Иммунологические и генетические предикторы привычного невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Питиримова, Любовь Николаевна

• Питиримова, Любовь Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Питиримова, Любовь Николаевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез невынашивания беременности

1.2. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в процессе гестации

1.3. Роль полиморфизмов генов цитокинов, системы врожденного иммунитета, фолатного обмена, свертывания крови в развитии невынашивания

беременности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования. Характеристика обследуемых женщин

2.2. Общеклинические и коагулологические исследования, определение уровней АФП и ХГЧ

2.3. Определение сывороточного уровня цитокинов (IL-lß, IL-6, IL-17a, IL-4, ILIO, IFN-y, TNF-a)

2.4. Исследование SNP-мутаций генов цитокинов (IL-17а, IL-17f, IL-lß, IL-2, IL-6, IL-12ß, TNF-a, IL-4, IL-10), системы свертывания крови (FS-фактор Лейдена, MTHFR), врожденного иммунитета (TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9)

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Акушерско-гинекологический анамнез женщин

3.2. Общеклинические и коагулологические исследования, определение уровней АФП и ХГЧ

3.3. Сывороточные уровни цитокинов у обследованных женщин

3.4. Полиморфизм генов противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4)

3.5. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-lß, IL-6, IL-12ß, IL-17а, IL-17f, IL-2)

3.6. Полиморфизм генов системы свертывания крови и фолатного обмена (MTHFR, Лейденовский фактор F5

3.7. Полиморфизм генов системы врождённого иммунитета (TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9)

3.8. Лабораторные показатели и особенности анамнеза у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе в зависимости от наличия определённых аллелей генов цитокинов, системы гемостаза и врождённого

иммунитета

3.8.1. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе с генотипом CT по полиморфному маркеру гена IL- 4 (С-589Т)

3.8.2. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе с генотипом GA по полиморфному маркеру гена TNF-a (G-308A)

3.8.3. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе с генотипами АА и AG по полиморфному маркеру гена IL-17f Hisl61Arg (7488A/G)

3.8.4. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе с генотипами GG и GA по полиморфному маркеру гена F5 (Arg506Gln, G-1691А)

3.8.5. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе с генотипом Arg/Gin по полиморфному маркеру (Arg753Gln) гена TLR2

3.8.6. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе с генотипом Asp/Gly по полиморфной аллели гена TLR4 (Asp299Gly)

3.8.7. Данные анамнеза и лабораторные показатели у женщин с ПНБ в анамнезе

с генотипом TT и ТС по полиморфному маркеру гена TLR9 (Т-1237С)

3.9. Прогноз невынашивания беременности с помощью дискриминантного

анализа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические и генетические предикторы привычного невынашивания беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В настоящее время проблема привычного невынашивания беременности (ПНБ) по-прежнему остается как медицинской, так и социальной, что связано со снижением естественного прироста населения. По данным ВОЗ, частота этого осложнения составляет 15-20% от всех беременностей (Гузов И.И., 2003; Кулаков В И.,2002; Сидельникова В.М., 2007). Согласно данным Коллегии Минздрава РФ, в России самопроизвольно прерывается каждая пятая беременность, что приводит не только к медицинским потерям, но и оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье женщины (Сидельникова В.М., 2003; Радзинский В. Е., 2005).

Несмотря на мультифакторную природу невынашивания, одними из первостепенных причин являются иммунологические и генетические. В первые недели беременности происходит адаптация организма матери к присутствию развивающего плода, в том числе становление иммунологической толерантности. Экспрессия рецепторов низкой афинности для IFN-y и TNF-a развивающимся трофобластом приводит к иммунологическому ответу на отцовские антигены через Th2, а не Thl путь (Raghupathy R., 2000; Мисник В.В., 2005; Озерова Р. И., 2007; Salamonsen L.A., 2007). В результате система мать-плацента-плод становится устойчивой к неблагоприятным иммунологическим воздействиям. Однако гиперпродукция провоспалительных факторов способна негативно сказаться на развитии фетоплацентарной единицы и в конечном итоге привести к потере плода (Kauma S., 2000; Dhont М., 2003; Carp Н., 2004; Ходжаева З.С., 2005; Цыбульская О.В., 2012).

Воспалительный процесс развивается при непосредственном участии провоспалительных цитокинов, которые играют важную роль в регуляции воспалительных реакций и межклеточных взаимодействий в эндометрии, ограничивая инвазию трофобласта и нарушая его нормальное формирование (Сухих Г. Т., 2003; Степаничев М.Ю., 2005; Сотникова Н.Ю., 2005; Хаитов P.M.,

2010; Ярилин A.A., 2010). При хроническом воспалительном процессе гиперпродукция провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге выкидыш. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность (Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001; Рудакова Е. Б., 2010). Таким образом, для нормального течения гестации необходим адекватный баланс про- и противовоспалительных цитокинов на всем протяжении беременности. Причиной гиперпродукции провоспалительных цитокинов может быть наличие хронических инфекций и особенности набора аллелей полиморфных локусов генов цитокинов и других иммунорегуляторных молекул (Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., 2011; Климова О.И., 2004; Jones N.M., 2010).

В последние годы появился целый ряд публикаций о влиянии SNP-мутаций генов на предрасположенность к ряду мультифакторных заболеваний (Carvalho А, 2007; Bombell S., 2008; Беспалова О.Н., 2007; Цыган В.Н., Иванов A.M. 2010; Гумилевский Б.Ю., Гумилевская О.П., 2010). Согласно литературным данным, однонуклеотидные замены в генах способны привести к нарушению регуляции синтеза кодируемых белков (Баранов B.C., Айламазян Э.К., 2009) и таким образом, быть причиной риска развития патологии беременности. В связи с этим функциональные полиморфизмы генов цитокинов, системы врожденного иммунитета, свертывания крови представляют значительный интерес, поскольку они способны оказывать влияние на процесс гестации.

Степень разработанности темы

Целый ряд отечественных и зарубежных исследований посвящен изучению особенностей функционирования иммунной системы и генетической предрасположенности к невынашиванию беременности (Грон Е.А., 2004; Беспалова О.Н., Баранов B.C., 2005; Амирова Ж.С., 2006; Ковалевская Т.С., Вассерман H.H., 2006; Кулешов В.М., Шваюк А.П., 2007; Carvalho A, Marques А, 2007; Casart Y., Tarrazzi К., 2007; Сидельникова В.М., 2007; Абаева И.Ш., 2008;

Беспалова О.Н., 2008; Annells М. F., Bombell S., 2008; Cochery-Nouvellon E., 2009; Ризванова Ф.Ф., Пикуза О.И., 2010; Jones N. M., Holzman C., 2010; Цыбульская O.B., Жаркин H.A., 2012; Daher S., 2012). Большинство из работ посвящены исследованию иммунологической составляющей у женщин с невынашиванием относительно наличия полиморфизмов генов системы детоксикации и гемостаза. Данных литературы по выявлению полиморфных вариантов генов цитокинов и толл-рецепторов у женщин с ПНБ очень мало, поэтому нами было принято решение исследовать клинико-лабораторные показатели в зависимости от наличия полиморфизмов иммунорегуляторных молекул.

Цель исследования

Оценка клинико-лабораторных, генетических и иммунологических параметров для оптимизации диагностики и лечения осложнений беременности, приводящих к потере плода.

Задачи исследования

1. Провести анализ акушерско-гинекологического анамнеза женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

2. Определить особенности гематологических и коагулологических показателей у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

3. Исследовать сывороточные уровни про- и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-17A, IL-10, IL-6, TNF-a, IL-lß, IFN-y) у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

4. Определить вклад SNP-мутаций промоторных участков генов цитокинов (IL-4, IL-17А, IL-2, IL-10, IL-17F, IL-lß, IL-12ß, IL-6, TNF-a) в риск развития осложнений беременности у женщин с ПНБ в анамнезе.

