Роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в генезе невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Нефедова Диана Давидовна

• Нефедова Диана Давидовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Нефедова Диана Давидовна

СОДЕРЖАНИЕ.......................................................................................................2

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)......................................................................................13

1.1. Актуальность проблемы невынашивания беременности........................13

1.2. Роль иммунологических факторов при физиологической и осложненной беременности.............................................................................17

1.3. Роль инфекционных агентов в формировании невынашивания беременности ..................................................................................................... 22

1.4. Роль гормональных нарушений в формировании невынашивания беременности.....................................................................................................26

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................37

2.1. Общая характеристика материала............................................................37

2.2. Методы исследования................................................................................39

2.2.1. Клиническое обследование пациенток...................................39

2.2.2. Инструментальные методы исследования.............................39

2.2.3. Иммунологические методы исследования.............................39

2.2.4. Микробиологическое исследование.......................................42

2.2.5. Методы статистического анализа...........................................43

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ....................44

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток......................44

3.2. Микробиологическая характеристика родовых путей беременных клинических групп............................................................................................56

3.3. Гормональный статус пациенток клинических групп...........................59

3.4. Иммунологическая характеристика беременных клинических групп . 66

3.4.1. Иммунологическая характеристика беременных с угрозой прерывания в I триместре.............................................................................66

3.4.2. Иммунологическая характеристика беременных I группы с

различным исходом беременности в I триместре......................................79

3.4.3. Иммунологическая характеристика беременных II группы с различным исходом беременности в I триместре......................................87

3.5. Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями в исследуемых группах........................................................................................ 92

3.6. Распределение частот генотипов и аллелей гена ТЫБ-а и ГЬ -10 у беременных клинических групп......................................................................96

3.7. Характеристика исходов беременности.................................................103

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................106

ВЫВОДЫ:............................................................................................................124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:...........................................................126

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ..............................................127

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ...........................................128

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

К числу наиболее приоритетных направлений здравоохранения относятся важнейшая проблема практического акушерства - невынашивание беременности (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010; Айламазян Э.К., Серов В.Н., Радзинский В.Е., 2013). Медицинская и социальная значимость данной проблемы, влияние ее на показатели перинатальной заболеваемости и смертности, а также на репродуктивное здоровье женщин ставит научные и клинические исследования в этой области в ряд важнейших задач современной медицины.

Частота невынашивания беременности не имеет тенденции к снижению, а при современной демографической ситуации эта проблема приобретает особое значение (Сидельникова В.М., 2010; Савельева Г.М. с соавт., 2011; Тетруашвили Н.К. с соавт., 2012; Подзолкова Н.М.,2013; Flynn H., et al., 2014). Выкидышем заканчивается каждая пятая желанная беременность, до 85% которых приходится на долю первого триместра (Радзинский В.Е., 2008, Сидельникова В.М. с соавт., 2011; Стрижаков А.Н. с соавт., 2012).

В последние годы инфекция и гормональные нарушения являются основными триггерами ранних репродуктивных потерь (Макаров О.В., с соавт., 2007; Ширшев С.В., 2009; Бахарева И.В. , с соавт.,2014; CheckJ.H., 2010; Sarkar D.,2012; Shah D. et al, 2013). Появляется все больше доказательств того, что иммунно-эндокринные взаимодействия создают сложную сеть иммунной регуляции, что обеспечивает выживание плода в материнском организме (Илизарова, Н.А.,2009).

На современном этапе большой интерес представляет изучение взаимосвязи между особенностями иммунных механизмов и характером течения беременности (Малышкина А.И. с соавт., 2010; Сотникова Н.Ю., 2005,2011; Ломова Н.А. с соавт., 2012; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2012; Батрак Н.В. с соавт.,2014; Beaman K.D.,2012).

В литературе встречаются работы подтверждающие важность иммунной системы в патогенезе выкидыша, показывающие иммунологические нарушения регуляции во время беременности у женщин с невынашиванием (Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., 2010; 2012; Малышкина

A.И., 2010; Можаева Т.А., 2014; Hiby S.E. et al, 2008; Nielsen H.S. et al, 2009; Christiansen O.B. et al, 2012). Вопросами состояния иммунной системы при невынашивании беременности, в частности изучения роли Th-l цитокинов, эмбриотоксического действия IFN- у и TNF- а, значимости IL- 1 и TNF- а в регуляции апоптоза трофобластических клеток, биосинтеза простогландина и гормонов занимались (Илизарова Н.А., с соавт., 2007; Кулешов В.М., с соавт ., 2007; Тетруашвили Н.К., 2008; Усова, А.В., 2008; Сухих Г.Т., Сидельникова

B.М., Тетруашвили Н.К., 2009; Газиева И. А.,Чистякова Г.Н., 2011). Несмотря на обширные исследования в этой области, механизмы,

лежащие в основе толерантности плода все еще недостаточно изучены. Исследователями Ворониным Д.Н., 2011; King K. et al, 2010; Calleja-Agius J. et al, 2012, выявлен повышенный уровень провоспалительных цитокинов и увеличение частоты выявления естественных киллеров (NK) при невынашивании беременности. В работах Сидоровой И. С., 2011; Тютюнник

B.Л. с соавт., 2013, указывается на изменения в иммунной системе при вагинальной инфекции и дисбиозе влагалища, но при этом остаются неизученными патогенетические механизмы развития вышеуказанных осложнений с определением роли системного и локального иммунного ответа, обеспечивающие защиту локуса при вагинальной инфекции.

Появляется все больше доказательств того, что иммунно-эндокринные взаимодействия создают сложную сеть иммунной регуляции, что обеспечивает выживание плода в материнском организме. Работы (Сельков

C.А., Селютин А.В., 2009; Фролова, М.А., 2008; Михнина Е.А. 2009; Schumacher A., et al, 2014) демонстрируют важную роль влияния половых гормонов на различные популяции иммунокомпетентных клеток, приводящих к сложной сети взаимодействия между иммунной системой

матери и плода.

Важным фактором развития угрозы невынашивания беременности является нарушение функционирования клеток врожденного иммунитета, однако их роль в сохранении иммуного гомеостаза при беременности остается недостаточно изученной. Практически отсутствуют сведения об экспрессии активационных маркеров на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров при невынашивании беременности различного генеза. Важной представляется оценка роли хемокинов, обеспечивающих процессы межклеточного взаимодействия, в сохранении иммунной толерантности при беременности. Согласно современным представлениям этапы имплантации и развития беременности являются цитокин-зависимыми процессами, а уровень экспрессии генов цитокинов зависит от аллельного варианта гена в генотипе(Алегина Е.В., с соавт.,2014), в этой связи актуальным является исследование взаимосвязи частоты полиморфизма генов регуляторных цитокинов и риском невынашивания беременности. Дальнейшие исследования в этой области улучшат понимание иммунных взаимодействий во время беременности и смогут помочь в разработке селективных стратегий в диагностике осложнений беременности.

Приоритетной задачей, направленной, на снижение репродуктивных потерь, является предупреждение невынашивания беременности путем поиска маркеров, позволяющих выявить формы будущей патологии, что и побудило нас к проведению настоящего исследования, определило его цель и задачи.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в генезе невынашивания беременности»

Цель работы

На основании изучения показателей врожденного и адаптивного иммунитета разработать иммунологические маркеры невынашивания беременности в I триместре.

Задачи исследования.

1. Дать оценку состояния репродуктивного и соматического здоровья пациенток с угрозой прерывания беременности в I триместре при сочетанной бактериально-вирусной урогенитальной инфекции и гормональных нарушениях фетоплацентарного комплекса.

2. Определить параметры иммунного статуса, функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, уровень экспрессии TLR-2, TLR-4 мононуклеарами периферической крови у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре при сочетанной бактериально-вирусной урогенитальной инфекции и гормональных нарушениях фетоплацентарного комплекса.

3. Определить содержание в сыворотке крови и цервикальной слизи уровня IL-15, TNF-a, TGF-ß, IL-10, MIP-1a (макрофагальный белок воспаления), гранзима-В у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре инфекционного и гормонального генеза.

4.Изучить распределение частот генотипов гена TNF- а и гена IL-10 у пациенток исследуемых групп.

5. Установить корреляционные взаимосвязи между факторами врожденного, адаптивного иммунитета и показателями функционирования гормонов фетоплацентарного комплекса у наблюдаемых беременных женщин.

6. Разработать иммунологические маркеры невынашивания беременности в I триместре.

Научная новизна работы.

- впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое исследование в аспекте изучения взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета у беременных с угрозой прерывания в I триместре, позволившее установить новые патогенетические механизмы формирования данной патологии;

- впервые разработан способ прогнозирования невынашивания беременности при урогенитальной инфекции, обусловленный повышением

уровня MIP-1a в слизи цервикального канала, что отражает интенсивность воспалительного процесса (Патент на изобретение

№ 2501017).

- Выявлено, что угроза прерывания беременности при при сочетанной бактериально-вирусной урогенитальной инфекции формируется на фоне повышения экспрессии TLR-2, TLR-4, CD16+CD69+, CD16+CD107а+, CD8+CD107a+, снижения содержания CD4+лимфоцитов повышения уровня гранзима в сыворотке крови, ГЬ-15, TNF-a в сыворотке крови и слизи цервикального канала, MIP-1a в слизи цервикального канала, что ассоциируется со снижением ГЬ-10 в сыворотке крови и слизи цервикального канала и способствует нарушению нормального течения беременности за счёт изменения динамического иммунологического баланса в системе мать-плацента-плод.

- показано, что наиболее значимыми причинами развития угрозы прерывания беременности при гормональных нарушениях фетоплацентарного комплекса являются повышение экспрессии CD16+CD69+, в сочетании с повышением ГЬ-15, TNF-a на фоне снижения TGF-P, ГЬ-10 в сыворотке крови, что отражает нарушение процессов активации и эффекторной функции иммунокомпетентных клеток.

- впервые обозначена роль полиморфизма G-308A гена TNF-a при невынашивании беременности инфекционного генеза.

- выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями врожденного, адаптивного иммунитета и показателями функционирования гормонов фетоплацентарного комплекса, что свидетельствует о роли нарушений иммуного гомеостаза при невынашивании беременности.

- разработаны иммунологические маркеры невынашивания беременности в I триместре

Основные положения, выносимые на защиту.

- особенности течения и исхода беременности на фоне сочетанной бактериально-вирусной урогенитальной инфекции и гормональных

нарушений фетоплацентарного комплекса ассоциированы с различными вариантами иммунного реагирования на системном и локальном уровне.

