Молекулярно-генетическая характеристика факторов цитокиновой системы при ранних эмбриональных потерях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Коваленко, Константин Алексеевич

• Коваленко, Константин Алексеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Коваленко, Константин Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ стр.

Перечень использованных сокращений

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Цитокины как молекулы межклеточной сигнализации

1.2 Молекулярно-генетический анализ генов цитокиновой системы

1.2.1 Семейство интерлейкина 1

1.2.2 Семейство фактора некроза опухолей

1.2.3 Семейство интерлейкина 6

1.2.4 Семейство интерлейкина 10

1.3 Роль цитокинов в эмбриональном развитии человека

1.4 Наследственные тромбофилии как причина ранних эмбриональных потерь

1.4.1 Полиморфные варианты генов свертывающей системы крови

1.5 Метаболизм фолата и гомоцистеина и их влияние на реперодук-тивное здоровье человека

2 Материал и методы исследования

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы выделения нуклеиновых кислот

2.2.1.1 Выделение геномной ДНК

2.2.1.2 Выделение РНК и проведение реакции обратной транскрипции

2.2.2 Анализ степени инфицированное™ тканей, полученных после спонтанных и медицинских абортов

2.2.3 Анализ однонуклеотидных полиморфизмов

2.2.3.1. Постановка аллель-специфической ПЦР

2.2.3.2. Анализ продуктов амплификации методом горизонтального электрофореза

2.2.4 Анализ экспрессии генов

2.3 Методы статистической обработки результатов

2.4 Контроль качества проводимых исследований

3 Результаты и их обсуждение

3.1 Исследование полиморфизма генов цитокинов в тканях материнского и зародышевого происхождения при ранних эмбриональных потерях

3.1.1. Исследование частоты регистрации полиморфизма генов цитокинов в клетках крови женщин с различным характером течения ранних сроков беременности

3.1.2. Исследование частоты регистрации полиморфизма генов цитокинов в клетках децидуальной и хорионической тканей при различном характере течения ранних сроков беременности

3.2 Исследование частоты регистрации полиморфизма генов фолат-ного цикла и интегринов в клетках крови женщин и их ассоциация с невынашиванием беременности

3.3 Анализ уровня экспрессии генов цитокинов при невынашивании беременности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Приложение 1

Приложение 2

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

MTHFR - ген 5,10- метилентетрагидрофолатредуктазы

MTRR - ген метионинсинтазы редуктазы

MTR - ген метионинсинтазы

СА - спонтанный аборт

НБ - неразвивающаяся беременность

НВБ - невынашивание беременности

ФБ - физиологически протекающая беременность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ОТ - обратная транскрипция

M-MLV RT - обратная транскриптаза вируса лейкемии мышей Молони IL - интерлейкин

LIF - фактор ингибирования лейкемии

SERPINE1 - ингибитор активатора плазминогена

TNF - фактор некроза опухоли

ITGB3 - тромбоцитарный рецептор фибриногена

ITGA2 - интегрин альфа-2

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

FGB - (3-цепь фибриногена

NK - лимфоциты - естественные киллеры

GAPDH - глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика факторов цитокиновой системы при ранних эмбриональных потерях»

Введение

Актуальность проблемы. В связи со сложившейся на сегодняшний день демографической ситуацией в нашей стране проблема сохранения репродуктивного здоровья населения становится все более актуальной. Примерно 1520% клинически подтвержденных беременностей заканчиваются выкидышем (Luo L. et al., 2013). Кроме того, 2-5% женщин детородного возраста страдают от привычного невынашивания беременности (Сидельникова В., Сухих Г., 2010). Почти в 50% случаев причина невынашивания беременности остается неизвестной (Regan L., Rai R., 2000, 2006; Bates S., 2010; Banerjee P. et al., 2013). Исследования механизмов, лежащих в основе ранних репродуктивных потерь, являются актуальными.

Несколько регулирующих механизмов (например, иммунологический, эндокринный и метаболический) участвуют в успешном развитии беременности человека и нарушение в любом из этих процессов приводит к нарушению ранних этапов эмбрионального развития. Причины гибели зародышей в ранние сроки беременности различны. Невынашивание беременности (НВБ) - это мультифакториальное заболевание, которое формируется на фоне неблагоприятных внешних и внутренних факторов. Одной из ведущих причин ранних эмбриональных потерь принято считать генетический фактор. Если ранее считалось, что основными наследственными причинами невынашивания беременности являются хромосомные аберрации, то в настоящее время появляется все больше данных о влиянии генных мутаций и полиморфизма генов на нарушение течения беременности (Мартышин М. и др., 1980, Веропотвелян Н., 1989, Божедомов В. и др., 2000, Баранов В. и др., 2009). В настоящее время установлено, что определенный вклад в развитие патологических состояний при беременности может вносить наличие в генотипе полиморфных вариантов ряда генов. Данные гены условно делятся на несколько функциональных групп, которые представляют собой самостоятельную генную сеть.

Адекватная имплантация, нормальная плацентация и, как следствие, полноценный кровоток способствуют установлению и успешному развитию беременности. Тромбофилии, обусловленные генетическими причинами, могут приводить к нарушениям развития плода (Scifres С. et al., 2009). Наследственные тромбофилии могут стать причиной появления тромбозов в течение беременности и в постнатальном периоде, а так же к осложнения сосудистого характера плаценты. В результате возможны нарушения развития плода или процесса имплантации. (Grandone Е. et al., 2003; Younis J. et al., 2003, Мака-цария А. и др., 2007). Наследственные формы тромбофилии могут быть обусловлены мутациями в генах факторов свертывающей системы крови, ферментов фолатного цикла, в генах фибриногена и его рецепторов, в генах ферментов, обеспечивающих процессы фибринолиза. Вклад полиморфизма генов фолатного цикла в повышение риска невынашивания беременности может быть обусловлен также участием фолатов во многих жизненно важных клеточных процессах, в том числе биосинтезе пуриновых и пиримиди-новых нуклеотидов, метилировании ДНК и др. (Hassold Т. et al., 2001; Kim S. et al., 2011).

Около половины случаев самопроизвольного прерывания беременности связаны с изменением функционирования факторов иммунной системы, реакцией организма матери на плод как аллотрансплантат из-за отцовских антигенов. Иммунологические нарушения могут быть обусловлены особенностями генотипа, в том числе и по генам цитокинов, которые являются эндогенными медиаторами межклеточных взаимодействий. Ранние этапы эмбриогенеза зависят от соотношения функциональной активности про- и противовоспалительных цитокинов, опосредующих иммунный ответ материнского организма на развивающийся плод, контролирующих процессы формирования плаценты и ангиогенеза (Амчиславский Т. и др., 2003; Bombell S., McGuire W., 2008; Kaur A., 2011).

Ранние этапы эмбрионального развития базируются на механизмах, лежащих в основе функционирования нескольких функциональных групп

белков и генов, их кодирующих. Однако эти механизмы изучены недостаточно, что существенно затрудняет понимание закономерностей взаимодействия клеток различных типов, отдельных систем организма и формирования его реакций. Многие общие и частные проблемы генетики, физиологии, иммунологии и других биологических дисциплин требуют исследования механизмов регуляции экспрессии генов цитокинов как молекул межклеточной сигнализации. Следует добавить, что изучение контроля экспрессии как отдельных генов цитокинов, так и генных кластеров, объединяющих гены цитокинов определенного типа, способствует решению одной из важнейших проблем молекулярной биологии - исследования механизмов регуляции экспрессии генов эукариот (Мордвинов В., Фурман Д., 2009). Цель работы. Исследовать индивидуальный и сочетанный вклад полиморфных вариантов генов цитокинов и уровня их экспрессии при ранних эмбриональных потерях. Задачи исследования.

1. Определить частоты регистрации полиморфных вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов в тканях материнского происхождения при физиологически протекающей беременности, при спонтанной гибели эмбриона, а также при неразвивающейся беременности первого триместра.

2. Определить частоты регистрации аллельных вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов в хорионической ткани при физиологически протекающей беременности, при спонтанной гибели эмбриона и неразвивающейся беременности первого триместра.

3. Оценить сочетанный вклад полиморфных вариантов генов цитокинов, факторов свертывающей системы крови и фолатного цикла в нарушение ранних этапов эмбрионального развития человека.

4. Изучить уровень экспрессии генов Я--7Д 1Ь-6, ТИРа, 1Ь-10 в тканях материнского и зародышевого происхождения при физиологически

протекающей беременности и при невынашивании беременности первого триместра.

Научная новизна работы. Впервые получены данные о частоте полиморфных вариантов генов цитокинов в клетках хорионической ткани при двух различных патологиях первого триместра беременности - спонтанной гибели эмбриона и неразвивающейся беременности. Установлено, что гетерозиготный генотип -31СТ гена IL-1(5 преобладает среди женщин с неразвивающейся беременностью. Установлено, что риск неразвивающейся беременности повышается в случае гомозиготного состояния по аллели -174G гена IL-6 в клетках хорионической ткани.