5. Изучить частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных генов свертывающей системы крови (фактор Лейдена), фолатного обмена (метилентетрагидрофолатредуктаза), системы врожденного иммунитета (TLR2,

ТЬИЗ, ТЬЯ4, ТЫ16, ТЫ19) у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

6. Выявить предикторы риска привычного невынашивания беременности и разработать диагностический алгоритм для прогноза рисков возникновения осложнений беременности, связанных с потерей плода.

Научная новизна

Впервые определена значимость аллельного полиморфизма генов комплекса иммунорегуляторных молекул как факторов риска развития привычного невынашивания беременности у женщин с ПНБ в анамнезе.

Показано наличие генетической предрасположенности к гиперпродукции провоспалительных цитокинов у женщин с ПНБ в анамнезе за счет наследования определенных аллелей полиморфных локусов генов цитокинов, свертывающей системы крови, системы врожденного иммунитета.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе клинико-лабораторных, иммунологических, генетических показателей у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе разработан клинико-диагностический алгоритм прогноза развития невынашивания беременности.

Предлагаемые исследования позволят оценить риск развития ПНБ и индивидуализировать ведение беременности и прегравидарной подготовки, что в конечном счете обеспечит успешное течение беременности и рождение здорового ребенка.

Результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности врачей клинической лабораторной диагностики, иммунологов и акушеров-гинекологов при проведении прегравидарной подготовки женщин.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования являются основные принципы доказательной медицины. Экспериментальная часть проводилась с соблюдением всех правил научных исследований и основывалась на принципах биоэтики. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического и проспективного сравнительного исследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических, статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У беременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе на фоне хронических инфекционных и неинфекционных заболеваний наблюдается изменение цитокинового баланса за счет повышения сывороточных уровней как провоспалительных цитокинов IL-17а, TNF-a, так и противовоспалительных ILIO, IL-4.

2. Выявлено, что среди женщин с ПНБ в анамнезе частота встречаемости гетерозиготного генотипа по аллельным вариантам полиморфных локусов генов IL-17f (Hisl61Arg), TNF-a (G-308A), IL-4 (C-589T) была значимо выше, чем среди здоровых женщин.

3. Установлено, что у женщин с привычным невынашиванием беременности наличие гетерозиготного генотипа по аллельным вариантам полиморфных локусов генов рецепторов врожденного иммунитета TLR2 (Arg753Gln), TLR4 (Asp299Gly) и TLR9 (Т-1237С), свертывающей системы F5 (Arg506Gln, G-1691 А) связано с высоким риском возникновения осложнений беременности, приводящих к потере плода.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность работы подтверждается достаточным объемом клинических и лабораторных данных, полученных в результате исследования 192 женщин,

использованием современного оборудования, методов исследования и статистической обработки полученных результатов. Статистические методы соответствуют поставленным задачам, выводы и практические рекомендации логически вытекают из полученных результатов исследования.

Результаты работы были представлены на юбилейной 70-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2012); 71-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2012); II Всероссийском междисциплинарном конгрессе "Осложненная беременность и преждевременные роды: от науки к практике" (Москва, 2013); VI съезд иммунологов России - Объединенный иммунологический форум (Нижний Новгород, 2013); XVII Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2013» (Москва, 2013); XVIII Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2014» (Москва, 2014).

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей женской консультации ГУЗ «Родильный дом №3» г. Волгограда. Материалы работы и методические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре клинической лабораторной диагностики с курсом КЛД ФУВ ВолгГМУ на курсах усовершенствования врачей.

По материалам работ опубликовано 10 печатных работ, из них 6 — в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 методическая рекомендация.

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики с курсом КЛД ФУВ; молекулярной биологии и генетики; иммунологии и аллергологии; микробиологии, вирусологии и иммунологии с курсом клинической микробиологии; акушерства и гинекологии; урологии, нефрологии и трансплантологии ФУВ;

фундаментальной медицины и биологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России (протокол № 3 от 18 сентября 2014 года).

Личный вклад автора

Диссертационное исследование проводилось лично автором и заключалось в анализе большого количества отечественных и зарубежных источников литературы по теме исследования, формировании базы данных, сборе акушерско-гинекологического анамнеза, определении лабораторных показателей, проведении статистической обработки и обобщении полученных результатов. Автором лично произведен сбор акушерско-гинекологического анамнеза 192 пациенток, наблюдающихся в МУЗ «Женская консультация №5» и МУЗ «Женская консультация №6» г. Волгограда. Клинические и лабораторные исследования были выполнены на базе кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом КЛД ФУВ ВолгГМУ. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками, 49 таблицами и 1 схемой. Состоит из введения, обзора литературы, описании материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 102 отечественных и 79 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Этиология и патогенез невынашивания беременности

Невынашивание беременности остается одной из самых актуальных проблем современной гинекологии (Серова О.Ф., Милованов А.П., 2001; Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., 2002;.Тихомиров А.Л., 2004). Невынашиванием считается прерывание беременности до 37 недели гестации. В структуре невынашивания можно выделить самопроизвольный аборт - до 28 недели беременности и преждевременные роды - с 28 по 37 неделю (Чередниченко Т.С., 2001).

К потере беременности приводит множество факторов. Принято считать, что основными причинами потери плода являются эндокринные нарушения, инфекционные и неинфекционные воспалительные заболевания, иммунологические повреждения и тромбофилии (Гениевская М.Г., Макацария А.Д., 2000; Беспалова О.Н., 2001; Астраух Н.В., 2002; БИоШ; М., 2003; Рудакова Е. Б., 2010; Тирская Ю. И., 2009). В результате комбинированного влияния этих факторов возникает комплексный ответ организма, проявляющийся в гормональном срыве, остром воспалении и вегетативном стрессе, что приводит к снижению адаптационного потенциала организма (Милованов А.П., Мустафа М М., 2002).

Термин синдром потери плода появился в последнее время, он включает (Сидельникова В.М., 2007):

— один или более самопроизвольных выкидыша или неразвивающаяся беременность на сроке 10 недель и более;

—мертворождение;

—неонатальную смерть;

— три и более самопроизвольных выкидыша до 8 недель эмбрионального развития.

При наличии хромосомных перестроек развитие плода резко нарушается на самых ранних стадиях развития, либо становится вообще невозможно. Это

происходит в связи с резкой десинхронизацией процессов развития зародыша, формирования плаценты, дифференциации и миграции клеток. Недостаточная и запоздалая плацентация способна приводить к нарушению трофики и, как следствие, гипоксии зародыша, а также к снижению гормональной активности плаценты, что может быть дополнительной причиной потери беременности (Милованов А.П., Ляшко Е.С., 2001; Ким А, 2002; Кокашвили Х.Б., 2002; Кузнецова A.B., Пауков B.C., 2002; Светляков A.B., Яманова М.В., 2002; Айламазян Э.К., 2004; Заякин В.А., 2004).

В этиологии невынашивания беременности эндокринные нарушения матери составляют от 30 до 78,2% (Тирская Ю. И., 2009). Эндокринная недостаточность различного генеза в конечном счете реализуется структурно-функциональной недостаточностью желтого тела яичника. Неполноценная лютеиновая фаза может быть обусловлена гипотиреозом, поликистозными яичниками, ожирением, дефицитом массы тела, эндометриозом, хроническим эндометритом, сальпингоофоритом, наличием пороков развития матки и генитальным инфантилизмом.

При этом возникает гипопрогестеронемия, приводящая к незавершенности гравидационной трансформации эндометрия (Болтовская М.Н., 2001; Астафьева О.В., 2001). При этом важное значение имеет как абсолютное содержание стероидных гормонов в плазме крови, так количество функционально полноценных рецепторов эндометрия. Эти факторы препятствуют осуществлению полноценной имплантации, формируется первичная плацентарная недостаточность, которая в конечном счете приводит к нарушению формировании хориона и потере беременности в I триместре (Талалаев В. Ю., Лому нова М. А., 2006). Частое осложнение неполноценной имплантации - гестоз, приводящий к формированию вторичной плацентарной недостаточности (Иванова Н.Л., 2002). Несовершенство компенсаторных реакций незрелой плаценты способствует формированию абсолютной плацентарной недостаточности. При этом внутриутробная гибель плода происходит во второй половине беременности (Грон Е. А., 2004).

