КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА РАННИХ СРОКАХ И ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Батрак Наталия Владимировна

• Батрак Наталия Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Батрак Наталия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.................................................... 4

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ

МЕХАНИЗМЫ, ФАКТОРЫ РИСКА И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)................ 12

1.1. Эпидемиология и патогенез привычного невынашивания беременности...................................... 12

1.2. Факторы риска привычного невынашивания беременности...................................... 16

1.3. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности ........................ 22

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП, МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ...................................... 35

2.1. Объект и объем исследования......................... 35

2.2. Методы исследования............................... 36

Глава 3. ФАКТОРЫ РИСКА УГРОЗЫ ПРЕРЫВАНИЯ

БЕРЕМЕННОСТИ НА РАННИХ СРОКАХ И ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП................... 42

3.1. Факторы риска угрозы прерывания беременности

на ранних сроках и привычного невынашивания......... 42

3.2. Клиническая характеристика беременных с угрозой прерывания на ранних сроках и привычным невынашиванием ................................... 63

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ МЕМБРАННОЙ ЭКСПРЕССИИ И СЫВОРОТОЧНОГО СОДЕРЖАНИЯ МОЛЕКУЛ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ, НА СИСТЕМНОМ УРОВНЕ У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

НА РАННИХ СРОКАХ И ПРИВЫЧНЫМ

НЕВЫНАШИВАНИЕМ................................. 78

4.1. Характеристика относительного содержания CD 178+ моноцитов и лимфоцитов в периферической крови женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием................. 78

4.2. Характеристика сывороточного содержания LIGHT

у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием................. 86

4.3. Характеристика содержания DcR3 в сыворотке крови

у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних

сроках и привычным невынашиванием................. 90

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ПРОДУКЦИИ ПРО- И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ МОНОЦИТАМИ У ПАЦИЕНТОК С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА РАННИХ СРОКАХ И ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ.................. 97

5.1. Характеристика внутриклеточной продукции TNFa и IL-10 моноцитами периферической венозной крови

у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием ................. 97

5.2. Корреляционные взаимосвязи между показателями, характеризующими особенности регуляции апоптоза

и внутриклеточную продукцию TNFa и IL-10 моноцитами

у женщин исследуемых групп........................ 102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................ 105

ВЫВОДЫ..................................................... 140

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................. 143

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................... 144

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................ 146

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

В современной медицине одной из наиболее важных проблем, оказывающих отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины и обусловливающих высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности, является невынашивание беременности [52]. По данным многих авторов, частота данного осложнения не имеет тенденции к снижению и составляет 2-5% от всех беременностей [41]. Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов. Одни из них приводят к закладке аномального эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития [52].

Одним из перспективных направлений, способствующих решению проблемы невынашивания, является выделение среди беременных групп риска и их мониторирование. Это позволит определить новые подходы к ведению беременности, учесть и использовать все возможные профилактические и лечебные мероприятия, обеспечить междисциплинарный подход [58].

Другим важным направлением в поиске новых методов лечения данного осложнения гестационного процесса является уточнение молекулярных механизмов патогенеза невынашивания беременности. В последние годы пристальное внимание уделяется иммунным аспектам самопроизвольного прерывания беременности. Известно, что активность клеток иммунной системы, как и любых других клеток организма, регулируется балансом между уровнем пролиферативных процессов и программированной клеточной гибели -апоптоза [46]. В настоящее время выявлено большое количество молекул, участвующих в регуляции апоптоза, при этом наиболее активное участие в этом процессе принимают факторы из семейства фактора некроза опухоли (TNF), такие как FasL, подобный лимфотоксину индуцибельный белок, конкурирующий с гликопротеином D за связывание с HVEM на Т-клетках

(LIGHT), молекулы и их рецепторы [48]. Показано, что молекула FasL (CD 178) напрямую участвует в защите клеток плодовой части плаценты от атаки материнской иммунной системы [229], но особенности включения FasL-зависимого пути апоптоза на системном уровне при беременности, осложненной угрозой невынашивания и привычным невынашиванием, изучены недостаточно. Установлено, что LIGHT-зависимый путь апоптоза нарушен при развитии такого осложнения гестационного процесса, как преэклампсия [135], но данные о характере системной продукции LIGHT у женщин с угрозой прерывания в ранние сроки беременности и привычным невынашиванием в литературе отсутствуют. Хорошо известно, что важную роль в регуляции апоптоза играют цитокины [38]. С другой стороны, доказано, что нарушение баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов в ранние сроки беременности определяет сдвиг дифференцировки Т-хелперов в сторону Th1 типа, что ведет к развитию цитотоксических реакций против плода, несущего отцовские антигены [160]. Определение взаимосвязи между особенностями ци-токинового фона и характером регуляции апоптоза позволит выявить новые аспекты патогенеза невынашивания беременности.

Цель исследования - оптимизация тактики ведения беременности у женщин с угрозой прерывания на ранних сроках и привычным невынашиванием на основании уточнения медико-биологических факторов риска, механизмов регуляции апоптоза и разработки новых прогностических критериев течения беременности.

Задачи научного исследования

1. Уточнить медико-биологические факторы риска развития угрозы прерывания беременности на ранних сроках и привычного невынашивания.

2. Оценить характер апоптозиндуцирующей способности периферических моноцитов и лимфоцитов, а также определить особенности сывороточного содержания проапоптотического фактора LIGHT и его «рецептора-ловушки» DcR3 у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием.

3. Выявить особенности внутриклеточной продукции IL-10 и TNFa моноцитами у пациенток с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием.

4. Разработать новые иммунологические критерии прогнозирования течения беременности у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Выявлены изменения в регуляции апоптоза на системном уровне при развитии угрозы прерывания беременности на ранних сроках и привычном невынашивании, проявляющиеся в угнетении апоптозиндуцирующей способности моноцитов и лимфоцитов, дисбалансе продукции про- и противовоспалительных цитокинов мононуклеарными фагоцитами крови.

Установлена взаимосвязь между особенностями течения гестационного процесса и апоптозиндуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток крови, проявляющаяся в выраженном угнетении экспрессии CD178 (FasL) молекул моноцитами и лимфоцитами пациенток, имеющих признаки начавшегося выкидыша, и в значительном снижении количества CD 178+ моноцитов у женщин с развившимися впоследствии плацентарной недостаточностью и угрожающим поздним выкидышем.

Показано, что высокое сывороточное содержание «рецептора-ловушки» DcR3 при угрозе прерывания беременности на ранних сроках и привычном невынашивании ассоциируется с развитием плацентарной недостаточности.

Выявлены особенности регуляции апоптоза на системном уровне у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием, проявляющиеся сочетанием маркеров острого и хронического бактериального инфицирования со снижением апоптозиндуциру-ющей функции моноцитов и лимфоцитов, повышением сывороточного уровня «рецептора-ловушки» DcR3, сочетанием маркеров острого инфицирования Epstein - Barr virus - со снижением уровня FasL+ лимфоцитов и IL-10-позитивных моноцитов.

Практическая значимость научного исследования

Определены наиболее значимые на современном этапе факторы риска развития угрозы прерывания беременности на ранних сроках и привычного невынашивания.

Разработан новый способ прогнозирования угрожающего позднего выкидыша у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием по определению в периферической венозной крови относительного количества CD 178+ моноцитов.

Разработан новый способ прогнозирования плацентарной недостаточности во второй половине беременности по определению в сыворотке крови концентрации DcR3 у беременных в первом триместре гестации.

Положения, выносимые на защиту

Развитие угрозы прерывания беременности на ранних сроках у женщин с привычным невынашиванием сопровождается угнетением запуска апоптоза по Fas-FasL-зависимому пути, усилением системных воспалительных реакций

за счет дисбаланса продукции фагоцитами крови про- и противовоспалительных цитокинов при отсутствии значимых изменений запуска апоптоза через LIGHT.

Наиболее выраженное угнетение FasL-зависимого апоптоза отмечается при наличии признаков начавшегося выкидыша, развитии угрожающего позднего выкидыша и развившейся плацентарной недостаточности. Реализация повреждающего воздействия инфекционного фактора при угрозе прерывания происходит в результате более выраженного угнетения апоптоза по FasL-зависимому пути и за счет повышения активности реакций, обусловленных «рецептором-ловушкой» DcR3.

Параметры апоптоза могут служить прогностическими критериями течения беременности у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием. Показатель относительного содержания CD 178+ моноцитов в периферической венозной крови у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием служит прогностическим критерием развития угрожающего позднего выкидыша. Показатель сывороточного содержания DcR3 в периферической венозной крови у женщин в первом триместре гестации позволяет прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный новый способ прогнозирования угрожающего позднего выкидыша у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и привычным невынашиванием по определению в периферической венозной крови относительного количества CD178+ моноцитов прошел предрегистра-ционное испытание в клинике Федерального государственного бюджетного

учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Разработанный новый способ прогнозирования плацентарной недостаточности во второй половине беременности по определению в сыворотке крови концентрации DcR3 у беременных женщин в первом триместре гестации прошел предрегистрационное испытание в клинике Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты исследований внедрены в учебно-педагогический процесс по дисциплине «Акушерство и гинекология» на кафедре акушерства и гинекологии, медицинской генетики ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

Степень достоверности полученных результатов

Степень достоверности полученных результатов достигнута за счет числа обследованных, применения различных статистических методов. Общее число проанкетированных - 411 женщин, обследованных клинически - 124, иммуно-логически - 80.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в проведении отбора, анкетирования, клинического обследования, в последующем наблюдении за течением беременности, родов, послеродового периода, состоянием новорожденных у женщин

исследуемых групп. Автором самостоятельно проводилась систематизация, статистическая обработка, анализ полученных результатов, сформулированы выводы, практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 — «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА РАННИХ СРОКАХ И ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ»

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых «Концепции демографической политики на период до 2025 года» (Иваново, 2013); XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2014); IX Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2015); Межрегиональной научно-практической конференция молодых ученых «Актуальные вопросы здоровья матери и ребенка» (Иваново, 2014); межрегиональном проекте «Только умная молодежь» (Иваново, 2014); Международной научной конференции «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (Турция, Анталия, 2014); IV Научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Современные аспекты инфекционной патологии» (Астрахань, 2014); III Международном форуме «Инновации в медицине: основные проблемы и пути их решения. Регенеративная медицина и новые биосовместимые материалы» (Новосибирск, 2014); научно-практической конферен-

ции молодых ученых «Актуальные вопросы здоровья матери и ребенка - 2015» (Иваново, 2015); II Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2015).

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 6 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографию. Список литературы включает 276 источников, в том числе 67 отечественных и 209 зарубежных. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 4 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, ФАКТОРЫ РИСКА И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология и патогенез привычного невынашивания беременности

В современной медицине одной из наиболее важных проблем, оказывающих отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины и обусловливающих высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности, является невынашивание беременности [3, 34, 97]. По данным многих авторов, частота данного осложнения, не имеющая тенденции к снижению на протяжении последних лет, составляет 2-5% от всех беременностей [36, 39, 53, 144]. Значимость для акушерства привычного невынашивания очевидна в связи с его распространенностью, неоднозначностью и сложностью подходов к терапии, частотой сопутствующих осложнений и неблагоприятных исходов беременности. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении данной патологии, распространенность самопроизвольных выкидышей остается стабильной и достаточно высокой. Так, по данным разных авторов, она составляет от 2 до 55%, достигая в I триместре 50% [41, 53, 55], по результатам других исследователей, - 80%. В свою очередь по мере увеличения числа спонтанных выкидышей резко возрастает риск прерывания последующих беременностей [30, 41, 53]. При этом риск последующего самопроизвольного выкидыша в том же гестационном сроке достигает 18,6-49,17% [41, 53, 105]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, привычный выкидыш определяется как 3 и более ранние потери беременности до 20 недель гестации с массой плода менее 500 г.