-ведущим в формировании иммунного ответа при угрозе прерывания беременности на фоне сочетанной бактериально-вирусной урогенитальной инфекции является нарушение ранних этапов врожденного иммунного ответа (повышение экспрессии TLR-2, TLR-4 на моноцитах), дисрегуляция процессов дифференцировки, активации, межклеточного взаимодействия, эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, что отражается в повышении экспрессии CD16+, CD8+, CD16+CD69+, CD16+CD107a+, CD8+CD107a+, снижении CD4+ лимфоцитов, повышении уровня гранзима в сыворотке крови, ^-15, TNF-a в сыворотке крови и слизи цервикального канала, MIP-1a в слизи цервикального канала и ассоциируется со снижением ^-10 в сыворотке крови и слизи цервикального канала и наличием полиморфизма G-308A гена TNF-a.

-угроза прерывания беременности при гормональных нарушениях фетоплацентарного комплекса характеризуется дисбалансом в клеточном и гуморальном звене иммунной системы, верифицируемым повышением экспрессии CD16+, CD16+CD69+, повышением уровня ГЬ-15, TNF-a на фоне снижения TGF-P, IL-10 в сыворотке крови.

Теоретическое и практическое значение работы.

- расширены представления о патогенетической роли врожденного и адаптивного иммунитета в генезе невынашивания беременности.

- усовершенствованы методы диагностики угрожающего течения и исхода беременности различного генеза для отбора женщин в группу риска, своевременного назначения профилактических и лечебных мероприятий.

- определены иммунологические маркеры невынашивания беременности в I триместре: при сочетанной бактериально-вирусной урогенитальной инфекции - повышение уровня TNF-a в сыворотке крови, MIP-1a и ГЬ-15 в слизи цервикального канала, уровня экспрессии CD16+CD107а+, наличие полиморфизма G-308A гена TNF-a; при

гормональных нарушениях фетоплацентарного комплекса - повышение экспрессии CD16+CD69+ , снижение уровня ГЬ-10 в сыворотке крови.

Внедрение результатов исследования.

Полученные результаты внедрены в практику работы консультативной поликлиники, отделения патологии беременных ФГБУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии» Минздрава России, используются в лекционных курсах на семинарах врачей ЮФО.

Апробация работы.

Основные положения работы представлены:

- на XVIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2011 г;

- XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации Париж, Франция, 2011 г.;

- VI ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины, Москва, 2011г.;

- Урегиональном научном форуме "Мать и дитя", г. Геленджик, 2011г.;

- IV Всероссийском образовательном Конгрессе анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии, Москва, 2011 г.;

- VI всемирном конгрессе по иммунопатологии, респираторной аллергии,

- VIII съезде аллергологов и иммунологов СНГ, V съезде иммунологов России, Москва, 2011г.;

- VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2012;

- V Региональном научном форуме "Мать и дитя". Ростов-на-Дону, 2012;

- Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии», г. Судак,2012г.;

- Республиканской конференции «Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты», г. Иваново, 2012 г.;

- Межрегиональном форуме «Клиническая иммунология и аллергология междисциплинарные проблемы», Казань, 2012 г.;

- Региональной научно-практической конференции: «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения», Ростов-на-Дону, 2013г.;

- XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва,2013;

- XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине, Москва, 2013;

- Международном форуме "Клиническая иммунология и аллергология-междисциплинарные проблемы", Казань, 2014;

- Региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения»,Ростов-на-Дону, 2014;

- Международной научно-практической конференции «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и геномных технологий, Ташкент, 2015;

- XVI Всероссийском научном форуме "Мать и Дитя", - Москва, 2015;

- Научно-практической школе-конференции «Аллергология и клиническая иммунология, Крым, 2015.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 156 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы содержит 105 отечественных и 154 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 39 таблицами.

Публикации по теме диссертации.

По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ в Российских и зарубежных журналах, из них 10 опубликовано в изданиях, входящих в перечень ВАК РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования невынашивания беременности в ранние сроки»,

регистрационный номер ФИПС «Роспатент» № 2501017.

Личный вклад автора.

С участием автора выполнены основные и подготовительные этапы работы. Соискателем рассмотрено состояние изучаемого вопроса и проведен его анализ по данным современной зарубежной и российской литературы. Автором лично осуществлялось ведение и лечение беременных женщин с угрозой прерывания. Нефедовой Д.Д. проведена статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение результатов клинико-лабораторных исследований.

Диссертационная работа соответствует паспорту специальностей

14. 03. 09- «Клиническая иммунология, аллергология», 14. 01. 01 -«Акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данных специальностей, пунктам 1,2, 3 паспорта аллергологии и иммунологии, пунктам 1,4 паспорта акушерства и гинекологии.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

I.I. Актуальность проблемы невынашивания беременности

Невынашивание беременности (НБ) является актуальной проблемой современного акушерства и перинатологии, что определяется ее социальной и медицинской значимостью (Назаренко Ю.Г., 2006; Тетруашвили Н.К., 2008; Кошелева Н.Г., с соавт., 2009; Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010; Ушакова, Г.А. 2010; Серов В.Н. с соавт., 2011; Сидельникова В.М., 2011). Частота НБ составляет 10-25% всех беременностей, до 85% которых приходится на долю первого триместра. Поздние потери от 12 до 22 недель беременности происходят реже и составляют около 4% исходов беременности (Кулаков В.И., Макаров И.О., Сидорова И.С., 2006; Потапова С.В., 2008; Радзинский В.Е. 2009; Серов В.Н. с соавт., 2011; Carp H.J. A., 2007). Среди недоношенных детей наблюдается свыше 50 % случаев мертворождений, 70-80% - ранней неонатальной смертности, 60-70% -детской смертности. Недоношенные дети умирают в 30-35 раз чаще, чем доношенные, а перинатальная смертность при НБ отмечается в 30-40 раз выше, чем при срочных родах (Амельхина И.В., 2007).

Причины невынашивания беременности могут иметь различную этиологию: хромосомные аномалии, тромбофилические расстройства, дисфункция иммунной системы, различные эндокринные нарушения, инфекции (Потапова С.В., 2008; Радзинский В.Е. с соавт., 2009; Агаркова И.А., 2013; Christiansen O.B. et al, 2008).

Новые знания о механизмах выкидыша необходимы для эффективных мероприятий, которые могут предотвратить данное осложнение беременности. В 2005 году Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) представило пересмотренную терминологию относительно ранних событий беременности (Farquharson R.G. et al, 2005).

Клинические выкидыши могут быть подразделены на ранние (до 12 недели беременности) и поздние (от 12 до 22 недель гестации (Сидельникова В.М., 2007; Э.К. Айламазян с соавт., 2013; Jauniaux E., et al, 2006). Предложена классификация по периодам развития беременности (Silver R.M., et al, 2011). Проспективные когортные исследования показали, что только около одной трети беременностей прогрессирует до живорождения (Larsen E.C. et al, 2013).

Общепринятым является предположение, что спорадические потери беременности в сроке до 5-6 недель представляют собой 'физиологическое' явление, которое предотвращает от серьезных структурных пороков развития или хромосомных аберраций несовместимых с жизнью. Эта концепция поддерживается клиническими исследованиями, в которых выявлено, что в 85% случаев раннего выкидыша наблюдались пороки развития плода (Садекова О.Н., 2012; Vanneste E. et al, 2009; Branch D.W. et al, 2010).

Тромбофилические факторы, предрасполагающие к тромбоэмболии, связанные с риском невынашивания беременности, могут быть наследственным или приобретенными (Robertson L. et al, 2006). Предполагается, что их ассоциация с невынашиванием беременности связана с риском тромбообразования в плацентарных сосудах (Макацария А.Д. с соавт., 2007, 2008; Мондоева С.С., 2010; Акиньшина С.В., 2011). Наследственные факторы включают дефицит антитромбина, протеина С и S, фактора V Лейдена или генные мутации фактора II. Приобретенные факторы включают наличие анти-фосфолипидных антител, волчаночного антикоагулянта или анти-кардиолипиновых антител. Существует ряд доказательств, что лечение с применением низких доз гепарина во время беременности повышает вероятность рождения живого ребенка у пациенток привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом (Сидельникова В.М., 2008).

Недавно были получены данные, предполающие, что эпигенетические нарушения могут быть причиной раннего прерывания беременности.

Известно, что ХГЧ является гликопротеином состоит из двух субъединиц, а и в и продуцируется синциотрофобластом в первом триместре беременности, связывается с лютеинизирующим гормоном через ХГЧ рецепторы желтого тела, предотвращая его от регрессии. Выкидыш ассоциируется с низким или неоптимальным приростом уровня ХГЧ. Связь между низким уровнем ХГЧ и выкидышем можно трактовать двояко: рост трофобласта может быть замедлен в связи с генетическими, иммунными или тромбофилическими нарушениями, а также низкий уровень ХГЧ может являться вторичным явлением, когда фетоплацентарный блок продуцирует малое количество ХГЧ в результате первичной недостаточности трофобласта, что приводит к снижению продукции прогестерона и в результате к гибели эмбриона. У женщин с невынашиванием беременности частота полиморфизма промоторной области гена CGB5, который может повышать ХГЧ-в транскрипцию, была ниже, чем у здоровых женщин (Rull K.C. O. et al, 2013). При невынашивании беременности были выявлены более низкие уровни ДНК метилтрансферазы 1, фермента, участвующего в поддержании метилирования (Yin L.J. et al, 2012).

Распространенность гипотиреоза, лежащая в основе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, является весьма значительной среди женщин детородного возраста. Существует доказательство того, что дисфункция щитовидной железы и аутоиммунные заболевания щитовидной железы связаны с бесплодием и невынашиванием беременности, как при наличии антител к ткани щитовидной железы, так и без их обнаружения при повышенном уровне тиреотропного гормона (Мусаева Т.Т., 2009; Twig G. et al, 2012). Согласно недавнему исследованию, наличие антител против тиреопероксидазы (TPO-Ab) повышает риск спорадического выкидыша (vanden Boogaard E., et al,2011). По данным Negro R. et al (2010), уровень ТТГ выше, чем 2,5 мМЕ/л в первом триместре, повышает риск выкидыша в два раза. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным эндокринным расстройством у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ

может быть связан с овуляторными расстройствами и выкидышем. Распространенность СПКЯ среди женщин с невынашиванием беременности оценивается от 8,3% до 10% (Cocksedge K.A., et al, 2009). Последние исследования показали, что децидуальные стромальные клетки выступают в качестве биосенсора для эмбриональных сигналов (Teklenburg G. et al, 2010). Гипотеза, о том, что селективность эндометрия по качеству эмбрионов может быть нарушена у женщин с невынашиванием беременности нашла поддержку у ряда исследователей. По их мнению, эндометрий женщин с невынашиванием беременности, экспрессирует более низкий уровень муцина 1, молекулы адгезии, необходимой для барьерной функции эпителия, что может привести к снижению селективной функции децидуальной оболочки (Salker M. et al, 2010; Teklenburg G. et al, 2010).