Впервые показано, что случаи спонтанной гибели эмбриона характеризуются снижением доли образцов децидуальной и хорионической тканей, полученных от одной женщины, в которых выявлен полиморфный вариант гена IL-ip. Частота регистрации полиморфного варианта гена TNFa в клетках крови среди женщин со спонтанным абортом статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой и группой женщин с неразвивающейся беременностью. Фактором повышенного риска развития спонтанного прерывания беременности является гетерозиготное состояние полиморфизма в 592 положении промоторного участка гена 1L-10.

Впервые показано, что риск невынашивания беременности повышается при сочетанном наличии аллельных вариантов генов IL-lfi, MTRR, MTR и одного из факторов свертывающей системы крови (SERPINE1 или ITGA2).

Впервые выявлены корреляционные связи между уровнями экспрессии генов цитокинов в децидуальной и хорионической тканях при физиологически протекающей беременности. В хорионической ткани при неразвивающейся беременности все корреляционные связи между активностью генов цитокинов нарушаются. Выявлено увеличение уровня экспрессии гена IL-1/3 в хорионе при неразвивающейся беременности. Установлено, что при неразвивающейся беременности в децидуальной ткани повышается уровень экспрессии генов IL-6, IL-10.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. С повышенным риском возникновения неразвивающейся беременности ассоциированы генотипы -31СТ гена IL-1/3 и -174GG гена IL-6. Повышенный риск спонтанного прерывания беременности характерен для генотипов -308GG гена TNFa и -592СА гена IL-10.

2. Риск невынашивания беременности первого триместра увеличивается у женщин, имеющих в своем генотипе исследуемые полиморфные варианты генов трех функциональных групп: цитокинов, фолатного цикла и факторов свертывающей системы крови {IL-1/3, MTRR, MTR, SERPINE1, ITGA2, ITGB3).

3. При неразвивающейся беременности в децидуальной ткани происходит активация экспрессии генов цитокинов IL-6 и IL-10. Уровнь экспрессии гена IL-1/3 возрастает в хорионе при неразвивающейся беременности. В хорионической ткани нарушаются корреляционные связи между уровнем экспрессии генов цитокинов.

Научно-практическое значение работы. В результате исследования получены новые данные о роли сопряженного функционирования генов цитокинов, факторов свертывающей системы крови и фолатного цикла на ранних этапах эмбрионального развития человека, а также о корреляционных связях между активностью генов цитокинов в децидуальной и хорионической тканях.

Полученные данные о повышении риска возникновения невынашивании беременности в первом триместре у носителей полиморфных вариантов генов цитокинов, фолатного цикла и факторов свертывающей системы крови могут быть использованы в медико-генетических консультациях для предварительной оценки величины риска возникновения осложнений ранних сроков беременности.

Созданный банк образцов ДНК и РНК, выделенных из децидуальной и хорионической тканей, а также из клеток крови женщин с неразвивающейся

беременностью и спонтанным абортом на ранних сроках беременности может быть использован в дальнейших исследованиях причин эмбриональной гибели.

Полученные в результате исследования данные используются при чтении лекций в курсах «Биология развития и размножения», «Генетика человека», «Генетика репродукции», «Медико-генетическое консультирование» на факультете биологических наук Южного федерального университета. Внедрены в практическую деятельность клинико-диагностической лаборатории «Наука» и «Центра репродукции человека и ЭКО» (г. Ростов-на-Дону).

Работа выполнена в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2007-2013» по теме «Молекулярно-генетиче-ский анализ генов цитокиновой системы при нарушении репродуктивной функции человека» (соглашение № 14.А 18.21.0199).

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на научных сессиях факультета биологических наук ЮФУ в 2012-2013 гг., VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» (Москва, 2010), V конгрессе Всемирной организации репродуктивной медицины (Москва, 2010), юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатологии, акушерства и гинекологи» (Майкоп, 2010), VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), I Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011), ХЬУШ Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011), IV Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2011), Европейском конгрессе генетиков человека (Нидерланды, Амстердам, 2011; Германия, Нюрнберг, 2012; Франция, Париж, 2013), Всероссийской конференции с международным участием «Пренатальная диагностика и ге-

нетический паспорт - основа профилактической медицины в век нанотехно-логий» (Санкт-Петербург, 2012), конференции ВОГиС «Проблемы генетики и селекции» (Новосибирск, 2013), 21-ом Международном конгрессе генетиков (Сингапур, 2013), V международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2013).

Личное участие автора. Все исследования выполнены в соответствии с целью и задачами диссертации, поставленными лично автором. На основании широкого перечня самостоятельно проанализированной литературы им подобран комплекс методик, которые освоены и выполнены лично автором. Автор осуществлял аналитическую обработку полученных результатов, статистическую обработку, подготовку основных публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 23 работы, в том числе 8 из них в периодических изданиях из перечня ведущих рецензируемых научных журналов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, иллюстрирована 59 рисунками. Список использованной литературы включает 33 отечественных и 198 зарубежных источника.

1 Обзор литературы

1.1 Цитокины как молекулы межклеточной сигнализации

Цитокины представляют собой большую группу сигнальных белков, которые продуцируются и секретируются клетками имунной системы и регулируют многочисленные биологические процессы, включая воспаление, иммунитет и гемопоэз.

Группа цитокинов в настоящее время включает в себя многие факторы различного происхождения и различных функций. Таким образом, очевидно, что классификация этих пептидов с трудом поддается реализации. Структурно они включают интерлейкины, интерфероны, хемокины, ростовые факторы, семейство фактора некроза опухоли, гемопоэтические цитокины и др. Функционально цитокины деляться на провоспалительные (такие как 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-18, ШЫ-у, Т№-а, ТОТ-/?, РазЬ) и противовоспалительные (такие как 1Ь-4,1Ь-10, ТОР-Д) (Кетлинский С., Симбирцев А., 2008).

Продукция цитокинов осуществляется: лимфоцитами периферической крови, макрофагами, клетками яйцеводов, клетками эндометрия, эмбрионом (С1ои§Ь е1 а1., 1998). Клетки различных тканей могут продуцировать один и тот же цитокин. Цитокины, через свои специфические рецепторы, оказывают влияние на клетки организма. Обладая плейотропностью, один и тот же цитокин может оказывать влияние на различные типы клеткок. В результате чего, клетки-мишени проявляют различные эффекты, характерные для типа, к которому они относятся. Цитокины выступают в роли межклеточных медиаторов, устанавливают процессы роста клеток их дифференцировку, миграцию и апоптоз.

В настоящее время цитокины классифицируют по типу рецепторов с которыми они связываются и с помощью которых происходит реализация их функций, биохимическим и биологическим свойствам, строению (табл. 1). В результате ряда исселедований установлено что, рецепторы цитокинов подразделяются на несколько типов по схожести последовательности аминокислот и тонкостям структуры внеклеточных доменов (Симбирцев А., 2004).

Группа Особенности строения Цитокины

1 а-сгшральные тяжи, короткая цепь IL-2, /L-З, IL-4, JL-5, IL-1, IL-9, /1-13, /¿-15, IFN-у, M-CSF, GM-CSF

а-спиральные тяжи, длинная цепь /1-6, /1-10, IL-11, онкостатин М

2 Р-складчатые структуры, длинная цепь Семейства TNF, ILA, TGF-$

3 а/(3 короткая цепь Хемокины

4 Смешанные мозаичные структуры /¿-12

1.2 Молекулярно-генетический анализ генов цитокиновой системы

1.2.1 Семейство интерлейкина 1

Семейство интерлейкина-1 (IL-1) состоит из нескольких полипептидов. IL-la, IL-ljl являются одними из наиболее известных представителей семейства. Проявляя схожий спектр биологической активности, IL-la и IL-lfi кодируются разными генами. Однако, последовательности их аминокислот схожи на четверть. Так же обнаружен белок, который блокирует активность интер-лейкина-1 («рецепторный антагонист Я,-/»). Структура данного белка примерно схожа и гомологична с IL-la, IL-lf3 из-за чего возможно специфическое связывание с рецепторами этих интерлейкинов. В результате конкуренции за одни и теже рецепторы с интерлейкином-1 этот белок блокирует биологическую активность данного цитокина. Также достаточно полно изучен четвертый член семейства - IL-18, получивший свой порядковый номер до выяснения сходства строения и биологической активности с другими цитокинами семейства IL-1 (Sims J. et al., 2001).

Интерлейкины-la, -ip, -18 синтезируются в виде предшественников. Для того что бы эти предшественники могли связываться с мембраной клетки и секретироваться через эндоплазматический ретикулум им необходимы гидрофобные участки в составе. В результате посттрансляционного

процессинга, которому подвергаются эти белки, происходит отщепление зрелого секреторного полипептида.