Это состояние представляет собой своеобразный индикатор неблагополучия здоровья женщины и, в частности, ее репродуктивной системы, так как указывает на наличие в организме матери факторов, неуклонно приводящих к отторжению и гибели плода [29, 41, 108, 197]. В последние годы в зависимости от акушерского анамнеза выделяют две формы привычного невынашивания беременности: первичное - когда все беременности завершались самопроизвольными выкидышами, и вторичное - когда в анамнезе наряду с выкидышами были и/или медицинские аборты, роды, внематочная беременность [209]. У женщин, не имеющих живых детей, т. е. страдающих первичным привычным невынашиванием, вероятность выкидыша повышается и составляет 40-45% после третьего самопроизвольного прерывания [4, 41, 52, 61].

Преждевременная потеря беременности остается одной из наиболее значимых акушерских проблем современности. По данным некоторых авторов, до 30% случаев беременности у человека могут завершаться ее потерей вскоре после имплантации, хотя многие из них могут оставаться недиагностиро-ванными.

Привычные потери беременности представляют собой актуальную проблему современного акушерства, так как являются полиэтиологичным состоянием, объединяющим различные нарушения как в репродуктивной системе, так и в целом в организме женщины. Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов. Одни из них приводят к закладке аномального эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития [21, 28, 41, 52]. Среди основных причин самопроизвольного прерывания беременности выделяют генетические факторы [47] (хромосомные аномалии [4, 75, 103, 246]), инфекции, передаваемые преимущественно половым путем [27, 28, 65, 98] (в основном хронические персисти-рующие, протекающие на фоне иммунодефицитного состояния пациентки), врожденную и приобретенную патологию матки (внутриматочные перегородки, синехии, полипы эндометрия, подслизистые миоматозные узлы, седловид-

ная, двурогая матка [41, 195, 196, 265]), эндокринные факторы (гиперандроге-ния различного генеза, неполноценная лютеиновая фаза, заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников [86, 169, 214, 225, 230, 255, 256]), иммунные нарушения [20-22, 25, 29-31, 35, 78, 121, 158]. В последнее время возможными гипотезами прерывания беременности являются гиперго-моцистеинемия [214], гиперпролактинемия [251], инсулинорезистентность [87, 214, 219, 243], ожирение [94, 245], неудовлетворительные показатели спермограммы [211]. Однако в 50% случаев этиология остается неустановленной [77, 133], в ее основе, по всей видимости, лежат иммунорегуляторные нарушения [21, 25, 31, 187].

Для успешного развития беременности необходимым является: морфологическая, структурная и функциональная состоятельность органов-мишеней, обеспеченность организма половыми стероидами, синхронность развития эндометрия и эмбриона, отсутствие гемореологических и иммунологических конфликтов. Любые факторы, нарушающие это равновесие, могут приводить к невынашиванию беременности [22, 28-30, 35, 41, 92, 186].

В настоящее время исследователи пришли к выводу, что в большинстве случаев не существует единой причины, приводящей к симптомокомплексу привычных ранних потерь плода. Превалируют сочетания различных факторов, при которых происходит срыв компенсаторных механизмов, направленных на защиту эмбриона от отторжения материнским организмом [14, 33, 34, 108, 123, 215].

Прерывание беременности и последующее выскабливание стенок полости матки являются причинами тяжелых воспалительных заболеваний гениталий, спаечного процесса, патологии матки и маточных труб, сложных гормональных нарушений и бесплодия [9]. У женщин с привычным невынашиванием беременности выявлена высокая частота хронического эндометрита, антибактериальное лечение которого связано с улучшением репродуктивных исходов [100]. Следует отметить, что у большинства пациенток обследование

и лечение приходится осуществлять во время беременности, зачастую на поздних сроках, что не всегда позволяет своевременно выявить и устранить имеющиеся нарушения, несмотря на доказанную высокую эффективность прегравидарной подготовки [53, 55, 60, 65]. В связи с этим у женщин с привычным невынашиванием в 51% наблюдений отмечается неблагоприятный для плода исход беременности, что обусловливает высокий уровень перинатальной заболеваемости и смертности [55, 60]. Результаты фундаментальных исследований показали, что формирование внутриутробного страдания закладывается в ранние сроки гестации, когда неблагополучие здоровья женщины, состояние эндо- и миометрия обусловливают неполноценное развитие эмбриона, плода и внезародышевых структур [27, 44]. Одним из основных факторов, приводящих к самопроизвольному аборту, является дисбаланс фетоплацен-тарного комплекса [21, 27, 42, 57, 64], а высокий уровень перинатальной и детской заболеваемости при угрозе прерывания определяется высокой частотой плацентарной недостаточности, которая развивается в 47,1-84,8% случаев у данного контингента беременных. Угроза прерывания беременности, являясь как причиной, так и следствием возникновения плацентарной недостаточности, приводит к развитию хронической гипоксии плода, синдрому задержки его развития, рождению ребенка с низкой массой тела [27, 30, 37, 41, 53, 60, 184].

В последние годы много внимания уделяется изучению отдаленных последствий привычного невынашивания. Выявлено, что для женщин с потерями в анамнезе характерно не только осложненное течение последующей беременности (преждевременные роды, развитие гестационного диабета, синдром задержки развития плода [30, 37, 53, 60, 119, 184], отслойка плаценты, гестационная артериальная гипертензия, преэклампсия, низкая оценка новорожденного по шкале Апгар [119, 131]) и послеродового периода, что связано с высоким риском артериальных и венозных тромбозов [181, 263], но и развитие сердечно-сосудистых заболеваний [96, 189], таких как ишемическая бо-

лезнь сердца [189], тромбоэмболия в более позднем возрасте [182, 222], заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка, гастрит, жировая дистрофия печени), атопический дерматит [143], двусторонняя нейросенсорная тугоухость [93].

В условиях демографического кризиса в России становится крайне актуальным создание оптимальных условий для сохранения здоровья женщины, а также решения вопросов рациональной тактики ведения беременности и родов [1, 53, 58, 117].

1.2. Факторы риска привычного невынашивания беременности

Одним из рациональных направлений, способствующих решению проблемы невынашивания беременности, является выделение среди беременных групп риска и их мониторирование. Это позволит определить новые методы ведения беременности, учесть и использовать все возможные профилактические и лечебные мероприятия, обеспечить междисциплинарный подход [36, 45, 58, 64, 65, 117, 140, 194, 213].

Исследования последних лет доказали, что факторами риска привычного невынашивания беременности являются возраст матери и отца старше 35 лет [164, 246], алиментарные факторы [40, 72, 116, 221], социально-бытовые условия [80, 220], воздействие табачного дыма [146, 199], стресс [85, 107, 199, 210, 218, 235].

Выявлено, что низкий уровень образования, курение, употребление алкогольных напитков, семейное положение, высокий паритет, неблагоприятные профессиональные факторы, низкий социально-экономический статус повышают риск невынашивания беременности [80, 125, 164, 177, 192, 206, 208, 220, 250]. Условия труда оказывают определенное влияние на течение

беременности. Установлена прямая зависимость преждевременного прерывания беременности от профессии матери, характера труда, от наличия профессиональных вредностей даже при условии облегченного труда в период геста-ции. Так, невынашивание беременности чаще встречается у женщин, занятых физическим трудом, сочетающих труд с учебой [52].

Пищевое поведение также является фактором риска привычного невынашивания. Несмотря на то что большая часть беременных питается регулярно, принимает горячую пищу, немалая доля не придерживается принципов рационального питания [13]. Нерациональное питание во время беременности приводит к увеличению частоты осложнений гестации (преэклампсия, невынашивание, анемия), родов (аномалии родовой деятельности, родовой травматизм), задержке внутриутробного развития плода и патологии новорожденного, гипогалактии в послеродовом периоде. Нарушение пищевого поведения с ранних сроков беременности способствует развитию таких осложнений гестации, как анемия, при которой риск преждевременных родов составляет 65,6% [40, 72]. При беременности важен не только качественный и количественный состав продуктов питания, но и регулярность приемов пищи. Недостаток микронутриентов в результате недостаточного потребления мяса, рыбы, фруктов и овощей может быть причиной низкого веса при рождении, фактором риска перинатальной смертности [72, 238]. Доказано, что умеренное употребление рыбы при беременности способствует снижению риска преждевременных родов. Недостаточное употребление молочных продуктов, мяса, яиц может стать причиной преэклампсии, острого жирового гепатоза, неалкогольной жировой болезни печени, врожденных дефектов развития [274], дефектов нервной трубки [201]. Таким образом, нарушения пищевого поведения в I триместре могут привести к возникновению угрозы прерывания беременности, кроме того, увеличивается риск перинатальной смертности, врожденных пороков развития, токсикоза, фетоплацентарной недостаточности [119, 125, 184, 238, 274].

Недостаточная обеспеченность витаминами также наносит большой вред здоровью матери и ребенка, снижает устойчивость к инфекционным заболеваниям, является одной из причин недоношенности, гипотрофии, врожденных аномалий развития [15, 40, 274]. Нарушения питания во время беременности имеют и отдаленные последствия для потомства. Они связаны с увеличением риска развития хронических воспалительных заболеваний и аллергических состояний, снижением когнитивных функций.

Фактором риска рецидивирующих спонтанных абортов является семейный анамнез в отношении самопроизвольных выкидышей. Выявлено, что спонтанный аборт среди пар, в семейном анамнезе которых происходили самопроизвольные выкидыши, наблюдался в 2-3 раза чаще по сравнению с общей популяцией [206].

Эндометриоз, хронические заболевания органов репродуктивной системы и мочевыводящих путей также могут быть причиной данной патологии [41, 100, 195, 196]. По данным В. М. Сидельниковой, у женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, в 86,7% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Смешанную персистентную вирусную инфекцию (вирус простого герпеса (ВПГ)), цитоме-галовирус, энтеровирусы, вирусы Коксаки А и В) встречают у женщин с привычным выкидышем достоверно чаще, чем у женщин с неосложненным акушерским анамнезом [52, 53]. Доказано, что процент воспалительных изменений в эндометрии и децидуальной ткани у больных с первичным привычным невынашиванием достоверно выше, чем у женщин после выкидыша и с наличием в анамнезе как минимум одних своевременных родов [41, 52, 53].

Врожденные и приобретенные аномалии матки в виде седловидной и двурогой матки, миомы матки, полипов эндометрия, внутриматочных сине-хий, перегородок, диагностированных при помощи гистероскопии, являются фактором риска привычного невынашивания беременности [195, 196, 265].

Все это обусловливает необходимость пристального внимания к данной проблеме специалистов различного профиля и необходимость проведения масштабной научно-просветительской работы среди беременных, начиная с ранних сроков [9, 15, 52, 58, 65].