Не менее важный фактор невынашивания беременности - инфекционный. Персистирующие инфекции при невынашивании беременности встречаются часто, несмотря на то, что в настоящее время нет строго определенных микроорганизмов, провоцирующих привычную потерю беременности. Хронические инфекционные процессы в эндометрии ведут к нарушению развития фетоплацентарной системы даже в случае отсутствия прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод (Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., 2002).

Многие исследователи одними из ведущих этиологических факторов хронического эндометрита считают вирусы, особенно в случае неразвивающейся беременности (Беспалова О.Н., 2005; Впскег Ь., 2002). Это связано с тем, что многие вирусные инфекции в случае как острого, так и латентного течения, способны привести к развитию тромбофилии вследствие поражения эндотелия сосудов (ВПГ, аденовирус), появлению вторичного антифосфолипидного синдрома и/или иммунологических нарушений (Рудакова Е. Б., Бесман И. В., 2010).

Наличие у женщины заболеваний, в том числе скрытых инфекций, способно вызвать осложнения беременности дезадаптационного характера (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2000).

Второй критический период беременности складывается из процессов плацентации (образование первичных и вторичных ворсин хориона) и бластогенеза (дифференцировка зародышевых листков) (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2007). Однако при наличии воспалительного процесса слизистой оболочки и ее базального слоя (хронический базальный эндомиометрит), особенно в области внутреннего зева или в шейке матки, чаще всего возникает низкая имплантация. Так как имплантация бластоцисты совпадает с местом образования плаценты, то может иметь место низкая плацентация или даже предлежание плаценты (Кокашвили Х.Б., 2002; Заякин В.А., 2004).

Согласно литературным данным, основной причиной аномальной плацентации (низкая, предлежание, ложное или истинное приращение плаценты)

является хронический эндометрит (Манухин И.Б., Захарова Т.П., 2001). Клиническая картина его неспецифична и малосимптомна, частота варьирует от 10 до 75% у женщин репродуктивного возраста. Помимо аномалии плацентации, хронический эндометрит способен привести к срыву имплантации и выкидышам на ранних сроках беременности. До 85% выкидышей приходится на долю первого триместра беременности, причем практически каждая вторая женщина даже не предполагает, что у нее была беременность, остальные 15% - прерывание во втором и третьем триместрах (Кузнецова A.B., 2002).

Одной из наиболее изученных причин привычного невынашивания беременности является антифосфолипидный синдром (АФС) (Гениевская М.Г., Макацария А.Д., 2000). Появление антител к фосфолипидам, являющимся важной составляющей всех биологических мембран, может стать причиной нарушения функции клеток, вызвать развитие воспалительной реакции, привести к нарушению свертывания крови. Согласно литературным данным, антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности (Панина О.Б., 2000; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Djelmis J., 2001; Backos М., 2002; Климова О.И., 2004). Принято считать, что частота АФС повышается на 15% с каждым последующим выкидышем. Соответственно, АФС является довольно частой причиной привычного невынашивания беременности (Макацария А.Д., 2000; Backos М, Rai R, Regan L., 2002; Сотникова Н.Ю., 2005; Озерова Р. И., 2007).

Целый ряд исследований посвящен обнаружению эмбриотоксических факторов в крови женщин с репродуктивной дисфункцией. Было доказано, что эмбриотоксины могут относиться как к высокомолекулярным (иммуноглобулины), так и к низкомолекулярным (цитокины) фракциям. Таким образом, существует целый ряд медиаторов, которые способствуют имплантации, наряду с большим числом биологически активных веществ, оказывающих прямое или непрямое цитотоксическое действие на зародыш (Тирская Ю. И., 2009, Селихова М.С., Кузнецова O.A., 2012; Цыбульская О.В., 2012).

I I *

I '

1.2. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в процессе гестации

Процесс имплантации сопровождается обменом сигналами между клетками трофобласта, клетками эндометрия и лимфоидными клетками. Основные медиаторы этих сигналов - цитокины и белки поверхности клеток (Lee R.H, Silver R.H., 2000; Kauma S., 2000; Das С., Kumar Merviel P., Evain-Brion D., 2001; Dowd J., 2001; V.S., Boven J., 2002; Gupta S., 2002; Costeas P., 2004; Jin L„ 2011). Ha поверхности клеток трофобласта экспрессируется HLA-G, белок тканевой совместимости, который распознается лимфоцитами CD8+. Лимфоциты CD8+ секретируют цитокины, которые стимулируют рост и дифференцировку клеток трофобласта (Габелова К.А., Арутюнян A.B., 2000; Долгушин И.Н., 2002; Останин O.A., 2005; Павлов О.В., 2004).

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности сопровождается и компенсируется активацией системы естественного (неспецифического, врожденного) иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери (Шмагель К.В., 2003; Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., 2005).

В последние годы появилась информация о том, что около 20% цитотоксических Т-клеток также способны к продукции IL-2. На его синтез влияют не только антигены или митогены, но и ряд других биологически активных соединений, например, определенные цитокины (IL-1, IL-6, TNFa, IFNy), продуцируемые другими классами клеток (Кашкин К. П., 1998; Симбирцев A.C., 2003).

IL-2 относится к регуляторным цитокинам, основные мишени его действия -субпопуляции Т-клеток, В-клетки, натуральные киллерные клетки (NK), макрофаги. Основным результатом действия IL-2 на покоящиеся или стимулированные антигеном или митогеном клетки является обеспечение их пролиферации, что определяет его в качестве типичного ростового фактора клеток лимфомиелоидного комплекса (Пальцев М. А., 1996; Павлов О.В., 2004).

1Ь-2 является одним из важнейших медиаторов при беременности. Его роль заключается в стимуляции созревания и функционирования клеток трофобласта. Таким образом, 1Ь-2 необходим для нормального течения процессов, связанных с имплантацией. Некоторые авторы отмечают достоверное снижение экспрессии рецепторов к 1Ь-2 в I триместре беременности (Талалаев В. Ю., 2006).

Доказано, что 1Ь-2 оказывает трофическое действие на клетки плаценты. С другой стороны, гиперпродукция 1Ь-2 способна усилить синтез провоспалительных цитокинов и осложнить течение беременности. В большинстве исследований показано, что концентрация 1Ь-2 при физиологическом течении беременности достоверно ниже, чем при угрозе ее прерывания (Чистякова Г.Н., 2004; Сагр Н., 2004).

Еще один регуляторный цитокин - 1Ь-4, источником которого являются Т-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга. 1Ь-4 оказывает регуляторное действие на разнообразные типы клеток: Т- и В-клетки, макрофаги, фибробласты, клетки-киллеры, тучные клетки, костномозговые предшественники гемопоэза (Оав С. е1 а1, 2002). 1Ь-4, 1Ь-10 и прогестерон участвуют в подготовке эндометрия к имплантации, обеспечивая локальную иммуносупрессию путем ограничения активности ЫК-клеток, макрофагов, активации супрессорных клеток, экспрессии стероидных гормонов. Физиологическое течение беременности сопровождается преобладанием в децидуальной ткани 1Ь-4, -5, -10 по сравнению с таковым у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе (Долгушин И.Н., 2002; Гузов И.И., 2003).

1Ь-4 участвует во взаимодействии клеточных и гуморальных факторов иммунных и воспалительных реакций, оказывая противовоспалительное действие. 1Ь-4 тормозит экспрессию тканевого фактора, вызывая гипокоагуляцию и усиление секреции активатора плазминогена и подавляет действие 1Ь-1р, 1Ь-6 и ТЫБ-а на эндотелиальные клетки и макрофаги, являющиеся основными пусковыми механизмами гиперкоагуляции (Каита Б., 2000).

В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов (Грон Е. А., 2004).