Одной их причин невынашивания беременности являются пороки матки, которые могут быть приобретеными или врожденными. К последним относятся двурогая, дугообразная матка и наличие в ней перегородок. В работах ChanY.Y., Jayaprakasan K., Zamora J. (2011), сообщается, что распространенность всех врожденных пороков развития матки, составила 5,5% в общей популяциии и 15,4% среди женщин с привычным невынашиванием беременности, а перегородки матки значительно увеличивают частоту выкидыша первого триместра по сравнению с женщинами с нормальной маткой. Исследования Andersen A.M., et al (2012) показали, что у 45% женщин с невынашиванием беременности отмечены факты употребления алкоголя во время беременности. Выявлены ассоциации между частотой выкидыша и потреблением кофе (Bech B.H., 2005). В работе Saravelos S.H., Regan L. (2011) сообщается о повышенном риске потери беременности среди курильщиков. Отмечено значительное возрастание частоты выкидышей, у женщин с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м 2 были по сравнению с женщинами с ИМТ <25 кг/м 2 (Metwally M., Ong K.J., Ledger W.L., 2008; Metwally M., Saravelos S.H., 2010; Boots C., Stephenson M.D., 2011).

I.2. Роль иммунологических факторов при физиологической и осложненной беременности.

Существует мнение о том, что частота выявления аутоантител, таких как анти-фосфолипидные, анти-ядерные и антитиреоидные значительно выше у женщин с невынашиванием беременности, что может отражать отрицательное прогностическое влияние. Аутоантитела могут осуществлять свое патологическое воздействие на беременность через иммунологические механизмы (активации комплемента) и путем усиления прокоагулянтной активности (Oku K. et al, 2009).

В последние годы, прогресс в области иммунологии репродукции привел к большему пониманию процессов имплантации и материнско-эмбриональных взаимодействий. Беременность является уникальным с точки зрения трансплантационной иммунологии феноменом «мирного сосуществования» материнского организма и семиаллогенного плода. Более 50 лет назад Питер Медавар предложил парадигму, почему плод, как полу-аллотрансплантат, не подвергается атаке материнской иммунной системы. Иммунная система матери играла основную роль в ответе на плодовые антигены и микроорганизмы, а эмбриональные ответы (плода и плаценты) считались ограниченными (Medawar P.B., 1948). Современные теории основаны на том что, для предотвращения материнского иммунного ответа против отцовских антигенов и успешного течения беременности, необходимо взаимодействие трофобласта и материнской иммунной системы (Сельков С. А., 2009; Mor G., 2007). Иммунная система является одной из наиболее важных систем, защищающих мать от вредных объектов окружающей среды и предотвращающих отторжение плода. Именно во время беременности, когда материнский иммунитет характеризуется признаками активации он способен поднять тревогу, если это необходимо, для поддержания баланса в системе мать-плацента-плод. С другой стороны, плод может изменять направление иммунных реакций матери, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Продемонстрировано, что

иммунные взаимодействия плода и матери являются более сложным, по сравнению с трансплантацией аллотрансплантата (Hanna J. et al, 2006; Birnberg T. et al, 2006; Collins M.K. et al, 2009).

Согласно современным представлениям, имплантация и плацентация требуют развития сильной воспалительной реакции, при этом просходит повреждение тканей эндометрия, формируются кровеносные сосуды для обеспечения адекватного кровоснабжения плаценты и плода (Dekel N., Hanna J. et al, 2006; 2010). Воспалительная среда необходима для обеспечения адекватной трансформации эпителия матки и удаления продуктов распада клеток. Таким образом, первый триместр беременности является про-воспалительной фазой. Вторая иммунологическая фаза беременности -это период бурного роста и развития плода. Мать, плацента и плод симбиотичны, и преобладающими иммунологическими функциями является индукция противовоспалительного иммунного ответа. Последняя иммунологическая стадии беременности перед родами характеризуется притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует сокращению матки. Таким образом, беременность является как про-воспалительным, так и анти-воспалительным состоянием, в зависимости от ее срока (Romero R. et al, 2005, 2006; Mor G., 2008). Во время физиологической беременности, децидуальная оболочка содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, натуральные киллеры (NK-клетки) и регуляторные Т-клетки (Treg). 70% децидуальных лейкоцитов - это NK-клетки, 20-25% -макрофаги, 1,7% являются дендритными клетками, Т-лимфоциты составляют около 3-10% от децидуальных иммунных клеток (Zenclussen A.C., 2005; Mor G., Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., 2006; Wicherek L. et al, 2009). В течение первого триместра, NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги проникают в децидуальную оболочку и накапливаются в месте вторжения клеток трофобласта (Shimada S, 2006). NK клетки имеют решающее значение для инвазии трофобласта в матке (Малышкина А.И. с соавт., 2010). Существует ряд доказательств, что NK клетки матки регулируют ангиогенез

в эндометрии могут играть определенную роль в имплантации и ранней беременности (Quenby S. et al,2009), однако исследования (Tang A.W. et al, 2011) не выявили значимость NK для прогноза исхода беременности у женщин с привычным невынашиванием. В отсутствие NK- клеток, клетки трофобласта не в состоянии достичь эндометрия, нарушаются процессы созревания кровеносных сосудов, что ведет к прекращению беременности (Hanna.J. et al, 2006; Blois S.M. et al, 2007; Le Bouteiller P., Piccinni M.P., 2008). Ключевым этапом формирования специфического иммунного ответа является активация Т-клеток. Этот процесс является результатом распознавания презентированных антигенных пептидов в комплексе с молекулами HLA II класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток. В зависимости от силы антигенного сигнала - происходит выбор типа клеточного ответа. Сильный сигнал приводит к экспрессии генов, характерных для Th-1 и к развитию Т-клеточного ответа. При поступлении более слабых импульсов (или сигнала от дендритных клеток II типа) транскрипционные факторы определенного спектра активируют ген IL-4, происходит дифференцировка по Th-2 типу и развитие гуморального иммунного ответа (Чугунова А.А. с соавт., 2012; Нефедова Д.Д., Линде В.А., Левкович М.А., 2013). Иммунология беременности является результатом интеграции сигналов и ответов, происходящих в материнской иммунной системе и плодо-плацентарной иммунной системе. Сигналы, возникающие в плаценте,модулируются материнской иммунной системой в присутствии потенциально опасных агентов. Теория, о том, что при беременности превалирует Th-2 тип иммунного ответа, а сдвиг в сторону цитокинов продуцируемых лимфоцитами Th-1 типа, приведет к абортам или осложнениям беременности, поддерживается многими исследованиями (Wegmann T, 1984). Посредством цитокинов и их рецепторов происходит взаимодействие между трофобластом и децидуальными клетками, что обеспечивает толерантность между организмом матери и плодом. Цитокины продуцируются трофобластическими и лимфомиелоидными клетками.

Согласно теории иммунотрофизма успешность пролонгирования беременности зависит от баланса про- и противовоспалительных цитокинов.

Роль Th-l цитокинов при невынашивании беременности объясняется эмбриотоксичными действием IFN- у и TNF- a. IL- 1 и TNF- а регулируют апоптоз трофобластических клеток, продукцию протеаз, биосинтез простогландина и гормонов (Илизарова Н.А. с соавт., 2007; Кулешов В.М. с соавт., 2007; Тетруашвили Н.К., 2008; Усова А.В., 2008; Газиева И.А. с соавт., 2011). Ряд исследователей сообщают, что у женщин с невынашиванием беременности отмечается повышенный уровень провоспалительных цитокинов и увеличение частоты выявления естественных киллеров (NK) в крови (Пелевина М.И., 2005; Лепилова И.Б.,2009; Воронин Д.Н., 2011; King K., et al, 2010; Calleja-Agius J. et al, 2012).

Цитокины Th-2 типа ингибируют простогландин и цитокиновую продукцию моноцитов, регулирует активацию моноцитов и Т-клеточную цитотоксичность. TGF-P тормозит плацентарную дифференциацию и инвазию трофобласта, депозицию внеклеточного матрикса, продукцию цитокинов макрофагами. IL-4 обнаруживается на границе матери и плода на всех этапах беременности продуцируется не только иммунными клетками плаценты, но и материнской децидуальной оболочкой, цитотрофобластом, эндотелиальными клетками, матери и плода. Продукция IL-4 увеличивается в процессе нормальной беременности. Прогестерон является известным индуктором IL-4, и вместе они действуют, ингибируя реакции Th1 во время беременности. IL-4 способствует поляризации антиген-стимулированных наивных Th-клеток в ^2-клетки-эффекторы посредством индукции снижения синтеза интерферона и редукции синтеза IL-12.

IL-10 может экспрессироваться в плацентарных ворсинках трофобласта, кроме того, маточные NK-клетки, моноциты, и Tregs в децидуальной также являются важными его продуцентами (Thaxton J.E., Sharma S., 2010). IL-10 играет большую роль в направлении дифференциации

Th-0 в Th-2 фенотип, оказывает ингибирующий эффект на продукцию простогландинов и цитокинов макрофагами, а также усиливает на клетках трофобласта экспрессию HLA-G молекул, необходимых для успешной имплантации эмбриона и поддержании активности Th-2-клеток. Синтез интерлейкина-10 (IL-10) впервые был определен в Th2 клетках, но более поздние исследования показали, что IL-10 также продуцируется не иммунными клетками. Иммунные клетки, которые продуцируют IL-10 включают субпопуляции Т-клеток, таких как Th1, Th2, и Th17, а также моноциты, макрофаги, дендритные клетки, В-клетки, гранулоциты, эозинофилы и тучные клетки, кератиноциты, эпителиальные клетки и опухолевые клетки. IL-10 в первую очередь оказывает свое противовоспалительное действие путем ингибирования провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-12, TNF-a , а также хемокинов (Saraiva M., O'Garra A., 2010), также ингибирует презентацию антигена, блокируя экспрессию HLA II класса и ко-стимулирующие клетки, такие как CD80 и CD86 (Thaxton J.E., Sharma S., 2010). Документировано, что отсутствие толерантности плода в значительной степени опосредовано Th1 клетками. Их вербовка из крови матери в интерфейс матери и плода и синтез ими провоспалительных цитокинов в сочетании с уменьшением или отсутствием увеличения противовоспалительных цитокинов может привести к спектру осложнений беременности. Исследования (Rolle L. et al, 2013) показали низкие уровни IL-10, IL-10-продуцирующих клеток и соотношения Th1 цитокинов/IL-^ у женщин с самопроизвольным абортом. В работе (Ziganshina M.M. et al, 2013) отмечено, что низкие уровни циркулирующих противовоспалительных цитокинов в период раннего созревания были связаны с привычными выкидышами у женщин. Оба IL-4 и IL-10 обеспечивают передачу сигналов между иммунными клетками, а также регулируют активацию и подавление обоих иммунных и не иммунных клеток . Противовоспалительные цитокины выполнять множество функций во время нормальной беременности путем содействия формированию плаценты,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нефедова Диана Давидовна, 2016 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаркова И. А. Профилактика потери беременности ранних сроков у женщин с неразвивающейся беременностью: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. А. Агаркова. - Самара, 2013. - 22 с.