Невынашивание беременности, оказывая влияние на уровень рождаемости, перинатальной и ранней детской смертности, имеет также и психосоциальный аспект, так как несостоявшаяся беременность, рождение неполноценного ребенка, его болезнь или смерть становятся тяжелой психической травмой, нередко приводящей к отказу от последующей беременности [6, 7, 53, 55, 60]. На сегодняшний день нарушения репродуктивного здоровья женщины, в частности синдром потери плода, рассматриваются как важнейшие общемедицинские и социальные проблемы, находящиеся под постоянным влиянием ведущих научных школ мира [9, 53, 55, 56, 58, 60, 117, 212, 213].

Ряд исследователей подчеркивает значение социальных и психоэмоциональных факторов в возникновении невынашивания беременности [6, 7, 63]. В ряде работ рассматривается приоритет эмоциональных факторов в развитии осложнений беременности [6, 63, 85, 235]. Было обнаружено, что женщины с угрозой прерывания беременности характеризуются усилением астенических эмоций, снижающих активность личности, таких как впечатлительность, ранимость, робость, пессимизм, покорность [ 6]. Чаще были нарушены внутрисемейные, производственные отношения, уменьшена межличностная социальная поддержка, чем у женщин с физиологическим течением беременности. У пациенток с угрозой прерывания беременности обнаружена склонность к нейротизму, экзальтированности, изменению системы ценностей, самооценки. Угроза прерывания беременности может выступать ограничителем в поведении, способствовать большей выраженности конфликта в отношении свободы в поступках и действиях [6, 63]. Данные изменения негативно влияют на течение последующей беременности и родов [ 173, 175, 227]. Выявлено достоверное снижение показателей по шкале тревоги и депрессии в группе женщин с привычным невынашиванием беременности

после проведения психологической терапии [102, 173]. При анкетировании супружеских пар с привычным невынашиванием беременности выявлено развитие соматических заболеваний, отказ от последующей беременности, ухудшение семейных отношений [143], что явилось следствием психологического стресса [270]. Таким образом, медицинское и психологическое лечение обоих супругов нужно проводить с целью повышения адаптации в браке и подготовки к новой беременности, которая связана со страхом очередного прерывания [171]. Выявлено, что у женщин с привычным невынашиванием беременности определялись низкие уровни физического и психического здоровья, повышенный уровень тревожности [80]. Согласно данным других исследований, женщины имели более высокие уровни тревоги, депрессии, индивидуального и социального стресса по сравнению с мужчинами [ 210]. Установлено, что у женщин с одним выкидышем последующая беременность протекала на фоне эмоциональной устойчивости, психологической стабильности и уверенности в благоприятном исходе последующей беременности, тогда как женщины с привычным невынашиванием не могли точно оценить свое эмоциональное состояние, были не уверены в благоприятном исходе данной беременности, чаще страдали депрессивными расстройствами [106, 259]. Выявлено, что уровень депрессии у женщин с прервавшейся беременностью был сопоставим с таковым у пациенток с внематочной беременностью [151], тогда как у женщин с вторичным привычным невынашиванием уровень депрессии значительно возрастал с увеличением количества выкидышей.

Женщины с угрозой прерывания беременности испытывают хронический социальный стресс, обусловленный неблагоприятными жилищными условиями, низкой материальной обеспеченностью, психоэмоциональными перегрузками [6]. При наличии хронических стрессоров характерны различные невротические расстройства, высокая личностная тревожность, психическая ригидность либо выраженная астенизация организма, отрицание проблем [7, 173, 259].

В свою очередь психосоциальный стресс является одной из причин угрозы прерывания беременности и влияет на процессы материнской адаптации к беременности и в последующем препятствует формированию иммунологической толерантности [85, 144, 193, 235].

Стресс, являясь фактором риска рецидивирующих потерь беременности [210, 218], приводит к ингибированию выработки прогестерона и к возникновению дефекта иммунной толерантности у матери, что ведет впоследствии к отторжению плода [115]. Стресс связан с невынашиванием беременности особенно в течение 3 недель после зачатия: вероятность выкидыша увеличивается в 2,7 раза при повышении уровня кортизола у матери выше базального уровня [107].

При угрозе прерывания беременности действует дополнительный стрес-сорный фактор и развивается окислительный дистресс с активацией перекис-ного окисления липидов. Считается, что в этом случае медиатором является нейропептид, субстанция Р ^Р), который выделяется нервными окончаниями и вызывает увеличение продукции фактора некроза опухоли а (Т№а) имму-нокомпетентными клетками маточно-плацентарного комплекса [85, 193, 235]. Как стресс, так и инъекция SP повышали частоту абортов и стимулировали выработку Т№а децидуальными лимфоцитами [235]. Поскольку макрофаги вносят существенный вклад в продукцию плацентарного Т№а, можно предположить, что абортогенный эффект обусловлен и этими клетками, поскольку SP способен модулировать функции макрофагов, в частности индуцировать воспалительный ответ и стимулировать продукцию Т№а этими клетками при стрессе [85, 191, 235].

На основе полученных экспериментальных данных сформировалось представление о том, что для индукции преждевременного отторжения плода необходимы два типа сигналов: триггерные, например эндотоксин, стресс, и примирующие, например цитокины Т№а, интерферон у (№N7) [101, 264].

1.3. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности

В последние годы внимание ученых привлекают иммунные аспекты самопроизвольного прерывания беременности, которые в 40-50% случаев проявляются в виде патологических изменений на различных уровнях иммунной системы, а также неадекватной реакцией организма матери на отцовские антигены [20, 21, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 51, 56-58, 69, 97, 176, 185]. В стадии оплодотворения яйцеклетки включаются регуляторные механизмы, обеспечивающие специальную перестройку материнского организма для нормального развития и выживания плода [60, 82, 156, 262, 267]. Это сопровождается морфологическими и функциональными изменениями иммунной системы беременной с целью создания благоприятного иммунного фона для имплантации зародыша, роста и созревания плаценты, а также органогенеза плода [51, 185, 187].

В I триместре гестации среди иммунных факторов, приводящих к потере беременности, выделяют аллоиммунные, при которых иммунный ответ направлен против клеток и тканей наполовину чужеродного плода [21, 41, 52, 56]. К этим факторам относят совместимость по главному комплексу гисто-совместимости, изменения в клеточно-опосредуемом иммунном механизме, в частности в Т-хелперном звене [51, 68, 115, 187, 216]. Другая группа факторов - аутоиммунные, при которых иммунный ответ матери направлен против собственных клеток и тканей. В эту группу включают антифосфолипидный синдром, антитела к Р-хорионическому гонадотропину человека, антитела к прогестерону и к тиреоидным гормонам [14, 22, 33, 53, 78, 197, 200, 255].

Антифосфолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт, антиспер-мальные, антитиреоидные антитела и другие иммунологические факторы [62, 78, 79, 169, 212, 222, 255] могут способствовать репродуктивной дисфункции в виде рецидивирующих потерь беременности, своевременное выявление и по-

давление которых играет важную роль в лечении привычного невынашивания беременности [22, 69, 78, 92, 95].

Очевидно, что имплантация плодного яйца, инвазия трофобласта, рост и развитие плаценты должны находиться под иммунологическим надзором. Более того, контроль над соблюдением баланса провоспалительных и противовоспалительных, ангиогенных и антиангиогенных, а также проапоптотиче-ских и антиапоптотических факторов в ткани плаценты обеспечивается взаимодействием клеток иммунной системы, а также опосредованно через секрецию различных цитокинов [155, 216, 217, 223, 248, 252, 266, 275], что определяет нормальное формирование ткани плаценты [262].

Представление о существовании двух подклассов лимфоцитов с различным набором продуцируемых цитокинов - Т-хелперов 1-го (ТЫ) и 2-го (ТЪ2) типов - сформировалось в середине 80-х годов прошлого столетия. Так, ТЫ продуцируют интерферон гамма (Ш^), являющийся маркером этой субпопуляции Т-хелперных клеток, а также интерлейкин-2 (1Ь-2), фактор некроза опухоли альфа (Т№а). Напротив, ТК2 вырабатывают 1Ь-4 (маркер ТК2 субпопуляции), 1Ь-5, 1Ь-10, 1Ь-13. Дифференцировка клеток ТЫ из общего предшественника Т-хелперов - ТИ0- индуцируется 1Ь-12, который синтезируется макрофагами и дендритными клетками в ответ на антигенную стимуляцию. Клетки ТЪ2 дифференцируются под влиянием 1Ь-4, который продуцируется базофилами и тучными клетками. Клетки ТЫ играют важную роль в развитии реакций клеточного иммунитета, направленных против вирусных и внутриклеточных патогенов, а также участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Клетки ТЪ2 обеспечивают реакции гуморального иммунитета, поддерживая пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, элиминацию внеклеточных патогенов, участвуют в развитии аллергических реакций немедленного типа [38, 160].

В 1993 году была предложена гипотеза, согласно которой беременность представляет собой «ТЬ2-феномен»: материнские ТЫ клетки, опосредующие

цитотоксические реакции, ингибируются во время беременности, что предотвращает отторжение плода. При этом количество клеток ТЪ2 увеличивается [91, 110, 207, 240, 241].

Несмотря на тенденции в современной литературе, подвергающие пересмотру ТЪ2-девиацию как основной механизм защиты плода от материнских атак, нет достаточных оснований полагать, что для нормального развития беременности продукция провоспалительных цитокинов не существенна [68, 109, 141, 168, 248]. Локальное окружение материнско-фетальной границы раздела, представленное ТЪ2-цитокинами, необходимо не только для регуляции инвазивного роста и дифференцировки трофобласта [124], но и для формирования альтернативно активированных макрофагов [178]. Макрофаги 2 типа [178, 262] в свою очередь служат основными источниками цитокинов и факторов роста, поддерживающих соответствующий баланс ТЫ- и ТИ2-клеток у плацентарного ложа, способствуя продукции ТЪ2-типа цитокинов Т-лим-фоцитами [216]. Макрофаги не только реализуют важные функции как фагоциты и антигенпредставляющие клетки, но и принимают участие в имплантации, инвазии, росте и развитии плаценты, ангиогенезе и других конструктивных процессах [21, 25, 31, 39, 70, 71, 82, 83, 112, 261, 262, 267]. Макрофаги, выполняющие эти функции, не активируются в классическом смысле, который вовлекает деструктивные процессы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Батрак Наталия Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В. В. Беременность и роды высокого риска / В. В. Абрам-ченко. — М. : Мед. информ. аг-во, 2004. — 400 с.

2. Айрапетов, Д. Ю. Этиологические факторы привычного выкидыша / Д. Ю. Айрапетов // Акушерство и гинекология. — 2011. — № 8. — С. 102—106.

3. Апресян, С. В. Оптимизация восстановления фертильности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Апресян Сергей Владиславович. — М., 2003. — 24 с.

4. Беспалова, О. Н. Генетика невынашивания беременности / О. Н. Беспалова // Журн. акушерства и женских болезней. — 2007. — № 1. — С. 81—95.

5. Буеверов, А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. — 2000. — № 1. — С. 3—8.

6. Вараксина, Г. Н. Особенности течения беременности и развития симптомов угрожающего аборта у женщин под влиянием характерологических и социальных факторов : автореф. дис. ... канд. психол. наук : 14.00.01 / Вараксина Галина Николаевна. — Казань, 2002. — 28 с.

7. Ветчанина, Е. Г. Значение психической ригидности при психоэмоциональном стрессе беременных / Е. Г. Ветчанина, Г. В. Залевский, Г. Б. Мальгина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции по перинатальной психологии. — СПб., 2002. — С. 163—164.