IL-1 играет важнейшую роль в развитии острофазового иммунного ответа. В результате попадания в организм инфекционных агентов или при нарушении целостности тканей начинается его синтез и развитие местной воспалительной реакции. IL-J синтезируется, главным образом, моноцитами макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, ЯК-клетками, купферовскими клетками, клетками Лангерганса, фибробластами, клетками эндотелия, нейтрофилами и др. (Lord P. et al., 1991). Примерно 90% моноцитов крови и 40-60% тканевых макрофагов участвуют в продукции IL-1 (Симбирцев А., 2004). IL-la преимущественно выступает в роли проводника защитных реакций на местном уровне. IL-lfi действует как на местном, так и на уровне всего организма (Кетлинский С., Симбирцев А., 2008).

Гены семейства IL-1 локализованы на 2 хромосоме. Ген IL-lfi содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные, и 9 интронов, из которых 8 альтернативные. Некоторые аллельные варианты генов семейства IL-1 обуславливают изменение уровня экспрессии кодируемых белков. В гене IL-lfi известны полиморфизмы, связанные с заменой одного нуклеотида в промоторе в положении -31, -511 и в положении +3953. При наличии данных аллелей экспрессия гена IL-1/3 характеризуется более высоким уровнем. Так, у лиц, гомо- или гетерозиготных по полиморфизму 3953С-Г синтезируется соответственно в 4 и 2 раза большее количество данного цитокина, чем у лиц, гомозиготных по аллели 3953С. Аллель гена IL-la с точечной заменой в области промотора (-889) ассоциирована с повышенной продукцией цитокина (Gri-maldi L. et al., 2000).

Полиморфизм генов IL-lp и его рецептора влияет на особенности протекания реакций - наличие немутантных вариантов этих генов определяет адекватную продукцию соответствующих белков; у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону продукции IL-lfi воспаление протекает более остро, у носителей полиморфных вариантов гена рецептора, обуслав-

ливающих его повышенную выработку, воспалительный ответ более продолжителен, что может приводить к хронизации процесса.

1.2.2 Семейство фактора некроза опухолей

Принцип формирования семейства фактора некроза опухолей (TNF) базируется на основании сходства в строении лигандов и их рецепторов.

Имеется две формы TNF: трансмембранная форма npo-77VF (26 кДа) и зрелая секреторная форма (17 кДа). Про-TTVF является предшественником зрелой формы TNF и представляет собой белок II типа, характеризующегося тем, что N-концевая часть молекулы находится в цитоплазме, тогда как С-концевая часть находится вне клетки. Зрелая молекула TNF (17 кДа) является активной формой, опосредующей биологические эффекты. Про-TTVF (26кДа) является также активной молекулой и, в частности, проявляет свой цитоток-сический эффект посредством контакта между клетками. Поверхностное расположение npo-TTVF на цитоплазматической мембране клетки делает его потенциально более активным, чем зрелый TNF, в экспрессии рецептора 2 (THFR2), который в основном экспрессируется в эндотелиальных клетках и клетках гемопоэтического ряда (Grell М. et al., 1995).

Продукция TNF активируется в ответ на стимуляцию иммунной системы как инфекционными агентами, так и эндогенными факторами в результате развития разнообразных стрессовых реакций. Данный провоспали-тельный цитокин продуцируется моноцитами - макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, Т- и B-лимфоцитами, раковыми клетками. TNF оказывает влияние на метаболизм липидов, процессы коагуляции, резистентность к инсулину, эндотелиальную функцию. Показано, что TNF может оказывать влияние на секрецию некоторых матриксных металлопротеиназ (Bischof Р., 2001). TNF стимулирует продукцию цитокинов, активирующих экспрессию молекул адгезии и активность нейтрофилов (Vassalli Р., 1992).

TNF играет важную роль в септическом шоке, так как его системный уровень повышает продолжительность сепсиса и в некоторых случаях при-

водит к смертельном исходу (Girardin Е., 1988). Длительное высокое содержание TNF ассоциируется с развитием недостаточности многих органов и летальностью (Van der Poll Т., 1995). В то же время нейтрализация или отсутствие TNF увеличивают восприимчивость организма к различным инфекционным агентам (Simoes R. et al., 2005; Du Т. et al., 2006; Atik B. et al., 2008).

В промоторе гена TNF идентифицировано несколько точечных мутаций, затрагивающих сайт связывания транскрипционного фактора (Allen R., 1999), наиболее изученными из которых являются замены G на А в позициях -376, -308 и -238. Эксперименты in vitro показали, что данные полиморфизмы связаны с усилением экспрессии гена TNF (Huizinga Т. et al., 1997). Полиморфизм в позиции -308 в промоторной области TNF модифицирует генную экспрессию. Он является фактором риска развития бронхиальной астмы, рака молочной железы, эндометриоза, сахарного диабета 2 типа, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, рака щитовидной железы, невынашивания беременности, аллергии (Huizinga Т. et al., 1997).

1.2.3 Семейство интерлейкина 6

Семейство интерлейкина-6 (IL-6) включает несколько цитокинов: IL-6, IL-11, IL-31, онкостатин М (OSM), фактор, ингибирующий лейкемию (leukaemia inhibitory factor, LIF), цилиарный нейротрофический фактор (Ciliary neurotrophic factor, CNTF) и кардиотропин 1 (CT-1). Все эти цитокины кодируются собственными генами, но имеют общность в строении и способность взаимодействовать с рецепторной субъединицей gpl 30, что обеспечивает одинаковую схему передачи внутриклеточного активационного сигнала и частичное перекрывание биологических свойств.

Это, в свою очередь, инициирует фосфорилирование факторов транскрипции STA Т, которые, попадая в ядро, активируют ряд генов, в том числе гены контроля клеточного цикла, апоптоза, белков острой фазы воспаления, факторов транскрипции, других сигнальных молекул (Гук К., 2011).

И-6 человека состоит из 212 аминокислотных остатков, включая сигнальную последовательность. Зрелый секреторный 1Ь-6 включает 184 аминокислотных остатка. Ген 1Ь-6 человека расположен на хромосоме 7р21, состоит из 4 экзонов и 5 интронов. В гене 1Ь-б человека выявлен полиморфизм в промоторной зоне -174, где замена в—>С приводит к более низкой продукции 1Ь-6 клетками и снижению его содержания в плазме крови. Данный ал-лельный вариант гена 1Ь-6 встречается у 68% европеоидного населения (Веп-пегшо М. е1 а!., 2004).

Молекула 1Ь-б в различной степени подвержена гликозилированию, которое не влияет на биологическую активность, но ведет к синтезу клетками нескольких по-разному гликозилированных форм 1Ь-б (Кл8Ыто1о Т. е1 а1., 1995).

В ответ на проникновение в организм инфекционных агентов начинается экспрессия гена 1Ь-6, который является провоспалительным цитокином, принимающим непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. Синтез 1Ь-6 осуществляется Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробла-стами, клетками эндотелиалия и гладкой мускулатуры, кератиноцитами и др. (СоиПеР. ег а1., 1987).

1.2.4 Семейство интерлейкина 10

Семейство интерлейкина 10 (1Ь-10) включает несколько структурно похожих полипептидов: И-10, И-19, И-20, И-22 (1Ь-Ш), И-24 (МЛА-7) и 1Ь-26 (АК 155) (ЭитогШег Ь. е1 а]., 2002). Члены семейства различаются в использовании рецепторов для проведения сигнала, активации различных транскрипционных факторов, что объясняет их индивидуальность в механизмах и результатах действия. Все они вовлечены в регуляцию воспаления и имеют свои особенности действия и экспрессии в различных клетках-продуцентах (Nagalakshmi М. е1 а1., 2004). Среди них 1Ь-19, 1Ь-20, И-24 формируют субсемейство более родственных цитокинов, так как они имеют высокую гомологию, повторяющиеся участки последовательности, содержащие консерватив-

ные аминокислотные остатки, и одинаковые рецепторные комплексы. IL-28A, IL-28B, IL-29 также могут быть отнесены к семейству IL-10 в силу высокой структурной гомологии, хотя по функциональным свойствам они ранее были причислены к семейству IFNI типа.

IL-10 является ключевым регулятором иммунного ответа, который ин-гибирует секрецию провоспалительных цитокинов 77z 1-типа лимфоцитами и активированными макрофагами. Он был впервые открыт T. Mosmann и коллегами (Fiorentino D. et al., 1989), которые обнаружили в среде Т-клеток мышей фактор, способный ингибировать синтез цитокинов. Выяснилось, что очищенный мышиный IL-10 может прямо подавлять продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов и продукцию лимфоцитами Th\ и Th2 цитокинов IL-2 и IL-5 (De Waal Malefyt R. et al., 1993). В 1991 году группа ученых из Калифорнии выделила ингибитор синтеза цитокинов человека и показала его гомологию с открытой рамкой считывания гена Epstein-Barr вируса (BCRF1), который имел обширную гомологию с IL-10 человека (Dimitri-adis Е. et al., 2005).

