Молекулярно-генетические предикторы репродуктивных потерь тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор наук Машкина Елена Владимировна

• Машкина Елена Владимировна
• доктор наук
• 2015

Оглавление диссертации доктор наук Машкина Елена Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ стр.

Перечень использованных сокращений и терминов

Общая характеристика работы

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Анализ генетических факторов, ассоциированных с нарушением развития и инвазии трофобласта

1.2 Цитокины как факторы межклеточной сигнализации в эмбриогенезе

1.3 Процессы тромбообразования и репродуктивные потери

1.4 Генетический контроль метаболизма фолатов и репродуктивные потери

1.5 Система контроля клеточного цикла и репарации ДНК

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы выделения нуклеиновых кислот из биологического материала

2.2.1.1 Выделение ДНК из биологического материала

2.2.1.2 Выделение РНК из тканей с последующим проведением реакции обратной транскрипции

2.2.2 Анализ инфицированности децидуальной и хорионической тканей инфекциями, передающимися половым путем

2.2.3 Анализ полиморфных вариантов генов методом аллель-специфичной ПЦР

2.2.4 Анализ полиморфных вариантов методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов

2.2.5 Анализ уровня метилированя ДНК методом однонуклеотидной элонгации праймера и методом бисульфитного пиросеквенирования

2.2.6 Определение уровня экспрессии генов в децидуальной и хорио-нической тканях

2.3 Биоинформационный поиск микро-РНК вокруг генов, вовлеченных в процессы нарушения формирования и развития трофобласта

2.4 Методы статистического анализа

2.5 Контроль качества проводимых молекулярно-генетических исследований

Глава 3 Анализ частот полиморфных вариантов генов цитокинов в клетках материнского и зародышевого происхождения при невынашивании беременности

3. 1 Анализ частот полиморфных вариантов генов цитокинов в клетках материнского происхождения

3.2 Анализ частот полиморфных вариантов генов цитокинов в клетках зародышевого происхождения

Глава 4 Анализ частот полиморфных вариантов генов фолатного цикла и факторов свертывающей системы крови в тканях материнского и зародышевого происхождения при невынашивании беременности

Глава 5 Анализ уровня метилирования геномной ДНК в тканях материнского и зародышевого происхождения

Глава 6 Анализ частот полиморфных вариантов генов системы контроля клеточного цикла и репарации ДНК в клетках материнского и зародышевого происхождения

Глава 7 Анализ межгенных взаимодействий генов-кандидатов, ассоциированных с репродуктивными потерями

Глава 8 Анализ уровня экспрессии индуцируемого гипоксией фактора НШ-1а в клетках материнского и зародышевого происхождения

Глава 9 Анализ уровня экспрессии генов цитокинов в клетках материнского и зародышевого происхождения

Глава 10 Анализ уровня экспрессии генов системы контроля клеточ-

ного цикла и репарации ДНК

Глава 11 Поиск мотивов, гомологичных микро-РНК, как таргетных мишеней

Главам 12 Модель взаимодействия молекулярно-генетических предикторов при невынашивании беременности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Приложение

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИМ - индекс метилирования ДНК МА - медицинский аборт НБ - неразвивающаяся беременность НВБ - невынашивание беременности ОТ - обратная транскрипция

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

СА - спонтанное прерывание беременности

ФБ - физиологически протекающая беременность

APE1 - апуриновая-апиримидиновая эндонуклеаза

CDK - циклин-зависимые киназы

CHEK2 - чекпоинт-киназа

ERVFRDE1 - ген синцитина2

ERVWE1 - ген синцитина1

FGB -фибриногена в-цепь

GAPDH - глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа HIF-1a - индуцируемый гипокисей фактор IL - интерлейкин ITGA2 - интегрин альфа-2

ITGB3 - тромбоцитарный рецептор фибриногена LIF - фактор ингибирования лейкемии

MDR - метод мультифакторного моделирования геномных взаимодействий

M-MLV RT - обратная транскриптаза вируса лейкемии мышей Молони

ММР - матриксные металлопротеиназы

MTHFR -5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза

MTRR - метионинсинтаза редуктаз

MTR - метионинсинтаза

NK — естественные киллеры - лимфоциты

SERPINE1 - ингибитор активатора плазминогена

5

SNuPE - метод однонуклеотидной элонгации праймера

TNF - фактор некроза опухоли

XPD - белок эксцизионной репарации ДНК ERCC-2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические предикторы репродуктивных потерь»

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Репродуктивные потери у человека составляют около 50% по отношению к общему числу зачатий. Частота невынашивания беременности остается высокой, несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении нарушений репродукции человека. В настоящее время различные виды самопроизвольного прерывания беременности рассматривают в качестве мультифакторных заболеваний (Бочков Н.П., 1985; Rull К., 2012; Уатап D., 2014), развитие которых может быть запущено комбинацией нескольких факторов. Индивидуальный вклад каждого фактора может быть незначительным, и только их сумма ведет к развитию заболевания.

Причины ранних эмбриональных потерь многочисленны и разнообразны. Аномалии кариотипа плода выявляются при остановке развития и при естественно наступившей беременности, и при вспомогательных репродуктивных технологиях (Кириллова Е.А. и др., 2006; Баранов В.С., Кузнецова Т.В., 2007; Курило Л.Ф., 2007; Чиряева О.Г. и др., 2012; Simon C. et а1., 1998; Liunger E. et а1., 2005; Morales C. et а1., 2008). Однако причины хромосомных мутаций у плода пока не выяснены. Есть данные, что одной из причин могут быть полиморфные варианты генов Madl; Mad2; Bubi; Bub3, отвечающие за расхождение хромосом в мейозе (Уатап D., 2014).

Нарушения эпигенетической составляющей программы развития на ранних стадиях могут изменять экспрессию генов, ответственных за поддержание стабильности генома, а также индуцировать увеличение числа мутаций при дроблении и дифференцировке бластомеров (Лебедев И.Н., Пу-зырев В.П., 2007; Reik W. Et al., 2001; Ziller M. et al., 2013).

Существенный вклад в патогенез ранних эмбриональных потерь вносят иммунные и аутоиммунные факторы (Rаi R. et а!, 1995; Younis J. et а!, 2000; Макацария А. Д., Бицадзе В.О., 2001; Керчелаева С.Б., 200;). К эндокринным причинам невынашивания беременности относят изменение уровня синтеза

гонадотропинов, нарушение функционирования их рецепторов (Ы N. е! а1., 2000; Бе11уег I. й а1., 2008; РгакаБИ А. й а1., 2006; 2008).

Генетические исследования репродуктивной патологии имеют несколько составляющих: идентификация ДНК/РНК маркеров, имеющих прогностическую ценность для оценки риска невынашивания беременности; выявление профилей экспрессии генов, создание метаболических сетей патологии беременности; изучение эпигенетических модификаций генома в процессе эмбрионального развития человека; оценка роли микро-РНК в патогенезе репродуктивных потерь и поиск генов микро-РНК, влияющих на регуляцию экспрессии генов в процессе раннего эмбрионального развития для развития таргетной терапии; применение исследований, основанных на гипотезах, для определения кодирующих локусов и создания неивазивных биомаркеров, применимых в клинических условиях для выявления ранних осложнений беременности.

Практически все из перечисленных этиологических факторов невынашивания беременности оказывают влияние на морфологические и функциональные свойства формирующейся плаценты, уровень пролиферации и апоп-тоза клеток ^ишБ1уеЬ М. е! а1., 2000). Обязательным компонентом процессов имплантации и формирования плаценты являются межклеточные взаимодействия с участием нескольких функциональных семейств генов.

Физиологическое течение беременности определяется активными процессами деления и дифференцировки клеток и тканей, согласованными в пространстве и во времени. Основными функциональными группами выступают молекулы межклеточной сигнализации, а также факторы, контролирующие пролиферацию клеток, целостность и стабильность ДНК. Однако роль генов системы контроля клеточного цикла и репарации ДНК в возникновении нарушений репродуктивного здоровья человека практически не изучена.

Базовые механизмы, лежащие в основе раннего эмбрионального развития, изучены недостаточно. Исследуемые в работе функциональные группы

8

генов обеспечивают и контролируют ключевые для многоклеточного организма процессы - синтез и репарацию ДНК, деление клеток, межклеточные взаимодействия, формирование тканей, апоптоз клеток. Проведение комплексного корреляционного анализа полиморфных вариантов генов-кандидатов и уровня их экспрессии в тканях материнского и зародышевого происхождения позволяет получить новые данные о механизмах регуляции генов эукариот на ранних стадиях развития.

Цель работы: изучить механизмы межгенных взаимодействий при репродуктивных потерях для разработки новых диагностических биомаркеров.

Задачи исследования

1. Изучить генотипические особенности клеток материнского и зародышевого происхождения по полиморфным вариантам генов цитокинов при физиологически протекающей беременности и невынашивании беременности I триместра.

2. Проанализировать вклад полиморфных вариантов генов фолатного обмена и факторов свертывающей системы крови в клетках материнского и зародышевого происхождения в увеличение риска невынашивании беременности I триместра.