8. Внутренние болезни : учебник. — 6-е изд., перераб. и доп. / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, В. А. Сулимов. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 768 с.

9. Газазян, М. Г. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность / М. Г. Газазян, Л. П. Гуман, В. В. Зуев // Материалы 5-го Российского форума «Мать и дитя». — М., 2003. — С. 46—47.

10. Гинекология : учебник / под ред. В. Е. Радзинского, А. М. Фукса. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 1000 с.

11. Гинекология. Клинические лекции : учебное пособие / В. В. Баринов, В. М. Здановский, О. Ю. Игнатченко [и др.] ; под ред. О. В. Макарова. — М. : Гэотар-Медиа, 2010. — 352 с.

12. Гинекология. Курс лекций : учебное пособие / под ред. А. Н. Стрижакова, А. И. Давыдова. — М. : Гэотар-Медиа, 2009. — 472 с.

13. Гмошинская, М. В. Изучение пищевого поведения беременных женщин в Москве / М. В. Гмошинская, И. Я. Конь // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2013. — № 3. — С. 115—118.

14. Гузов, И. И. Остановка развития зародыша / И. И. Гузов. — М., 2002. — 16 с.

15. Гуркина, Е. Ю. Нарушения питания у беременных женщин. Е. Ю. Гурки-на, С. А. Зорина // Бюл. Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. — 2011. — № 6. — С. 37—39.

16. Дедов, И. И. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И. И. Дедов, В. И. Краснопольский, Г. Т. Сухих // Сахарный диабет. — 2012. — № 4. — С. 4—10.

17. Доброхотова, Ю. Э. Невынашивание беременности. Инфекционные факторы / Ю. Э. Доброхотова. — М., 2011. — 16 с.

18. Добряков, И. В. Перинатальная психология / И. В. Добряков. — СПб., 2010. — 234 с.

19. Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечнососудистый риск: влияние женского пола / О. М. Драпкина, О. Н. Корнее-ва // Фарматека. — 2010. — № 15. — С. 28—33.

20. Иммуно-гормональные взаимодействия в генезе невынашивания беременности ранних сроков / М. А. Левкович, В. А. Линде, В. О. Андреева [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 8 (1). — С. 10—14.

21. Иммунологическая загадка беременности / Н. Ю. Сотникова, Ю. С. Анциферова, А. В. Кудряшова [и др.]. — Иваново : МИК, 2005. — 276 с.

22. Катастрофический антифосфолипидный синдром у беременной с системной красной волчанкой / Т. В. Кирсанова, Н. К. Тетруашвили, А. А. Дьяконова [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 5. — С. 97—102.

23. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангио-генных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными ранними потерями беременности в анамнезе / З. С. Ходжае-ва, Е. В. Мусиенко // Акушерство и гинекология. — 2011. — № 8. — С. 61—65.

24. Комбинированная форма тромбофилии на фоне герпесвирусой инфекции в генезе синдрома привычной потери плода / Т. И. Долгих, С. В. Баринов, Т. В. Кадцина, Б. Л. Басин // Рос. иммунологический журн. — 2012. — Т. 6, № 2. — С. 49—50.

25. Крошкина, Н. В. Особенности функционального состояния клеток мак-рофагального ряда у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков / Н. В. Крошкина, А. И. Малышкина, Т. А. Можаева // Вестн. Уральской медицинской академической науки. — 2010. — № 2 (1). — С. 154—155.

26. Кузнецова, И. В. Ожирение и здоровье женщин в пубертате и репродуктивном периоде / И. В. Кузнецова, Е. Е. Евстигнеева. — М., 2009. — 64 с.

27. Кулаков, В. И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В. И. Кулаков, Н. В. Орджоникидзе, В. Л. Тютюнник. — М., 2004. — 494 с.

28. Ломова, Н. А. Синдром системного воспалительного ответа и беременность / Н. А. Ломова, Н. В. Орджоникидзе, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 1. — С. 23—27.

29. Макацария, А. Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе // РМЖ. — 2006. — Спец. вып. — С. 2—10.

30. Макацария, А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. — М. : кшбо, 2001. — 704 с.

31. Малышкина, А. И. Особенности реакций врожденного иммунитета у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках /

A. И. Малышкина, А. И. Можаева, Д. Н. Воронин // Рос. иммунологический журн. — 2010. — № 4. — С. 407—408.

32. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса /

B. И. Краснопольский, Т. Г. Тареева, В. В. Малиновская [и др.] — М., 2012. — 36 с.

33. Невынашивание беременности : учеб. пособие / С. Е. Мельникова, Т. С. Гаджиева, В. М. Орлов, М. И. Кольцов. — СПб., 2006. — 28 с.

34. Несяева, Е. В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика / Е. В. Несяева // Акушерство и гинекология. — 2005. — № 2. — С. 3—7.

35. Овсянникова, Т. В. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания / Т. В. Овсянникова, И. С. Сидорова, О. С. Данилова // Гинекология. — 2004. — № 6. — С. 2.

36. Орлов, А. В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01 / Орлов Александр Владимирович. — Ростов н/Д, 2006. — 48 с.

37. Особенности гемодинамики в системе мать — плацента — плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода / О. Б. Панина, Л. Г. Сичинава, П. А. Клименко [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002. — № 1 (2). — С. 57—60.

38. Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы / А. И. Макарков, С. Н. Буянова, О. Г. Иванова, А. П. Линник // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2012. — № 5. — С. 10—16

39. Павлов, О. В. Иммунология репродукции: старые догмы и новые представления / О. В. Павлов, С. А. Сельков // Журн. акушерства и женских болезней. — 2004. — Т. 53, № 1. — С. 89—97.

40. Петровский, К. С. Гигиена питания / К. С. Петровский. — М., 2003. — 528 с.

41. Причины невынашивания беременности / И. А. Аполихина, М. Г. Шнейдерман, Т. А. Тетерина, Е. А. Горбунова // Гинекология. — 2013. — № 15 (5). — С. 60—65.

42. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть II. Соотношение проангиогенных и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности / М. М. Зиганшина, Л. В. Кречетова, Л. В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 4. — С. 4—9.

43. Прогностическая значимость клинико-анамнестических, микробиологических и биохимических факторов в генезе ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода / И. А. Газиева, И. И. Ремизова, Г. Н. Чистякова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2014. — № 5. — С. 54—59.

44. Радзинский, В. Е. Ранние сроки беременности / В. Е. Радзинский. — М. : МИА, 2005. — 348 с.

45. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности / Л. В. Посисеева, А. И. Малышкина, Е. Л. Бойко [и др.]. — Иваново : изд-во «Иваново», 2008. — 238 с.

46. Роль апоптоза в развитии плаценты / А. В. Шестопалов, З. И. Микашино-вич, И. О. Буштырева [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. — 2009. — Т. LVШ, вып. 2. — С. 72—80.

47. Свободная эмбриональная ДНК в плазме крови как предиктор самопроизвольных потерь беременности у женщин с привычным выкидышем / Н. И. Федорова, Н. К. Тетруашвили, Л. З. Файзуллин // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 6. — С. 9—14.

48. Сельков, С. А. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты / С. А. Сельков, Д. И. Соколов // Журн. акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX, вып. 1. — С. 6—10.

49. Сельков, С. А. Роль маточно-плацентарных макрофагов в репродуктивной патологии / С. А. Сельков, О. В. Павлов // Журн. акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. К1Х, вып. 1. — С. 122—129.

50. Серебров, В. Ю. Некоторые механизмы адаптации новорожденных к ги-поксическим поражениям ЦНС / В. Ю. Серебров // Клин. лаб. диагностика. — 2005. — № 10. — С. 17—18.

51. Сидельникова, В. М. Иммунные аспекты привычной потери беременности / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих // Материалы 5-го Росссийского форума «Мать и дитя». — М., 2003. — С. 202—203.

52. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. — М. : МИА, 2010. — 536 с.

53. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова. — М. : Триада-Х, 2005. — 304 с.

54. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии / Н. М. Подзолкова, О. Л. Глазкова. — М., 2014. — 736 с.

55. Стрижаков, А. Н. Потеря беременности / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнат-ко. — М. : МИА, 2007. — 224 с.

56. Сухих, Г. Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 1. — С. 128—136.

57. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. — М. : изд-во РАМН, 2003. — 400 с.

58. Тетруашвили, Н. К. Программа обследования и предгестационной подготовки пациенток с привычным выкидышем / Н. К. Тетруашвили, А. А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 6. — С. 87—91.

59. Трухан, Д. И. Неалкогольная жировая болезнь печени: лечебные и диетические рекомендации врача первого контакта / Д. И. Трухан // Гастроэнтерология. — 2014. — № 2. — С. 10—15.

60. Физиология и патология плода / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева, И. В. Игнатко. — М. : Медицина, 2004. — 356 с.

61. Фролова, О. Г. Статистика перинатального периода / О. Г. Фролова, Т. Н. Пугачева, В. В. Гудимова // Акушерство и гинекология. — 2005. — № 5. — С. 36—38.

62. Функциональное состояние естественных киллеров в периферической крови и децидуальной оболочке у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков / И. Б. Лепилова, Н. Ю. Борзова, Н. Ю. Сотникова, Н. В. Крошкина // Вестн. РУДН. — 2009. — № 6. — С. 268—272.

63. Хломов, К. Д. Влияние психоэмоциональных и индивидуально-характерологических особенностей на течение беременности у женщин с угрозой прерывания / К. Д. Хломов, С. Н. Еникопов // Сибирский психологический журн. Клиническая (медицинская) психология. — 2007. — № 26. — С. 148—153.

64. Ходжаева, З. С. Тактика ведения спонтанных преждевременных родов с позиций доказательной медицины / З. С. Ходжаева // Гинекология. — 2010. — Т. 12, № 2. — С. 12—16.

65. Чайка, В. К. Программа обследования и ведения пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза / В. К. Чайка, Т. Н. Демина, И. Т. Говоруха // Репродуктивное здоровье. — 2003. — № 3. — С. 16—19.

66. Чухина, С. И. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноцитотерапии в комплексном лечении женщин с привычным ранним невынашиванием беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Чухина Светлана Игоревна. — Иваново, 2011. — 20 с.

67. Ширшев, С. В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий / С. В. Ширшев. — Екатеринбург : УрО РАН, 2009. — 582 с.

68. A brief review of recent data on some cytokine expressions at the materno-foetal interface which might challenge the classical Th1/Th2 dichotomy / G. Chaouat, S. Zourbas, S. Ostojic [et al.] // J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 53(1—2). — P. 241—256.

69. A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors / A. Kokcu, E. Yavuz, H. Celik, D. Bildircin // Arch. Gynecol. Obstet. — 2012. — Vol. 286 (5). — P. 1283—1289.

70. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage / S. M. Laird, E. M. Tuckerman, B. A. Cork [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2003. — Vol. 9, № 2. — P. 163—174.

71. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells / V. M. Abrahams, I. Visintin, P. B. Aldo [et al.] // J. Immunol. — 2005. — Vol. 175. — P. 8096—8104.

72. Abdel-Raoufabdel-Aziz Afifi, R. Pregnancy outcome and the effect of maternal nutritional status / R. Abdel-Raoufabdel-Aziz Afifi, D. K. Ali, H. M. Talkhan // J. Egypt Soc. Parasitol. — 2013. — Vol. 43 (1). — P. 125—132.