Секвенирование двух клонов cDNA показало, что один из них - Н15С -кодирует IL-10 человека, представляющий собой полипептид из 178 аминокислот с N-концевой гидрофобной последовательностью размером 18 аминокислот.

Ген IL-10 человека содержит один экзон размером 3,5 kb, тогда как ген IL-10 мыши содержит 5 экзонов размером 5,1 kb геномной DNA. На уровне cDNA IL-10 мыши и человека имеют 80% гомологию в нуклеотидной последовательности и кодируют пептиды размером 160 аминокислот. Оба белка существуют в растворе в виде нековалентно связанных гомодимеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коваленко, Константин Алексеевич, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Амчиславский НИ., Соколов Д.И., Сурикова Э.А. Цитокиновый контроль процесса ангногенеза // Медицинская Иммунология. - 2003. - № 5-6.-Т 5 - С. 493-506

2. Гснежческий nacnopi - основа индивидуальной и иредикгивной медицины // |под ред. B.C. Баранова]. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1999. - 459 с

4. Бицадзе В.О , Баймурадова С.М., Талалаева И.Н. Фолат-дефицит-ные состояния и уродства плода // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2008 - № 2. - С. 42-48.

5 Божедомов В А.. Лоран О Б.. Сухих Г Г. Влияние антиспермаль-ныхантшелна мужскую репродуктивную функцию // Андрология и генитальпая хирургия. - 2000. - № 2. - С. 25-33.

6 Всроио I веляп НГ1 Клипико-reiici ическис аспекты патологии репродук 1 пвной функции: Авгореф. дис. канд. мед. наук. - Москва, 1989. -24 с.

7. Гук К., Купраш Д. Интерлейкин-11, член семейства IL-6 подобных цитокипов // Молекулярная биоло! ия. - 2011. - Т. 45. - С. 44-55.

8. Доброхотова Ю , Озерова Р., Мандрыкина Ж Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в 1 триместре гестации // Росс. Вестник акушера-i инеколога - 2008. - № 5. - С. 15-18

9. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.Г1 Основы паюхимии. учеб. для С1уден-тов медицинских вузов. - СПб.: ЭЛБИ - СПб., 2001. - 688 с.

10. Зубаиров Д Тромбофилии // Казанский мед. журнал. - 1996. -№ 1.-С 1-15

11. Илюхин Е.А., Прохоров Г.Г., Жирновой В.М. Тромбофилия и венозные тромбозы // Амбулаторная хирургия. - 2006. - № 3 . - С. 3-7.

12 Калашникова ЬЛ, Кокаровцева С Н Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции//Медицинская 1 енегика -2005 -№8 - С 386-391

13 Капуе I пн С И , Блинов М Н , Паиаян J1 П Генежческие деюрми-нанты наследственной громбофилии в патогенезе венозного тромбоза // Терапевтический архив - 2003 -№10 - С 78-80

14 KeuimiCKiii'i CA, Спмбирцев АС Цшокины учеб для вузов -СПб ООО «Издаюльсiво Фолианi», 2008 - 552 с

15 Лсвкович М А Современные представления о роли цитокинов в генезе физполо! ичсско1 о и naiojioi ического 1ечения берсменносш // Российский вес I ник акушера-i инеколо! а - 2008 - № 3, URL http //www mediaspheia iu/journals/akuvest/detail/472/7108/ (дата обращения 25 01 13)

16 Макацарпя Ail,. Бицадзе ВО Анiифосфолппидный синдром, генетические фомбофилип в паююнезе основных форм акушерской паюло-гии//Росс мед журнал - 2006 - Спец вып - С 2-10

17 Макацария А Д, Бицадзе В О , Акиньшина С В Тромбозы и фом-боэмболип в акушерско-i инеколо! ическои клинике учеб для вузов - М Медицинское информационное агентство, 2007 - 1064 с

18 Макогон А В , Вараксин НА , Рябичева Т Г Уровни цитокинов при синдроме воспали 1епьно1 о oibeia у плода // «Век юр Бес г» - 2007 -№ 3-С 1-4

19 Мартышпн М Я , Абрамченко В В , Монастыренко А Я Патология шейки м а I к 11 в эп-юлоши и паюгенезе прерывания поздних сроков бере-менносш УI рожающие преждевременные роды сборник pa6oi - Л, 1980 -С 47-58

20 Мордвинов В А , Фурман Д П Циюкины биологические свой-ciBa и рефляция экспрессии iena ин 1ерлейкина-5 человека // Весгник ВО-ГиС - 2009 -'1 13 -№ 1 -С 25-30

21. Мухин H.A. Моисеев C.B., Фомин B.B. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клиническая медицина. - 2001. - № 6. - С. 7-14.

22. Савельева Г.М. Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия // Акушерство и гинекология. -2000. -№ 3. - С. 3-5.

23. Сельков С.А. Павлов О.В. Плацентарные макрофаги: учеб. для вузов. - М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. - 186 с.

24. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 536 с.

25. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - №2. - С. 16-23.

26. Спиридонова, М.Г. Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метиленгетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина. - 2001 .-№ 2 .-С. 10-16.

27. Сухих Г., Ванько Л. Иммунология беременности: учеб. для вузов. - М.: РАМН, 2003. -400 с.

28. Фетисова И., Добролюбов А., Липин М. Полиморфизм генов фо-латного обмена и болезни человека // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 10. -№ 1. - С. 35-40.

29. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 5. - С. 96-98.

30. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Оценка цитокино-вого профиля при физиологической и патологически протекающей беременности // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6. - С. 3-8.

31 Чогчасва С М Роль системы провоспали гсльных цитокинов в ге-нсзс неразвпвающеп беременности // Вес шик акушеров-гинекологов - 2009

- № 6 - С 24-35

32 Шевела А И , Егоров В А , Новикова Я В Изучение наследственных тромбофилий у пациентов с венозными тромбозами // Амбулаторная хируршя - 2007 - №4 - С 236

33 Шмелева ВМ, Капусшн СИ, Дмифиева РИ Влияние полиморфизма С677Т ieiia фермеша мешлетефагидрофолат редуктазы на уровень гомоцисюпна плазмы у больных с тромбоiпческими заболеваниями // Медицинский Академический Журнал - 2003 - 1 3 - № 3, прил 4 - С 105-106

34 Abdela/i/ К. Yves G , Vincent S lymphoblastic lemodeling in normal and pieeclamptic piegnancies implication of cytokines // Clinical Biochemistry -2003 - Vol 36 - P 323-331

35 Agrawal S , Parveen F , Fandi R IL-1 gene cluster variants and recui-lent piegnancy loss among North Indian women letiospective study and meta analysis//Repiod Biomed Online -2012 - Vol 3 -P 342-351

36 Allen L H Causes of vitamin В12 and folate deficiency // Food Nuti Bull - 2008 - Vol 29 - №2 -P 20-34

37 Altmac S . Hovalta О , Sta\leus-Lvcis A Genetic piedictois of controlled ovanan hypei stimulation where do we stand today9 // Human Reproduction Update -2011 - Vol 17 - №6 - P 813-828

38 Ananth С , Peltiei M . De Maico С Associations between 2 polymoi-phisms in the methylenctetiahydiofolate ieductasc gene and placental abiuption // American Journal of Obstetncs and Gynecology - 2007 - Vol 197 - № 4 - P 385

39 Aplin 1 D Adhesion molecules in implantation // Rev Repiod - 1997

- № 2 P 84-93

40 Appaiao К , Munay M , Fntz M Osteopontin and its receptor av{33 integiin aie coexpiessed m the human endometi mm dunng the menstiual cycle but

regulated differentially // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - № 86. - P. 49915000.

41. Arid A., Engin O., Attar E. Modulation of leukemia inhibitory factor gene expression and protein biosynthesis in human endometrium // J Clin Endocrinol Metab. - 1995.-Vol. 80. - P. 1908-1915.

42. Ashkar A., Croy B. Functions of uterine natural killer cells are mediated by interferon gamma production during murine pregnancy // Semin Immunol. -2001. - Vol. 13. - P. 235-241.

43. Atik B. ldentificztion of novel single nucleotide polymorphisms in inflammatory genes as risk factors associated with trachomatous trichiasis // PLoS ONE.- 2008.-Vol. 3.-P. 3600.

44. Attia J., Thakkinstian A., Wang Y. The PA1-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic stroke: an association study and meta-analysis // J Stroke Cer-ebrovasc Dis. -2007. - Vol. 16. - №4. - P. 173-179.

45. Babbage S., Arkwright P., Vince G. Cytokine promoter gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss // J. Reprod Immunol. - 2001. -Vol. 51. - P. 21-27.