3. Определить паттерн метилирования гена синцитина 1 (ЕЯУ"^Е1) и гена синцитина 2 (ЕЯУЕКВЕ1), а также уровень глобального метилирования ДНК, по метилированию Ор островков в тканях материнского и зародышевого происхождения при физиологически протекающей беременности и невынашивании беременности.

4. Изучить особенности генотипа клеток материнского и зародышевого происхождения по полиморфным вариантам генов контроля клеточного цикла и репарации ДНК при физиологически протекающей беременности и невынашивании беременности I триместра.

5. Провести анализ межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов, фолатного обмена, факторов свертывающей системы крови,

системы контроля клеточного цикла и репарации ДНК при физиологически

9

протекающей беременности, спонтанном прерывании беременности и неразвивающейся беременности.

6. Оценить уровень экспрессии гена индуцируемого гипоксией фактора НШ-1а в тканях материнского и зародышевого происхождения при физиологически протекающей беременности и невынашивании беременности.

7. Изучить уровень экспрессии генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в децидуальной и хорионической тканях при физиологически протекающей беременности и невынашивании беременности.

8. Проанализировать уровень экспрессии генов контроля клеточного цикла и репарации ДНК в децидуальной и хорионической тканях при физиологически протекающей беременности и невынашивании беременности.

9. Исследовать типы микро-РНК, локализованные в цис-регуляторных участках генов цитокинов, генов системы репарации, фолатного цикла и факторов свертывающей системы крови.

10. Разработать модель взаимодействий молекулярно-генетических предикторов репродуктивных потерь с учетом наличия полиморфных вариантов генов и уровня их экспрессии.

Научная новизна работы

Впервые на основе молекулярно-генетических, эпигенетических и биоинформационных методов исследования материнской и зародышевой ткани при различном характере течения беременности показаны механизмы межгенных взаимодействий, исследованы причины изменения уровня экспрессии генов в зависимости от уровня метилирования ДНК, наличия полиморфных локусов и локализации микро РНК.

Впервые показано, что частоты генотипов по полиморфному варианту -31С-Т гена ¡Ь-1@ среди женщин со спонтанным прерыванием беременности и неразвивающейся беременностью различны. Частота аллели -31Т гена 1Ь-1в наибольшая среди женщин со спонтанным абортом в первом триместре. Установлено, что риск спонтанного прерывания беременности повышен для ге-

10

терозигот -592С-Т по гену IL-10. Гомозиготы по аллели С-592 гена IL-10 имеют сниженный относительный риск развития мультифакторной патологии. Впервые показано, что при гомозиготном по аллели -174G гена IL-6 состоянии клеток хорионической ткани повышается риск неразвивающейся беременности.

Впервые установлены уровни метилирования промоторных и отдельных внутригенных регионов генов синтицина 1 и синтицина 2 при невынашивании беременности и в норме. Установлено, что при физиологически протекающей беременности общий уровень метилирования ДНК в хорионической ткани ниже, чем децидуальной, что подтверждается уровнем метилирования LINE1 элементов, гена HERVK.

Высокий риск невынашивания беременности первого триместра ассоциирован с налчием у женщин аллелей 66G генаMTRR и 2756G генаMTR.

Впервые показано, что среди женщин со спонтанным прерыванием беременности частота аллели 751 Gln гена ERCC2 статистически значимо выше по сравнению с группой контроля. Наличие аллели 1100delC гена CHEK2 в клетках хорионической ткани также ассоциировано с невынашиванием беременности.

Впервые установлено, что риск остановки в развитии эмбриона (неразвивающейся беременности) повышается при наличии в генотипе женщины полиморфных вариантов генов IL-1ß и IL-10. При сочетании в генотипе полиморфных вариантов четырех генов цитокинов (IL-1ß,TNF, IL-6, IL-10) повышается риск спонтанного прерывания беременности. В целом, риск невынашивания беременности в первом триместре резко возрастает при наличии в генотипе полиморфных вариантов генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR), провоспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6) и SERPINE1. Установлено трех-компонентное (APEX, XPD, ТР53) взаимодействие генов системы контроля клеточного цикла и репарации ДНК, ассоциированное с предрасположенностью к невынашиванию беременности.

Установлено снижение уровня экспрессии гена HIF-1a в хорионической ткани при невынашивании беременности первого триместра.

Впервые выявлено повышение уровня экспрессии гена И,-1в как в деци-дуальной, так и хорионической тканях при невынашивании беременности. Показано, что уровень мРНК генов И,-6, И,-10 повышается в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

Впервые показано, что при физиологически протекающей беременности в децидуальной ткани уровень экспрессии гена ТР53 выше по сравнению с хорионической. При невынашивании беременности различий в уровне экспрессии гена ТР53 между двумя типами тканей не выявлено.

Разработана модель взаимодействий молекулярно-генетических маркеров при репродуктивных потерях с учетом наличия полиморфных вариантов генов и уровня их экспрессии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Наибольший вклад в эмбриональную гибель плода со стороны матери вносят полиморфные локусы генов цитокинов, а со стороны отца гены репарации ДНК и контроля клеточного цикла. Уровень экспрессии генов цитокинов, репарации ДНК и контроля клеточного цикла зависит от наличия полиморфных локусов в промоторной области и, большого числа типов и копий микро-РНК, локализованых в цис-регуляторной области транскрибирующихся генов.

2. Женщины, гетерозиготные по аллельному варианту -592СА гена И-10 и гомозиготные по аллели -308G гена TNFa имеют повышенный риск спонтанного прерывания беременности; аллель -31Т гена И-1в ассоциирована с риском возникновения неразвивающейся беременности. Невынашивание беременности характеризуется генотипическими особенностями клеток хо-рионической ткани. Гомозиготность по аллели -174G гена И-б ассоциирована с невынашиванием беременности.

3. При физиологически протекающей беременности ДНК зародышевого происхождения характеризуется гипометилированием. Уровень метилирования СрО-сайто в 5ЧТК регионах генов ERVWE1 и ERVFRDE1 в хо-рионической ткани снижен по сравнению с децидуальной.

4. Риск спонтанного прерывания беременности повышен для женщин, имеющих аллель 75Ю1п гена ERCC2. Наличие аллели 1100delC гена CHEK2 в клетках хорионической ткани ассоциировано с невынашиванием беременности.

5. Риск репродуктивных потерь в первом триместре беременности увеличивается при сочетании в генотипе женщины полиморфных вариантов генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR), факторов свертывающей системы крови (SERPINE1), провоспалительных цитокинов (Л-1в, К-6).

6. Снижение уровня экспрессии гена ШF-1a в хорионической ткани ассоциировано с невынашиванием беременности в первом триместре. Репродуктивные потери в I триместре ассоциированы с повышением уровня экспрессии гена как в децидуальной, так и хорионической тканях, а также повышением уровня экспрессии генов К-6, ^-10 в децидуальной ткани. При невынашивании беременности в децидуальной ткани снижается активность экспрессии гена TP53.

7. В цис-регуляторных районах генов, вовлеченных в процессы формирования трофобласта, выявлены таргерные мишени для терапии -Иав-ш1г-5069, Ьав-ш1Я-1273, Ьав-ш1Я-466, Ьав-ш1Я-1268, Иав-ш1г-5703, ИаБ-ш1г 643.

8. Предложена модель взаимодействия молекулярно-генетических маркеров исследованных функциональных групп генов при невынашивании беременности.

Научно-практическое значение работы

Теоретическая значимость работы заключается в раскрытии механизмов

межгенных взаимодействий генов-кандидатов нескольких функциональных

групп при невынашивании беременности первого триместра. Получены дан-

13

ные, которые расширяют представления о взаимозависимой и сопряженной роли ферментов фолатного цикла, факторов свертывающей системы крови, а также цитокинов в нарушении репродуктивной функции человека. Получены новые данные о роли аллельных вариантов генов системы контроля клеточного цикла и репарации ДНК, а также уровня их экспрессии в тканях материнского и зародышевого происхождения при невынашивании беременности первого триместра. Научная значимость работы состоит в получении новых данных об участии микро-РНК в регуляции уровня активности генов системы репарации, генов цитокинов. Теоретическая ценность полученных результатов состоит в создании модели, описывающей взаимоотношение моле-кулярно-генетических маркеров (наличие аллельных вариантов генов, уровень их экспрессии) в тканях материнского и зародышевого происхождения при репродуктивных потерях.

Практическая значимость работы основана на том, что полученные данные о повышении риска репродуктивных потерь в первом триместре беременности у женщин, имеющих в генотипе полиморфные варианты генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR), факторов свертывающей системы крови (SERPINE1), провоспалительных цитокинов (IЬ-1@, И,-6), могут быть использованы в медико-генетических консультациях в качестве неинвазивных биомаркеров для оценки величины относительного риска возникновения осложнений ранних сроков беременности.

Созданный банк образцов ДНК может быть использован в дальнейших исследованиях для анализа причин нарушения репродуктивной функции человека.