73. Aberrant expression and function of death receptor-3 and death decoy recep-tor-3 in human cancer / Z. Ge, A. J. Sanders, L. Ye, W. G. Jiang // Exp. Ther. Med. — 2011. — Vol. 2 (2). — P. 167—172.

74. Aberrant expression of decoy receptor 3 in human breast cancer: relevance to lymphangiogenesis / Q. Wu, Y. Zheng, D. Chen [et al.] // J. Surg. Res. — 2014. — Vol. 188 (2). — P. 459—465.

75. Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, K. Katano [et al.] // Hum. Reprod. — 2012. — Vol. 27 (8). — P. 2297—2303.

76. Aiba, Y. The Role of TL1A and DR3 in Autoimmune and Inflammatory Diseases / Y. Aiba, M. Nakamura // Mediators Inflamm. — 2013. — Vol. 2. — P. 1—9.

77. Alijotas-Reig, J. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage / J. Alijotas-Reig, C. Garrido-Gimenez // Obstet. Gynecol. Surv. — 2013. — Vol. 68 (6). — P. 445—466.

78. Anti-phosphatidylserine, anti-cardiolipin, anti-02 glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 8-12 gestational weeks /

M. S. Sater, R. R. Finan, F. M. Abu-Hijleh [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2012. — Vol. 163 (2). — P. 170—174.

79. Antitrophoblast antibodies are associated with recurrent miscarriages / N. Rogenhofer, R. Ochsenkühn, V. von Schönfeldt [et al.] // Fertil. Steril. — 2012. — Vol. 97 (2). — P. 361—366.

80. Anxiety and deterioration of quality of life factors associated with recurrent miscarriage in an observational study / N. Mevorach-Zussman, A. Bolotin, H. Shalev [et al.] // J. Med. Perinat. — 2012. — Vol. 40 (5). — P. 495—501.

81. Apoptosis and molecular targeting therapy in cancer / M. Hassan, H. Watari, A. AbuAlmaaty [et al.] // Biomed Res Int. — 2014. — Jun; 12.

82. Apoptosis during placentation / F. Gao, G. Fu, F. Ding [et al.] // Sheng. Li. Xue. Bao. — 2001. — Vol. 53, № 6. — P. 409—413.

83. Apoptosis in trophoblast of patients with recurrent spontaneous abortion of unidentified cause / V. F. Ortega, A. M. Vergara, H. C. Guerrero [et al.] // Ginecol. Obstet. Mex. — 2000. — Vol. 68. — P. 122—131.

84. Apoptosis-associated biomarkers in tuberculosis: promising for diagnosis and prognosis prediction / C. C. Shu, M. F. Wu, C. L. Hsu [et al.] // BMC Infect Dis. — 2013. — Jan; 28, Vol. 13. — P. 45.

85. Arck, P. C. Stress and pregnancy loss: role of immune mediators, hormones and neurotransmitters / P. C. Arck // Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 46, № 2. — P. 117—123.

86. Aschkenazi, S. Menopause, sex hormones and the Immune system / S. Aschkenazi, F. Naftolin, G. Mor // Menopause Manag. — 2000. — Vol. 9. — P. 6—13.

87. Association between recurrent miscarriages and insulin resistance: a metaanalysis / Z. L. Li, H. F. Xiang, L. H. Cheng [et al.] // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. — 2012. — Vol. 47 (12). — P. 915—919.

88. Augulo, P. Non-alcoholic fatty liver disease / P. Augulo // New Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 1221—1231.

89. Bagnoli, M. Cellular FLICE-inhibitory protein (c-FLIP) signalling: a key regulator of receptor-mediated apoptosis in physiologic context and in cancer / M. Bagnoli, S. Canevari, D. Mezzanzanica // Int. J. of Biochemistry and Cell Biology. — 2010. — Vol. 42 (2) — P. 210—213.

90. Bamias, G. The tumor necrosis factor-like cytokine 1A/death receptor 3 cyto-kine system in intestinal inflammation / G. Bamias, L. G. Jia, F. Cominelli // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 29 (6). — P. 597—602.

91. Bansal A. S. Joining the immunological dots in recurrent miscarriage / A. S. Bansal // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Nov; 64 (5). — P. 307—315.

92. Bennett, S. A. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link / S. A. Bennett, C. N. Bagot, R. Arya // Br. J. Haematol. — 2012. — Vol. 157 (5). — P. 529—542.

93. Bilateral sudden hearing loss following habitual abortion: a case report and review of literature / T. Yin, F. Huang, J. Ren [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. — 2013. — Vol. 6 (8). — P. 720—723.

94. Boots, C. Does obesity increase the risk of miscarriage in spontaneous conception: a systematic review / C. Boots, M. D. Stephenson // Semin. Reprod. Med. — 2011. — Vol. 29 (6). — P. 507—513.

95. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes? / L. A. Bradley, G. E. Palomaki, J. Bienstock [et al.] // Results from a targeted evidence-based review. — 2012. — Vol. 14 (1). — P. 39—50.

96. Cardiovascular function in women with recurrent miscarriage, preeclampsia and/or intrauterine growth restriction / A. A. Mahendru, T. R. Everett, C. M. McEniery [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2013. — Vol. 26 (4). — P. 351—356.

97. Carolyn, B. Understanding the immunobiology of pregnancy and applying it to treatment of reccurent pregnancy loss early pregnancy / B. Carolyn, C. B. Coulam // Biology and Medicine January. — 2000. — Vol. 4, № 1. — P. 19—29.

98. Check, J. H. A practical approach to the prevention of miscarriage. Part 4 — role of infection / J. H. Check // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 37 (4). — P. 252—255.

99. Chen, P. H. Decoy receptor 3 expression in AsPC-1 human pancreatic adenocarcinoma cells via the phosphatidylinositol 3-kinase-, Akt- and NF-kappa B-dependent pathway / P. H. Chen, C. R. Yang // J. Immunol. — 2008. — Vol. 181 (12). — P. 8441—8449.

100. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli [et al.] // Reprod Sci. — 2014. — Vol. 21 (5). — P. 640—647.

101. Clark, D. A. Thinking outside the box: mechanisms of environmental selective pressures on the outcome of the materno-fetal relationships / D. A. Clark, G. Chaouat, R. M. Gorczynski // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 47, № 5. — P. 275—282.

102. Cognitive behavior therapy for psychological distress in patients with recurrent miscarriage / Y. Nakano, T. Akechi, T. A. Furukawa, M. Sugiura-Ogasawara // Psychol. Res. Behav. Manag. — 2013. — Vol. 6. — P. 37—43.

103. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages / H. Flynn, J. Yan, S. H. Saravelos, T. C. Li // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2014. — Vol. 40 (1). — P. 109—116.

104. Connor, J. P. Ascites from epithelial ovarian cancer contain high levels of functional decoy receptor 3 (DcR3) and is associated with platinum resistance / J. P. Connor, M. Felder // Gynecol. Oncol. — 2008. — Vol. 111 (2). — P. 330—335.

105. Consecutive repeat miscarriages are likely to occur in the same gestational period / J. Yan, S. H. Saravelos, N. Ma [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2012. — Vol. 24 (6). — P. 634—638.

106. Coping after recurrent miscarriage: uncertainty and bracing for the worst / H. D. Ockhuijsen, J. Boivin, A. van den Hoogen, N. S. Macklon // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. — 2013. — Vol. 39 (4). — P. 250—256.

107. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans / P. A. Nepomnaschy, K. B. Welch, D. S. McConnell [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103 (10). — P. 3938—3942.

108. Coulam, C. B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? / C. B. Coulam, B. Acacio // Am. J. Reprod. Immunol. — 2012. — Vol. 67. — P. 296—304.

109. Cytokine microenvironments in human first trimester deciduas are dependent on trophoblast cells / U. VonRango, I. Classen-Linke, G. Raven [et al.] // Fertil. Steril. — 2003. — Vol. 79. — P. 1176—1186.

110. Cytokines in recurrent pregnancy loss / V. Saini, S. Arora, A. Yadav, J. Bhattacharjee // Clin. Chim. Acta. — 2011. — Apr. 11. — Vol. 412 (9— 10). — P. 702—708.

111. DcR3 regulates the growth and metastatic potential of SW480 colon cancer cells / W. Yu, Y. C. Xu, Y. Tao [et al.] // Oncol. Rep. — 2013. — Vol. 30 (6). — P. 2741—2748.

112. Decidual macrophages are significantly increased in spontaneous miscarriages and over-express FasL: A potential role for macrophages in trophoblast apop-tosis / S. Guenther, T. Vrekoussis, S. Heublein [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — Vol. 13 (7). — P. 9069—9080.

113. Decoy receptor 3 (DcR3) over expression predicts the prognosis and pN2 in pancreatic head carcinoma / J. Zhou, S. Song, D. Li [et al.] // World J. Surg. Oncol. — 2014. — Vol. 12. — P. 52.

114. Decoy receptor 3 expressed in rheumatoid synovial fibroblasts protects the cells against Fas-induced apoptosis / S. Hayashi, Y. Miura, T. Nishiyama [et al.] // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56 (4). — P. 1067—1075.

115. Depletion of CD8 cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dydrogesterone in mice by altering the Th1/Th2 cytokine

profile / M. Sandra Blois, R. Joachim, J. Kandil [et al.] // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 5893—5899.

116. Derbyshire, E. Habitual caffeine intake in women of childbearing age / E. Derbyshire, S. Abdula // J. Hum. Nutr. Diet. — 2008. — Vol. 21 (2). — P. 159—164.

117. Di Renzo, G. C. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor / G. C. di Renzo, L. C. Roura // J. Perinat. Med. — 2006. — Vol. 34. — P. 359—366.

118. Disruption of mitochondrial function during apoptosis is mediated by caspase cleavage of the p75 subunit of complex I of the electron transport chain / J. E. Ricci, C. Muñoz-Pinedo, P. Fitzgerald [et al.] // Cell. — 2004. — Vol. 117 (6). — P. 773—786.

119. Does miscarriage in an initial pregnancy lead to adverse obstetric and perinatal outcomes in the next continuing pregnancy? / S. Bhattacharya, J. Townend, A. Shetty [et al.] // BJOG. — 2008. — Vol. 115 (13). — P. 1623—1629.

120. Effect of abnormal apoptosis in human decidual tissue during early gestation on pregnancy / F. Ding, G. Fu, F. Q. Xing [et al.] // Di. Yi. Jun Yi. Da. Xue. Xue. Bao. — 2002. — Vol. 22, № 2. — P. 145—147.

121. Effects of inherited thrombophilia in women with recurrent pregnancy loss / Z. Habibovic, B. Zeybek, C. Sanhal [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2011. — Vol. 38 (4). — P. 347—350.

122. Elevated serum levels of decoy receptor 3 are associated with disease severity in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / Y. Dong, D. Shi, M. Li, P. Dai [et al.] // Intern. Emerg. Med. — 2015. — Feb; 3.

123. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages / M. Ogasawara, K. Aoki, S. Okada, K. Suzumori // Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 73, № 2. — P. 300—304.

124. Embryonic regulation of endometrial molecules in human implantation / C. Simon, J. C. Martin, M. Meseguer [et al.] // J. Reprod. Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 55. — P. 43—53.