46. Bagheri M., Rad I., Nanbakhsh F. Factor V Leiden G 1691A and factor II G20210A point mutations and pregnancy in North-West of Iran // Arch Gynecol Obstet. - 201 1. - Vol. 5. - P. 1311-1315.

47. Bahar A., Ghalib H., Moosa R. Maternal serum IL-6, IL-8, TNF-a and INF-y in preterm labor // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2003. - Vol. 82. - No. 6. -P. 543-549.

48. Banerjee P., Ghosh S., Dutta M. Identification of key contributory factors responsible for vascular dysfunction in idiopathic recurrent spontaneous miscarriage // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(11): e80940. doi 10.1371/journal.pone.0080940.

49. Bates S. Consultative hematology: the pregnant patient pregnancy loss // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2010. 166-172. doi: 10.11 82/asheducation-2010.1.166.

50. Bates M., Quenby S., Takakuwa K. Abberant cytokine production by pripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. -2002. - Vol. 17. - P. 2439-2444.

51. Bauer S., Pollheimer J., Hartmann J. Tumor necrosis factor alpha inhibits trophoblast migration through elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first-trimester villous explant cultures // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. -Vol. 89. - P. 812-822.

52. Beilby J., Rossi E. Homocysteine and disease // Pathology. - 201 1. -Vol. 58. - P. 262-273.

53. Bianca S., Barrano В., Cutuli N. Unexplained infertility and inherited thrombophilia // Fertil Stcril. - 2009. - Vol. 9. - P. 24-29.

54. Biostatistica, primer of biostatistics version 4.03 by Stanton A. Glanz, McGraw Hill. 1998. Перевод на русский язык программа Biostat (для IBM PC). Практика.

55. Bick R., Madden J., Heller K. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment // Medscape Womens Health. - 1998. - Vol. 3. - P. 2-13.

56. Bischof P. Endocrine, paracrine and autocrine regulation of trophoblastic metalloproteinases// Early Pregnancy. - 2001,- Vol. 5. - P. 30-31.

57. Blume-Jensen P., Jiang G., Hyman R. Kit/stem cell fctor-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase is essential for male fertility // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 24. - P. 1 57.

58. Bombell S., Mcguire W. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: Meta-analysis // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. -2008. - Vol. 48. - P. 147-154.

59. Bosco P., Gueant-Rodriguez R., Anello G. Methionine synthase (MTR) 2756 (A --> G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocys-teinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome // Am J Med Genet A. - 2003. - Vol. 121. - No. 3. - P. 219-224.

60. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction // Exp Biol Med. - 2000. - Vol. 223. - P. 331-343.

61. Brogin Moreli J., Cirino Ruocco A., Vernini J. Interleukin 10 and tumor necrosis factor-alpha in pregnancy: aspects of interest in clinical obstetrics // 1SRN Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 23. - P. 345-355.

62. Brustolin S., Giugliani R., Felix T. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders // Braz J Med Biol Res. - 2010. - Vol. 43. - № 1. -P. 1-7.

63. Cao Y., Xu J.. Zhang Z. Association study between methylenetetrahy-drofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: A meta-analysis // Gene. - 2013. - Vol. 514. - P. 105-1 1 1.

64. Chaouat G., Zourbas S., Ostojic S. A brief review of recent data on some cytokine expression at the materno-foetal interface which might challenge the classical Thl/Th2 dichotomy // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 53. - No. 1-2. - P. 241-256.

65. Chao-Zong L., Yi-Chai W., Ji-Hung W. Differential Expression of Platelet Glycoprotein la/lla in Taiwan Chinese Corresponds to Glycoprotein la Gene Polymorphisms//.) Pharmacol Sci. - 2006. - Vol. 101.-P. 103-106.

66. Christiansen O.. Nielsen H., KLolte A. Inflammation and miscarriage// Seminars in Fetal Neonat Med. - 2006. - Vol. 1 1. - P. 302-308.

67. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. -1987. - Vol. 162. - P. 156-159.

68. Ciacci C., Tortora R., Scudiero O. Early pregnancy loss in celiac women: The role of genetic markers of thrombophilia // Dig Liver Dis. - 2009. -Vol. 41. -№ 10. - P. 717-720.

69. Clark D.A. TH1/TH2.3 imbalance due to cytokine-producing NK, y5 T and NK-y5 T cells in murine pregnancy decidua in success or failure of pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol. 45. - No. 5. - P. 257-265.

70. Clough N.C., Roth J.A. Undarstanding immunology. St. Lois.: Mosby, 1998.-456 p.

71. Cochery-Nouvellon E., Nguyen P., Attaoua R. Interleukin 10 gene promoter polymorphisms in women with pregnancy loss: preferential association with embryonic wastage// Biol Reprod. - 2009. - Vol. 80. - P. 1115-1120.

72. Cork B., Tuckerman E., Li T. Expression of interleukin (IL)-l 1 receptor by the human endometrium in vivo and effects of IL-l 1, 1L-6 and LIF on the production of MMP and cytokines by human endometrial cells in vitro // Mol. Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 8. - P. 841-848.

73. Costeas P., Koumouli A.. Giantsiou-Kyriakou A. Th2/Th3 cytokine genotypes are associated with pregnancy loss // Hum Immunol. - 2004. - Vol. 65.

- P. 135-141.

74. Coulie P., Cayphas S., Vink A. Interleukin- HP 1-related hybridoma and plasmacytoma growth factors induced by lipopolysaccharide in vivo // Eur. J. Immunol. - 1987. - Vol. 17. - P. 1217-1220.

75. Daher S., Shulzenko N., Morgun A. Associations between cytokine gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss // J Reprod Immunol. - 2003. -Vol. 58. - P. 69-77.

76. Dai M., Pan Y., Xu D. IL-l receptor antagonist gene polymorphism in idiopathic recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population // International Journal of immunogenetics. - 2010. - Vol. 37. - P. 393.

77. De Stefano V., Rossi E., Paciaroni K. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications // Haematologica. - 2002.

- Vol. 87. -№10. - P 1095-1 108.

78. De Waal Malefyt R., Yassel H. Direct effects of IL-10 on subsets of human CD 4T-cell clones and resting T-cell // J Immunol. - 1993. - Vol. 150. - P. 4754-4765.

79. Dimitriadis E.. White C.. Jones R. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation // Human Reproduction Update. -2005. - Vol. 24. - P. 612-628.

80. Dimitriadis E., Robb L., liu Y. IL-1 1 and IL-11 Ralpha immunolocalisation at primate implantation sites supports a role for IL-11 in plac-entation and fetal development // Reprod Biol Endocrinol. - 2003. - Vol. 1. - P. 34.

81. Du T. Association of TNF-alpha promoter polymorphisms with the outcomes of hepatitis B virus infection in Chinese Han population // J Viral Hepatol. - 2006. - Vol. 13. - P. 618-624.

82. Ebisch 1., Thomas C., Peters W. The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility // Human Reproduction Update. - 2007,- Vol. 13.-No.2.- P. 163-174.

83. Engel S.M., Olshan A.F., Siega-Riz A.M. Polymorphisms in folate metabolizing genes and risk for spontaneous preterm and small-for-gestational age birth // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 123 1 -51.

84. Esmon C.T. The impact of the inflammatory response on coagulation //Thromb Res. - 2004. - Vol. 1 14. - P. 321-327.

85. Fallon P.G., Jolin H.E., Smith P. 1L-4 induces characteristic Th2 responses even in the combined absence of TL-5, 1L-9, and IL-13 // Immunity. -2002. - Vol. 17. - No. 1. - P. 7-17.

86. Fatini C., Conti L., Turillazzi V. Unexplained infertility: association with inherited thrombophilia // Thromb Res. - 2012. - Vol. 5. - P. 185-188.

87. Fazleabas A.T., Kim J.J., Strakova 2. Implantation: embryonic signals and the modulation of the uterine environment - a review // Placenta. - 2004. -Vol. 25. (Suppl. A). - P. S26-S31.

88. Fiorentino D.. Bond M.. Mossman T. Two types of mouse T-helper cell. IV Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th 1 clones //J Exp Med. - 1989. - Vol. 170. - P. 2081-2095.

89. Fitzgerald J., Poehlmann T., Schleussner E. Trophoblast invasion: the role of intracellular cytokine signaling via signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) // Hum Reprod Update. - 2008. - Vol. 14. - P. 335-344.

90. Forges T., Monnier-Barbarino P., Alberto J.M. Impact of folate and homocysteine metabolism on human reproductive health // Human Reproduction Update. - 2007. - Vol. 13. - No.3. - P. 225-238.

91. Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes // Semin Vase Med. - 2005. - Vol. 5. - P. 7786.

92. Friso S., Choi S., Girelli D. A common mutation in the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status // Proc Natl Acad Sci. - 2002. - Vol. 99. -P. 5606-5611.