Полученные в работе результаты внедрены в клинико-лабораторную и практическую деятельность клинико-диагностической лаборатории «Наука» (г.Ростов-на-Дону), медицинских центров «Диагностиклаб», «Биоритм» (г.Ростов-на-Дону), «Салюсмед» (г.Белая Калитва), «Юнона» (г.Таганрог), «Центра репродукции человека и ЭКО» (г.Ростов-на-Дону), государственного бюджетного учреждения Ростовской области «Областной центр планиро-

14

вания семьи и репродукции человека». Новые научные данные, а также разработанные в ходе выполнения работы экспериментальные методики используются в учебном процессе на факультете биологических наук Академии биологии и биотехнологии Южного федерального университета, в частности при чтении лекций по курсам «Биология индивидуального развития», «Генетика онтогенеза», «Генетика пола и репродукции», «Медико-генетическое консультирование», при проведении практических занятий по генетике.

Работа выполнена в рамках тематического плана научно-исследовательских работ Научно-исследовательского института биологии Академии биологии и биотехнологии Южного федерального университета «Исследование прогностических геномных и постгеномных маркеров эмбрионального развития человека», проекта ФЦП "Разработка технологии мониторинга репродуктивной функции человека и развития плода с использованием новых геномных и постгеномных маркеров" (государственный контракт № 02.740.11.0501 2009-2011); научно-исследовательской работы «Мо-лекулярно-генетический анализ генов цитокиновой системы при нарушении репродуктивной функции человека» в рамках проекта ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2007-2013» (соглашение 14.А18.21.0199), проектной части государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации по темам: «Поиск новых мишеней для предиктивной диагностики заболеваний репродуктивной системы» (проект 6.703.2014/К) и «Анализ межгенных взаимодействий при нарушении ранних этапов эмбриогенеза человека» (проект 6.98.2014/К). Экспериментальные исследования выполнены на оборудовании ЦКП «Биотехнология, биомедицина и экологический мониторинг» и ЦКП «Высокие технологии» ЮФУ (грант КЕМЕЕ!59414Х0002).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на V и VI Съездах Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), VI съезде Российского

общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), V ШогМ Со^геББ

15

of World Association of Reproductive Medicine (WARM) (Moscow, 2010), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» (Москва, 2010), III, IV и V Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2010; 2011, 2013), European Human Genetics Conference (Amsterdam, The Netherlands, 2011); Всероссийской конференции с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт - основа профилактической медицины в век нанотехнологий» (Санкт-Петербург, 2012), European Human Genetics Conference (Nürnberg, Germany, 2012); конференции ВОГиС «Проблемы генетики и селекции» (Новосибирск, 2013), 21th International Congress of Genetics (Singapore, 2013), European Human Genetics Conference (Paris, France, 2013), II конференции участников Российского биомаркерного консорциума (Москва,

2013), IV международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань,

2014).

Личное участие автора. Построение концепции исследования, определение алгоритма исследования, выбор методом исследования выполнены лично автором. Все исследования выполнены в соответствии с целью и задачами диссертации лично автором. Автор осуществлял аналитическую и статистическую обработку полученных результатов, интерпретацию данных исследования. Лично автором подготовлены публикации по выполненной работе, осуществлено написание и оформление рукописи.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 45 работ в том числе 17 из них в периодических изданиях из перечня ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертации на соискание искомой ученой степени. Получен 1 патент на изобретение и зарегистрировано 3 свидетельства на Базы данных.

16

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 32 отечественных и 321 зарубежных источника и приложения. Работа содержит 28 таблиц, иллюстрирована 48 рисунками.

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Анализ генетических факторов, ассоциированных с нарушением развития и инвазии трофобласта

Успех беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровообращения между материнским и зародышевым организмами. Процесс инвазии трофобласта ведет к инвазии спиральных артерий, снабжающих межворсинчатое пространство. Инвазия вневорсинчатого трофобласта происходит в двух направлениях: внедрение в глубину стромы эндометрия и прорастание в спиральные артерии. Изменения, происходящие в сосудистой системе матки во время беременности, регулируются биологически активными веществами. Эндотели-ально-подобные клетки трофобласта участвуют в поддержании внутрисосу-дистого гемостаза, так как характеризуются экспрессией целого ряда генов, участвующих в регуляции свертывания крови, тонуса сосудов, воспалительных реакций и взаимодействия различных клеток.

Клетки эмбриона и плаценты чувствительны к окислительному стрессу, поскольку характеризуются высоким уровнем пролиферации и синтеза ДНК (ВиЛоп О. е! а1., 2003). До 11 недели беременности содержание кислорода в трофобласте существенно ниже, чем в децидуальной ткани (1аишаих Е. е! а1., 2001). Условия гипоксии в первом триместре защищают развивающийся плод от негативного действия активных радикалов кислорода (1аишаих Е. е! а1., 2006). На стимулирующий эффект гипоксии в отношении пролиферации цитотрофобласта косвенно указывает регуляция этого процесса цитокинами. Трансформирующий фактор роста ТОБВз, который находится под контролем индуцируемого гипоксией фактора НШ-1а, ингибирует процессы инвазии трофобласта (Cаniggiа I. е! а1., 2000; №бЫ Н. е! а1., 2004).

В настоящий момент идентифицировано три члена семейства НШ. Все

они содержат индуцибельную а-субъединицу (НШ-а) и конститутивную В-

18

субъединицу (HIF-B). Кроме гипоксических состояний, HIF-1a стабилизируется различными факторами роста и цитокинами (Zelzer E. et al., 1998; Feldser D. et а!., 1999; Hellwig-Burgel T. et al., 1999; Laughner E. et а1., 2001; Fukuda R. et а!., 2002; Stiehl D. et al., 2002).

Большая часть ранних потерь беременности сопровождается анатомическим дефектом плацентации, который характеризуется более тонким и фрагментированным трофобластом, нарушением инвазии цитотрофобласта в оболочку матки и неполным закрытием спиральных артерий, что приводит к преждевременному избыточному кровенаполнению развивающейся плаценты (Hustin J. et а!., 1990; Jauniaux E. et al., 1994). Чрезмерное наполнение кровью межворсинчатого пространства вызывает как прямое механическое воздействие на ворсинчатую ткань, так и генерализованное кислород-зависимое повреждение трофобласта, которое сопровождается активацией апоптоза (Kokawa K. et а!., 1998; Hempstock et al., 2003; Jauniaux E. et al., 2003). Результат один - дегенерация плаценты с полной потерей функций синцитиотро-фобласта и отслойкой плаценты. Этот механизм универсален для всех самопроизвольных абортов, возникающих в первом триместре (Jauniaux E. et al., 2006).

Первичные причины репродуктивных потерь в первом триместре включают хромосомные нарушения, которые обнаруживают до 50% всех случаев самопроизвольных абортов, и часто связывают с патологической инвазией трофобласта (Hustin J. et al., 1990; Jauniaux E., Burton G., 2005). Также накапливаются доказательства, показывающие взаимосвязь между невынашиванием беременности и аномалией пептидов и ферментов, вовлеченных в ключевые метаболические пути (Nicol C. et al., 2000; Sugino N. et al., 2000; Tempfer C. et al., 2001; Sata F. et al., 2003). Эти данные говорят в пользу концепции, что ранняя потеря беременности может развиться в результате первичного дефекта плацентации, возникшего вследствие генотипических особенностей сигнальных молекул.

Важным звеном патогенеза нарушений репродуктивной функции человека и акушерских заболеваний является эндотелиальная дисфункция. Эндо-телиальные клетки синтезируют большое число молекул, участвующих в регуляции тонуса сосудов, ангиогенезе, фибринолизе, в том числе прокоагу-лянты, факторы роста. Такие факторы роста как VEGFA, EGF, TGF-P, PlGF вносят огромный вклад в нормальное протекание беременности, особенно на ранних её сроках. Нарушение экспрессии этих генов и структуры кодируемых ими белков может привести к различным патологиям развития плода и плаценты. Взаимосвязь этих патологий и SNP генов ростовых факторов ещё мало изучена.

VEGF играет исключительную роль в ангиогенезе плода и плаценты. При недостаточной экспрессии Vegf эмбрионы мыши in utero погибают в результате дефектного формирования сосудов. VEGF также участвует в созревании яйцеклетки и васкуляризации плода и плаценты на ранних этапах беременности. Васкуляризация хориальных ворсин сильно влияет на развитие эмбриона - при спонтанных выкидышах наблюдается уменьшение уровня трофобластического плацентарного VEGF в децидуальном эндотелии (Su M. et al., 2011).

Полиморфизм -1154 А/А, относящийся к промоторному региону (Almawi W. et al., 2013), ведёт к снижению экспрессии VEGFA гена, и, вследствие недостатка VEGFA-белка в плазме, - к нарушению ангиогенеза плаценты и плода и к неспособности плода к имплантации на ранних этапах развития. Для гомозигот по -1154А аллели риск развития привычного невынашивания беременности особенно высок (Papazoglou D. et al., 2005).