125. Environmental exposures and adverse pregnancy outcomes: a review of the science / K. P. Stillerman, D. R. Mattison, L. C. Giudice [et al.] // Reprod. Sci. — 2008. — Vol. 15 (7). — P. 631—650.

126. Epithelial ovarian cancer cells secrete functional Fas ligand / V. M. Abrahams, S. L. Straszewski, M. Kamsteeg [et al.] // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63 (17). — P. 5573—5581.

127. Epstein — Barr virus evades CD4+ T cell responses in lytic cycle through BZLF1-mediated downregulation of CD74 and the cooperation of vBcl-2 / J. Zuo, W. A. Thomas, T. A. Haigh [et al.] // PLoS Pathog. — 2011. — Dec; 7 (12). — P. 1002455.

128. Epstein — Barr virus microRNAs are evolutionarily conserved and differentially expressed / X. Cai, A. Schäfer, S. Lu [et al.] // PLoS Pathog. — 2006. — Mar; 2 (3). — P. 23.

129. Epstein — Barr virus reactivation during pregnancy and postpartum: effects of race and racial discrimination / L. M. Christian, J. D. Iams, K. Porter, R. Glaser // Brain. Behav. Immun. — 2012. — Nov; 26 (8) — P. 1280—1287.

130. Epstein — Barr virus-encoded latent infection membrane pro-tein 1 regulates the processing of p100 NF-kappaB2 top52 via an IKKgamma/NEMO-independent signalling pathway / A. G. Eliopoulos, J. H. Caamano, J. Flavell [et al.] // Oncogene. — 2003. — Oct; 23, Vol. 22 (48). — P. 7557—7569.

131. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review / R. H. van Oppenraaij, E. Jauniaux, O. B. Christiansen [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2009. — Vol. 15 (4). — P. 409—421.

132. Essential role of tnf family molecule light as a cytokine in the pathogenesis of hepatitis / S. Anand, P. Wang, K. Yoshimura [et al.] // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 1045-1051.

133. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion / Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil. Steril. — 2012. — Vol. 98 (5). — P. 1103—1111.

134. Evaluation of FAS and caspase-3 in the endometrial tissue of patients with id-io-pathic infertility and recurrent pregnancy loss / M. Q. Panzan, R. Mattar, C.

C. Maganhin [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2013. — Mar; 167 (1). — P. 47—52.

135. Excess LIGHT contributes to placental impairment, increased secretion of vas-oactive factors, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / W. Wang, N. F. Parchim, T. Iriyama [et al.] // Hypertension. — 2014. — Mar; 63 (3) — P. 595—606.

136. Expression and significance of IL-10 in human chorionic villi of recurrent spontaneous abortion / J. Li, Y. Yang, Y. A. Zhang [et al.] // Xi. Bao. Yu. Fen. Zi. Mian. Yi. Xue. Za. Zhi. — 2011. — Vol. 27 (10). — P. 1065—1067.

137. Expression of DcR3 and its effects in kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-infected human endothelial cells / S. Yoo, J. Jang, S. Kim [et al.] // Intervirolo-gy. — 2012. — Vol. 55 (1). — P. 45—52.

138. Fas and FasL expression in placentas complicated with intrauterine growth retardation with and without preeclampsia / J. Resic Karara, S. Zekic Tomas, J. Marusic [et al.] // Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2015. — Apr 24. — P. 1—6.

139. Fas ligand-induced murine pulmonary inflammation is reduced by a stable decoy receptor 3 analogue / M. A. Wortinger, J. W. Foley, P. Larocque [et al.] // Immunology. — 2003. — Oct; 110 (2). — P. 225—233.

140. First trimester miscarriage evaluation / R. B. Lathi, F. K. Gray Hazard, A. Heerema-McKenney [et al.] // Semin. Reprod. Med. — 2011. — Vol. 29 (6). — P. 463—469.

141. Fluhr, H. Interferon and tumor necrosis factor-sensitize primarily resistant human endometrial stromal cells to Fas-mediated apoptosis / H. Fluhr // J. of Cell Science. — 2007. — Vol. 120. — P. 4126—4133.

142. Flusberg, D. A. Surviving apoptosis: life-death signaling in single cells /

D. A. Flusberg, P. K. Sorger // Trends Cell Biol. — 2015. — Apr; 25.

143. Frequency of recurrent spontaneous abortion and its influence on further marital relationship and illness: the Okazaki Cohort Study in Japan / M. Sugiura-Ogasawara, S. Suzuki, Y. Ozaki [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2013. — Vol. 39 (1). — P. 126—131.

144. Friebe, A. Causes for spontaneous abortion: what the bugs «gut» to do with it? / A. Friebe, P. Arck // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 2008. — Vol. 40 (11). — P. 2348—2352.

145. Fu, Q. Epstein — Barr virus interactions with the Bcl-2 protein family and apoptosis in human tumor cells / Q. Fu, C. He, Z. R. Mao // J. Zhejiang. Univ. Sci. B. — 2013. — Jan;14 (1). — P. 8—24.

146. Gardella, J. R. Environmental toxins associated with recurrent pregnancy loss / J. R. Gardella, J. A. Hill // Semin. Reprod. Med. — 2000. — Vol. 18 (4). — P. 407—424.

147. Genazzani, A. C. Solvey Farmaceutical Sympoz. Synerge / A. C. Genazzani // Med. Edication. — 2002. — P. 11—13.

148. Gill, R. M. Differential cellular expression of light and its receptors in early gestation human placentas / R. M. Gill, N. M. Coleman, J. S. Hunt // J. Reprod. Immunol. — 2007. — Vol. 74. — P. 1-6.

149. Gill, R. M. Differential expression of light and its receptors in human placental villi and amniochorion membranes / R. M. Gill, J. Ni, J. S. Hunt // Am. J. Pathol. — 2002. — Vol. 161. — P. 2011—2017.

150. Gill, R. M. Soluble receptor (DcR3) and cellular inhibitor of apoptosis-2 (cIAP-2) protect human cytotrophoblast cells against LIGHT-mediated apop-tosis / R. M. Gill, J. S. Hunt // Am. J. Pathol. — 2004. — Jul; 165 (1). — P. 309—317.

151. Grieving after early pregnancy loss — a common reality / N. Purandare, G. Ryan, V. Ciprike // J. Med. Ir. — 2012. — Vol. 105 (10). — P. 326—328.

152. Guvendag Guven, E. S. Placental fas/fas ligand expression in early pregnancy losses / E. S. Guvendag Guven, H. Okur, M. S. Beksac // Am. J. Reprod. Immunol. — 2008. — Jul; 60 (1). — P. 1—7.

153. Harris, L. K. BeWo cells stimulate smooth muscle cell apoptosis and elastin breakdown in a model of spiral artery transformation / L. K. Harris // Human Reproduction. — 2007. — Vol. 22, № 11. — P. 2834—2841.

154. Hepatitis B virus core protein inhibits Fas-mediated apoptosis of hepatoma cells via regulation of mFas/FasL and sFas expression / W. Liu, Y. T. Lin, X. L. Yan [et al.] // FASEB J. — 2015. — Mar; 29 (3) — P. 1113—1123.

155. Human decidua contains potent immunostimulatory CD83(+) dendritic cells / U. Kammerer, M. Schoppet, A. D. McLellan [et al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157. — P. 159—169.

156. Huppertz, B. Apoptosis and syncytial fusion in human placental trophoblast and skeletal muscle / B. Huppertz, D. S. Tews, P. Kaufmann // Int. Rev. Cytol. — 2001. — Vol. 205. — P. 215—253.

157. Identification of genes specifically expressed in human activated and mature dendritic cells through serial analysis of gene expression / S. I. Hashimoto, T. Suzuki, S. Nagai [et al.] // Blood. — 2000. — Vol. 96. — P. 2206—2214.

158. Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis / K. D. Beaman, E. Ntrivalas, T. M. Mallers [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2012. — Vol. 67 (4). — P. 319—325.

159. Immunological modes of pregnancy loss: inflammation, immune effectors, and stress / J. Kwak-Kim, S. Bao, S. K. Lee [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2014. — Aug; 72 (2). — P. 129—140.

160. Immunosuppression with tacrolimus improved reproductive outcome of women with repeated implantation failure and elevated peripheral blood TH1/TH2 cell ratios / K. Nakagawa, J. Kwak-Kim, K. Ota [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2015. — Apr; 73 (4). — P. 353—361.

161. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation / N. Ishihara, H. Matsuo, H. Murakoshi [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 186. — P. 158—166.

162. Increased placental expression and maternal serum levels of apoptosis-inducing TRAIL in recurrent miscarriage / K. Rull, K. Tomberg, S. Koks [et al.] // Placenta. — 2013. — Feb; 34 (2) — P. 141—148.

163. Inflammatory interaction between light and proteinase-activated receptor-2 in endothelial cells: Potential role in atherogenesis / W. J. Sandberg, B. Hal-vorsen, A. Yndestad [et al.] // Circ. Res. — 2009. — Vol. 104. — P. 60-68.

164. Jaleel, R. Paternal factors in spontaneous first trimester miscarriage / R. Jaleel, A. Khan // Pak. J. Med. Sci. — 2013. — Vol. 29 (3). — P. 748—752.

165. Jerzak, M. Apoptosis in the first trimester human placenta: the role in maintaining immune privilege at the maternal-foetal interface and in the trophoblast remodeling / M. Jerzak, P. Bischof // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 100, № 2. — P. 138—142.

166. Kalla, M. Human B cells on their route to latent infection--early but transient expression of lytic genes of Epstein — Barr virus / M. Kalla, W. Hammerschmidt // Eur. J. Cell. Biol. — 2012. — Jan; 91 (1). — P. 65—69.

167. Kennedy, G. Epstein-Barr virus provides a survival factor to Burkitt's lymphomas / G. Kennedy, J. Komano, B. Sugden // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Nov; 25, Vol. 100 (24). — P. 14269—14274.

168. Keogh, R. J. Fetal-derived trophoblast use the apoptotic cytokine tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand to induce smooth muscle cell death / R. J. Keogh // Circulation Research. — 2007. — Vol. 100. — P. 834—841.

169. Khalid, A. S. Prevalence of subclinical and undiagnosed overt hypothyroidism in a pregnancy loss clinic / A. S. Khalid, C. Joyce, K. O' Donoghue // J. Med. Ir. — 2013. — Vol. 106 (4). — P. 107—110.

170. Kim, S. Specific elevation of DcR3 in sera of sepsis patients and its potential role as a clinically important biomarker of sepsis / S. Kim, L. Mi, L. Zhang // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2012. — Aug; 73 (4) — P. 312—317.

171. Knowledge and perceived risks in couples undergoing genetic testing after recurrent miscarriage or for poor semen quality / F. Vansenne, M. Goddijn,

B. Redeker [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2011. — Vol. 23(4). — P. 525—533.

172. Kudo, T. Telomerase activity and apoptosis as indicators of ageing in placenta with and without intrauterine growth retardation / T. Kudo, T. Izutsu, T. Sato // Placenta. — 2000. — Vol. 21. — P. 493—500.

173. Lachmi-Epstein, A. Psychological and mental aspects and «tender loving care» among women with recurrent pregnancy losses / A. Lachmi-Epstein, M. Mazor, A. Bashiri // Harefuah. — 2012. — Vol. 151 (11). — P. 633—654.

174. Lavrik, I. Death receptor signaling / I. Lavrik, A. Golks, P. H. Krammer // J. Cell. Sci. — 2005. — Vol. 15 (118 pt 2). — P. 265—267.