Интерлейкин-10 (1Ь-10) - еще один противовоспалительный цитокин, обладающий многими иммунносупрессорными свойствами, включая способность подавлять лихорадку. Продуцируется клетками ТЬ2-типа и чаще всего рассматривается как антагонист ряда других цитокинов. Его регуляторные свойства заключаются в подавлении продукции всех провоспалительных цитокинов, интерферона, угнетении пролиферативного ответа Т-клеток на антигены и митогены, а также подавление секреции активированными моноцитами 1Ь-1р, ТЫР-а и 1Ь-6. Однако одновременно с этим 1Ь-10 может стимулировать синтез ^Е, обусловливая антипаразитарную защиту (Кашкин К. П., 1998; Симбирцев А.С., 2003).

В ряде работ отмечено снижение уровня этого цитокина у женщин с прервавшейся беременностью (Кузнецова А.В. и соавт, 2002; Сидельникова В. М., 2003; Кулешов В.М., 2007).

Интерлейкин-17А является основоположником всего семейства, его чаще всего называют просто интерлейкин-17 (Симбирцев А.С., 2003).

Биологическая роль 1Ь-17 заключается в стимуляции обширной тканевой реакции, приводящей к миграции нейтрофилов в зону воспаления. Интелейкин-17 может вырабатываться многими клетками, однако наиболее выраженную продукцию обеспечивают Т-хелперы 17 типа (ТЫ7) (Останин А.А., 2005).

1Ь-17 стимулирует выработку провоспалительных факторов 1Ь-6, 1Ь-8, Г-КСФ, простагландина Е2 клетками эпителия, эндотелия и фибробластами. Данный цитокин способен поддерживать воспаление, индуцируя синтез различных медиаторов воспаления, таких как ЮТ-а, 1Ь-1(3, 1Ь-6. В присутствии 1Ь-17 фибробласты поддерживают пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и их созревание в гранулоциты (Пальцев М. А., 1996). Возможная взаимосвязь между наличием полиморфного варианта гена 1Ь-17а и развитием невынашивания не представлена в литературных источниках.

'г

Г ' '

взаимосвязь между наличием полиморфного варианта гена IL-17а и развитием невынашивания не представлена в литературных источниках.

IL-lß - основной медиатор протективного иммунитета. Главные его источники - эндотелиальные, эпителиальные клетки, кератиноциты, астроциты, гладкомышечные клетки и клетки микроглии, а также В-лимфоциты (Симбирцев A.C., 2003). Ген, кодирующий его синтез, локализован на 2-й хромосоме, содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (имеют структурные варианты) и 9 интронов, из которых альтернативных 8. Для них характерна высокая степень гомологии интронных последовательностей, что, как предполагается, играет важную регуляторную роль в экспрессии этих генов. Так, например, интрон 5 содержит последовательность, "чувствительную" к действию глюкокортикоидов, которые являются одними из самых мощных ингибиторов транскрипции IL-1 (Simon С. et al., 1997; Zusterzeel P.L., 2000; Casart Y., 2007). IL-1 ß участвует в развитии острого воспаления, гипертермии, увеличивает количество нейтрофилов, влияет на состояние эндотелия, стимулирует выработку простагландинов, простациклина, тромбоксана, цАМФ. В высоких дозах вызывает системные реакции при септическом шоке, в низких - протективный эффект. Развитие иммунного ответа начинается после контакта макрофагов с антигеном и выработке IL-lß (Степаничев М.Ю., 2005). В некоторых исследованиях было показано, что IL-lß является стимулятором кортикотропин-рилизинг-гормона, который воздействует на иммунные эффекторные клетки, регулирует продукцию цитокинов и тем самым инициирует механизм прерывания беременности (Сухих Г. Т., 2003; Ходжаева З.С., 2005; Цыбульская О.В., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Питиримова, Любовь Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абаева, И.Ш. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе синдрома потери плода / И.Ш. Абаева, С.М. Баймурадова, В.О. Бицадзе // Материалы IV съезда акушеров - гинекологов России. - Москва. - 2008. - С.З.

2. Айламазян, Э. К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э. К. Айламазян, О. В. Павлов, С. А. Сельков // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С. 9-11.

3. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета / Под ред. Нисвандера К. и Эванса А. Пер. с англ. М.: Практика. - 1999. - 360с.

4. Амирова, Ж. С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности / Ж. С. Амирова // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - № 4. — С. 66-67.

5. Астафьева, О.В. Комплексная оценка функционального состояния беременных при нормальной гестации и невынашивании: Автореф. дисс. ... канд. мед. Наук (14.00.01) / О.В. Астафьева. - Краснодар, 2001. - 23 с.

6. Астраух, Н.В. Дисбаланс продукции цитокинов при гестозе / Н.В. Астраух, Н.В. Крошкина, Н.Ю. Сотникова // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, 2. - С. 145.

7. Баранов, B.C., Баранов Е.В., Иващенко Т.Э. Геном человека и гены "предрасположенности". - СПб.: Интермедика. - 2000.- С. 95-113.

8. Баранов, B.C., Айламазян Э.К. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. -СПб.: Н-Л. -2009.-66 с.

9. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова//Журн. акуш. и жен. бол. - 2007. -№ 1. - С. 81-95.

10. Беспалова, О.Н. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / О.Н. Беспалова, О.Н. Аржанова, М.В. Асеев, Т.Э. Иващенко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - T.XLX, №2, - С.8-13.

11. Беспалова, О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф. дисс.... канд. мед. наук (14.00.01) / О.Н. Беспалова.- СПб. - 2001,- 24 с.

12. Беспалова О.Н. Привычное прерывание беременности I триместра / Беспалова О.Н., Баранов B.C. Васильева И.Ю. // Медицинская генетика: материалы V съезда Российского общества мед. генетиков. - 2005. - №4. - С. 158.

13. Беспалова, О.Н. Роль полиморфных аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков и гемостаза при невынашивании беременности раннего срока / О.Н. Беспалова, B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, О.В. Малышева // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. Масленикова А.Б. - Новосибирск: Альфа Виста Н, вып. 12. - 2008. - С. 100-112.

14. Болтовская, М.Н. Роль эндометриальных продуцентов в репродукции

человека: белков и клеток. Автореф. дис____ д-ра биолог, наук (03.00.25) /М.Н.

Болтовская. - М. -2001,- 41с.

15. Волощук, H.H. Патология спиральных артерий матки и ее значение в патогенезе нарушений маточно-плацентарного кровотечения / И.Н. Волощук // Вестн. АМН СССР. - 1991- №5,- 22-26.

16. Габелова, К. А. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активность плаценты при гестозе / К.А. Габелова, A.B. Арутюнян, Л.Б. Зубжицкая //Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 2000.-№1.-С.22-24.

17. Гениевская, М.Г. Антитела к фосфолипидам и невынашивание / М.Г. Гениевская, А.Д. Макацария // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 2000. -№1.-С.44-49.

18. Трифонова, Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е.А. Трифонова, Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова, H.A. Габитова, В.А. Степанов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 815.

19. Грон, Е. А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: Автореф. дисс. канд. мед. наук (14.00.01) /Е.А. Грон. - М. - 2004. -23с.

20. Гузов, И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности / И.И. Гузов,- М.: Центр иммунологии и репродукции. - 2003.- 86 с.

21. Гумилевский, Б.Ю. Аллельный полиморфизм генов цитокинов при хроническом отторжении ренального трансплантата / Б.Ю. Гумилевский, О.П. Гумилевская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №3 - С.62-65.

22. Демидов, Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности: Автореф. дисс. канд. мед. наук (14.00.01) /Б.С. Демидов. - М. -

2000.-18С.

23. Джайн, К.К. Персонализированная медицина / Пер. с англ. // Terra Medica - Лабораторная диагностика. - 2003. - № 1. - С. 3-8.

24. Долгушин, И.Н. Цитокины цервикального секрета как показатели местного иммунитета репродуктивного тракта женщин / И.Н. Долгушин, Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, 2. -С. 147.