93. Fukui A., Funamizu A., Yokota M. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia // J Reprod Immunol. - 201 1. - Vol. 90. - P. 105-1 10.

94. Gaughan D., Kluijtmans L., Barbaux S. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 157. - P. 451 -456.

95. Girardin E., Grau G. TNF and 1L-1 in the serum of children with severe infection purpura // N Engl J Med. - 1988. - Vol. 3 19. - P. 397-400.

96. Goodman C., Coulam C., Jeyendran R. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? // Am J Reprod Immunol. -2006,- Vol. 56.-P. 230-236.

97. Grell M., Douni E., Wajant H. The transmembrain form of TNF is the prime activation ligand of the 80 kDa TNF receptor // Cell. - 1995. - Vol. 83. - P. 793-802.

98. Grimaldi L., Casadei V., Ferri C. Association of early-onset Alzheimers disease with an interleukin-1 alpha gene polymorphism // Ann Neurol. -2000. - Vol. 47. - P. 361-365.

99. Gueant J., Candito M., Andres E. Familial pernicious anaemia with hyperhomocysteinaemia in recurrent early pregnancy loss // Thromb Flaemost. -2004. - Vol. 92. - P. 1 147-1 149.

100. Hankey G. J., Eikelboom J. W. Homocysteine and vascular disease // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 407-413.

101. Hassold T.J., Burrage L.C., Chan E.R. Maternal folate polymorphisms and the etiology of human nondisjunction // Am J Hum Genet. - 2001. - Vol. 69. -No. 2. - P. 434-439.

102. Heller L.A., Tempfer C.B., Unfried G. A polymorphism of the interleukin-1 beta gene and idiopathic recurrent miscarriage // Fertil Steril. - 2001. -Vol. 76. - P. 377-379.

103. Herrmann W. The importance of hyperhomocysteinemia as a risk factor for diseases: an overview // Clin Chem Lab Med. - 2001. - Vol. 39. - P. 666674.

104. Hickford D., Selwood L. Localization of transforming growth factor beta2 (TGFbeta2) and its receptors, TbetaRI and TbetaRlI, in uteri and blastocysts of the stripe-faced dunnart (Sminthopsis macroura) during gastrulation // Reproduction. - 2002. - Vol. 124. - P. 417-426.

105. Hill .!., Polgar K., Anderson D. T-helper 1 -type immunity to tropho-blast in women with recurrent spontaneous abortion // JAMA. - 1995. - Vol. 273. -P. 1933-1936.

106. Hollier L.M., Hollier M.K., Rivera E. Henniger T helper cell cytokine profiles in preterm labor // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 52. - No. 3. -P. 192-196.

107. lngrosso D., Cimmino A., Perna A. Folate treatment and unbalanced methylation and changes of allelic expression induced by hyperhomocys teinaemia in patients with uraemia // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1693-1699.

108. Isotalo P. A., Wells G.A., Donnelly J.G. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 986990.

109 Ivanov P , Komsa-Penkova R , Ivanov 1 Plasminogen activator inhibitor type 1 activity in women with unexplained very early recurrent pregnancy loss //Akush Ginekol -2010 - Vol 5 -P 3-8

110 Jacques P , Bostom A , Wilson P Determinants of plasma total homocysteine concentration in the framingham Offspring cohort// Am J Clin Nutr -

2001 - Vol 73 P 613-621

11 1 Jeddi-Tehiam M , 'I oiabi R , Zarnani A Analysis of plasminogen activator inhibitoi-1, mtegun beta3, Beta fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms m Iranian women with recurrent pregnancy loss // Am J Reprod Immunol -2011 - Vol 66 - P 149-56

1 12 Jessie A , Saiah B , William M Association of Plasminogen Activator Inhibitor-'I ype 1 (-675 4G/5G) Polymorphism with Pre-Lclampsia Systematic Review//PLoS ONE -2013 - Vol 8. - P 56-65

113 Ji C, Kaplowitz N Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and alcoholic li\ei in]uiy // Woild J Gastioenteiol - 2004 - Vol 10 - P 1699-1708

114 Jones R , Stoikos C , findlay J TGF-|3 superfamily expression and actions in the cndometiium and placenta // Repioduction - 2006 - Vol 132 - P 217-232

115 Kamali-Sarvestani E, Zolghadri J, Gharesi-Fard B Cytokine gene polymoiphisms and susceptibility to recuirent pregnancy loss in Iranian women // J Reprod Immunol - 2005 - Vol 65 -P 171-178

116 Kant J, Fornace A, Saxe D. Evolution and organization of the fibrinogen locus on chromosome 4 gene duplication accompanied by transposition and inversion // Pioc Natl Acad Sci USA - 1985 - Vol 82 - P 2344-2348

117 Kauma S Cytokines in implantation // J Reprod Fertil Suppl -

2002 - Vol 55 - P 42-54

118 Kaui A Recurrent piegnancy loss TNF-a and IL-10 polymoiphisms // J Hum Rcpiod Sci - 201 1 - Vol 4 - P 91-94

119. Kelemen K., Paldi A., Tinneberg H. Early recognition of pregnancy by the maternal immune system // Am J Reprod lmmunil. - 1998. - Vol. 39. - P. 351-355.

120. Kim S.Y., Park S.Y., Choi J.W. Association between MTHFR 1298A>C polymorphism and spontaneous abortion with fetal chromosomal aneu-ploidy // Am J Reprod Immunol. - 2011. - Vol. 66. - No. 4. - P. 252-258.

121. Kim R., Becker R. Review Association between factor V Leiden, prothrombin G2021 OA, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies // Am Heart J. - 2003. - Vol. 6. - P. 948-957.

122. Kimber S. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology// Reproduction. - 2005. - Vol. 130.-P. 131-145.

123. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M. lnterleukin-6 family of cytokines and gpl30 // Blood. - 1995. - Vol. 86. - P. 1243-1254.

124. Krussel J.S., Bielfeld P., Polan M. L.Regulation of embryonic implantation // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - Vol. 110. — (Suppl. 1). - S2-S9.

125. Kumar J., Das S.K., Sharma P. Homocysteine levels are associated with MTHFR A1298C polymorphism in Indian population // J. Hum. Genet. -2005. - Vol. 50. - P. 655-663.

126. Kwak S., Kim U., Cho H. Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Methionine Synthase Reductase (MTRR) Gene Polymorphisms as Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma in a Korean Population // Anticancer Research. - 2008. - Vol. 28. - P. 2807-2812.

127. Kwak-Kim J.Y., Chung-Bang H.S., Ng S.C. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - No. 4. - P. 767-773.

128. Laanpere M., AltmaÈe S., Stavreus Folate-mediated one-carbon metabolism and its effect on female fertility and pregnancy viability // Nutr Rev. -2010. - Vol. 68. - P. 99-1 13.

129. Lash G., Otun H., Innés B.Inhibition of trophoblast cell invasion by TGFB1, 2 and 3 is associated with a decrease in active proteases // Biol Reprod. -

2005. - Vol. 73. - P. 374-381.

130. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy // J Leukoc Biol.-

2006. - Vol. 80. - P. 572-580.

131. Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Selvi E. Plyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity // Autoimmun Rev. - 2007. - Vol. 6(7). - P. 503509.

132. Ledee-Bataille N.G., Lapree-Delagc J. Taupin. Concentration of leukaemia inhibitory factor (L1F) in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 234-245.

133. Lee FLY., Jeong S. Lee. Association study of four polymorphisms in three folate-related enzyme genes with non-obstructive male infertility // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 2 1. - No. 12. - P. 3 162-3 1 70.

134. Leonard S., Murrant C., Tayade C. Mechanisms regulating immune cell contributions to spiral artery modification - facts and hypotheses - a review // Placenta. - 2006. - Vol. 5, Suppl A. - P. S40-46.

135. Lessey B.A., Damjanovich L., Coutifaris C. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle//J Clin Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 188-195.

136. Lessey B.A. Endometrial receptivity and the window of implantation // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2000. - Vol. 14. - P. 775-788.

137. Levi M.. van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation // Trends Cardiovasc Med. - 2005. - Vol. 15(7). - P. 254-259.

138. Levrant S., Coulam C., Jeyendran R. 1L-1 receptor antagonist gene polymorphisms are not risk factors for recurrent pregnancy loss: evaluation of couples // Am J Reprod Immunol. - 2008. - Vol. 60. - P. 224-228.

139. Li F., Devi Y., Bao L. Involvement of cyclin D3, CDKN1A 9h210, and B1RC5 (Survivin) in interleukin 1 1 stimulation of decidualization in mice // Biol. Reprod. - 2008. - Vol. 78. - P. 127-133.

140. Lindblad B., Zaman S., Malik A. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2005.-Vol. 84.-№11. -P. 1055-1061.