2. Акиньшина С.В. Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе: автореф. дис. ... канд. мед. наук /С.В. Акиньшина. - М., 2011. - 24 с.

3. Акушерство. Национальное руководство. Краткое издание / под ред.Э. К. Айламазяна, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. - М. : ГЭОТАР-Медиа,

2013. - 608 с.

4. Алегина Е.В. Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности / Е.В. Алегина, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова [и др. ] // Акушерство и гинекология. -

2014. - № 4. - С. 25-31.

5. Амельхина И.В. Длительная угроза прерывания беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.В. Амельхина. - М., 2007. - 24 с.

6. Баранов В.С. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед и др. // Молекулярная медицина. - 2007. - № 3. - С. 19-26.

7. Батрак Н.В. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Н.В. Батрак, А.И. Малышкина, Н.В. Крошкина // Акушерство и гинекология. - 2014. -№12. - С. 10-14.

8. Бахарева И.В. Оценка интерферонового статуса у беременных с высоким риском инфекционных осложнений/ И.В. Бахарева, Л.В. Ганковская, В.В. Романовская[и др. ] // Акушерство игинекология. -2014. - № 12. - С. 12-14.

9. Беспалова О. Н Генетические факторы риска невынашивания беременности : дис. .. .д-ра мед. наук / О.Н. Беспалова. - М., 2009. - 264 с.

10. Воронин Д.Н. Роль децидуальных естественных киллеров в регуляции инвазивных свойств трофобласта при неосложнённой беременности и самопроизвольном выкидыше на ранних сроках гестации: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Д.Н. Воронин. - М., 2011. - 25 с.

11. Габитова Н.А. Плацентарная недостаточность при гиперандрогении (новые аспекты патогенеза): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Габитова. - Иркутск, 2010. - 41 с.

12. Газиева И.А. Спонтанная и митогениндуцированная продукция цитокинов в ранние сроки беременности в зависимости от ее исходов / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова, М.Н. Тарасова // Иммунология. -2013. - Т. 34, Вып. 4. - С. 193-198.

13. ГазиеваИ.А. Нарушение иммунной регуляции на этапе плацентации как причина репродуктивных потерь / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова, М.Н. Тарасова // Проблемы репродукции. - 2011. -№ 4. - С. 102-107.

14. Гомболевская Н.А. Оценка экспрессии м-РНК генов цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите / Гомболевская Н.А. [и др. ] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 35-40.

15. Доброхотова Ю.Э. Роль прогестеронзависимой иммуномодуляции и рецептивности эндометрия в невынашивании беременности / Ю.Э. Доброхотова [и др. ] // Проблемы репродукции. - 2009. - № 5. - С. 59-62.

16. Дондуп О.М. Белки острой фазы патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза : дис. ... канд. мед. наук / О.М. Дондуп. - М., 2009. - 24 с.

17. Зайдиева З.С. Прогестероновая поддержка при планировании беременности у женщин с высоким инфекционным риском / З.С. Зайдиева, В.В. Прозоров, Т.Э. Карапетян// Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 25-28.

18. Заморина С. А. Роль хорионического гонадотропина в дифференцировке интерлейкин- 17-продуцирующих т-лимфоцитов-хелперов (th17) / С.А. Заморина, С.В. Ширшев // Вестник Пермского университета. Серия: Биология. - 2013. - №3. - С. 92-95.

19. Заморина, С.А. Влияние хорионического гонадотропина на продукцию интерлейкина-8 интактными моноцитами. Роль ТоП-подобных рецепторов / С.А. Заморина, C.B. Ширшев // Вестник Пермского университета. - 2012. - Вып. 3. - С. 71-75.

20. Илизарова Н.А. Особенности содержания цитокинов в сыворотке крови женщин с привычной потерей беременности в динамике предгравидарной подготовки / Н.А. Илизарова, А.Н. Солодянкина, А.П. Шваюк [и др. ] // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 123 -124.

21. Илизарова Н.А. Привычноеневынашивание беременности: Патоморфологический анализ эндометрия, клинические особенности и обоснование стратегии терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Илизарова. - Новосибирск, 2009. - 42 с.

22. Кан Н.Е. Диагностическая роль клинических и молекулярно-диагностических предикторов внутриутробной инфекции / Н.Е. Кан [и др. ] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 4. - С. 44-49.

23. Карапетян Т.Э. Акушерская и перинатальная патология при вагинальной инфекции и дисбиозе : атореф. дис. ... д-ра мед. наук / Т.Э. Карапетян. - М., 2013. - 268 с.

24. Карапетян Т.Э. Влияние генитальной инфекции на акушерские и перинатальные исходы / Т.Э. Карапетян, В.В. Муравьева, A.C. Анкирская [и др. ] // Репродуктивное здоровье семьи: материалы II международного конгресса по репродуктивной медицине (21-24 янв. 2008 г. ). - М., 2008. - Гл. 2. - С. 77-78.

25. Кошелева Н.Г. Профилактика и лечение невынашивания беременности: учебное пособие / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А.

Плужникова [и др. ]; под ред.Э. К. Айламазяна. -СПб. :ООО «Изд-во Н-Л», 2009. - 76 с.

26. Крошкина Н.В. Изменение содержания интерлейкина-18 в сыворотке крови у женщин I триместра при невынашивании беременности / Н.В. Крошкина, Т.А. Можаева // Проблемы репродукции (спец. выпуск) - М.,

2012. - С. 72.

27. Крошкина Н.В. Особенности функционального состояния клеток макрофагального ряда у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков / Н.В. Крошкина, А.И. Малышкина, Т.А. Можаева // Вестник уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. - 2010. - №2/1 (29). - С. 154-155.

28. Кулаков В.И. Руководство по акушерству / В.И. Кулаков, И.О. Макаров, И.С. Сидорова. - М. : Медицина, 2006. - 848с.

29. Кулешов В.М. Особенности баланса цитокинов в сыворотке крови женщин с привычным невынашиванием беременности при предгравидарной подготовке / В.М. Кулешов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 6. - С. 41-43.

30. Куцын К. А. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов системы репарации и контроля клеточного цикла у женщин с невынашиванием беременности / К.А. Куцын, К.А. Коваленко, Е.В. Машкина, Т.П. Шкурат // Современные проблемы науки и образования. -

2013. - № 1. - Режим доступа: http://www. science-education. ru/ru/article/view?id=8357 (дата обращения: 22. 11. 2015).

31. Левкович М.А. Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности: дис. ... д-ра мед. наук / М.А. Левкович. - М., 2009. - 43 с.

32. Лепилова И.Б. Функциональная активность cd56+ естественных киллеров при угрозе невынашивания беременности ранних сроков и влияние на нее сохраняющей терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Б. Лепилова . - Иваново, 2009. - 23 с.

33. Ломова Н.А. Синдром системного воспалительного ответа и беременность / Н.А. Ломова, Н.В. Орджоникидзе, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 23-27.

34. МакарковА.И. ОсобенностиТ-клеточнойиммуно регуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы / А.И. Макарков, С.Н. Буянова, О.Г. Иванова, А.П. Линник // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 5. - С. 10-16.

35. Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская [и др. ] -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 196 с.

36. МакацарияА.Д. Механизмы патогенеза тромбоэмболических осложнений в акушерской практике / А.Д. Макацария, С.В. Акиньшина, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 151-152.

37. МакацарияА.Д. Патогенез и профилактика тромбоэмболических осложнений в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова, С.В. Акиньшина// Здравоохранение и медицинские технологии. - 2008. - №8. - С. 4-10.

38. Маклецова С.А. Роль прогестерона в имплантации и ранней беременности: от истории вопроса к современным решениям / С.А. Маклецова, И. Д. Ипастова // 31а1шРгае8еш. - 2013. - № 3. - С. 111-116.

39. Малышкина А.И. Особенности реакций врожденного иммунитета у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках / А.И. Малышкина, Т.А. Можаева, Д.Н. Воронин // Российский иммунологический журнал. - 2010. - Т. 4 (13), № 4. - С. 407-408.

40. Малышкина А.И. Роль ШКу в регуляции функциональной активности децидуальных естественных киллеров при беременности / А.И. Малышкина, Ю.С. Анциферова, Н.Ю. Сотникова [и др. ] // Иммунология. -2010. - №3. - С. 136-139.

41. Малышкина А.И. Особенности реакций врожденного иммунитета

у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках /А.И. Малышкина, А.И. Можаева, Д.Н. Воронин // Российский иммунологический журнал. - 2010. - № 4. - С. 407-408.

42. Машкина Е.В. Полиморфизм генов цитокинов в тканях плаценты при невынашивании беременности / Е.В. Машкина, К.А. Коваленко, Н.В. Фомина, И.О. Покудина // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1, Ч. 3. - С. 580-584.

43. Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.А. Михнина. - СПб., 2009. - 45 с.

44. Михнина Е.А. Особенности местного и системного иммунитета и морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с ановуляторным синдромом/ Михнина Е.А., Комаров Е.К., Давыдова Н.И. [и др. ] // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 353-360.

45. Можаева Т.А. Значение моноцитарно-макрофагальных клеток в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.А. Можаева. - Иваново, 2014. - 23 с.

46. Мондоева С.С. Особенности патогенетической профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.С. Мондоева. - М., 2010. - 25 с.

47. Морозова К.В. Полиморфизм генов ферментов детоксикации, антиоксидантной защиты и репарации ДНК в генезе невынашивания беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.В. Морозова. - М., 2015. -23 с.

48. Мусаева ТахираТеймуркызы Влияние аутоиммунного тиреодита на течение и исход беременности: дис. ... канд. мед. наук/ Мусаева ТахираТеймуркызы. -СПб., 2009. - 88 с.

49. Назаренко Ю.Г. Медико-социальные аспекты невынашивания беременности и пути профилактики: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.Г. Назаренко. - М., 2006. - 24 с.

50. Нефедова Д.Д. Иммунологические аспекты беременности / Д.Д. Нефедова, В. А. Линде, М.А. Левкович // Медицинский вестник Юга России. -2013. - № 4. - С. 16-21.

51. Носкова И.Н. Потеря беременности в ранние сроки: прогнозирование и профилактика : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Н. Носкова. - Кемерово, 2013. - 21 с.