25. Духина, Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности: Автореф. дисс. ...канд. мед. наук (14.00.01) /Т.А. Духина.-М. -2001.-24с.

26. Заякин, В.А. Плацентарное ложе матки при неразвивающейся беременности: Автореф. дис. канд. ... мед. наук (14.00.01) /В.А. Заякин. - М. -2004,—21с.

27. Иванов, A.M. Полиморфизм рецепторов врожденного иммунитета / A.M. Иванов, A.B. Апчел // Вестник Российской Военно-медицинской академии -2009. — №1 (25). - С. 172-184

28. Иванова, Н.Л. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности: Автореф. дис. канд. ...мед. наук (14.00.01) /Н.Л. Иванова. - М. - 2002.-21с.

29. Кадыров, М.К. Морфогенез и патология плацентарной площадки матки, ворсин хориона при ранних и поздних формах гестоза, анемии

беременных: Автореф.дисс. ...докт.мед.наук (14.00.01) /М.К. Кадыров. - М. -1999. -41с.

30. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин //Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. -№11. - С.21-32.

31. Ким, А. Лизосомальная активность экстраэмбриональных образований при нормальной и осложненной беременности: Автореф. дис. канд. мед. ... наук (14.00.01) /А. Ким. - М. - 2002. - 23с.

32. Кира, Е.Ф. Невынашивание беременности: пособие для врачей / Е.Ф. Кира-СПб. - 1999.-60с.

33. Кирющенков, П. А. Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека / П. А. Кирющенков //Акушерство и гинекология -2003. - том 5. -№5. - С. 222-224.

34. Кирющенков, П.А. Хорионический гонадотропин человека: способы его регуляции и влияние на гестационный процесс: Обзор Пробл. бер. / П.А. Кирющенков, З.С. Ходжаева, В.Н. Верясов - 2001. - №3. - С.6-9.

35. Климова, О.И. Наследственные аспекты невынашивания беременности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.01) /О.И. Климова. - М. -2004.-21с.

36. Князева, Т.П. Диагностическое значение определения плацентарного лактогена при угрозе невынашивания беременности / Т.Т. Князева //Дальневост. мед. журн. - 2000. -№3. - С. 61-64.

37. Ковалевская, Т.С. Генетические аспекты невынашивания беременности / Т.С. Ковалевская, H.H. Вассерман, С.Н. Тверская, A.B. Поляков. -М. -2006. - С. 16-18.

38. Кокашвили, Х.Б. Прогнозиривание и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.01) /Х.Б. Кокашвили. - М. - 2002. - 26с.

39. Кондратьева, E.H. Патогенез, диагностика, профилактика осложненного течения беременности и родов при патологии околоплодной среды:

Автореф. дис. ... докт. мед. наук (14.00.01) /E.H. Кондратьева. - Москва. - 1999. -36с.

40. Кузнецова, A.B. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщины с привычным невынашиванием беременности / A.B. Кузнецова, B.C. Пауков, И.Н. Волошук //Арх. патол. - 2002,-№1. - С. 18-22.

41. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России /В.И. Кулаков //Акуш. и гинек,- 2002. -№2,- 4-7.

42. Кулаков, В.И. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммуноцитотерапии у беременных с гестозом /В.И. Кулаков, С.И. Ходова, JI.E Мурашко //Акуш. и гинек. - 1999. -№3. - С. 16-19.

43. Макацария, А. Д. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии некоторые акушерские осложнения /А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе.// Материалы II Российского форума «Мать и дитя». - М. - 2000. - С. 8790.

44. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике /А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, М.Г. Гениевская. - М.: РУССО. - 2000. -343с.

45. Макацария, А.Д. Тромбофилии и синдром потери плода /А.Д. Макацария, М.Г. Гениевская //Вестн. РАМН. - 2001. - №1. - С.35-40.

46. Манухин, И.Б. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности /И.Б. Манухин, Т.П. Захарова //Росс, вестн. акуш,- гинек,- 2001. - Том 1. -№3. - С.54-55.

47. Манухин, И.Б. Профилактика репродуктивных потерь /И.Б. Манухин, В.В. Рыжков, Г.Н. Федосова. -Ставрополь: «Ставрополье». - 1999. - 239с.

48. Мисник, В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.01).-М. -2005,-21с.

49. Меджитов, Р. С. Врожденный иммунитет /P.C. Меджитов, Ч. Джаневей //Казанский медицинский журнал. - 2004. - С. 61—67.

50. Мещерякова, A.B. Иммуноморфологические изменения в децидуалыюй ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующая урогенитальная инфекция /A.B. Мещерякова, Е.М. Демидова, Т.А. Старостина //Вестн. Рос.ассоц. акуш.-гинек. - 1999. -№2.- 22-24.

51. Милованов, А.П. Молекулярные регуляции цитотрофобластической инвазии в механизмы маточно-плацентарной области /А.П. Милованов, А.К. Кириченко //Арх. патол. - 2001. - Т 63. - №5. - С. 3-8.

52. Милованов, А.П. Плацента как регулятор гемостаза матери /А.П. Милованов, П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков //Акуш. и гинек.- 2001. -№3. - С. 3-5.

53. Милованов, А.П. Структурные основы белоксинтезирующей функции плаценты и децидуальной оболочки матки /А.П. Милованов, Е.С. Ляшко // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1999. - №4. - С. 32-37.

54. Милованов, А.П. Микроокружение эмбриона человека. Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» /А.П. Милованов, М.М. Мустафа, H.H. Серебряков. - М.-2002,- С. 50-54.

55. Озерова, Р. И. Неразвивающаяся беременность / Р. И. Озерова, Ю. Э. Доброхотова // Актуальные вопросы невынашивания беременности: сб. клинических лекций. - М. - 2007. - С. 50.

56. Кулешов, В.М. Особенности баланса цитокинов в сыворотке крови женщин с привычным невынашиванием беременности при предгравидарной подготовке / В.М. Кулешов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко // Акушерство и гинекология. — 2007. - № 6. — С.41 — 43.

57. Останин, A.A. Роль цитокинов в регуляции созревания ооцитов //Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4. - С. 86-87.

58. Павлов, О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и представления / О.В. Павлов, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т.53, №1. - С.89—97.

59. Пальцев, М. А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях /М.А. Пальцев. - Арх. патол. - 1996. - Т.58 - №6- С. 3-7.

60. Панина, О.Б. Гемодинамические особенности системы мать-плацента-плод в ранние сроки беременности /О.Б. Панина //Акуш. и гинек. - 2000. - №3. -С. 17-21.

61. Побединский, Н.М. Исследование плацентарных белков в III триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода /Н.М. Побединский, Н.С. Сулейманова, Е.С. Ляшко // Акуш. и гинек. - 1999. -№4. - С. 15-19.

62. Погорелова, Т.Н. Особенности внутриклеточной регуляции метаболизма плаценты при плацентарной недостаточности /Т.Н. Погорелова, H.A. Друккер, Т.С. Длужевская, И.И. Круикер //Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.-1998. -№3. - С. 19-21.

63. Подзолкова, Н.М. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности /Н.М. Подзолкова, В.Г. Истратов, Б.Б. Мукова //Акт. вопр. акуш. и гинек. - 2002,- том 1. - №1. - С. 26-29.

64. Полетаев, А.Б. Региональные особенности естественного иммунитета у женщин фертильного возраста: связь с уровнем риска возникновения аномалий развития эмбриона и плода /А.Б. Полетаев, Н.К. Вабищевич, М.А. Калмыков //Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. - 1998. - №1. - С. 29-31.

65. Радзинский, В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности /В.Е. Радзинский, П.Я Смалько. - М.: Издательство РУДН. - 2001. - 275 с.

66. Радзинский, В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В. Е. Радзинский, Е. Ю. Запертова, В. В. Мисник // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 24-29.