Фактор роста плаценты относится к семейству VEGF, проявляет активность в ангиогенезе и росте эндотелиальных клеток, стимулирует их пролиферацию и миграцию. Ген PlGF является паралогом VEGFA. Различные изо-формы кодируются транскрипт-вариантами, образующимися в процессе альтернативного сплайсинга. Фактор роста плаценты имеет четыре изоформы:

PlGF1, PlGF2, PlGF3 и PlGF-4 (Hoffmann D. et al., 2013). Известно, что PlGF,

20

как и VRGF стимулирует процессы ангиогенеза, повышает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток, индуцирует вазодилатацию, вызывает активацию макрофагов и ингибирует дифференцировку дендроцитов (Fischer C. et al., 2008). Этот фактор роста стимулирует высвобождение VEGFA из рецептора VEGFR-1, позволяя ему связаться с VEGFR-2, тем самым запуская Vegf-зависимый ангиогенез. Понижение концентрации свободного PlGF и повышение VEGFR-1 у беременных является маркером дефектной плацентации и пре-эклампсии (Sibai B. et al., 2005).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Машкина Елена Владимировна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С.. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 3. - С. 3-9.

2. Баранов В. С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. СПб.: 2007. Н-Л. 640 с.

3. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Талалаева П.Н. Фолат-дефицитные состояния и уродства плода // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2008. - № 2. - С. 42-48.

4. Бочков Н.П. Генетика человека. Наследственность и патология. -М., 1985, 244с.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., 1999, Практика.

459 с.

6. Громова А., Симбирцев А. Полиморфизм генов семейства 1Ь-1 человека // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. -4. № 2. - С. 3-12.

7. Гук К., Купраш Д. Интерлейкин-11, член семейства 1Ь-6 подобных цитокинов // Молекулярная биология. 2011. - Т. 45.- С. 44-55.

8. Долгушина В.Ф., Вереина Н.К. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 27-31.

9. Илюхин Е.А., Прохоров Г.Г., Жирновой В.М. Тромбофилия и венозные тромбозы //Амбулаторная хирургия. - 2006. - №3. - С. 3-7.

10. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции // Медицинская генетика. - 2005. - №8. - С.386-391.

11. Капустин С.П., Блинов М.Н., Папаян Л.П. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза // Терапевтический архив. - 2003. - №10. - С. 78-80.

12. Керчелаева С.Б. Значение антител к фосфолипидам и фосфоли-пидсвязывающим белкам при неразвивающейся беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - Т. 4. - С. 11-16.

13. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

14. Курило Л. Ф. Частота и структура хромосомных аберраций у пациентов с репродуктивной недостаточностью // Медицинская генетика. -2007. - Т. 6. - №. 10. - С. 41-44.

15. Кириллова Е.А., Ворсанова С.Г., Дышева Н.М. Цитогенетические особенности хориона при неразвивающейся беременности // Акушерство и гинекология. 2006. - № 2. - С. 22-24.

16. Лебедев И.Н. Эпигенетические модификации генома в эмбриональном периоде онтогенеза человека. Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук. Новосибирск.- 2008 - 32 с.

17. Лебедев И.Н. Никитина Т.В., Токарева А.Г., Суханова Н.Н., Назаренко С.А. Патогенетические эффекты нестабильности эмбрионального генома в развитии человека / И. Н. Лебедев, // Вестник ВОГиС. - 2006. - Том 10. - №3. - С. 520-529.

18. Лебедев И.Н., Пузырёв В.П. Эпигенетические аспекты безопасности вспомогательных репродуктивных технологий // Генетика. -2007.- Т. 43. -№ 9. С. 1157-1171.

19. Левкович М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2008. - № 3.

20.Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений // Российские медицинские вести. - 2004. - Т. 9. - № 2. - С. 63-67.

21. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: 2001. Киббо. 704 с.

22. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клиническая медицина. - 2001. - №6 . - С .7-14.

23. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Золотухина Т.В. и др. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - № 2. - С. 40-44.

24. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - №2. - С. 16-23.

25. Сухих Г., Ванько Л. Иммунология беременности / М. РАМН. 2003. 400 с.

26. Тебелев Б.Г.. Рогожина И.Е. Основные причины и способы профилактики ранних репродуктивных потерь //Saratov Journal of medical Scientific Research. 2011. - V.7. - № 3.

27. Федоров А.В. Регуляция транскрипции ретротранспозонов LINE1 млекопитающих // Цитология. - 2008. - Т. 50. - №12. - С. 1011-1022.

28. Хонина Н.А., Айзикович И.В., Шевела Е.Я. и др. Регуляторные факторы и цитокины в сыворотке и фолликулярной жидкости у женщин при контролируемой овариальной гиперстимуляции // Цитокины и воспаление. 2005. - Т 4.- № 2.

29. Чиряева О.Г., Пендина А. А., Тихонов А.В. Сравнительный анализ аномалий кариотипа при неразвивающейся беременности, наступившей естественным путем и с применением вспомогательных репродуктивных технологий // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. - Т. LXI. - № 3. -С. 132-140.

30. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданцева Г.А. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 5. - С. 96-98.

31.Чулков В.С., Синицын С.П., Вереина Н.К. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артери-

165

альной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений // Российский вестник акушерства и гинекологии. - 2010. - Т. 10, № 3. - С. 9-12.

32. Шевела А., Егоров В.А., Новикова Я.В. Изучение наследственных тромбофилий у пациентов с венозными тромбозами // Амбулаторная хирургия. - 2007. - №4. - С. 236.

33. Abd-Elmoaty M, Saleh R, Sharma R, Agarwal A. Increased levels of oxidants and reduced antioxidants in semen of infertile men with varicocele // Fertil and Steriityl. - 2010. - V. 94. - P. 1531.

34. Adelman D., Gertsenstein M., Nagy A., Simon M., Maltepe E.. Placental cell fates are regulated in vivo by HIF-mediated hypoxia responses // Genes and Development, 2000. - V. 14. - P. 3191-3203.

35. Adelman D., Maltepe E., Simon M. Multilineage embryonic hemato-poiesis requires hypoxic ARNT activity // Genes and Development. 1999. - V. 13. - P. 2478-2483/

36. Agarwal A, Prabakaran S, Allamaneni S. Relationship between oxidative stress, varicocele and infertility: a meta-analysis // Reprod Biomed Online. -2006. - V. 12. - P. 630.

37. Agrawal S., Parveen F., Faridi R., Prakash S. IL-1 gene cluster variants and recurrent pregnancy loss among North Indian women: retrospective study and meta analysis // Reprod Biomed Online - 2012. -V. 3. P. 342-351.

38. Aitken R, De Iuliis G. Origins and consequences of DNA damage in male germ cells // Reprod Biomed Online. - 2007. -V. 14. -P. 727.

39. Al-Attar A., L Gossage, K R Fareed, M Shehata, M Mohammed, A M Zaitoun, I Soomro, D N Lobo, R Abbotts, S Chan, S Madhusudan. Human apurinic/apyrimidinic endonuclease (APE1) is a prognostic factor in ovarian, gastroesophageal and pancreatico-biliary cancers // Br Journal of Cancer. - 2010. -V. 102 - N .4. - P. 704-709.

40. Allen R. Polymorphism of the human TNF-alpha promoter - random variation or functional diversity? // Molecular Immunology. - 1999. - V. 36. -P. 1017-1027.

41. Almawi W.Y., Saldanha F.L., Mahmood N.A., Al-Zaman I., Sater M.S., Mustafa F.E. Relationship between VEGFA polymorphisms and serum VEGF protein levels and recurrent spontaneous miscarriage // Human Reproduction. - 2013. - V. 28. - P. 2628-2635.

42. Anacker J., Segerer S.E., Hagemann C., Feix S., Kapp M., Bausch R., Kämmerer U. Human decidua and invasive trophoblasts are rich sources of nearly all human matrix metalloproteinases // Molecular Human Reproduction. - 2011. -V. 17. - I. 10. - P. 637-52.

43. Aplin J.D. Adhesion molecules in implantation // Rev Reproduction. -1997. -V. 2.- P. 84-93.

44. Aravin AA. The Small RNA Profile during Drosophila melanogaster development // Dev Cell. - 2003. - V. 5. - N 2. - P. 337-350.

45. Arici A., Engin O., Attar E. et al. Modulation of leukemia inhibitory factor gene expression and protein biosynthesis in human endometrium // J Clin Endocrinol Metab.- 1995. - V. 80. - P. 1908-1915.

46. Ashkar A., Croy B. Functions of uterine natural killer cells are mediated by interferon gamma production during murine pregnancy // Semin Immunol. - 2001. - V. 13. - P. 235-241.

47. Assou S., Boumela I, Haouzi D, Monzo C, Dechaud H et al. Transcriptome Analysis during Human Trophectoderm Specification Suggests New Roles of Metabolic and Epigenetic Genes // Plos ONE. 2012. - V. 7. -e39306.

48. Atik B. Identificztion of novel single nucleotide polymorphisms in inflammatory genes as risk factors associated with trachomatous trichiasis // PLoS ONE. - 2008. - V. 3. - P. 3600.

49. Attia, J., Thakkinstian A., Wang Y. et al. The PAI-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic stroke: an association study and meta-analysis // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2007. - V. 16. - № 4. - P. 173-179.

50. Avila L., Yuen R., Diego-Alvarez D. Evaluating DNA methylation

and gene expression variability in the human term placenta // Placenta. - 2010.

167

51. Casart Y. Serum levels of IL-6, Il-1b, and human chorionic gonadotropin in pre-eclamptic and normal pregnancy // Gynec. Endocr. - 2007. - V. 23. -P. 300-320.

