-P. 233-239.

255. Thayer, S.A. Characterization of theelol / S.A. Thayer, L. Levin, E.A. Doisy // J. Biol. Chem. 1931. - Vol. 91. - P. 655-665.

256. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related topolycystic ovary syndrome / T. Hickey et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002.-Vol. 87, N 1. P. 161 - 165.

257. The conversion of 4-androstene-3, 17-dione-4-C14 and dehydroepiandrosterone by bovine adrenal homogenate preparations / A.S. Meyer et al.//Acta Endocrinol. 1955. -Vol. 18.-P. 148-168.

258. The conversion of testosterone-3-C14 to C14-estradiol-17 by human ovarian tissue / B. Baggett et al. // J. Biol. Chem. 1956. - Vol. 221. - P. 931-941.

259. The CYP19 gene and associations with androgens and abdominal obesity in premenopausal women / F. Baghaei et al. // Obes. Res. 2003. - Vol. 11, N 4.-P. 578-585.

260. The insulin gene VNTR is associated with fasting insulin levels and development of juvenile obesity / C. Le Stunff et al. // Nat. Genet. 2000. -Vol. 26, N 4. - P. 444^46.

261. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. 2004. -Vol. 19.-P. 41^7.

262. The synergistic effect of sex hormone-binding globulin and aromatase genes on polycystic ovary syndrome phenotype / N. Xita et al. // Eur. J. Endocrinol.-2008.-Vol. 158, N6.-P. 861 -865.

263. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin / M. Urbanek et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96, N 15. - P. 8573 -8578.

264. Thompson Jr., E.A. The involvement of human placental microsomal cytochrome P-450 in aromatization / E.A. Thompson Jr., P.K. Siiteri // J. Biol. Chem. 1974. - Vol. 249. - P. 5373-5378.

265. Thompson, E.A. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione / E.A. Thompson Jr., P.K. Siiteri // J. Biol. Chem. 1974. -Vol. 249.-P. 5364-5372.

266. Use of metformin in polycystic ovary syndrome / R. Mathur et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. 199, N 6. - P. 596-609.

267. Variation within the type 2 diabetes susceptibility gene calpain-10 and polycystic ovary syndrome / L. Haddad et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. Vol. 87, N 6. - P. 2606-2610.

268. Vascular endothelial growth factor localization in human ovary and fallopian tubes: possible role in reproductive function and ovarian cyst formation / J.D. Gordon et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, N 1. - P. 353-359.

269. Veler, C.D. The preparation of the crystalline follicular ovarian hormone: theelin / C.D. Veler, S. Thayer, E.A. Doisy // J. Biol. Chem. 1930. - Vol. 87.-P. 357-371.

270. Virant-Klun, I. Stem cells in aged mammalian ovaries / I. Virant-Klun, T. Skutella // AGING. 2010. - Vol. 2, N 2. - P. 3-6.

271. Walles, B. Immunocytochemical demonstration of contractill Cells on human ovary follicle / B. Walles // Experietia. 1990. - Vol. 16, N 7. - P. 682-683.

272. White, P.C. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency / P.C. White, P.W. Speiser // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, N3,-P. 245-291.

273. Zondek, B. Oestrogenic hormone in the urine of the stallion / B. Zondek // Nature. 1934.-Vol. 133, N3361. - P. 494.

274. Zuckerman, S. The number of oocyte in the mature ovary / S. Zuckerman // Recent. Prog. Horm. Res. 1951. - Vol. 6. - P. 194-202.