67. Ризванова, Ф. Ф. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов /Ф.Ф. Ризванова, О.И. Пикуза, P.A. Файзуллина, Р.Ф. Гайфуллина, A.A. Ризванов, O.A. Кравцова // Педиатрия. - 2010. - № 6 (10).

68. Рудакова, Е.Б. Вспомогательные репродуктивные технологии. Проблемы потерь беременности /Е.Б. Рудакова, И.В. Бесман // Лечащий врач. -2010. -№3. - С. 46-48.

69. Салбиева, Н.Г. Прогностическое значение наследственных факторов в развитии привычного невынашивания беременности у супружеских пар:Автореф. дисс. ... канд. мед. наук (14.00.01) /Н.Г. Салбиева. - М. - 2003. - 21с.

70. Светляков, A.B. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных: Обзор литературы /A.B. Светляков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова //Пробл. репрод. - 2002. - Т. 8. - №2. - С. 16-28.

71. Селихова, М. С. Роль эндотоксемии и механизмов врожденного иммунитета в патогенезе неразвивающейся беременности /М.С. Селихова, O.A. Кузнецова, C.B. Вдовин, Г.В. Дмитриенко // Вестник ВолгГМУ - 2012. -№ 1 (41) -С. 18-20.

72. Серова, О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин /О.Ф. Серова, А.П. Милованов //Акуш. и гинек. - 2001. -№1. - С. 19-23.

73. Сидельникова, В. М. Иммунные аспекты привычной потери беременности / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих // Мать и дитя: материалы 5-го Рос. форума. - М. - 2003. - С. 202-203.

74. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему /В.М. Сидельникова //Акуш. и гинек. - 2007. - №5 - С. 24-27.

75. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности /В.М. Сидельникова. - М.: Триада X. - 2002. - 304 с.

76. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам /И.С. Сидорова, И.О. Макаров. - М: МИА. - 2007 - 304 с.

77. Сидорова, И.С. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты /И.С. Сидорова, И.О. Макаров. - М.: Знания. - 2000. - С. 21-26.

78. Сидорова, И.С.. Гинекология /И.С. Сидорова, H.A. Шешукова. - М.: Триада X. -2006. - С. 4-7.

79. Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета /A.C. Симбирцев //Иммунология. - 2005. - С. 68— 77.

80. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов цитокинов регуляторных молекул воспаления /A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 4 (1) - С. 3-10.

81. Сотникова, Н.Ю. Возможности использования иммунологических параметров для раннего прогнозирования осложнений беременности / Н.Ю. Сотникова М.И., Пелевина A.B., Кудряшова // Медицинская иммунология. - 2005. - Т.7, - №2-3. - С. 190-191.

82. Сотникова, Н.Ю. Иммунологическая загадка беременности /Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, A.B. Кудряшова. - Иваново, 2005 - С. 130—132.

83. Степаничев, М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе /М.Ю. Степаничев //Биохимия. - 2005. - С. 5—11.

84. Сухих, Г. Т. Иммунология репродукции / Г. Т. Сухих, JI. В. Ванько. -М.-2003.-400 с.

85. Талалаев, В. Ю. Действие клеток цитотрофобласта на созревание и функцию Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины / В. Ю. Талалаев, М. А. Ломунова, И. Е. Заиченко // Иммунология. - 2006. - Т. 27, № 2. - С. 68-73.

86. Тетруашвили, Н.К. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов /Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.М. Верясов //Вестн. Рос. ассоц. акуш-гинек. - 1999. - №3. - С.37-45.

87. Тирская, Ю. И. Синдром потери плода /Ю.И. Тирская, Е.Б. Рудакова, И.А. Шакина, М.А. Пилипенко, Е.А. Полторака, А.Е. Любавина //Лечащий врач. -2009. -№ 11. - С. 15-19.

88. Тихомиров, А.Л. Привычное невынашивание беременности: причины, диагностика, современные подходы к терапии /Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. //Фарматека. - 2004. - № 1. - С. 28.

89. Трифонова, Е.А.Анализ роли наследственной тромбофилии в развитие осложнений течения беременности /Е.А. Трифонова, Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова // Фундаментальные исследования. - 2012. - №10 (часть 2). - С.337-344.

90. Хаитов, P.M. Иммунология / Хаитов, P.M., Игнатьева Г.А. - М.: Медицина. - 2002. - 432с.

91. Хаитов, P.M. Иммунология. Норма и патология: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. /P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: ОАО «Издательство «Медицина». -2010-415 с.

92. Ходжаева, З.С. Иммуногенетические причины неразвивающейся беременности. Всероссийский форум « Мать и дитя», 7-й: Материалы /З.С. Ходжаева, E.J1. Давтян, В.М. Сидельникова. - М. - 2005. - С. 10-12.

93. Цыбульская, О.В. Иммунологические аспекты синдрома потери плода в острый период /О.В. Цыбульская //Материалы всероссийской конференции с международным участием «молодые ученые - медицине». - Самара. - 2011. -С.169-172.

94. Цыбульская, О.В. Современные аспекты профилактики ранней потери беременности /О.В. Цыбульская, H.A. Жаркин, H.A. Бурова //Лекарственный вестник. - 2012. - Т.6. - №8 (48). - С. 3-7.

95. Цыган, В.Н. Генетический полиморфизм цитокинов /В.Н. Цыган, A.M. Иванов // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2010 — №2 (30). -С. 211-219

96. Чередниченко, Т.С. Беременность и роды у женщин после исскуственного прерывания первой беременности и здоровье их младенцев: Автореф. дисс. ...канд. мед. наук (14.00.01)/Т.С. Чередниченко. - М. - 2001. - 21с.

97. Чистякова, Г.Н. Изменение цитокинового профиля в динамике физиологически протекающей беременности. / Г.Н. Чистякова, И. А. Газиева, И.И. Ремизова, И.С. Фрейдлин // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». -М.,2004. -С.262.

98. Шабалдин, A.B. Влияние иммунных взаимодействий по антигенам в системе мать-плод на развитие беременности /A.B. Шабалдин, Л.М. Казакова, Л.Н. Глушков //Педиатрия,- 1998. -№5,- С. 4-7.

99. Шабалина, Н.В. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой /Н.В. Шабалина // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. -1995. - № 5 .- С. 29-35.

100. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины. / Шмагель К.В., Черешнев В.А. / М.: Медицинская книга. - 2003. — 226 с.

101. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований /В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - С.Пб.: ИПК «Бионт». - 2002. - 266с.

102. Ярилин, А.А. Иммунология /А.А. Ярилин. - М.: Гэотар-Медиа. - 2010. - 752 с.

103. Albrecht, E.D. Steroid hormone regulation of angiogenesis in theprimate endometrium /E.D. Albrecht, G.J. Pepe //Front. Biosci. - 2003. - Vol. 18. - P. 416-429.

104. Aldrich, C.L. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage / C.L. Aldrich, M.D. Stephenson, T. Karrison //Mol. Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 7. - P. 1167-1172.

105. Annells, M. F.Interleukins-1, 4, 6, 10, tumor necrosis factor, transforming growth factor-beta, FAS, and mannose-binding protein С gene polymorphisms in Australian women: risk of preterm birth / P. H. Hart, C.G. Mullighan, S. L. Heatley, J.S. Robinson, P. Bardy // American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - № 191 (6) - P. 2056-2067.

106. Aplin, J.D. Adhesion molecules in implantation / J.D. Aplin // Rev. Reprod. 1997. - № 2. - P.84-93.

107. Asselin, S. Action of cytokines IL-12 and IL-4 on T helper cells. Cellular immunity or humoral immunity? /S. Asselin, M. Breban, D. Fradelizi // Presse Med.-1997. - Vol.26. - №6 - P. 278-283.

108. Backos, M. Antiphospholipid antibodies and infertility /М. Backos, R. Rai, L. Regan // Hum.Fertil. (Camb.).- 2002. - Vol. 5. 1. - P. 30-34.