52. Barnes T., Kim W.C., Mantha A.K., Kim S.E., Izumi T., Mitra S., Lee C.H. Identification of apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) as the endoribonuclease that cleaves c-myc mRNA // Nucleic Acids Research. - 2009. -V. 37. - P. 3946-3958/

53. Bartek J., Lukas J. Chk1 andChk2 kinases in checkpoint control and cancer // Cancer Cell. - 2003. - V. 3. - P. 421 - 429.

54. Bauer S, Pollheimer J, Hartmann J, Tumor necrosis factor alpha inhibits trophoblast migration through elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first-trimester villous explant cultures // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - V. 89.

- P.812-822.

55. Bellver J., Soares SR., Alvarez C. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion // Human Reproductiion. - 2008. - V. 23. - P. 278-284.

56. Benaitreau D., Dos Santos E., Leneveu M.C., Alfaidy N., Feige J.J., de Mazancourt P., Pecquery R., Dieudonne M.N. Effects of adiponectin on human trophoblast invasion // Journal of Endocrinology. - 2010. - V. 207. - I. 1. - P. 4553.

57. Benchaib M, Ajina M, Lornage J, Niveleau A, Durand P, Guerin J. Quantitation by image analysis of global DNA methylation in human spermatozoa and its prognostic value in in vitro fertilization: a preliminary study // Fertil Steril.

- 2003. - V. 80. - P. 947.

58. Bennermo M., Held C., Stemme S. Gennetic predisposition of the in-terleukin-6 response to inflammation: implications for a variety of major diseases // Clin Chem.2004. - V.50. - P.2136-2140.

59. Bennett R.A., Wilson D.M., Wong D., Demple B. Interaction of human apurinic endonuclease and DNA polymerase beta in the base excision repair

pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1997. - V. 94. - P. 7166-7169.

168

60. Bestor T.H. The host defence function of genomic methylation patterns // Novartis Found Symp. - 1998. - V. 214. - P. 187-195.

61. Bhupinder S. S. Matrix metalloproteinases - an overview // Research and Reports in Biology. - 2010. - V. 1. - P. 1-20.

62. Bianca S., Barrano B., Cutuli N. Unexplained infertility and inherited thrombophilia // Fertility and Sterility. - 2009. - V. 9. - P. 24-29.

63. Biostatistica, primer of biostatistics version 4.03 by Stanton A. Glanz, McGraw Hill. 1998. Перевод на русский язык программа Biostat (для IBM PC). Практика.

64. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory // Genes Development. - 2002. - V. 16. - №1. - P. 6-21.

65. Bird A. The essentials of DNA methylation // Cell.-1992. - V. 70. -№1. - P. 5-8.

66. Bischof P. Endocrine, paracrine and autocrine regulation of trophoblastic metalloproteinases // Early Pregnancy. - 2001. - V. 5.- P. 30-31.

67. Blond J-L, Beseme F, Duret L, Bouton O, Bedin F, Perron H, Mandrand B and Mallet F. Molecular characterization and placental expression of HERV-W, a new human endogenous retrovirus family // J Virol. - 1999. - V. 73. -P. 1175-1185.

68. Blount B, Mack M, Wehr C, MacGregor J, Hiatt R, Wang G, Wickramasinghe S, Everson R, Ames B. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - V. 94. - P. 3290.

69. Boddy M.N., Furnari B., Mondesert O. Replication checkpoint enforced by kinases Cds1 and Chk1 // Science. - 1998. - № 280. -P. 909-912.

70. Bombell S., Mcguire W. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: Meta-analysis // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2008. - V. 48. - P. 147-154.

71. Bosco P., Gueant-Rodriguez R., Anello G. Methionine synthase (MTR) 2756 (A --> G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome // Am J Med Genet A.- 2003.- V. 121. - N. 3. - P. 219-224.

72. Bourque D.K., Avila L., Penaherrera M. Decreased placental methylation at the H19/IGF2 imprinting control region is associated with normotensive intrauterine growth restriction but not preeclampsia // Placenta. -2010. - V. 31. - №3. - P. 197-202.

73. Boxmeer J, Smit M, Utomo E. Low folate in seminal plasma is associated with increased sperm DNA damage // Fertil Steril. - 2009. - V. 92. - P. 548.

74. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction // Exp Biol Med. - 2000, - V. 223. - P. 331-343.

75. Brustolin S., Giugliani R., Felix T.M. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders // Braz J Med Biol Res. - 2010. - V. 43. -№1. - P. 1-7.

76. Burton G, Hempstock J, Jauniaux E. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies // Reprod. Biomed. - 2003. -V. 6. - P. 84-96.

77. Bywater M.J., Poortinga G., Sanji E. Inhibition of RNA polymeraseI as a therapeutic strategy to promote cancer-specific activation of p53 // Cancer Cell. - 2012. -№ 22. -P. 51-65.

78. Calleja-Agius J., Jauniaux E., Muttukrishna S. Inflammatory cytokines in maternal circulation and placenta of chromosomally abnormal first trimester miscarriages // Clin Dev Immunol. - 2012. doi: 10.1155/2012/175041

79. Caniggia I., Mostachfi H., Winter J., Gassman M., Lye S., Kuliszewski M., Post M. Hypoxia inducible factor 1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta3 // J. Clin. Invest. - 2000. - V. 105. - P. 577-587.

80. Casart Y. Serum levels of IL-6, Il-1b, and human chorionic gonadotropin in pre-eclamptic and normal pregnancy // Gynec. Endocr. - 2007. - V. 23. -P. 300-320.

81. Cao Y., Xu J., Zhang Z. Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: A meta-analysis // Gene. - 2013. - V. 514. - P. 105-111.

82. Chehab N.H., Malikzay A., Appel M., Halazonetis T.D. Chk2/hCds1 functions as a DNA damaging checkpoint in G1 by stabilizing p53 // Genes Dev. -2000. - V. 14. - P. 278-288.

83. Chelbi S.T. Vaiman D. Genetic and epigenetic factors contribute to the onset of preeclampsia // Mol Cell Endocrinol. - 2008. - V. 282. - №1-2. -P. 120-129.

84. Chen C.P., Chen L., Yang S. Functional characterization of the human placental fusogenic membrane protein syncytin 2 // Biol Reprod. - 2008. - V. 79. - №5. - P. 815-823.

85. Choi J., Lee H., Yang T., Kim G.. Effects of hypoxia inducible fac-tors-1a on autophagy and invasion of trophoblasts // Clinical and experimental reproductive medicine, - 2012. - V. 39. - N 2. - P. 73-80.

86. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. -1987. - V. 162. - P. 156-159.

87. Ciacci C., Tortora R., Scudiero O. Early pregnancy loss in celiac women: The role of genetic markers of thrombophilia // Dig Liver Dis. - 2009. -V. 41. - № 10. - P. 717-720.

88. Clough N.C., Roth J.A. Undarstanding immunology. - St. Lois.: Mos-by, 1998. - 456 p.

89. Cochery-Nouvellon E., Nguyen P, Attaoua R, Cornillet-Lefebvre P, Mercier E, Vitry F, Gris JC. Interleukin 10 gene promoter polymorphisms in women with pregnancy loss: preferential association with embryonic wastage // Biol Reprod. - 2009.- V. 80.- P. 1115-1120.

90. Cork B., Tuckerman E.M., Li T.C., Laird S.M Expression of interleu-kin (IL)-11 receptor by the human endometrium in vivo and effects of IL-11, IL-6 and LIF on the production of MMP and cytokines by human endometrial cells in vitro // Mol. Hum. Reprod. - 2002. - V. 8.- P. 841-848.

91. Costeas P., Koumouli A., Giantsiou-Kyriakou A., Papaloizou A., Koumas L. Th2/Th3 cytokine genotypes are associated with pregnancy loss // Hum Immunol. - 2004. - V. 65. - P. 135-141.

92. Cotton A. M., Avila L., Penaherrera M. Inactive X chromosome-specific reduction in placental DNA methylation // Hum Mol Genet. - 2009. - V. 18. - №19. - P. 3544-3552.

93. Coulie P., Cayphas S., Vink A. Interleukin- HP1-related hybridoma and plasmacytoma growth factors induced by lipopolysaccharide in vivo // Eur.J. Immunol. - 1987. - V. 17. - P. 1217-1220.

94. Cowden Dahl K., Fryer B., Mack F., Compernolle V., Maltepe E., Adelman D., Carmeliet P., Simon M. Hypoxia-inducible factors 1a and 2a regulate trophoblast differentiation // Molecular and Cellular Biology. - 2005. - V. 25. - P. 10479-10491.

95. Cybulski C., Wokolorczyk D., Gyrski B. A large germline deletion in the Chek2 kinase gene is associated with an increased risk of prostate cancer // JMG. - 2006. - V. 43. - N. 11. - P.: 863 - 866.

96. Daher S., Mattar R., Gueuvoghlanian-Silva BY. Genetic polymorphisms and recurrent spontaneous abortions: an overview of current knowledge // Am J Reprod Immunol.- 2012.- V. 67. - P. 341-347.