52. Орджоникидзе Н.В. Особенности течения беременности при инфекционных заболеваниях, протекающих с поражением половых органов / Н.В. Орджоникидзе, Б.Л. Гуртовой, А.И. Емельянова, Т.Э. Карапетян // Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии: руководство для практикующих врачей: в 2 т.Т. 1. Акушерство, неонатология / под общ. ред.В. Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : «Литтерра», 2010. - Гл. 11. - С. 256-316.

53. Пелевина М.И. Роль клеток с цитотоксической активностью в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков у женщин с урогенитальной инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.И. Пелевина. - М., 2005. - 24 с.

54. Питиримова Л.М. Иммунологические и генетические предикторы привычного невынашивания беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.М. Питиримова. - СПб., 2014. - 22 с.

55. Питиримова Л.Н. Особенности аллельного полиморфизма генов интерлейкинов и цитокиновый баланс женщин с невынашиванием беременности / Л.Н. Питиримова, Е.А. Загороднева, Б.Ю. Гумилевский // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 3. - С. 33-38.

56. Подзолкова Н.М. Невынашивание беременности / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, Т.В. Шевелева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. -136 с.

57. Полухова Е.В. Сохранение беременности: оценка эффективности применения прогестагенов: реферат / Е.В. Полухова // СошШитМеёюит. -2012. - Т. 14, № 6. - С. 77-80.

58. Полякова А. А. Клинические и морфологические аспекты неразвивающейся беременности при наличии сходных hla-аллелей в супружеской паре / А.А. Полякова, А.П. Милованов // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - Т. 4, Вып. 13. - С. 161-164.

59. Потапов В. П. Клинико-морфологическая характеристика хориона при самопроизвольном прерывании беременности в I триместре в условиях персистирования герпетической и цитомегаловирусной инфекций: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.П. Потапов. - М., 2013. - 25 с.

60. Потапова С.В. Невынашивание беременности как медико-социальная проблема (распространенность, факторы риска, профилактика): автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.В. Потапова. - Рязань, 2008. - 23 с.

61. Причины и дифференцированное лечение раннего невынашивания беременности: руководство для врачей / под ред.А. П. Милованова, О.Ф. Серовой. - М. : Студия МДВ, 2011. - 214 с.

62. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М. : StatusPraesens, 2011. - 688 с.

63. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский [и др. ]; 2-е изд., испр. и доп., под ред.В. Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. -М. : Москва, StatusPraesens, 2009. - 480 с.

64. Репина М.А. Прогестерон и беременность / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - № 3. - С. 130-135.

65. Савельева Г.М. Акушерство / Г.М. Савельева [и др. ]- М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.

66. Савченко Т.Н. Цитокиновый статус и активность нейтрофильнойэластазы у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом в ранние сроки гестации / Т.Н. Савченко, М.Х. Точиева, Л. О. Протопопова [и др. ] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - Т. 7, №4. - С. 4-6.

67. СавченкоТ.Н. Микробиологические аспекты и факторы противомикробной защиты в генезе невынашивания беременности в 1триместре: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Т.Н. Савченко. - М., 2008. - 42 с.

68. Садекова О.Н. Генетические маркеры привычного невынашивания беременности 1триместра : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.Н. Садекова. -М., 2012. - 23 с.

69. Салафет О.В. Возможности применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении урогенитальной инфекции у беременных / О.В. Салафет // Лечащий врач. - 2011. - № 3. - С. 93-95.

70. Самоходская Л.М. Анализ полиморфных маркеров ДНК для прогноза осложнений беременности: методическое пособие по молекулярной генетике / Л.М. Самоходская [и др. ]. - М. : Из-во Моск. ун-та, 2009. - 36 с.

71. Сахаутдинова И.В. Иммуномодулирующая роль прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности / И.В. Сахаутдинова, Л.Р. Ложкина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, Вып. 4. - С. 96-99.

72. Селедцова Н.В. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Селедцова. - Новосибирск, 2009. - 24 с.

73. Сельков С.А. Методы определения содержания Т-регуляторных клеток в периферической крови / С.А. Сельков, А.В. Селютин // Лабораторная диагностика. - 2008. - № 4. - С. 19-21.

74. Сельков С.А. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / С.А. Сельков, А.В. Селютин, О.Н. Аржанова [и др. ] // Иммунология. - 2009. - № 1. - С. 22-27.

75. Серов В.Н. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / Серов В.Н. [и др. ]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 784 с.

76. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашиваниябеременности:руководство для практических врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М., 2009. - 231 с.

77. Сидельникова В.М. Инфекция как фактор риска невынашивания

беременности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2008. - № 5. - С. 28-30.

78. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М. : МИА,

2010. - 536 с.

79. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: современный взгляд на проблему / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. -2007. - № 5. - С. 24-27.

80. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2011. -224 с.

81. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2005. - 201 с.

82. Сидельникова В.М. Применение Омега-3 ПНЖК для профилактики и комплексного лечения тромбофилических нарушений при беременности / В.М. Сидельникова // РМЖ. - 2008. - №6. - С. 417-421.

83. Соколов Д.И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д.И. Соколов, С.А. Сельков. - СПб. : Издательство Н-Л, 2012. - 206 с.

84. Сотникова Н.Ю. Иммунологическая загадка беременности / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, А.В. Кудряшова [и др. ]. - М. : МИК, 2005. -145 с.

85. Сотникова Н.Ю. Роль децидуальных ЕК при неосложненной беременности и самопроизвольном выкидыше / Н.Ю. Сотникова, Д.Н. Воронин, Ю.С. Анциферова, Е.А. Букина // Аллергология и иммунология. -

2011. - № 3. - С. 262-264.

86. Сухих Г.Т. Ведение первого триместра беременности у женщин с привычными ранними гестационными потерями, обусловленными иммунологическими нарушениями /Г.Т. Сухих, В.М. Сидельникова, Н.К. Тетруашвили // Вестник РУДН. - 2009. -№ 6. - С. 125-130.

87. Сухих Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности/ Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 128-136.

88. Таланова И.Е. Роль хемокинов в патогенезе преждевременных родов: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Е. Таланова. - Иваново, 2009. - 24 с.

89. Тетруашвили Н.К. Программа обследования и предгестационной подготовки пациенток с привычным выкидышем (клиническая лекция) / Н.К. Тетруашвили, А. А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 6. -С. 87-91.

90. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.К. Тетруашвили. - М., 2008. - 41 с.

91. Тетруашвили Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше / Н.К. Тетруашвили // Иммунология. - 2008. - № 2. - С. 124-129.

92. Тютюнник В.Л. Состояние местного иммунитета на фоне терапии кандидозного вагинита при беременности / В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, А.А. Балушкина, Т.Э. Карапетян // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 6. - С. 71-78.

93. Тютюнник В.Л. Изменения локального и системного иммунитета при оппортунистических инфекциях влагалища у беременных / В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 8. - С. 25-29.

94. Тютюнник В.Л. Инфекция гениталий. Акушерские и перинатальные исходы / В.Л. Тютюнник, М.К. Меджидова, Т.Э. Карапетян // Материалы VI Международного Конгресса по репродуктивной медицине (1720 янв. 2012 г. ). - М., 2012. - С. 66-67.

95. Тютюнник В.Л. Роль оппортунистических вагинальных инфекций и факторов врожденного иммунитета у беременных в реализации внутриутробной инфекции / В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Т.Э. Карапетян [и др. ]

// Проблемы репродукции. - 2013. - № 4. - С. 95-98.

96. Усова А.В. Оценка основных показателей цитокинового профиля у женщин с угрозой прерывания беременности и на фоне ее лечения: дис. ... канд. мед. наук / А.В. Усова. - Омск, 2010 - 129 с.

97. Усова А.В. Содержание про- и провоспалительных цитокинов у женщин с невынашиванием беременности после проведения сохраняющей терапии. / А.В. Усова, Ю.В. Начаров, Т.М. Соколова // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 50-52.

98. УшаковаГ.А. Воспроизводство населения и репродуктивное здоровье женщин Кузбасса / Г.А. Ушакова, Л.Б. Николаева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 176 с.

99. Флакс Г.А. Влияние урогенитальных инфекций на течение беременности и родов / Г.А. Флакс, П.Ю. Островская, О.М. Кантин, И.М. Корсунская // Трудный пациент. - 2009. - № 1-2. - С. 17-19.

100. Фролова М.А. Иммуно-гормональные критерии раннего прогнозирования течения гестационного процесса: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.А. Фролова. - Волгоград, 2008. - 25 с.

101. Хонина Н.А. Проявления и механизмы формирования иммуносупрессии на различных этапах репродуктивного процесса в норме и при патологии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Хонина. -Новосибирск, 2007. - 41 с.

102. Чугунова А.А. Содержание основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток у беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом при лечении препаратами иммуноглобулинов / А.А. Чугунова, М.С. Зайнуллина, А.В. Селютин // Акушерство и гинекология. - 2012. -№ 2. - С. 30-35.

103. Ширшев С.В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий / С.В. Ширшев. - Екатеринбург: УрО РАН, 2009.

104. Ширшев С.В. Роль хорионического гонадотропина в формировании иммунологической толерантности при беременности / С.В.

Ширшев, С.А. Заморина // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 5. - С. 52-56.

105. Ширшев С.В. Комплексное исследование иммуномодулирующей активности эстриола / С.В. Ширшев, И.В. Некрасова // Иммунология. - 2011. - №2. - С. 72-74.

106. Abrahams V.M. Expression and secretion of antiviral factors by trophoblast cells following stimulation by the TLR-3 agonist, Poly (I:C) / V.M. Abrahams, T.M. Schaefer, J.V. Fahey [et al. ] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21. -P. 2432-2439.

107. Aisemberg J. Progesterone is essential for protecting against LPS-induced pregnancy loss. LIF as a potential mediator of the anti-inflammatory effect of progesterone / J. Aisemberg, C.A. Vercelli, M.V. Bariani [et al. ] // PLoS One . -2013. - Vol. 8, N 2. - P. e56161.

108. Aktas E. Relationship between CD107a expression and cytotoxic activity / EsinAktas, Umut Can Kucuksezer, SemaBilgic [et al. ] // Cellular Immunology. - 2009. - Vol. 254. - P. 149-154.

109. Alok A. Glycodelin A, an immunomodulatory protein in the endometrium, inhibits proliferation and induces apoptosis in monocytic cells / A. Alok, D. Mukhopadhyay, A.A. Karande // Int J Biochem Cell Biol. - 2009. - Vol. 41, N 5. - P. 1138-1147.

110. Alok A. The role of glycodelin as an immune-modulating agent at the feto-maternal interface / A. Alok, A.A. Karande // J. Reprod. Immunol. - 2009. -Vol. 83, N 1-2. - P. 124-127.