109. Bauer, S. Pattern recognition by Toll-like receptors /S. Bauer, T. Muller, S. Hamm // Advances in experimental medicine and biology. - 2009. - № 653. - P. 15-34.

110. Bloomenthal, D. Obstetric implications of the factor V leiden mutation: areview / D. Bloomenthal, M.F. Delisle, F. Tessier //Am. J.Perinatol. - 2002. - Vol.19. -№1. -P.37-47.

111. Bombell, S. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: meta-analysis / S. Bombell, W. McGuire // Aust NZJ Obstet Gynaecol. - 2008. -Vol. 48.-P. 147-154.

112. Branch, D.W. Obstetric uses of intravenous immunoglobulin: successes, failures, and promises / D.W. Branch, T.F. Porter, M. J. Paidas //Allergy Clin. Immunol.-2001. - Vol. 108. - №4. (Suppl). - P. 133-138.

113. Bricker, L. Types of pregnancy loss inrecurrent miscarriage: implications for research and clinical practice. Hum. Reprod /L. Bricker, R.G. Farquharson. - 2002. -Vol. 17. - №5. - P.1345-1350.

114. Carp, H. Cytokines in recurrent miscarriage / H. Carp / Lupus. — 2004. -Vol.13. - №9. -P.630-634.

115. Carvalho, A. Study of disease-relevant polymorphisms in the TLR4 and TLR9 genes: a novel method applied to the analysis of the Portuguese population / A. Carvalho, A. Marques, P. Maciel, F. Rodrigues // Mol. Cell. Probes. - 2007. - № 21. -P. 316-320.

116. Casart, Y. Serum levels of interleukin-6, interleukin-lbeta and human chorionic gonadotropin in pre-eclamptic and normal pregnancy / Y. Casart, K. Tarrazzi, M. Camejo //Gynec Endocr. - 2007. - Vol. 23. - № 5. - P. 300—320.

117. Cochery-Nouvellon, E. Interleukin 10 gene promoter polymorphisms in women with pregnancy loss: preferential association with embryonic wastage / Cochery-Nouvellon E., Nguyen P, Attaoua R. // Biol. Reprod. - 2009. - V. 80. - P. 1115-1120.

118. Coleman, M.A. Predicting preterm delivery: comparison of cervicovaginal interleukin (IL)-l beta, IL-6 and IL-8 with fetal fibronectin and cervical dilatation / M.A. Coleman, J.A. Keelan, L.M. McCowan // European journal of obstetrics gynecology and reproductive biology. - 2001. - № 95. - P. 154-158.

119. Constant, S.L. Induction of Thl and Th2 CD4+ T cell responses: the alternative approaches / S.L. Constant, K. Bottomly // Annu. Rev. Immunol. - 1997. -№15. -P.297-322.

120. Costeas, P. Th2/Th3 cytokine genotypes are associated with pregnancy loss / P. Costeas, A. Koumouli, A. Giantsiou-Kyriakou. // Hum. Immunol. - 2004. - V. 65. -P. 135-141.

121. Bowen, J.M. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: biosynthesis, secretion and roles in establishment of pregnancy in women. / J.M. Bowen, L. Chamley, M.D. Mitchell, J.A. Keelan / Placenta. - 2002. - Vol.23 - №4. - P. 239-256.

122. Daher, S. Genetic polymorphisms and recurrent spontaneous abortions: an overview of current knowledge / S. Daher, R. Mattar, B.Y. Gueuvoghlanian-Silva, M. R. Torloni // Am. J. Reprod Immunol. - 2012. - V. 67. - P. 341-347.

123. Das, C. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells / C. Das, V.S. Kumar, S. Gupta // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. -Vol. 53-№ 1-2. - P.257-268.

124. Dhont, M. Recurrent miscarriage / M. Dhont // Curr. Womens Health. Rep. - 2003. - Vol.3 - №5. - P.361-366.

125. Dimitriadis, E. Interleukin 11 advances progesterone-induced decidualization of human endometrial stromal cells / E. Dimitriadis, L. Robb, L.A. Salamonsen //Mol. Hum.Reprod. - 2002. - Vol. 8. - №7. - P. 636-643.

126. Djelmis, J. Antiphospholipid antibody syndrome and fetal outcome /J. Djelmis, E. Radoncic, M. Ivanisevic //Acta Med.Croatica. - 2001. - Vol. 55. 3 - P 123130.

127. Dowd, J. Elevated interleukin-8 concentrations in cervical secretions are associated with preterm labour / J. Dowd, N. Laham, G. Rice, S. Brennecke, M. Permezel //Gynecologic and obstetric investigation. - 2001. № 51 (3) - P. 165-168.

128. Elenkov, I. IL-12, TNF-a and hormonal changes during late pregnancy and early postpartum: implications for autoimmune disease activity during these times /1. Elenkov, R. Wilder, V. Bakalov // J. Clin. Endocr. - 2001. - Vol.86. -№10. - P. 4933— 4938.

129. Feyles, V. Recurrent pregnancy loss with endometrial hyperechoic areas (endometrial associated calcifications): a case report and review of the literature /V.

Feyles, T.N. Moyana, R.A. Pierson //Clin. Exp.Obstet. Gynecol. -2000. - V.27, 1. -P.5-8.

130. Grandone, E. Factor V Leiden, C—>T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia /E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77. - № 6. - P. 1052-1054.

131. Grenache, D. G. Cervicovaginal interleukin-6, tumor necrosis factor-p, and interleukin-2 receptor as markers of preterm delivery / D.G. Grenache, K. Hankins, C.A. Parvin, A.M. Gronowski // Clinical chemistry. - 2004. - № 50. - P. 1839-1842.

132. Jin, L. The costimulatory signal upregulation is associated with Thl bias at the maternal-fetal interface in human miscarriage / L. Jin, D. Fan, T. Zhang, P. Guo, D. Li // Am J Reprod Immunol. - 2011. - Vol. 66. - P. 270-278.

133. Jones, C.A. Type-1 and Type-2 cytokines in human late-gestation decidual tissue/ C.A. Jones, J.J. Finlay- Jones, P.H. Hart //Biol. Reprod. - 1997. - Vol.57. - №2. -P.303-311.

134. Jones, N. M. Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery / N. M. Jones, C. Holzman, K. H. Friderici, K. Jernigan, H. Chung, J. Wirth, R. Fisher // Journal of reproductive immunology. - 2010. -№87 (1-2)-P. 82-89.

135. Halperin, R. Placental apoptosis in normal and abnormal pregnancies / R. Halperin, S. Peller, M. Rotschild // Gynecol. Obstet. Invest. - 2000. - V.50. - №2. -P.84-87.

136. Imai, T. HLA-class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion /T. Imai, K. Takakuwa, K. Ishii // J. Perinat. Med. - 2001. - Vol. 29. - №5. - P. 427-432.

137. Iwasaki, A, Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses /A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nat. Immunol. - 2004. - №5. - P. 8795.

138. Kamali-Sarvestani, E. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to recurrent pregnancy loss in Iranian women / E. Kamali-Sarvestani, J. Zolghadri, B. Gharesi-Fard B //J. Reprod. Immunol. - 2005. - V. 65. - P. 171-178.

139. Kauma, S. Cytokines in implantation / S. Kauma //J. Reprod. Fertil. Suppl. - 2000. - V.55. - №31 - P. 42—54.

140. Kaur, A. Recurrent pregnancy loss: TNF-a and IL-10 polymorphisms /A. Kaur // J. Hum. Reprod. Sci. - 2011. - V. 4. - P. 91-94.

141. Kjellberg, U. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complicationsm /U. Kjellberg, M. Rooijen, K. Bremme // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010.-Vol. 203.-P. 1-8.

142. Krediet, T. G. Toll-like receptor 2 polymorphism is associated with preterm birth / T.G. Krediet, S.P. Wiertsema, M.J. Vossers, S.B. Hoeks, A. Fleer, H.J. Ruven // Pediatr. - 2007. - № 62 (4). - P. 474^176.