141. Linjawi S., Li T., Tuckerman E. Expression of interleukin-1 1 receptor alpha and interleukin-1 1 protein in the endometrium of normal fertile women and women with recurrent miscarriage // J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 64. - P. 145-155.

142. Livak K.. Schmittgen T. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real- Time Quantitative PGR and the 2"NNC r Method // METHODS. - 2001. -Vol. 25. - P. 402-408.

143. Lord P. Expressions of IL-la and p genes by human blood polymorphonuclear leukocytes // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87. - P. 1312-1321.

144. Luo L.. Li D., Wei S. Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene associated with recurrent miscarriage // Genet Mol Res. - 2013. -Vol. 12(3): 3879-86. doi: 10.4238/2013.September.23.6.

145. Lukusa T., Fryns J.P. Human chromosome fragility // Biochim Bio-phys Acta. - 2008. - Vol. 1779. - P. 3-16.

146. Luppi P. Monocytes are progressively activated in the circulation of pregnant women // J Leukocyte Biol. - 2002. - Vol. 72. - P. - 874-884.

147. Lust M., Vulcano M., Danese S. The protein C pathway in inflammatory bowel disease: the missing link between inflammation and coagulation // Trends Mol Med. - 2008. - Vol. 14(6). - P. 237-244.

148. Lykke J., Bare L., Olsen J. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort // J Thromb Haemost. -2012,-Vol. 7.-P. 1320-1325.

149. Ma X., Xu L.J., Wang J. Association of IL-1P and IL-6 gene polymorphisms with recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population // Int J Immunogenet. - 2012. - Vol. 39. - P. 15-19.

150. Makhseed M., Raghupathy R., Omu F. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions // Hum. Reprod.- 2001. - Vol. 16.-No. 10. - P. 2219-2226.

151. Mangale S.S., Reddy K.V. Expression pattern of integrins and their ligands in mouse feto-maternal tissues during pregnancy // Reprod. Fértil. - 2007. - Vol. 19. - P. 452-460.

152. Mann K., Ka la fat is M. Factor V: a combination of Dr. Jekyll and Mr. Hyde // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 20-30.

153. Mansoori N., Tripathi M„ Luthra K. MTHFR (677 and 1298) and 1L-6-174 G/C genes in pathogenesis of Alzheimer's and vascular dementia and their epistatic interaction // Neurobiol Aging. - 2012. - Vol. 33(5). 1003.el-8. doi: 10.1016/j.

154. Marwood M., Visser K.. Salamonsen L. lnterleukin-11 and leukemia inhibitory factor regulate the adhesion of endometrial epithelial cells: implications in fertility regulation // Endocrinol. - 2009. - Vol. 150. - P. 2915-2923.

155. Menkhorst E., Salamonsen L., Robb L. 1L1 1 antagonist inhibits uterine stromal differentiation causing pregnancy failure in mice // Biol Reprod. -2009. - Vol. 80. - P. 920-927.

156. Mierla D., Szmal C., Neagos D. Association of Prothrombin (A20210G) and Factor V Leiden (A506G) with Recurrent Pregnancy Loss // Mae-dica (Buchar). -2012. - Vol. 3. - P. 222-226.

157. Mikael L.G., Pancer J., Wu Q. Disturbed one-carbon metabolism causing adverse reproductive outcomes in mice is associated with altered expression of apolipoprotein Al and inflammatory mediators PPARa, interferon-^, and

interleukin-10 // J Nutr. - 2012 - Vol 142(3) - P 411-418. doi 10 3945/jn 111 151753

158 Mikkelsson J, Peiola M, Laippala P 1 he GPllla (beta3 integnn) PLA polymoifism in the early development of coronary atherosclerosis // J Am Coll Cardiol -2000 - Vol 36 - P 1317-1323

159 Moore K 1L-10 and the IL-10 receptor // Ann Rev Immunol - 2001 - Vol 19 - P 683-765

160 Mtiraoui N , Zammiti W , Ghazouani L Methylenetetrahidrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and changes in homocysteine concentrations in women with idiopathic recurrent pregnancy losses // Reproduction -2006.-Vol 131 -No 2 -P 395—401

161 Nagalakshmi M , Murphy E , McClanahan T Expression patterns of IL-10 ligands and leceptoi gene amilies provide leads for biological characterization//Int Imtnunopharmacol - 2004 - Vol 4 -P 577-592

162 Nair R, Khanna A, Singh K MTHFR C677T polymorphism and recurrent early pregnancy loss risk in north Indian population // Reprod Sci -2012 - Vol 19 - P 210-215

163 Nawioth P P , Stein D M Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor // J Exp Med. - 1986 - Vol 163(3) - P 740745

164 Oezoemek M , Bielfeld P , Kiuessel J Intei feion y and interleukin 10 levels in preimplantation embryo culture media // J Ass Repiod Gen - 1995 -Vol 12 -P 590-593

165 Okumuia K. I sukamoto H 1 olate in smokers // Clin Chun Acta -2011 -F-pub

166 Otun H . Lash G , Buhner J Inhibition of first trimester human extiavillous tiophoblast invasion by TNF and IFNG II Placenta - 2003 - Vol 24 -A 67

167. Paiva P., Menkhorsl E., Salamonsen L. Luekemia inhibitory factor and interleukin-11: critical regulators in the establishment of pregnancy // Cytok. Growth factor rev. - 2009. - Vol. 20. - P. 3 19-328.

168. Petrie A., Bui man J., Osborn J. Further statistics in dentistry. Part 8: systematic reviews and meta-analyses // British Dental Journal. - 2003. - Vol. 194. -P. 73-78.

169. Pietrowski D., Bettendorf H., Keck C. Lack of association of TNF-al-pha gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss in Caucasian women // J Reprod Immunol. - 2004. - Vol. 61. - P. 51-58.

170. Pileri P., Franchi F., Cetin I. Maternal and fetal thrombophilia in intrauterine growth restriction in the presence or absence of maternal hypertensive disease // Reprod Sci. - 2010. - Vol. 9. - P. 844-848.

171. Prigoshin N., Tambutti M., Larriba J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss of unknown cause. // Am J Reprod Immunol. - 2004. -Vol. 52. - P. 36-41.

172. Pnns J.R., Gomez-Lopez N., Robertson S.A. lnterleukin-6 in pregnancy and gestational disorders // J Reprod Immunol. - 2012. - Vol. 95. - P. 1-14.

173. Quintero-Ramos A., Valdez-Velazquez L.. Hernandez G. Assessment of five thrombophihc genetic polymorphisms among couples with habitual abortion // Gac Med Mex. - 2006. - Vol. 142. - P. 95-98.

174. Raghupathy R. Th-1 type immunity is incompatible with successful pregnancy // Immunol. Today. - 1997. - Vol. 18. - No. 10. - P. 478-482.

175. Rai R., Regan L. Recurrent miscarriage // Lancet. - 2006. - Vol. 368. -No. 9535,- P. 601-61 1.

176. Reddy K.V.. Mangale S.S. Integrin receptors: the dynamic modulators of endometrial function // Tissue Cell. - 2003. - Vol. 35. - P. 260-273.

177. Regan L.. Rai R. "Epidemiology and the medical causes of miscarriage," Bai 1 Here's Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2000. - Vol. 14. - No. 5. - P. 839-854.

178. Reid J., Simpson N., Walker R. The carriage of pro-inflammatory cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss L // Reprod Immunol. -2001. - Vol. 45. - P. 35-40.

179. Rey E., tCahn S., David M. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 901-908.

180. Robertson S., Care A., Skinner R. lnterleukin 10 regulates inflammatory cytokine synthesis to protect against lipopolysaccharide-induced abortion and fetal growth restriction in mice // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 76. - P. 738-748.

181. Rodger M., Betancourt M., Clark P. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies // PLoS Med. -2010. - Vol. 7. - P. 267-276.

182. Rodriguez S., Gaunt T.R., Day l.N.M. 2009. flardy-Weinberg Equilibrium Testing of Biological Ascertainment for Mendelian Randomization Studies // American Journal of Epidemiology Advance Access. DOI 10.1093/aje/kwn359.

183. Ruoslahti E. Integrins // J Clin Invest. - 1991.-Vol. 87. - P. 1-5.

184. Ruzzi L., Ciarafoni I., Silvestri L. Association of PLA2 polymorphism of the 1TGB3 gene with early fetal loss // Fertil Steril. - 2005. - Vol. 83. — P. 511512.

185. Sacks G., Clover L., Bainbridge D. Flow cytometric measurement of intracellular thl and th2 cytokine production by human villous and extravillous cytotrophoblast // Placenta. - 2001. - Vol. 22. - P. 550-559.

186. Saijo Y.. Sata F., Yamada H. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the interleukin-6 gene and the risk of recurrent pregnancy loss in Japanese women // Fertil Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 374-378.