175. Levels and effects of different forms of anxiety during pregnancy after a prior miscarriage / K. I. Fertl, A. Bergner, R. Beyer [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2009. — Vol. 142 (1). — P. 23—29.

176. Loke, Y. W. Immunology of implantation / Y. W. Loke, A. King // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 14. — P. 827—837.

177. Lopez, P. O. Sociodemographic characteristics of mother's population and risk of preterm birth in Chile / P. O. Lopez, G. Breart // Reprod. Health. — 2013. — Vol. 10. — P. 26.

178. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy / V. M. Abrahams, Y. M. Kim, S. L. Straszewski [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2004. — Vol. 51. — P. 275—282.

179. Major cell death pathway at a glance / L. Duprez, E. Wirawan, T. Vanden Berghe, P. Vandenabeele // Microbes Infect. — 2009. — Vol. 11. — P. 1050-1062.

180. Malignant transformation of B lymphoma cell line BJAB by Epstein-Barr virus-encoded small RNAs / N. Yamamoto, T. Takizawa, Y. Iwanaga [et al.] // FEBS Lett. — 2000. — Nov; 3, Vol. 484 (2). — P. 153—158.

181. Martinez-Zamora, M. A. Recurrent miscarriage, antiphospholipid antibodies and the risk of thromboembolic disease / M. A. Martinez-Zamora, R. Cervera, J. Balasch // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2012. — Vol. 43 (3). — P. 265—274.

182. Martinez-Zamora, M. A. Thromboembolism risk following recurrent miscarriage / M. A. Martinez-Zamora, R. Cervera, J. Balasch // Expert. Rev. Cardio-vasc. Ther. — 2013. — Vol. 11 (11). — P. 1503—1513.

183. Masayoshi Yamaguchi The anti-apoptotic effect of regucalcin is mediated through multisignaling pathways / Yamaguchi Masayoshi // Apoptosis. — 2013. — Vol. 18 (10). — P. 1145—1153.

184. Maternal and perinatal outcome in women with threatened miscarriage in the first trimester: a systematic review / L. Saraswat, S. Bhattacharya, A. Ma-heshwari [et al.] // BJOG. — 2010. — Vol. 117. — P. 245—257.

185. Matthiesen, L. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm / L. Matthiesen, S. Kalkunte, S. Sharma // Am. J. Reprod. Immunol. — 2012. — Vol. 67 (4). — P. 334—340.

186. McNamee, K. Recurrent miscarriage and thrombophilia: an update / K. McNamee, F. Dawood, R. Farquharson // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2012. — Vol. 24 (4). — P. 229—234.

187. Mellor, A. L. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression / A. L. Mellor, D. H. Munn // Ann. Rev. Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 367—391.

188. Minas, V. Abortion is associated with increased expression of FasL in decidual leukocytes and apoptosis of extravillous trophoblasts: a role for CRH and uro-cortin / V. Minas, U. Jeschke, S. N. Kalantaridou // Molecular Human Reproduction. — 2007. — Vol. 13 (9). — P. 663—673.

189. Miscarriage and future maternal cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis / C. T. Oliver-Williams, E. E. Heydon, G. C. Smith, A. M. Wood // Hearts. — 2013. — Vol. 99 (22). — P. 1636—1644.

190. Moffet, A. Natural killer cells, miscarriage, and infertility / A. Moffet, L. Regan, P. Braude // BMJ. — 2004. — Vol. 329. — P. 1283—1285.

191. Molecular Mechanisms of Apoptosis and Roles in Cancer Development and Treatment / S. Goldar, M. S. Khaniani, S. M. Derakhshan, B. Baradaran // Asian. Pac. J. Cancer. Prev. — 2015. — Vol. 16 (6). — P. 2129—2144.

192. Mothers with alcoholic liver disease and the risk for preterm and small-for-gestational-age birth / K. Stokkeland, F. Ebrahim, R. Hultcrantz [et al.] // Alcohol Alcohol. — 2013. — Vol. 48 (2). — P. 166—171.

193. Murine stress-triggered abortion is mediated by increase of CD8+ TNF-alpha+ decidual cells via substance P / R. A. Joachim, M. Hildebrandt, J. Oder [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 45, № 5. — P. 303—309.

194. Not every subseptate uterus requires surgical correction to reduce poor reproductive outcome / L. H. Pang, M. J. Li, M. Li [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2011. — Vol. 115 (3). — P. 260—263.

195. Office hysteroscopic findings in patients with two, three and four or more, consecutive miscarriages / B. Seckin, E. Sarikaya, A. S. Oruc [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. — 2012. — Vol. 17 (5). — P. 393—398.

196. Office hysteroscopy study in consecutive miscarriage patients / C. A. Souza, C. Schmitz, V. K. Genro [et al.] // Rev. Assoc. Med. Bras. — 2011. — Vol. 57(4). — P. 397—401.

197. Ortel, T. L. Antiphospholipid syndrome: laboratory testing and diagnosting strategies / T. L. Ortel // Am. J. Hematol. — 2012. — Vol. 87 (Suppl. 1). — P. 75—81.

198. Ozören, N. Defining characteristics of types I and II apoptotic cells in response to TRAIL / N. Ozören, W. S. El-Deiry // Neoplasia. — 2002. — Vol. 4. — P. 551—557.

199. Pandey, M. K. An update in recurrent spontaneous abortion / M. K. Pandey, R. Rani, S. Agrawal // Arch. Gynecol. Obstet. — 2005. — Vol. 272 (2). — P. 95—108.

200. Pathogenesis of infertility and recurrent pregnancy loss in thyroid autoimmunity / G. Twig, A. Shina, H. Amital, Y. Shoenfeld // J. Autoimmun. — 2012. — Vol. 38 (2—3). — P. 275—281.

201. Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring / G. M. Shaw, S. L. Carmichael, W. Yang [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2004. — Vol. 160 (2). — P. 102—109.

202. Placental apoptosis in preeclampsia / A. D. Allaire, K. A. Ballenger, S. R. Wells [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 96. — P. 271—276.

203. Plasma TNF-aLevels are Higher in Early Pregnancy in Patients with Secondary Compared with Primary Recurrent Miscarriage / Z. M. Piosik, Y. Goe-gebeur, L. Klitkou [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2013. — Vol. 70 (5). — P. 347—358.

204. Peter, M. E. The CD95 (APO-1/Fas) DISC and beyond / M. E. Peter, P. H. Krammer // Cell. Death. Differ. — 2003. — Vol. 10. — P. 126-135.

205. Phillips, T. A. Death-inducing tumour necrosis factor (tnf) superfamily ligands and receptors are transcribed in human placentae, cytotrophoblasts, placental macrophages and placental cell lines / T. A. Phillips, J. Ni, J. S. Hunt // Placenta. — 2001. — Vol. 22. — P. 663-672.

206. Positive reproductive family history for spontaneous abortion: predictor for recurrent miscarriage in young couples / S. Miskovic, V. Culic, P. Konjevoda [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2012. — Vol. 161 (2). — P. 182—186.

207. Potentiating maternal immune tolerance in pregnancy: a new challenging role for regulatory T cells / J. Alijotas-Reig, E. Llurba, J. M. Gris // Placenta. — 2014. — Apr; 35 (4). — P. 241—248.

208. Predictive social factors in relation to preterm birth in a metropolitan region. K. Beeckman, S. van De Putte, K. Putman [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. — 2009. — Vol. 88 (7). — P. 787—792.

209. Primary vs. secondary recurrent pregnancy loss — epidemiological characteristics, etiology, and next pregnancy outcome / E. Shapira, R. Ratzon, I. Shoham-Vardi [et al.] // J. Med. Perinat. — 2012. — Vol. 40 (4). — P. 389—396.

210. Psychological adjustment and psychosocial stress among Japanese couples with a history of recurrent pregnancy loss / M. Kagami, T. Maruyama, T. Koizumi [et al.] // Hum. Reprod. — 2012. — Vol. 27 (3). — P. 787—794.

211. Recurrent miscarriage and the quality of semen and sperm: a case-control study / B. Li, Q. K. Zhou, Z. P. Zhu [et al.] // Zhonghua. Nan. Ke. Xue. — 2011. — Vol. 17 (7). — P. 596—600.

212. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment / B. Toth, U. Jeschke, N. Rogenhofer [et al.] // Reprod. J. Immunol. — 2010. — Vol. 85 (1). — P. 25—32.

213. Recurrent pregnancy loss — evaluation and treatment / A. Bashiri, S. Gete, M. Mazor, M. Gete // Harefuah. — 2011. — Vol. 150 (11). — P. 852—875.

214. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: role of hyper-homocysteinemia and insulin resistance / P. Chakraborty, S. K. Goswami, S. Rajani [et al.] // PLoS One. — 2013. — Vol. 8 (5).

215. Recurrent pregnancy loss: Causes, Controversies and Treatment / ed. by H. J. A. Carp. — Informa, 2007. — 290 p.

216. Regulation of the expression of Th17 cells and regulatory T cells by IL-27 in patients with unexplained early recurrent miscarriage / W. J. Wang, F. J. Liu, H. M. Qu [et al.] // J. Reprod. Immunol. — 2013. — Vol. 99 (1—2). — P. 39—45.

217. Relationship between expression of COX-2, TNF-a, IL-6 and autoimmunetype recurrent miscarriage / F. Hua, C. H. Li, H. Wang, H. G. Xu // Asian Pac. J. Trop. Med. — 2013. — Vol. 6 (12). — P. 990—994.

218. Relationship between psychological stress and recurrent miscarriage / W. Li, J. Newell-Price, G. L. Jones [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2012. — Vol. 25 (2). — P. 180—189.

219. Relationship between recurrent miscarriage and insulin resistance / Y. Wang, H. Zhao, Y. Li [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 2011. — Vol. 72 (4). — P. 245—251.

220. Reproductive risk and family income: analysis of the profile of pregnant women / R. B. Xavier, C. B. Jannotti, K. S. da Silva [et al.] // Cien. Saude. Colet. — 2013. — Vol. 18 (4). — P. 1161—1171.

221. Risk factors for unexplained recurrent spontaneous abortion in a population from southern China / B. Y. Zhang, Y. S. Wei, J. M. Niu [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2010. — Vol. 108 (2). — P. 135—138.

222. Risk of thromboembolic events after recurrent spontaneous abortion in an-tiphospholipid syndrome: a case-control study / M. A. Martinez-Zamora, S. Peralta, M. Creus [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71 (1). — P. 61—66.

223. Role of cytokines in preterm labor and birth / J. S. Park, C. W. Park,

C. J. Lockwood, E. R. Norwitz [et al.] // Minerva Ginecol. — 2005. — Vol. 57, № 4. — P. 349—366.

224. Safa, A. R. Cellular FLICE-like inhibitory protein (C-FLIP): a novel target for cancer therapy / A. R. Safa, T. W. Day, C-H. Wu // Cur. Cancer Drug Targets. — 2008. — Vol. 8 (1) — P. 37—46.

225. Sarkar, D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction /

D. Sarkar // J. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 16 (Suppl 2). — P. 350—351.

226. Savill, J. Corpse clearance defines the meaning of cell death / J. Savill, V. Fadok // Nature. — 2000. — Vol. 407. — P. 784—788.

227. Self-concept during high-risk pregnancy and recurrent gestational loss / G. G. Campillo, C. S. Bravo, M. E. Lopez [et al.] //Ginecol. Obstet. Mex. — 2008. — Vol. 76 (3). — P. 143—150.