97. Daher S., Shulzenko N., Morgun A. Associations between cytokine gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss // J Reprod Immunol. - 2003. -V. 58. - P. 69-77.

98. Desai N, Sabanegh E, Kim T, Agarwal A. Free radical theory of aging: implications in male infertility // Urology.- 2010. - V. 75. - P. 14.

99. Dey S.K., Lim H., Das S.K., Reese J., Paria B.C., Daikoku T., Wang

H. Molecular Cues to Implantation //Endocr. Rev.- 2004. - V. 25. - P. ,341-373.

172

100. Dimitriadis E., Robb L., liu Y., Enders A., Martin H., Stoikos C., Wallace E., Salamonsen L. IL-11 and IL-11Ralpha immunolocalisation at primate implantation sites supports a role for IL-11 in placentation and fetal development // Reprod Biol Endocrinol. - 2003. - V. 1. - P. 34.

101. Dimitriadis E., White C., Jones R. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation // Human Reproduction Update.-2005. - V.24. - P. 612-628.

102. Diplas A.I. Lambertini L., Lee M. Differential expression of imprinted genes in normal and IUGR human placentas // Epigenetics. - 2009. - V. 4. -№4. - P. 235-240.

103. Dong X., Wang L., Taniguchi K., Wang X, Cunningham J.M. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk // Am J Hum Genet. - 2003. -V. 72. - N. 2. - P. 270-280.

104. Drane P., Compe E., Catez P., Chymkowitch P., Egly J. Selective regulation of vitamin D receptor-responsive genes by TFIIH // M. Mol. Cell. - 2004. - V. 16. - P. 187 - 197.

105. Du T. Association of TNF-alpha promoter polymorphisms with the outcomes of hepatitis B virus infection in Chinese Han population // J Viral Hepatol. - 2006.- V. 13. - P. 618-624.

106. Dubinsky V., Poehlmann T., Suman P., Gentile T., Markert U., Gutierrez G. Role of regulatory and angiogenic cytokines in invasion of trophoblastic cells // American journal of reproductive immunology. - 2010. - V. 63. - P. 193-199.

107. Dumont P., Leu J. I.-J., Pietra A. C. D., George D. L., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential // Nature Genet. - 2003. - V. 33. - P. 357-365.

108. Dumoutier L., Renauld JC. Viral and cellular interleukin-10 (IL-10)-related cytokines: from structures to functions // Eur Cytokine Netw. - 2002.- V. 13.- P. 5-15.

109. El-Maarri O. SIRPH analysis: SNuPE with IP-RP-HPLC for quantitative measurements of DNA methylation at specific CpG sites // Methods Mol Biol. - 2004. - V. 287. - P. 195-205.

110. El-Maarri O., Herbiniaux U., Walter J., Oldenburg J. A rapid, quantitative, non-radioactive bisulfite-SNuPE- IP RP HPLC assay for methylation analysis at specific CpG sites // Nucleic Acids Res. - 2002. - V. 30. - №6.

111. El-Mouatassim S., Stefania Bilotto, Gian Luigi Russo, Elisabetta Tosti and Yves Menezo et al. APEX/Ref-1 (apurinic/apyrimidic endonuclease DNA-repair gene) expression in human and ascidian (Ciona intestinalis) gametes and embryos // Molecular Human Reproduction. 2007. - V. 13. - No 8. - P. 549-556.

112. Engel SM, Olshan AF, Siega-Riz AM, Savitz DA, Chanock SJ. Polymorphisms in folate metabolizing genes and risk for spontaneous preterm and small-for-gestational age birth // Am J Obstet Gynecol. - 2006. -V. 195. - P. 1231-51.

113. Esmon CT. The impact of the inflammatory response on coagulation // Thromb Res. - 2004. - V. 114. - P. 321-327.

114. Estella C., Herrer I., Atkinson S.P., Quiñonero A., Martínez S., Pellicer A., Simón C. Inhibition of histone deacetylase activity in human endome-trial stromal cells promotes extracellular matrix remodelling and limits embryo invasion // PLoS One. - 2012. - V. 7. - I. 1. - P. e30508.

115. Fazleabas A., Kim J. J., Strakova Z. Implantation: embryonic signals and the modulation of the uterine environment - a review // Placenta.-2004. - V. 25.(Suppl. A).- S26-S31.

116. Feldser D, Agani F, Iyer N, Pak B, Ferreira G, Semenza GL. Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha and insulin-like growth factor 2 // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 3915-3918.

117. Fischer C., Mazzone M., Jonckx B., Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug targets for anti-angiogenic therapy? // Nat Rev Cancer. -2008. - V. 8. - P. 942-956.

118. Fitzgerald J., Poehlmann T., Schleussner E., Markert U. Trophoblast invasion: the role of intracellular cytokine signaling via signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) // Hum Reprod Update.- 2008.- V. 14.- P. 335344.

119. Ford H., Schust D. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis and therapy // Rev Obstet Gynecol. - 2009. - V. 2. - P. 76-83.

120. Forges T., Monnier-Barbarino P., Alberto J., Gue'ant-Rodriguez R. Impact of folate and homocysteine metabolism on human reproductive health // Human Reproduction Update. - 2007. - V. 13. - N .3. - P. 225-238.

121. Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes // Semin Vasc Med. - 2005. - V. 5. - P. 77-86.

122. Frendo J-L, Cronier L, Bertin G, Guibourdenche J, Vidaud M, Evain-Brion D and Malassine A. Involvement of connexin 43 in human trophoblast cell fusion and differentiation // J Cell Sci. - 2003. - V. 116. - P. 3413-3421.

123. Frendo JL, Oliver D, Cheynet V, Blond JL, Bouton O, Vidaud M, Rabreau M, Evain-Brion D, Mallet F. Direct involvement of HERV-W Env glycoprotein in human trophoblast cell fusion and differentiation // Mol Cell Biol. -2003. - V. 23. - P. 3566-3574.

124. Fryer B., Simon M. Hypoxia, HIF and the placenta // Cell Cycle. -2006. - V. 5. - P. 495-498.

125. Fukuda R, Hirota K, Fan F, Jung Y, Ellis L, Semenza GL. Insulin-like growth factor 1 induces hypoxia-inducible factor 1 mediated vascular endothelial growth factor expression, which is dependent on MAP kinase and phosphatidylin-ositol 3-kinase signaling in colon cancer cells // J. Biol. Chem. -2002. - V. 277. -P. 38205-38211.

126. Gaughan D., Kluijtmans L., Barbaux S. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations // Atherosclerosis. - 2001. - V. 157. - P. 451-456.

127. Gava M, Kayaki E, Bianco B, Teles J, Christofolini D, Pompeo A, Glina S, Barbosa C. Polymorphisms in folate-related enzyme genes in idiopathic infertile Brazilian men // Reprod Sci. - 2011. - V. 18. - P. 267.

128. Giaccia A., M. Simon and R. Johnson. The biology of hypoxia: the role of oxygen sensing in development, normal function, and disease // Genes and Development. 2004. - V. 18. -P. 2183-2194.

129. Gimenez J., Montgiraud C., Oriol G. Comparative methylation of ERVWE1/syncytin-1 and other human endogenous retrovirus LTRs in placenta tissues // DNA Res. - 2009. - V. 16. - №4. - P. 195-211.

130. Girardin E., Grau G TNF and IL-1 in the serum of children with severe infection purpura // N Engl J Med. - 1988. - V. 319. - P. 397-400.

131. Goldman-Wohl D. and S. Yagel. Regulation of trophoblast invasion: From normal implantation to preeclampsia // Molecular and cellular endocrinology. - 2002. - V. 187. - P. 233-238.

132. Goodman C., Coulam C., Jeyendran R., Acosta V., Roussev R. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? // Am J Reprod Immunol. - 2006. - V. 56. - P. 230-236.

133. Grimaldi L., Casadei V., Ferri C. Association of early-onset Alzheimers disease with an interleukin-1 alpha gene polymorphism // Ann Neurol. - 2000.- V. 47.- P. 361-365.

134. Grimberg J, Nawoschik S, Belluscio L, McKee R, Turck A, Eisenberg A. A simple and efficient non-organic procedure for the isolation of genomic DNA from blood // Nucleic Acids Res. - 1989. - V. 17. - P. 8390.

135. Gueant J., Candito M., Andres E. Familial pernicious anaemia with hyperhomocysteinaemia in recurrent early pregnancy loss // Thromb Haemost. -2003. - V. 92. - P. 1147-1149.

136. Guo J.U., Su Y., Zhong C., Ming G.L., Song H. Hydroxylation of 5-methylcytosine by TET1 promotes active DNA demethylation in the adult brain // Cell. - 2011. - V. 145. - P.:423-434.

137. Gupta S, Agarwal A, Banerjee J, Alvarez JG. The role of oxidative stress in spontaneous abortion and recurrent pregnancy loss: A systematic review // Obstet Gynecol Surv. - 2007. - V. 62. - P. 335-347.

138. Halasz M., Polgar B., Berta G., Czimbalek L., Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor differentially regulates trophoblast and tumor invasion by altering matrix metalloproteinase activity // Cell Mol Life Sci. -

2013. - V. 70. - I. 23. - P. 4617-30.