111. Andersen A.M. Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death / A.M. Andersen, P.K. Andersen, J. Olsen [et al. ] // Int.J. Epidemiol. -2012. - Vol. 41. - P. 405-413.

112. Anderson B.L. Systemic Immune Response to Trichomonas vaginalis Infection During Pregnancy /B.L. Anderson, L.A. Cosentino, H.N. Simhan, S.L. Hillier // Sex Transm . Dis. - 2007. - Vol. 34, N 6. - P. 392-396.

113. Arruvito L. Expansion of CD4+CD25+ and FOXP3+ regulatory T cells

during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction / L. Arruvito, M. Sanz, A.H. Banham, L. Fainboim // J. Immunol. -2007. - Vol. 178, N 4. - P. 2572-2578.

114. Beaman K.D. Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis / K.D. Beaman, E. Ntrivalas, T.M. Mallers [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67, N 4. - P. 319-325.

115. Bech B.H. Coffee and fetal death: a cohort study with prospective data / B.H. Bech, E.A. Nohr, M. Vaeth [et al. ] // Am.J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162. -P. 983-990.

116. Birnberg T. Dendritic cells are crucial for decidual development during embryo implantation / T. Birnberg, V. Plaks, T. Berkutzki [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 57. - P. 342.

117. Blois S.M. A pivotal role for galectin-1 in fetomaternal tolerance / S.M. Blois, J.M. Ilarregui, M. Tometten [et al. ] // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 1450-1457.

118. Boots C. Does obesity increase the risk of miscarriage in spontaneous conception: a systematic review / C. Boots, M.D. Stephenson // Semin. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 29. - P. 507-513.

119. Branch D.W. Clinical practice. Recurrent miscarriage /D.W. Branch, M. Gibson, R.M. Silver // N. Engl.J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1740-1747.

120. BurnsW.R. RecruitmentofCXCR3+andCCR5+ Tcellsandproductionofinterferon-gamma-

induciblechemokinesinrejectinghumanarteries / W.R. Burns, Y. Wang, P.C. Tang [et al. ] // Am.J. Transplant. - 2005. - Vol. 5, N 6. - P. 1226-1236.

121. Calleja-Agius J. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester pregnancy failure / J. Calleja-Agius, E. Jauniaux, A.R. Pizzey, S. Muttukrishna // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27. - P. 349-357.

122. Cardenas I. Subclinical viral infection in pregnancy lead to inflammatory process at the placenta with non-lethal fetal damage / I. Cardenas, P. Aldo, K. Koga [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 61. - P. 397.

123. Carlino C. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy / C. Carlino, H. Stabile, S. Morrone [et al. ] // Blood. -2008. - Vol. 111, N 6. - P. 3108-3115.

124. Carp H.J. A. Epidemiology of recurrent pregnancy loss / H.J. A. Carp // Recurrent Pregnancy Loss. - London, UK: Informa Healthcare, 2007.

125. Chan Y.Y. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review / Y.Y. Chan, K. Jayaprakasan, A. Tan [et al. ] // Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 371-382.

126. Chan Y.Y. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review / Y.Y. Chan, K. Jayaprakasan, J. Zamora [et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17. - P. 761-771.

127. Chatterjee P. Regulation of the Anti-Inflammatory Cytokines Interleukin-4 and Interleukin-10 during Pregnancy / P. Chatterjee, V.L. Chiasson, K.R. Bounds, B.M. Mitchell // Front. Immunol. - 2014. - N 5. - P. 253.

128. Check J.H. A practical approach to the prevention of miscarriage. Part 4 - role of infection / J.H. Check // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 37, N 4. -P. 252-255.

129. Chen J-J. Non-genomic rapid responses via progesterone in human peripheral T cells are not indirectly mimicked by sphingosine 1-phosphate / J-J. Chen, DJ-Q Lin, MS-Y Liu, E.J. Chien // Steroids. - 2013. - Vol. 81. - P. 9-12.

130. Chien E.J. Non-genomic immunosuppressive actions of progesterone inhibits PHA-induced alkalinization and activation in T cells / E.J. Chien, C-P. Chang, W-F. Lee [et al. ] // J. Cell. Biochem. - 2006. - Vol. 99, N 1. - P. 292-304.

131. Christiansen O.B. Maternal homozygocity for a 14 base pair insertion in exon 8 of the HLA-G gene and carriage of HLA class II alleles restricting HY immunity predispose to unexplained secondary recurrent miscarriage and low birth weight in children born to these patients /O.B. Christiansen, A.M. Kolte, M. Dahl [et al. ] //Hum. Immunol. - 2012. - Vol. 73. - P. 699-705.

132. Christiansen O.B. Multifactorial etiology of recurrent miscarriage and its scientific and clinical implications/ O.B. Christiansen, R. Steffensen, H.S. Nielsen, K. Varming // Gynecol. Obstet. Invest. - 2008. - Vol. 66. - P. 257-267.

133. Cocksedge K.A. How common is polycystic ovary syndrome in recurrent miscarriage? / K.A. Cocksedge, S.H. Saravelos, M. Metwally, T.C. Li // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19. - P. 572-576.

134. Cole L.A. Biological functions of hCG and hCG-related molecules / L.A. Cole // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - Vol. 8, N 1. - P. 102.

135. Collins M.K. Dendritic cell entrapment within the pregnant uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice / M.K. Collins, C.S. Tay, A. Erlebacher // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 2062-2073.

136. Cotechini T. Inflammation in rat pregnancy inhibits spiral artery remodeling leading to fetal growth restriction and features of preeclampsia / TizianaCotechini, Maria Komisarenko, ArissaSperou [et al. ] // J. Exp. Med. -2014. - Vol. 211, N 1. - P. 165-179.

137. Dekel N. Inflammation and implantation / N. Dekel, Y. Gnainsky, I. Granot, G. Mor // Am.J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63. - P. 17-21.

138. Desai M. Epidemiology and burden of malaria in pregnancy / M. Desai, F.O. Ter Kuile, F. Nosten [et al. ] // Lancet Infect. Dis. - 2007. - Vol. 7. - P. 93-104.

139. Deverman B.E. Cytokines and CNS development / B.E. Deverman, P.H. Patterson // Neuron. - 2009. - Vol. 64. - P. 61-78.

140. Dudley J.T. Human genomic disease variants: A neutral evolutionary explanation. / J.T. Dudley, Y. Kim, L. Liu [et al. ] // Genome Res. - 2012. - Vol. 22. - P. 1383-1394.

141. Elksne K. TNF-a and IL-8 as prognostic markers of birth outcome in overweight and non-overweight pregnant women / K. Elksne, A. Jurka, D. Rezeberga [et al. ] // Acta Chirurgica Latviensis. - 2013. - N 13. - P. 45-50.

142. Eskdale J. Mapping of the human IL10 gene and further characterization of the 5'flanking sequence / J. Eskdale [et al. ] // Immunogenetics.

-1997. -Vol. -46. -P. 120-128.

143. Farquharson R.G. Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events / R.G. Farquharson, E. Jauniaux, N. Exalto // Hum. Reprod.

- 2005. - Vol. 20. - P. 3008-3011.

144. Fettke F. B cells: the old new players in reproductive immunology / F. Fettke, A. Schumacher, S.D. Costa, A.C. Zenclussen // Front. Immunol. - 2014. -N 5. - P. 285.

145. Fluhr H. Human chorionic gonadotropin stimulates matrix metalloproteinases-2 and -9 in cytotrophoblastic cells and decreases tissue inhibitor of metalloproteinases-1, -2, and -3 indecidualized endometrial stromal cells / H. Fluhr, D. Bischof-Islami, S. Krenzer [et al. ] // FertilSteril. - 2008. - Vol. 90, N 4.

- P. 1390-1395.

146. Flynn H. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages /H. Flynn, J. Yan, S.H. Saravelos, T.C. Li // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2014. - Vol. 40, N 1. - P. 109-116.

147. Fraccaroli L. Modulation of maternal LIF producers T cells by trophoblast and paternal antigens / L. Fraccaroli, E. Grasso, E. Zeitler [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 65, N 2. - P. 133-145.

148. Goldman S. Progesterone receptor profile in the decidua and fetal membrane / S. Goldman, E. Shalev // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 634648.

149. Guimerá M. LH/HCG stimulation of VEGF and adrenomedullin production by follicular fluid macrophages and luteinized granulosa cells / M. Guimerá, M. Morales-Ruiz, W. Jiménez, J. Balasch // Reprod Biomed Online. -2009. - Vol. 18, N 6. - P. 743-749.

150. Guo W. Glucocorticoid receptor mediates the effect of progesterone on uterine natural killer cells / W. Guo, P. Li, G. Zhao [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67, N 6. - P. 463-473.

151. Han Y.W. Transmission of an uncultivated Bergeyella strain from the

oral cavity to amniotic fluid in a case of preterm birth / Y.W. Han, A. Ikegami, N.F. Bissada [et al. ] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. - P. 1475-1483.

152. Handschuh K. Human chorionic gonadotropin expression in human trophoblasts from early placenta: comparative study between villous and extravillous trophoblastic cells / K. Handschuh, J. Guibourdenche, V. Tsatsaris // Placenta. - 2007. - Vol. 28, N 2-3. - P. 175-184.

153. Hanna J. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface/ J. Hanna, D. Goldman-Wohl, Y. Hamani [et al. ] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 1065-1074.

154. Hao S. Modulation of 17beta-estradiol on the number and cytotoxicity of NK cells in vivo related to MCM and activating receptors / S. Hao, J. Zhao, J. Zhou [et al. ] // Int. Immunopharmacol. - 2007. - Vol. 7, N 13. - P. 1765-1775.

155. Hiby S.E. Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage/ S.E. Hiby, L. Regan, W. Lo [et al. ] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 972-976.

156. Hirano S. Physiologically high concentrations of 17beta-estradiol enhance NF-kappaB activity in human T cells / S. Hirano, D. Furutama, T. Hanafusa // Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2007. - Vol. 292, N 4. - P. R1465-71.

157. Hu W. Regulation of Fertility by the p53 Family Members / W. Hu, T. Zheng, J. Wang // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2. - P. 420-430.

158. Hughes G.C. The intracellular progesterone receptor regulates CD4+ T cells and T cell-dependent antibody responses / G.C. Hughes, E.A. Clark, A.H. Wong // J. Leukoc. Biol. - 2013. - Vol. 93, N 3. - P. 369-375.

159. Jamieson D.J. Emerging infections and pregnancy / D.J. Jamieson, R.N. Theiler, S.A. Rasmussen // Emerg. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 12. - P. 1638-1643.

160. Jauniaux E. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage/ E. Jauniaux, R.G. Farquharson, O.B. Christiansen [et al. ] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21. - P. 2216-2222.