228. Serum decoy receptor 3 is a useful predictor for the active status of chronic hepatitis B in hepatitis B e antigen-negative patients / Y. Hou, P. Xu, X. Lou, D. Liang [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. — 2013. — Vol. 230 (4). — P. 227—232.

229. Slebioda, T. J. Tumour necrosis factor superfamily members in the pathogen e-sis of inflammatory bowel disease / T. J. Slebioda, Z. Kmiec // Mediators Inflamm. — 2014. — Vol. 325. — P. 129.

230. Smith, M. L. Endocrinology and recurrent early pregnancy loss / M. L. Smith, D. J. Schust // Semin. Reprod. Med. — 2011. — Vol. 29 (6). — P. 482—490.

231. Soluble Fas and Fas-ligand levels in mid-trimester amniotic fluid and their associations with severe small for gestational age fetuses: a prospective observational study / N. Vrachnis, I. Dalainas, D. Papoutsis [et al.] // J. Reprod. Immunol. — 2013. — Jun; 98 (1—2). — P. 39—44.

232. Soluble fas antigen and soluble fas ligand in intrauterine growth restriction / D. D. Briana, S. Baka, M. Boutsikou [et al.] // Neonatology. — 2010. — Vol. 97 (1). — P. 31—35.

233. Soluble TRAIL in normal pregnancy and acute pyelonephritis: a potential explanation for the susceptibility of pregnant women to microbial products and infection / P. Chaemsaithong, R. Romero, S. J. Korzeniewski [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2013. — Nov; 26 (16). — P. 1568—1575.

234. Soluble TRAIL is elevated in recurrent miscarriage and inhibits the in vitro adhesion and migration of HTR8 trophoblastic cells / C. Agostinis, R. Bulla, V. Tisato [et al.] // Hum. Reprod. — 2012. — Oct; 27 (10). — P. 2941—2947.

235. Stress and substance P but not the substance P-metabolite SP5-11 trigger murine abortion by augmenting TNF-alpha levels at the feto-maternal interface / S. Fest, A. C. Zenclussen, R. Joachim [et al.] // Scand. J. Immunol. — 2006. — Vol. 63, № 1. — P. 42—49.

236. Submicroscopic infection of placenta by Plasmodium produces Th1/Th2 cytokine imbalance, inflammation and hypoxia in women from north-west Colombia / O. M. Agudelo, B. H. Aristizabal, S. K. Yanow [et al.] / Malar J. — 2014. — Mar; 27, Vol. 13. — P. 122.

237. Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis / Y. Aiba, K. Harada, A. Komori [et al.] // Liver Int. — 2014. — Vol. 34 (5). — P. 679—688.

238. Taddese, A. Z. Micronutrients and pregnancy; effect of supplementation on pregnancy and pregnancy outcome: a systematic review / A. Z. Taddese, T. A. Henok // Nutr. J. — 2013. — Vol. 12. — P. 20.

239. Targeted resequencing identifies defective variants of decoy receptor 3 in pe-diatric-onset inflammatory bowel disease / C. J. Cardinale, Z. Wei, S. Panossian [et al.] // Genes. Immun. — 2013. — Vol. 14 (7). — P. 447— 452.

240. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito, A. Nakashima, T. Shima, M. Ito // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Jun; 63 (6) — P. 601—610.

241. Th17 and regulatory T cells in women with recurrent pregnancy loss / S. K. Lee, J. Y. Kim, M. Lee [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2012. — Apr; 67 (4). — P. 311—318.

242. The circulating levels of TRAIL are extremely low after delivery but rapidly recover in both mothers and newborns / G. Zauli, L. Monasta, L. Vecchi Bru-matti [et al.] // Cytokine. — 2013. — Oct; 64 (1). — P. 51—53.

243. The comparison of insulin resistance frequency in patients with recurrent early pregnancy loss to normal individuals / K. Maryam, Z. Bouzari, Z. Basirat [et al.] // BMC Res. Notes. — 2012. — Vol. 5. — P. 133.

244. The critical role of light in promoting intestinal inflammation and crohn's di s-ease / J. Wang, R. A. Anders, Y. Wang [et al.] // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P. 8173—8182.

245. The effect of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage / W. Lo, R. Rai, A. Hameed [et al.] // J. Family Community Med. — 2012. — Vol. 19 (3). — P. 167—171.

246. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage / M. Grande, A. Borrell, R. Garcia-Posada [et al.] // Hum. Reprod. — 2012. — Vol. 27 (10). — P. 3109—3117.

247. The Epstein — Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family / G. Mosialos, M. Birkenbach, R. Yalamanchili [et al.] // Cell. — 1995. — Feb; 10, Vol. 80 (3). — P. 389—399.

248. The involvement of inflammatory cytokines in the pathogenesis of recurrent miscarriage / S. R. Giannubilo, B. Landi, V. Pozzi [et al.] // Cytokine. — 2012. — Vol. 58 (1). — P. 50—56.

249. The modulation of apoptosis by oncogenic viruses / A. M. Fuentes-González, A. Contreras-Paredes, J. Manzo-Merino, M. Lizano // Virol. J. — 2013. — Jun; 6, Vol. 10. — P. 182.

250. The prevalence of unplanned pregnancy and associated factors in Britain: findings from the third national survey of sexual attitudes and lifestyles (Natsal-3) / K. Wellings, K. G. Jones, C. H. Mercer [et al.] // Lancet. — 2013. — Vol. 382 (9907). — P. 1807—1816.

251. The relationship between serum prolactin concentration and pregnancy outcome in women with unexplained recurrent miscarriage / W. Li, N. Ma, S. M. Laird [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. — 2013. — Vol. 33 (3). — P. 285— 258.

252. The secretory immune system as part of the placental barrier in the second trimester of pregnancy in humans / H. Ben-Hur, P. Gurevich, V. Berman [et al.] // In vitro. — 2001. — Vol. 15. — P. 429—435.

253. The soluble Decoy Receptor 3 is regulated by a PI3K-dependent mechanism and promotes migration and invasion in renal cell carcinoma / D. Weissinger, K. E. Tagscherer, S. Macher-Goppinger [et al.] // Mol. Cancer. — 2013. — Vol. 12 (1). — P. 120.

254. The tnf superfamily member light contributes to survival and activation of synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis / M. Pierer, F. Brentano, J. Rethage [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2007. — Vol. 46. — P. 1063—1070.

255. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with recurrent miscarriage: a case-control study / K. Lata, P. Dutta, S. Sridhar [et al.] // Endocr. Connect. — 2013. — Vol. 2 (2). — P. 118—124.

256. Thyrotropin receptor autoantibodies and early miscarriages in patients with Hashimoto thyroiditis: a case-control study / K. A. Toulis, D. G. Goulis,

K. Tsolakidou [et al.] // Gynecol. Endocrinol. — 2013. — Vol. 29 (8). — P. 793—796.

257. Time course of the cytokine profiles during the early period of normal pregnancy and in patients with a history of habitual miscarriage / M. M. Zigan-shina, L. V. Krechetova, L. V. Vanko [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. — 2013. — Vol. 154 (3). — P. 385—387.

258. TNF-alpha/TNFRI in primary and immortalized first trimester cytotropho-blasts / M. Knöfler, B. Mösl, S. Bauer, G. Griesinger, P. Husslein // Placenta. — 2000. — Jul-Aug; 21 (5—6). — P. 525—535.

259. Toffol, E. Miscarriage and mental health: results of two population-based studies / E. Toffol, P. Koponen, T. Partonen // Psychiatry Res. — 2013. — Vol. 205 (1—2). — P. 151—158.

260. Transcriptional activation by EBV nuclear antigen 1 is essential for the expression of EBV's transforming genes / M. Altmann, D. Pich, R. Ruiss, J. Wang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2006. — Sep; 19, Vol. 103 (38). — P. 14188—14193.

261. Trophoblast debris modulates the expression of immune proteins in macrophages: a key to maternal tolerance of the fetal allograft? / M. H. Abumaree, L. W. Chamley, M. Badri, M. F. El-Muzaini // J. Reprod. Immunol. — 2012. — Vol. 94 (2). — P. 131—141.

262. Trophoblast-macrophage interactions: a regulatory network for the protection of pregnancy / S. Fest, P. B. Aldo, V. M. Abrahams [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2007. — Vol. 57. — P. 55—66.

263. Unexplained first trimester recurrent pregnancy loss and low venous reserves / J. Donckers, R. R. Scholten, W. J. Oyen [et al.] // Hum. Reprod. — 2012. — Vol. 27 (9). — P. 2613—2618.

264. Unexplained sporadic and recurrent miscarrage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments / D. A. Clark, C. B. Cou-lam, S. Daya, G. Chaouat [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2001. — Vol. 7, № 5. — P. 501—511.

265. Uterine anomaly and recurrent pregnancy loss / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, K. Katano, N. Suzumori // Semin. Reprod. Med. — 2011. — Vol. 29 (6). — P. 514—521.

266. Uterine NK-cells mediate inflammation-induced fetal demise in IL-10-null mice / S. P. Murphy, L. D. Fast, N. N. Hanna, S. Sharma // J. Immunol. — 2005. — Vol. 175. — P. 4084—4090.

267. Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by ex-travillous trophoblasts through Fas/FasL interactions / S. V. Ashton, G. S. Whitley, P. R. Dash [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 102—108.

268. Wang, D. Association of serum decoy receptor 3 protein level with the clinico-pathologic features of bladder transitional cell carcinoma / D. Wang, J. Wang, G. Chen // Nan. Fang. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. — 2013. — Vol. 33 (12). — P. 1831—1832.

269. Wang, Y. Structural insights of tBid, the caspase-8 activated Bid, and its BH3 domain / Y. Wang, N. Tjandra // J. Biol. Chem. — 2013. — Vol. 288. — P. 35840-35851.

270. What does a thorough personality questionnaire, the MMPI-2, tell us about psychological aspects of recurrent miscarriage? / M. Jaoul, A. Ozon, I. Marx de Fossey // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2013. — Vol. 41 (5). — P. 297—304.

271. Wira, C. R. Epithelial cells in the female reproductive tract: a central role as sentinels of immune protection / C. R. Wira, K. S. Grant-Tschudy, M. A. Crane-Godreau // Am. J. Reprod. Immunol. — 2005. — Vol. 53. — P. 65—76.

272. Wynn, T. A. Shedding light on severe asthma / T. A. Wynn, T. R. Ramalingam // Nat. Med. — 2011. — Vol. 17. — P. 547—548.

273. Xu, G. Apoptosis signaling pathways and lymphocyte homeostasis / G. Xu, Y. Shi // Cell. Res. — 2007. — Vol. 17 — P. 759-771.

274. Zeisel, S. H. Nutrition in pregnancy: the argument for including a source of choline / S. H. Zeisel // Int. J. Womens Health. — 2013. — Vol. 5. — P. 193—199.

275. Zhang, B. Association of tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphisms (-308G/A, -238G/A) with recurrent spontaneous abortion: a metaanalysis / B. Zhang, T. Liu, Z. Wang // Hum. Immunol. — 2012. — Vol. 73 (5). — P. 574—579.

276. Zong, L. Death decoy receptor overexpression and increased malignancy risk in colorectal cancer / L. Zong, P. Chen, D. X. Wang // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20 (15). — P. 4440—4445.