139. Harvey A., A. Santos, M. Kirstein, K. Kind, B. Fischer and J. Thompson. Differential expression of oxygen-regulated genes in bovine blastocysts // Molecular Reproduction and Development. - 2007. - V. 74. - P. 290-299.

140. Hassold TJ, Burrage LC, Chan ER, Judis LM, Schwartz S, James SJ, Jacobs PA, Thomas NS. Maternal folate polymorphisms and the etiology of human nondisjunction // Am J Hum Genet. - 2001. - V. 69. - N 2. - P. 434-439.

141. Hattori H. p53 shapes genome-wide and cell type-specific changes in microRNA expression during the human DNA damage response // Cell Cycle. -

2014. - V. 13. - N 16. - P. 2572-86.

142. Hefler LA, Tempfer CB, Unfried G, Schneeberger C, Lessl K, Nagele F, Huber JC. A polymorphism of the interleukin-1beta gene and idiopathic recurrent miscarriage // Fertil Steril. - 2001. - V. 76.- P. 377-379.

143. Hellwig-Burgel T, Rutkowski K, Metzen E, Fandrey J, Jelkmann W. Interleukin-1beta and tumor necrosis factor alpha stimulate DNA binding of hypoxia-inducible factor-1 // Blood. - 1999. - V. 94. - P. 1561-1567.

144. Hemminki K., Xu G., Angelini S., Snellman E., Jansen C.T., Lambert B., Hou S.M. XPD exon 10 and 23 polymorphisms and DNA repair in human skin in situ // Carcinogenesis. - 2001. - V. 22. - P. 1185-1188.

145. Herrmann W. The importance of hyperhomocysteinemia as a risk factor for diseases: an overview // Clin Chem Lab Med. - 2001. - V. 39. - P. 666674.

146. Hirasaw R., Feil R. Genomic imprinting and human disease // Essays

Biochem. - 2010. - V. 48. - №1. - P. 187-200.

177

147. Hoeijmakers J.H. Nucleotide excision repair: molecular and clinical implications // DNA Repair Mechanisms Impact on Human Diseases and Cancer / by ed. Jean-Michel H. Vos. - N.Y., Berlin, Heidelberg, Paris, 1995. - P. 126150.

148. Hoffmann D.C., Willenborg S., Koch M., Zwolanek D., Müller S., Becker A.K., Metzger S., Ehrbar M., Kurschat P., Hellmich M., Hubbell J.A., Eming S.A. Proteolytic processing regulates placental growth factor activities // J Biol Chem. - 2013. - V. 21. - P. 17976-1789.

149. Hu W., Zheng T., Wang J. Regulation of Fertility by the p53 Family Members // Genes Cancer. - 2011. - V. 2. - P. 420-430.

150. Huen M., Chen J. The DNA damage response pathways: at the crossroad of protein modifcations // Cell Research. - 2008. - V. 18. - P.:8-16.

151. Huizinga T., Westendorp R., Bollen E., Keijsers V., et al. THF-alpha promoter polymorphisms, production and susceptibility to multiple sclerosis in different groups of patients // J Neuroimmunol. - 1997. - V. 72.- P. 149-153.

152. Hustin J., Jauniaux E., Schaaps JP. Histological study of the materno-embryonic interface in spontaneous abortion // Placenta. - 1990. - V. 11. - P. 477-486.

153. Ietta F., Wu Y., Winter J., Xu J., Wang J., Post M., Caniggia I.. Dynamic HIF1a regulation during human placental development // Biology of Reproduction. - 2006. - V. 75. - P. 112-121.

154. Illsley N., Caniggia I., Zamudio S. Placental metabolic reprogramming: do changes in the mix of energy-generating substrates modulate fetal growth? // The International journal of developmental biology. - 2010. - V. 54. -P. 409-419.

155. Ingrosso D., Cimmino A., Perna A. Folate treatment and unbalanced methylation and changes of allelic expression induced by hyperhomocys teinaemia in patients with uraemia // Lancet. - 2003. - V. 361. - P. 1693-1699.

156. Isotalo P. A., Wells G. A., Donnelly J. G. Neonatal and fetal

methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of

178

C677T and A1298C mutations // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - V.67. - P. 986990.

157. Ito S., Tan L.J., Andoh D., Narita T., Seki M., Hirano Y., Narita K., Kuraoka I., Hiraoka Y., Tanaka K. MMXD, a TFIIH-independent XPD-MMS19 protein complex involved in chromosome segregation // Mol. Cell. - 2010. - V. 39. - P. 632-640.

158. Ivanov P., Komsa-Penkova R., Ivanov L. Plasminogen activator inhibitor type 1 activity in women with unexplained very early recurrent pregnancy loss // Akush Ginekol. - 2010. - V. 5. - P. 3-8.

159. Ivashchenko A. Binding Sites of miR-1273 Family on the mRNA of Target Genes // Biomed Res Int. - 2014. - 620530.

160. Iyer N., L. Kotch F. Agani S. Leung E. Laughner R. Wenger M. Gassmann J. Gearhart A. Lawler A. Yu and G. Semenza. Cellular and developmental control of O2 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1a. // Genes and Development. - 1998. - V. 12. - P. 149-162.

161. Jackson S. P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease // Nature. - 2009. - V. 461. - N. 7267. - P.: 1071-1078.

162. Jacques P., Bostom A., Wilson P. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort // Am J Clin Nutr. - 2001. - V. 73. - P. 613-621.

163. Jaroudi S., Kakourou G., Cawood S., Doshi A., Ranieri D., Serhal P., Harper J., Sengupta S. Expression profiling of DNA repair genes in human oocytes and blastocysts using microarrays // Human Reproduction. 2009. - V .24. - N.10. - P. 2649-2655.

164. Jauniaux E, Burton GJ. Pathophysiology of histological changes in early pregnancy loss // Placenta. - 2005. - V. 26.- P.114-123.

165. Jauniaux E, Poston L, Burton G. Placental-related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution // Hum. Reprod. - 2006. - V. 12. - P. 747-755.

166. Jauniaux E, Watson A, Burton GJ. Evaluation of respiratory gases and acid-base gradients in fetal fluids and uteroplacental tissue between 7 and 16 weeks // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001.- V. 184. - P. 998-1003.

167. Jauniaux E, Zaidi J, Jurkovic D, Campbell S, Hustin J. Comparison of colour Doppler features and pathologic findings in complicated early pregnancy // Hum. Reprod. - 1994. - V. 9. - P. 243-247.

168. Jeddi-Tehrani M, Torabi R, Zarnani AH, Mohammadzadeh A, Arefi S, Zeraati H, Akhondi MM, Chamani-Tabriz L, Idali F, Emami S, Zarei S. Analysis of plasminogen activator inhibitor-1, integrin beta3, Beta fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in Iranian women with recurrent pregnancy loss // Am J Reprod Immunol. - 2011. - V. 66. - P. 149-56.

169. Jessie A., Sarah M., William. Association of Plasminogen Activator Inhibitor-Type 1 (-675 4G/5G) Polymorphism with Pre-Eclampsia: Systematic Review // PLoS ONE. - 2013. - V 8. - P. 56- 65.

170. Ji C., Kaplowitz N. Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and alcoholic liver injury // World J. Gastroenterol.- 2004. - V. 10. -P. 1699-1708.

171. Kamali-Sarvestani E, Zolghadri J, Gharesi-Fard B, Sarvari J. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to recurrent pregnancy loss in Iranian women // J Reprod Immunol. - 2005.- V. 65.- P. 171-178.

172. Kasahara M., Osawa K., Yoshida K., Miyaishi A., Osawa Y., Inoue N., Tsutou A., Tabuchi Y., Tanaka K., Yamamoto M., Shimada E., Takahashi J. Association of MUTYH Gln324His and APEX1 Asp148Glu with colorectal cancer and smoking in a Japanese population // J Exp Clin Cancer Res. - 2008. - V. 27. -N. 1. - P. 1 - 49.

173. Kaur A., Kaur A. Recurrent pregnancy loss: TNF-a and IL-10 polymorphisms // J Hum Reprod Sci. - 2011. - V. 4. - P. 91-94.

174. Kelly T, Neaga O, Schwahn B, Rozen R, Trasler J. Infertility in 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)-deficient male mice is partially al-

leviated by lifetime dietary betaine supplementation // Biol Reprod. - 2005. - V. 72. - P. 667.

175. Khadzhieva MB, Lutcenko NN, Volodin IV, Morozova KV, Salnikova LE. Association of oxidative stress-related genes with idiopathic recurrent miscarriage // Free Radic Res. - 2014. - V. 48. - P. 534-541.

176. Kimber S. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology // Reproduction. - 2005. - V. 130. - P. 131-145.

177. Kind K., Collett R., Harvey A., Thompson J. Oxygen regulated expression of GLUT 1, GLUT 3, and VEGF in the mouse blastocyst // Molecular Reproduction and Development. - 2005. - V. 70. - P. 37-44.

178. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M. Interleukin-6 family of cytokines and gp130 // Blood. - 1995. - V. 86.- P. 1243-1254.