143. Krieg, S. Global alteration in gene expression profiles of decidual from women with idiopathic recurrent pregnancy loss / S. Krieg, X. Fan, Y. Hong, Q.X. Sang, A. Giaccia, L. Westphal, R. Lathi, A. Krieg, N. Nayak // Mol. Hum. Reprod. -2012. - V. 18. - N 9. - P. 442-450.

144. Kurahayashi, Y. Immunological characterization of human decidual mononuclear cells: natural killer activity, response to interleukin-2 and distribution of interleukin-2 receptor subunits /Y. Kurahayashi // Asia Oceania J Obstet Gynaec. -1994. - Vol. 20. - № 1. - P. 101-109.

145. Lee, R.H. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations / R.H. Lee, R.H. Silver // Semin. Reprod. Med. - 2000. - Vol. 18 - № 4. - P. 433-440.

146. Lessey, B.A. Adhesion molecules and implantation /B.A. Lessey //J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 55. - № 1-2. - P. 101-112.

147. Lessey, B.A. Implantation defects in infertile women with endometriosis /B.A. Lessey //Ann. NY Acad. Sci. - 2002. - № 955. - P. 265-280.

148. Li, L. Role of Toll-like receptor 4 in inflammation-induced preterm delivery /L. Li, J. Kang, W. Lei // Molecular human reproduction. - 2010. - № 16. - P. 267-272.

149. Lim, K.J. Citokines and immuno-endocrine factors in recurrent miscarriage / K.J. Lim, O.A. Odukoya, T.C. Li // Hum. Reprod. Update. - 1998. - Vol. 2. - №6. - P. 469-481.

150. Little, P. The book of genes/ P. Little // Nature. - 1999. - № 402. - P. 467468.

151. Lokki, M.X. Role of major histocompatibility complex class III genes in recurrent spontaneous abortions /M.X. Lokki, T. Laitinen //Front. Biosci. - 2001. - Vol. 1 6 - P. 23-29.

152. Macones, G. A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth / G. Macones, S. Parry., M. Elkousy, B. Clothier, S. Ural, J. Strauss // American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - № 190 (6) - P. 1504-1508.

153. Margni, R. During pregnancy, in the context of a Th2-type cytokine profile, serum IL-6 levels might condition the quality of the synthesized antibodies /R. Margni R., A. Zenclussen //J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol. 46. - №3. - P. 181—187.

154. Menon, R. Analysis of association between maternal tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism (-308), tumor necrosis factor concentration, and preterm birth /R. Menon, M. Merialdi, A.P. Betran, S. Dolan, L. Jiang, S.J. Fortunato // American journal of obstetrics and gynecology. - 2006. - № 195 (5). - P. 1240-1248.

155. Merviel, P. The molecular basis of embryo implantation in humans / P. Merviel, D. Evain-Brion, J.C. Chalier // Zentr. Gynakol. - 2001,- Vol. 123. - №6. - P. 328-339.

156. Mild, A. Immunotherapy prevents recurrent abortion without influencing natural killer receptor status / A. Mild, T. Fujii, Y. Ishikawa //J.Reprod.Immunol.- 2000. -Vol. 43. -№2.-P. 98-106.

157. Murtha, A. P. Maternal serum interleukin-6 concentration as a marker for impending preterm delivery /A.P.Murtha, P.C. Greig, C.E. Jimmerson, W.N. Herbert // Obstetrics and gynecology. - 1998. - № 91. - P. 161-164.

158. Nikas, G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology / G. Nikas //Sem. Reprod.Med. - 2000. - Vol.18. - №3. - P.229-235.

159. Piccinni, M.P. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Thl-and Th2-cytokines /M.P. Piccinni, S. Romagnani // Immunol. Res. -1996. - Vol.15. - №2. - P. 141-150.

160. Plevyak, M. Deficiency of decidual IL- 10 in first trimester missed abortion: a lack of correlation with the decidual immune cell profile / M. Plevyak, N. Hanna, S. Mayer//Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 47. - №4. - P. 242-250.

161. Porter, T.F. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss / T.F. Porter, J.R. Scott //Semin.Reprod.Med.- 2000. - Vol.18. - №4. - P. 393-400.

162. Prigoshin, N. Cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss of unknown cause / N. Prigoshin, M. Tambutti, J. Larriba // Am. J. Reprod. Immunol. -2004. -V. 52. - P. 36-41.

163. Raghupathy, R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion /R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azizieh //HumanReprod. - 2000. - V.15. - №3. - P.713-718.

164. Raghupathy, R. Th-1 type immunity is incompatible with successful pregnancy /R. Raghupathy // Immunol. Today. - 1997. - Vol. 18. - № 10. - P. 478-481.

165. Reinhard, G. Shifts in the TH1/TH2 balance during human pregnancy correlate with apoptotic changes / G. Reinhard, A. Noll, H. Schlebusch //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.28. - №3. - P. 933-938.

166. Saijo, Y. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the IL-6 gene and the risk of recurrent pregnancy loss in Japanese women / Y. Saijo, F. Sata, H. Yamada // Fertil Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 374-378.

167. Salamonsen, L.A. Cytokines and chemokines during human embryoimplantation: roles in implantation and early placentation / L.A. Salamonsen // Semin. Reprod. Med. - 2007. - Vol.25. - №6. — P.437-444.

168. Sharkey, A. Cytokins and implantation / A. Sharkey // Rev. Reprod. - 1998. -Vol. 3. - P. 52-61.

169. Schmidt, M. Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel / M. Schmidt, B. Raghavan, V. Miiller //Nature Immunol. -2010. -P.14—19.

170. Simon, C. The interleukin-1 system and human implantation /C. Simon, A. Mercader, M.J. Gimeno // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. - Vol.37 - №1. - P. 64-72.

171. Stephanou, A. Interleukin-6 stimulates placental lactogen expression by human trophoblast cells. / A. Stephanou, S. Handwerger // Endocrinology. 1994. -Vol. 135. - №2,- P. 719-723.

172. Szereday, L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy /L. Szereday, P. Varga, J. Szekeres-Bartho // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol.38. -№6.-P. 418-422.

173. Takeda, K. Toll-like receptors /K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira //Annu Rev Immunol. - 2003. - P. 35—76.

174. Thaxton, J.E. TLR-mediated preterm birth in response to pathogenic agents /J.E. Thaxton, T.A. Nevers, S. Sharma // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2010. - № 10. - P. 8.

175. Unfried, G. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage. / G. Unfried, A. Griesmacher, W. Weismuller // Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 99. - №4. - P. 614-619.

176. Varner, M.W. Current understanding of genetic factors in preterm birth / M.W. Varner, M.S. Esplin // BJOG. - 2005. - № 112 (1) - P. 28-31.

177. White, C.A. Effect of interleukin-10 null mutation on maternal immune response and reproductive outcome in mice. / C.A. White, M. Johansson, C.T. // Biol. Reprod. - 2004. - Vol. 70. - № 1. - Pp. 123-131.

178. Wul, W. Effect of interleukin-6 polymorphism on risk of preterm birth within population strata: a meta-analysis / W. Wul, E.A. Clark, G.J. Stoddard, W.S. Watkins, M.S. Esplin, T.A. Manuck // BMC Genetics. - 2013. - № 14. - P. 9- 10.

179. Yilmaz, Y. Maternal-fetal proinflammatory cytokine gene polymorphism and preterm birth / Y. Yilmaz, H. Verdi, A. Taneri, A.C. Yazici, A.N. Ecevit, N.M. Karakas // DNA and cell biology. - 2012. - № 31 (1) - P. 92-97.

180. Younis, J.S. The effect of thrombophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V Leiden mutation / J.S. Younis, G. Ohel, B. Brenner//BJOG. - 2000. - V.107. - №3. - P.415-419.

181. Zusterzeel, P.L. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss / P.L. Zusterzeel, W.L. Nelen, H.M. Roelofs //TheMol. Hum.Reprod. - 2000. - V.6, 5. - P. 474-478.