161. Jensen F. CD19+CD5+ cells as indicators of preeclampsia / F. Jensen,

G. Wallukat, F. Herse [et al. ] // Hypertension. - 2012. - Vol. 59, N 4. - P. 861868.

162. Kane N. Proliferation of uterine natural killer cells is induced by human chorionic gonadotropin and mediated via the mannose receptor / N. Kane, R. Kelly, R.T. K. Saunders, H.O. D. Critchley // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, N 6. -P. 2882-2888.

163. Katabuchi H. Human chorionic villous macrophages as a fetal biological shield from maternal chorionic gonadotropin / H. Katabuchi, T. Ohba // Dev. Growth Differ. - 2008. - Vol. 50, N 5. - P. 299-306.

164. Kaur A. Recurrent pregnancy loss: TNF-a and IL-10 polymorphisms / A. Kaur, A. Kaur // J. Hum. Reprod. Sci. - 2011. - Vol. 4, N 2. - P. 91-94.

165. Khil L-Y. Human chorionic gonadotropin is an immune modulator and can prevent autoimmune diabetes in NOD mice / L-Y. Khil, H-S. Jun, H. Kwon [et al. ] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, N 10. - P. 2147-2155.

166. King K. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage / K. King, S. Smith, M. Chapman, G. Sacks // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 52-58.

167. Kingo K. Influence of genetic polymorphisms on interleukin-10 mRNA expression and psoriasis susceptibility / K. Kingo // J. Dermatol. Sci. . -2005. . -Vol . 37. -P. 111-113.

168. Koga K. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery /K. Koga, I. Cardenas, P. Aldo [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 61. - P. 196-212.

169. Koga K. Expression and function of toll-like receptors at the maternal-fetal interface / K. Koga, G. Mor // Reprod. Sci. - 2008. - Vol. 15. - P. 231-242.

170. Kowalik M.K. The putative roles of nuclear and membrane-bound progesterone receptors in the female reproductive tract / M.K. Kowalik, R. Rekawiecki, J. Kotwica // Reprod Biol. - 2013. - Vol. 13, N 4. - P. 279-289.

171. Kramer B.W. Prenatal inflammation and lung development / B.W. Kramer, S. Kallapur, J. Newnham, A.H. Jobe // Semin. Fetal. Neonatal. Med. -

2009. - Vol. 14, N 1. - P. 2-7.

172. Kuang H. Hormonal regulation of uterine natural killer cells in mouse preimplantation uterus / H. Kuang, H. Peng, H. Xu [et al. ] // J. Mol. Histol. -

2010. - Vol. 41, N 1. - P. 1-7.

173. Kunzmann S. Thrown off balance: the effect of antenatal inflammation on the developing lung and immune system / S. Kunzmann, J.J. Collins, E. Kuypers, B.W. Kramer // Am.J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208, N 6. - P. 429-437.

174. Larsen E.C. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte, N. Macklon // BMC Med. - 2013. - Vol. 26, N 11. - P. 154.

175. Laskarin G. Physiological Role of IL-15 and IL-18 at the Maternal-Fetal Interface / G. Laskarin, N. Strbo, T. Crncic et al.; Department of Physiology and Immunology, Medical Faculty, University of Rijeka. - Basel: S. Karger AG, 2015.

176. Le Bouteiller P. Human NK cells in pregnant uterus: why there? / P. Le Bouteiller, M.P. Piccinni // Am.J. Reprod. Immunol. - 2008. - Vol. 59. - P. 401-406.

177. LeBien T.W. B lymphocytes: how they develop and function / T.W. LeBien, T.F. Tedder // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 5. - P. 1570-1580.

178. Lin X-G. Pregnancy estrogen drives the changes of T-lymphocyte subsets and cytokines and prolongs the survival of H-Y skin graft in murine model / Lin X-G, Zhou Q., Wang L. [et al. ] // Chin. Med.J. - 2010. - Vol. 123, N 18. - P. 2593-2599.

179. Liu R.X. Relationship between cytokine gene polymorphisms and recurrent spontaneous abortion / R.X. Liu, Y. Wang, L.H. Wen // Int.J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8, N 6. - P. 9786-9792.

180. Madsen-Bouterse S.A. The transcriptome of the fetal inflammatory response syndrome / S.A. Madsen-Bouterse, R. Romero, A.L. Tarca [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63. - P. 73-92.

181. Mao G. Progesterone increases systemic and local uterine proportions of CD4+CD25+ Treg cells during midterm pregnancy in mice / G. Mao, J. Wang, Y. Kang [et al. ] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, N 11. - P. 5477-5488.

182. Matsumoto K. Interleukin-10 21082 Gene Polymorphism and Susceptibility to Cervical Cancer Among Japanese Women / K. Matsumoto, A. Oki [et al. ] // Jpn J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 40, N 11. - P. 1113-1116.

183. Mavoungou E. Interactions between natural killer cells, cortisol and prolactin inmalariaduringpregnancy / E. Mavoungou // Clin. Med. Res. - 2006. -Vol. 4, N 1. - P. 33-41.

184. Medawar P.B. Immunity to homologous grafted skin. III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye / P.B. Medawar // Br.J. Exp. Pathol. - 1948. - Vol. 29.

- P. 58-69.

185. Mendelson C.R. Minireview: fetal-maternal hormonal signaling in pregnancy and labor / C.R. Mendelson // Mol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 23, N 7.

- P. 947-54.

186. Menzies F.M. Selective inhibition and augmentation of alternative macrophage activation by progesterone / F.M. Menzies, F.L. Henriquez, J. Alexander, C.W. Roberts // Immunology. - 2011. - Vol. 134, N 3. - P. 281-191.

187. Metwally M. Body mass index and risk of miscarriage in women with recurrent miscarriage / M. Metwally, S.H. Saravelos, W.L. Ledger, T.C. Li // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 290-295.

188. Metwally M. Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence / M. Metwally, K.J. Ong, W.L. Ledger, T.C. Li // Fertil. Steril. - 2008. -Vol. 90. - P. 714-726.

189. Mjosberg J. Systemic reduction of functionally suppressive CD4dimCD25highFoxp3+ Tregs in human second trimester pregnancy is induced by progesterone and 17beta-estradiol / J. Mjosberg, J. Svensson, E. Johansson [et al. ] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183, N 1. - P. 759-769.

190. Mold J.E. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero / J.E. Mold, J. Michaelsson, T.D. Burt [et al. ] // Science. - 2008. - Vol. 322. - P. 1562-1565.

191. Mor G. Inflammation and pregnancy: the role of toll-like receptors in trophoblast-immune interaction / G. Mor // Ann. N Y Acad. Sci. - 2008. - N 1127.

- P. 121-128.

192. Mor G. Is the trophoblast an immune regulator? The role of toll-like receptors during pregnancy / G. Mor, R. Romero, P.B. Aldo, V.M. Abrahams // Crit. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 25. - P. 375-388.

193. Mor G. Macrophages and pregnancy / G. Mor, K. Koga // Reprod. Sci.

- 2008. - Vol. 15. - P. 435-436.

194. Mor G. Macrophage-trophoblast interactions / G. Mor, S.L. Straszewski-Chavez, V.M. Abrahams // Methods Mol. Med. - 2006. - Vol. 122. -P. 149-163.

195. Mor G. Pregnancy reconceived / G. Mor // Nat. Hist. - 2007. - Vol. 116. - P. 36-41.

196. Mor G. The immune system in pregnancy: a unique complexity / G. Mor, I. Cardenas // Am.J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63, N 6. - P. 425-433.

197. Muzzio D. The role of B cells in pregnancy: the good and the bad / D. Muzzio, A.C. Zenclussen, F. Jensen // Am.J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69, N 4. - P. 408-412.

198. Negro R. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2. 5 and 5. 0 in the first trimester of pregnancy / R. Negro, A. Schwartz, R. Gismondi [et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -2010. - Vol. 95. - P. E44-E48.

199. Nielsen H.S. Association of HY-restricting HLA class II alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage subsequent to a firstborn boy / H.S. Nielsen, R. Steffensen, K. Varming [et al. ] // Hum. Mol. Genet. - 2009.

- Vol. 18. - P. 1684-1691.

200. Oh M-J. A map of relationships between uterine natural killer cells and

progesterone receptor expressing cells during mouse pregnancy / M-J. Oh, B. Croy // Placenta. - 2008. - Vol. 29, N 4. - P. 317-323.

201. Oku K. Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome / K. Oku, T. Atsumi, M. Bohgaki [et al. ] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 1030-1035.

202. Pantaleo M. Evaluation of serum concentrations of interleukin (IL)-4, IL-10, and IL-12 during pregnancy in bitches / M. Pantaleo, M. Piccinno, M. Roncetti [et al. ] // Theriogenology. - 2013. - Vol. 79, N 6. - P. 970-973.

203. Pazos M.A. Estrogen mediates innate and adaptive immune alterations to influenza infection in pregnant mice / M.A. Pazos, T.A. Kraus, C. Munoz-Fontela[et al. ] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 7. - P. e40502.

204. PeltierMorgan R. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells of women with a history of preterm birth Received / Morgan R. PeltierDavid S. FauxSteven D. HamblinRobert M. Silver // J. Reprod. Immunol. -2010. - Vol. 84, N 1. - P. 111-116.

205. Qin Zhu. Preterm birth and single nucleotide polymorphisms in cytokine genes / Qin Zhu, Jian Sun, Ying Chen // Translational pediatrics. - 2014.

- Vol. 3, N 2. - P. 120-134.

206. Quenby S. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure / S. Quenby, H. Nik, B. Innes [et al. ] // Hum. Reprod. - 2009.

- Vol. 24. - P. 45-54.

207. Raghupathy R. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress / R Raghupathy, E Al-Mutawa, M Al-Azemi[et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 58, N 3. -P. 268-279.

208. Raghupathy R. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage or preterm delivery / R. Raghupathy, E. Al-Mutawa, M. Al-Azemi [et al. ] // J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 80, N 1-2. - P. 91-99.

209. Ramathal C.Y. Endometrial decidualization: of mice and men. / C.Y.

Ramathal, I.C. Bagchi, R.N. Taylor, M.K. Bagchi // Semin. Reprod. Med. -2010. -Vol. 28, N 1. - P. 17-26.

210. Regulatory T Cells: Regulators of Life Anne Schumacher and Ana Claudia Zenclussen //Am.J. of Reprod. Immunology. - 2014. - Vol. 72, Is. 2. - P. 158-170.

211. Renaud S.J. Spontaneous pregnancy loss mediated by abnormal maternal inflammation in rats is linked to deficient uteroplacental perfusion / S.J. Renaud, T. Cotechini, J.S. Quirt [et al. ] // J. Immunol. -2011. - Vol. 186. - P. 1799-1808.