187. Saini V. Cytokines in recurrent pregnancy loss // Clinica Chimica Acta. -2011. - Vol. 412. - P. 702-708.

188. Salamonsen L., Dimitriadis E., Robb L. Cytokines in implantation // Semm Reprod Med. - 2000. - Vol. 18. - P. 299-3 10.

189. Salamonsen L.A., Nie G., Dimitriadis E. Genes involved in implantation//Reprod. Fertil. Dev. - 2001. - Vol. 13.-P. 41-49.

190. Sarno J.. Schatz F., Huang S. Thrombin anm IL-lb decrease HOX gene expression in human first trimester decidual cells: implications for pregnancy loss//Mol Hum Reprod. - 2009. - V. 15. - P. 451-457.

191. Sawai K., Matsuzaki N., Okada T. Human decidual cell biosynthesis of leukaemia inhibitory factor: regulation by decidual cytokines and steroid hormones// Biol Reprod. - 1997,- Vol. 56. - P. 1274-1280.

192. Scaldaferri F., Sans M., Vetrano S. Crucial role of the protein C pathway in governing microvascular inflammation in inflammatory bowel disease // J Clin invest. - 2007. - Vol. 1 17(7). - P. 1951-1960.

193. Schwippert-Houtermans B., Strapatsakis S., Roesen P. Evaluation of an antibody-based genotype classifi-cation of the platelet fibrinogen receptor (GPIlb/llla) // Cytometry. -2001. - Vol. 46. - P. 238-242.

194. Scifres C., Nelson D. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death // J Physiol. - 2009. - Vol. 587. - P. 34533458.

195. Shafer-Somi S. Cytokines during early pregnancy of mammals: a review // Anim. Reprod. Sci. - 2003. - Vol. 75.-No. 1-2.-P. 73-94.

196. Sharma A. 11-10 and inflammatory markers (TNF - alpha, IL-6 and 1L-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy nonpregnant women / Sharma A. // Am J Immunol. - 2007. - Vol. 58. - P. 21-30.

197. Sharma P., Senthilkumar R.D., Brahmachari V. Mining literature for a comprehensive pathway analysis: a case study for retrieval of homocysteine related genes for genetic and epigenetic studies // A Lipids Health Dis. - 2006. - Vol. 23.

198. Simoes R. Association of TNF a-2 and a-8 microsatellite alleles with human papillomavirus and squamous intraepithelial lesions among women in Brazil // J Clin Microb. - 2005. - Vol. 43. - P. 3932-3937.

199. Simon C., Mercader A.. Frances A. Hormonal regulation of serum and endometrial IL-1 a, 1L-1 (3 and IL-lra: IL-1 endometrial microenvironment of the

human embryo at the apposition phase under physiological and supraphysiological steroid level conditions // Reprod. Immunol. - 1996. - Vol. 3 1. - P. 165-184.

200. Simon C., Frances A., Lee B.Y. Immunohistochemical localization, identification and regulation of the interleukin-1 receptor antagonist in the human endometrium // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10. - P. 2472-2477.

201. Sims J., Nicklin M., Bazan J. A new nomenclature for IL-1-family genes // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22. - P. 536-537.

202. Slezak R., Laczmanski L., Karpinski P., Reszczynska-Slezak D. The role of 1691G>A (Leiden) mutation in Factor V gene, 20210G>A in prothrombin gene and677C>T in MTHFR gene in etiology of early pregnancy loss // Ginekol Pol. -201 1. - Vol. 82. - P. 446-450.

203. Sottilotta G., Mammi C., Furlo G. High Incidence of Factor V Leiden and Prothrombin G20210A in Healthy Southern Italians // Clin Appl Thromb Pie-most. - 2009. - Vol. 15. - P. 356-359.

204. Steegers-Theunissen R., Van Iersel C.A., Peer P. Hyperhomocyste-inemia, pregnancy complications, and the timing of investigation // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 104. P. - 336-343.

205. Stern L., Mason J., Selhub J. Genomic DNA hypomethylation, a characteristic of most cancers, is present in peripheral leukocytes of individuals who are homozygous for the C677T polymorphism in the methylenetetrahy dro-folate reductase gene // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2000. - Vol. 9. - P. 849-853.

206. Su S.J.. Huang L.W., Pai L.S. Homocysteine at pathophysiologic concentrations activates human monocyte and induces cytokine expression and inhibits macrophage migration inhibitory factor expressionNutrition. - 2005. -Vol. 21(10). - P. 994-1002.

207. Szotowski B.. Antoniak S., Poller W. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines // Circ Res. - 2005. - Vol. 96. P. -1233-1239.

208. Tamura Т., Picciano M. Folate and human reproduction // Am J Clin Nutr. - 2006. - Vol. 83. - P. 993-1016.

209. Thomas K., Thomson A., Sephton V. The effect of gonadotrophic stimulation on integrin expression in the endometrium // Hum Reprod. - 2002. -Vol. 17. - P. 63-68.

210. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk // Journal of Applied Genetics. - 2008. - Vol. 49. - No. 3. -P.267-282.

211. Unfried G., Tempfer C.. Schneeberger C. lnterleukin 1 receptor antagonist polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage // Fertil Steril. -2001. - Vol. 75. - P. 683-700.

212. Unfried G., Gnesmacher A., Weism' uller W. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage // Obstetrics and Gynecology. - 2002. - Vol. 99. - No. 4. - P. 614619.

213. Van der Poll Т., Lowry S. TNF in sepsis: mediator of multiple organ failure of essential part of host defense // Shock. - 1995. - Vol. 3. - P. 1-12.

214. Van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment // J. Leukocyt. Biol. - 2009. - Vol. 85. - P. 4-19.

215. Varner M., Esplin M. Current understanding of genetic factors in preterm birth // BJOG.- 2005. -Vol. 112.-P. 28-31.

216. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors // Annu Rev Immunol. - 1992. - Vol. 10. - P. 41 1-452.

217. Von Wolff M., Thaler C., Strowizki T. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle; dysregulation in habitual abortion // Mol Hum Reprod. - 2000. - Vol. 6. - P. 627-634.

218. Walia G.K., Mukhopadhyay R., Saraswathy K.N. Immunomolecular etiology of recurrent pregnancy loss and the anthropological perspective // Int. J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 8. - P. 227-235.

219. Wang Z„ Hill J., Yunis E. Maternal CD46H*2 and IL-lb-511*l homozygosity in T-helper 1- type immunity to trophoblast antigens in recurrent pregnancy loss // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21. - P. 8 18-822.

220. Wang Z., Yunis E., De los Santos M. T-helper 1-type immunity to trophoblast antigens in women with a history of recurrent pregnancy loss is associated with polymorphism of the IL-lb promoter region // Genes Immunol. - 2002. -Vol. 3. - P. 38-42.

221. Weisberg 1., Tran P., Christensen B. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol. Genet. Metab. - 1998,-Vol. 64. - P. 169-172.

222. Wu X., Zhao L., Zhu H. Association Between the MTHFR C677T Polymorphism and Recurrent Pregnancy Loss: A Meta-Analysis // Genet Test Mol Biomarkers. - 2012. - Vol. 7. [Epub ahead of print J

223. Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia // J Hum Genet. - 2000. - Vol. 45. - P. 138-141.

224. Yilmaz S., Bayan K., Tuzun Y. A comprehensive analysis of 12 thrombophilic mutations and related parameters in patients with inflammatory bowel disease: data from turkey // J Thromb Thrombosis. - 2006. - Vol. 22. - P. 205-212.

225. Yoshida H., Granger D.N. Inflammatory bowel disease: a paradigm for the link between coagulation and inflammation // Inflamm Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15(8). - P. 1245-1255.

226. Younis J., Samueloff A. Gestational vascular complications // Best Practice & Research Clin. Haematol. - 2003. - Vol. 16. - P. 332-338.

227. Zammiti W., Mtiraoui N., Khairi H. Associations between tumor necrosis lactor-a and lymphotoxin-a polymorphisms and idiopathic recurrent miscarriage // Soc. Reprod. Fertility. - 2008. - Vol. 135. - P. 397-403.

228. Zammiti W. Tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha haplotypes in idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 91. -P. 1903-1908.

229. Zampieri B., Biselli J., Goloni-Bertollo E. Maternal risk for Down syndrome is modulated by genes involved in folate metabolism // Dis Markets. -2012. - Vol. 32. - P. 73-81.

230. Zetterberg 14. Methylenetetrahydrofolate reductase and transcobala-min genetic polymorphisms in human spontaneous abortion: biological and clinical implications // Reprod. Biol. Endocr. - 2004. - Vol. 2. - P. 33.

231. Zonouzi A., Chaparzadeh N., Estiar M. Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Mutations in Women with Recurrent Spontaneous Abortions in the Northwest of Iran // 1SRN Obstetrics and Gynecology. - 2012. -Vol. 12.