212. Robertson L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorne [et al. ] // Br.J. Haematol. - 2006. - Vol. 132. - P. 171-196.

213. Robinson D.P. Pregnancy and pregnancy-associated hormones alter immune responses and disease pathogenesis / D.P. Robinson, S.L. Klein // Horm. Behav. - 2012. - Vol. 62, N 3. - P. 263-271.

214. Rolle L. Cutting edge: IL-10-producing regulatory B cells in early human pregnancy / L. Rolle, Memarzadeh Tehran M., A. Morell-Garcia [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 70, N 6. - P. 448-453.

215. Romero R. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury / R. Romero, F. Gotsch, B. Pineles, J.P. Kusanovic // Nutr. Rev. - 2007. - Vol. 65. - P. S194-S202.

216. Romero R. Inflammation in preterm and term labour and delivery /R. Romero, J. Espinoza, L.F. Goncalves [et al. ] // Semin. Fetal. Neonatal. Med. -2006. - Vol. 11. - P. 317-326.

217. Romero R. Novel aspects of neutrophil biology in human pregnancy / R. Romero // Am.J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 53. - P. 275.

218. Romero R. The preterm parturition syndrome / R. Romero, J. Espinoza, J.P. Kusanovic [et al. ] // BJOG. - 2006. - Vol. 113, Suppl. 3. - P. 17-42.

219. Rull K.C. O. A modest, but significant effect of CGB5 gene promotor polymorphisms in modulating the risk of recurrent miscarriage / K.C. O. Rull, L.

Nagirnaja, R. Steffensen [et al. ] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99. - P. 1930-1936.

220. Salker M. Natural selection of human embryos: impaired decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss / M. Salker, G. Teklenburg, M. Molokhia [et al. ] // PLoS One. - 2010. - N 5. - P. e10287.

221. Saraiva M. The regulation of IL-10 production by immune cells / M. Saraiva, A. O'Garra // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10, N 3. - P. 170-181.

222. Saravelos S.H. The importance of preconception counseling and early pregnancy monitoring / S.H. Saravelos, L. Regan // Semin. Reprod. Med. - 2011. -Vol. 29. - P. 557-568.

223. Sarkar D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction / D. Sarkar // J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 16, Suppl. 2. - P. 350-351.

224. Schumacher A. Human chorionic gonadotropin attracts regulatory T cells into the fetal-maternal interface during early human pregnancy / A. Schumacher, N. Brachwitz, S. Sohr[et al. ] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182, N 9. - P. 5488-5494.

225. Shah D. Luteal insufficiency in first trimester / D. Shah, N. Nagarajan// Indian J. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 17, N 1. - P. 44-49.

226. Shimada S. Natural killer, natural killer T, helper and cytotoxic T cells in the decidua from sporadic miscarriage /S. Shimada, R. Nishida, M. Takeda [et al. ] //Am.J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 56. - P. 193-200.

227. Shirshev S.V. Influence of reproductive hormones on the induction of CD4 (+)CD25 (bright)Foxp (3+) regulatory T cells / S.V. Shirshev, E.G. Orlova, S.A. Zamorina, I.V. Nekrasova // Dokl. Biol. Sci. - 2011. - Vol. 440. - P. 343346.

228. Silver R.M. Nomenclature for pregnancy outcomes: time for a change / R.M. Silver, D.W. Branch, R. Goldenberg [et al. ] // Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 118. - P. 1402-1408.

229. Southcombe J. The immunomodulatory role of syncytiotrophoblastmicrovesicles / J. Southcombe, D. Tannetta, C. Redman, I.

Sargent. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 5. - P. e20245.

230. Srinivas S.K. Placental inflammation and viral infection are implicated in second trimester pregnancy loss /S.K. Srinivas, Y. Ma, M.D. Sammel [et al. ] // Am.J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 797-802.

231. Sun Y. miR-155 mediates suppressive effect of progesterone on TLR3, TLR4-triggered immune response / Y. Sun, J. Cai, F. Ma [et al. ] // Immunol. Lett. - 2012. - Vol. 146, N 1-2. - P. 25-30.

232. Sundar Raj S. Glycodelin A triggers mitochondrial stress and apoptosis in T cells by a mechanism distinct and independent of TCR signaling / S. Sundar Raj, D. Mukhopadhyay, A.A. Karande // Mol. Immunol. - 2008. - Vol. 45, N 8. -P. 2391-2400.

233. Szekeres-Bartho J. Progesterone-mediated immunomodulation in pregnancy: its relevance to leukocyte immunotherapy of recurrent miscarriage / J. Szekeres-Bartho // Immunotherapy. - 2009. - Vol. 1, N 5. - P. 873-882.

234. Szekeres-Bartho J. Progestogen therapy for recurrent miscarriage / J. Szekeres-Bartho, J. Balasch // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14, N 1. - P. 27-35.

235. Tang A.W. Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review/ A.W. Tang, Z. Alfirevic, S. Quenby // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. - P. 1971-1980.

236. Tayade C. Genetic deletion of placenta growth factor in mice alters uterine NK cells / C. Tayade, D. Hilchie, H. He [et al. ] // J. Immunol. - 2007. -Vol. 178, N 7. - P. 4267-4275.

237. Teklenburg G. Natural selection of human embryos: decidualizing endometrial stromal cells serve as sensors of embryo quality upon implantation / G. Teklenburg, M. Salker, M. Molokhia [et al. ] // PLoS One. - 2010. - N 5. - P. e10258.

238. Teklenburg G. The molecular basis of recurrent pregnancy loss: impaired natural embryo selection / G. Teklenburg, M. Salker, C. Heijnen [et al. ] // Mol. Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 16. - P. 886-895.

239. Teles A. Control of uterine microenvironment by Foxp3+ cells facilitates embryo implantation / A. Teles, A. Schumacher, M-C. Kuhnle[et al. ] // Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 158.

240. Thaxton J.E. Interleukin-10: a multi-faceted agent of pregnancy / J.E. Thaxton, S. Sharma // Am.J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63, N 6. - P. 4824891.

241. Tonello A. Tubal ectopic pregnancy: macrophages under the microscope / A. Tonello, G. Poli // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, N 10. - P. 2577-2584.

242. Toth B. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment / B. Toth, U. Jeschke, N. Rogenhofer[et al. ] // J. Reprod. Immunol. -2010. -Vol. 85. -P. 25-32.

243. Twig G. Pathogenesis of infertility and recurrent pregnancy loss in thyroid autoimmunity / G. Twig, A. Shina, H. Amital, Y. Shoenfeld // J. Autoimmun. - 2012. - Vol. 38. - P. J275-J281.

244. Valor L. Estradiol-dependent perforin expression by human regulatory T-cells / L. Valor, R. Teijeiro, C. Aristimuno [et al. ] // Eur.J. Clin. Invest. - 2011.

- Vol. 41, N 4. - P. 357-364.

245. van den Boogaard E. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review / E. van den Boogaard, R. Vissenberg, J.A. Land [et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17. - P. 605-619.

246. Vanneste E. Chromosome instability is common in human cleavage-stage embryos/ E. Vanneste, T. Voet, C. Le Caignec [et al. ] // Nat. Med.

- 2009. -Vol. 15. - P. 577-583.

247. Venegas-Pont M. Tumor necrosis factor-alpha antagonist etanercept decreases blood pressure and protects the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus / Venegas-Pont, M., M.B. Manigrasso, S.C. Grifoni[et al. ] // Hypertension. - 2010. - Vol. 56. - P. 643-649.

248. Vidyadhari M. A functional polymorphism in the promoter region of

interleukin-10 gene increases the risk for spontaneous abortions--a triad study / M. Vidyadhari, M. Sujatha, P. Krupa [et al. ] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. -Vol. 32, N 7. - P. 1129-1134.

249. Wang W.J. Adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+CD25+ regulatory T cells reverses the increase in abortion rate caused by interleukin 17 in the CBA/JxBALB/c mouse model / W.J. Wang, F.J. Liu, L. Xin [et al. ] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29, N 5. - P. 946-952.

250. Wegmann T. Fetal protection against abortion: is it immunosupression or immunostimulation? / T. Wegmann // Ann. Immunol. - 1984. - Vol. 135D. - P. 309-312.

251. Weighardt H. Role of Toll-like receptor responses for sepsis pathogenesis / H. Weighardt, B. Holzmann // Immunobiology. - 2007. - Vol. 212, N 9-10. - P. 715-722.

252. Wicherek L. The characterization of the subpopulation of suppressive B7H4 (+) macrophages and the subpopulation of CD25 (+) CD4 (+) and FOXP3 (+) regulatory T-cells in decidua during the secretory cycle phase, Arias Stella reaction, and spontaneous abortion - a preliminary report / L. Wicherek,P. Basta, K. Pitynski [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 61. - P. 303-312.

253. Xiong Y-H. Effects of estrogen on CD4 (+) CD25 (+) regulatory T cell in peripheral blood during pregnancy / Y-H. Xiong, Z. Yuan, L. He // Asian. Pac.J. Trop. Med. - 2013. - Vol. 6, N 9. - P. 748-752.

254. Yamada H. Intravenous immunoglobulin treatment in women with recurrent abortions: increased cytokine levels and reduced Th1/Th2 lymphocyte ratio in peripheral blood / H. Yamada, M. Morikawa, I. Furuta [et al. ] // Am.J. Reprod. Immunol. - 2003. - Vol. 49, N 2. - P. 84-89.

255. Yamaguchi M. Human chorionic gonadotropin induces human macrophages to form intracytoplasmic vacuoles mimicking Hofbauer cells in human chorionic villi / M. Yamaguchi, T. Ohba, H. Tashiro[et al. ] // Cells Tissues Organs. - 2013. - Vol. 197, N 2. - P. 127-135.

256. Yin L.J. Insufficient maintenance DNA methylation is associated with

abnormal embryonic development / L.J. Yin, Y. Zhang, P.P. Lv [et al. ] // BMC Med. - 2012. - Vol. 10. - P. 26.

257. Yoshiura C. Elucidation of the CCR1- and CCR5-binding modes of MIP-1a by application of an NMR spectra reconstruction method to the transferred cross-saturation experiments /C. Yoshiura, T. Ueda, Y. Kofuku[et al. ] // J. Biomol. NMR. - 2015. - Vol. 63, N 4. - P. 333-340.

258. Zenclussen A.C. CD4 (+)CD25 + T regulatory cells in murine pregnancy / A.C. Zenclussen // J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 65. - P. 101110.

259. Ziganshina M.M. Time course of the cytokine profiles during the early period of normal pregnancy and in patients with a history of habitual miscarriage / M.M. Ziganshina, L.V. Krechetova, L.V. Vanko [et al. ] // Bull. Exp. Biol. Med. -2013. - Vol. 154, N 3. - P. 385-387.