179. Knerr I, Huppertz B, Weigel C, Dotsch J, Wich C, Schild RL, Beckmann MW, Rascher W. Endogenous retroviral syncytin: compilation of experimental researgh on syncytin and its possible role in normal and disturbed human placentogenesis // Mol Human Reprodaction. - 2004. - V. 581-588.

180. Kokawa K, Shikone T, Nakano R. Apoptosis in human chorionic villi and decidua during normal embryonic development and spontaneous abortion in the first trimester // Placenta. - 1998. - V. 19. - P. 21-26.

181. Konkel M., Batzer M. A mobile threat to genome stability: The impact of non-LTR retrotransposons upon the human genome // Semin Cancer Biol. - 2010. - V. 20. - №4. - P. 211-221.

182. Krieg S., Fan X., Hong Y., Sang Q.X., Giaccia A., Westphal L.M., Lathi R.B., Krieg A.J., Nayak N.R. Global alteration in gene expression profiles of deciduas from women with idiopathic recurrent pregnancy loss // Mol Hum Reprod. - 2012. - V. 18. - P. 442-450.

183. Krussel J. S., Bielfeld P., Polan M. L., Simon C. Regulation of embryonic implantation //Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - V. 110.-(Suppl. 1).- S2-S9.

184. Kudaka W, Oda T, Jinno Y, Yoshimi N, Aoki Y. Cellular localization of placenta-specific human endogenous retrovirus (HERV) transcripts and their possible implication in pregnancy - induced hypertension // Placenta. - 2007. - V. 29. - P. 282-289.

185. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications / Kujovich J.L. // Am. J. Obstet. Cynecol. - 2004. - V. 191. - P. 412-424.

186. Kumar A., Mills J.L., Ambroggio X., Signore C., Dzutsev A.// Evr.Jorn. of Hum. Gen. - 2012. - Vol. 20. - P.: 626 - 631.

187. Laanpere M, Altmae S, Stavreus Folate-mediated one-carbon metabolism and its effect on female fertility and pregnancy viability // Nutr Rev. - 2010. - V. 68. - P. 99-113.

188. Lane D.A., Grant P.J., Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. - 2000. - V. 95. - P. 2693-2703.

189. Lash G., Otun H., Innes B. Inhibition of trophoblast cell invasion by TGFB1, 2 and 3 is associated with a decrease in active proteases // Biol Reprod. -2005.- V. 73. - P. 374-381.

190. Laughner E, Taghavi P, Chiles K, Mahon P, Semenza GL. HER2 (neu) signaling increases the rate of hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) synthesis: novel mechanism for HIF-1 mediated vascular endothelial growth factor expression // Mol. Cell Biol. - 2001. - V. 21. - P. 3995-4004.

191. Lazzerini P.E. Hyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity // Autoimmun Rev. - 2007. - V. 6(7). - P. 503-509.

192. Lebedev I.N., Tolmacheva E.N., Sazhenova E.A., Kashevarova A.A. Epigenetic and cytogenetic mechanisms for chromosomal mosaicism arising in human spontaneous abortions // Hum. Reprod. - 2006. - V. 21. Suppl. 1. P. i14-i15.

193. Lee H., Jeong Y., Lee S. Association study of four polymorphisms in three folate-related enzyme genes with non-obstructive male infertility // Human Reproduction. - 2006. - V. 21. - N.12. - P. 3162-3170.

194. Lee H.H., Hong S.H., Shin S.J., Ko J.J., Oh D., Kim N.K. Association study of vascular endothelial growth factor polymorphisms with the risk of recurrent spontaneous abortion // Fertil Steril. - 2010. - V. 93. - P. 1244-1247.

195. Lee X., Keith, Stumm N. Downregulation of placental syncytin expression and abnormal protein localization in pre-eclampsia // Placenta. - 2001. - V. 22. - №10. - P. 808-812.

196. Lessey BA. Endometrial receptivity and the window of implantation // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2000. - V. 14. - P. 775-788.

197. Lessey BA, Damjanovich L, Coutifaris C, Castelbaum A Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle // J Clin Invest. - 1992. - V. 90. - P. 188-195.

198. Levi M., Van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation // Trends Cardiovasc Med. - 2005. - V. 15. - P. 254-259.

199. Li F., Devi Y., Bao L., Mao J., Gibori G. Involvement of cyclin D3, CDKN1A 9h210, and BIRC5 (Survivin) in interleukin 11 stimulation of decidualization in mice // Biol. Reprod.-2008.- V. 78.- P. 127-133.

200. Li T.C., Spuijbroek M.D., Tuckerman E. et al. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage // BJOG. - 2000. - V. 107. - P.

1471-1479.

201. Lindblad B., Zaman S., Malik A. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2005. - V. 84. - № 11. - P. 1055-1061.

202. Linjawi S., Li T., Tuckerman E., Blakemore A., Laird S. Expression of interleukin-11 receptor alpha and interleukin-11 protein in the endometrium of normal fertile women and women with recurrent miscarriage // J. Reprod. Immunol.-2004.-V. 64.-P. 145-155.

203. Liu C., Wang J., Zhou S. Association between -238 but not -308 polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha)v and unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA) in Chinese population // Reprod Biol Endocrinol. -2010. -V. 8. - P. 114.

204. Livak K., Schmittgen T. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real- Time Quantitative PCR and the 2"AACT Method // METHODS. - 2001.

- V. 25. - P. 402-408.

205. Ljunger E., Cnattingius S., Lundin C., Anneren G. Chromosomal anomalies in first-trimester miscarriages // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2005. -V. 84. - P. 1103-1107.

206. Lord P. Expressions of IL-1a and ß genes by human blood polymorphonuclear leukocytes // J. Clin. Invest. - 1991. - V. 87. - P. 1312-1321.

207. Luizon M.R., Sandrim V.C., Palei A.C., Lacchini R., Cavalli R.C., Duarte G., Tanus-Santos J.E. Epistasis among eNOS, MMP-9 and VEGF maternal genotypes in hypertensive disorders of pregnancy // Hypertens Res. - 2012. V. -35.

- I. 9. - P. - 917-21.

208. Lyman S., Aster R.H., Visentin G.P., Newman P.J. Polymorphism of human platelet membrane glycoprotein IIpb associated with the Baka/Bakb aiioantigen system // Blood. - 1990. - V. 75. - P 2343-2348.

209. Lyu SW, Song H, Yoon JA, Chin MU, Sung SR, Kim YS, et al. Tran-scriptional profi ling with a pathway-oriented analysis in the lacental villi of unexplained miscarriage // Placenta. - 2013. - V. 34. - P. 133-140.

210. Ma X., Xu LJ, Wang J, Xian MM, Liu M.Association of IL-1ß and IL-6 gene polymorphisms with recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population // Int J Immunogenet. -2012.- V. 39.- P. 15-9.

211. Malassine A, Blaise S, Handschuh K, Lalucque H, Dupressoir A, et al. Expression of the fusogenic HERV-FRD Env glycoprotein (syncytin 2) in human placenta is restricted to villous cytotrophoblastic cells // Placenta. - 2007. - V. 28.

- P. 185-191.

212. Maltepe E., G. Krampitz K. Okazaki K. Red-Horse W. Mak, M. Simon amd S. Fisher. Hypoxia-inducible factor-dependent histone deacetylase activity determines stem cell fate in the placenta // Development. - 2005. - V. 132. - P. 3393-3403.

213. Mangale S. S., Reddy, K. V. Expression pattern of integrins and their ligands in mouse feto-maternal tissues during pregnancy //Reprod. Fertil. -2007.-V. 19.-P. 452-460.

214. Marcel V., Ghayad S., Belin S. p53 Acts as a Safeguard of Transla-tional Controlby Regulating Fibrillarin and rRNAMethylation in Cancer // Cancer Cell. - 2013. -№ 24. -P. 318-330.

215. Marwood M., Visser K., Salamonsen L., Dimitriadis E. Interleukin-11 and leukemia inhibitory factor regulate the adhesion of endometrial epithelial cells: implications in fertility regulation // Endocrinol. - 2009. - V. 150.-P. 2915-2923.

216. Matouskova M., Blazkova J., Pajer P. CpG methylation suppresses transcriptional activity of human syncytin-1 in non-placental tissues// Exp Cell Res. - 2006. - V. 312. - №7. - P. 1011-1020.

217. Matsuoka S, Ballif B.A, Smogorzewska A, et al. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage // Science. - 2007. - V. 316. - P.: 1160-1166.

218. May A., Kirchner R., Mu'ller H., Hartmann P., El Hajj N., Tresch A., Zechner U., Mann W., Haaf T. Multiplex RT-PCR Expression Analysis of Devel-opmentally Important Genes in Individual Mouse Preimplantation Embryos and Blastomeres // Biology of Reproduction. - 2009. - V. 80, P. 194-202.

219. Mehrotra S., Maqbool S., Kolpakas A., Murnen K., Calvi B. Endocycling cells do not apoptose in response to DNA rereplication genotoxic stress // Genes & development.- 2008. - V. 22, - P. 3158-3171.

220. Mendelsohn J. The Molecular Basis of Cancer. Philadelphia: Saunders, 2008. - 757 p.

221. Menezo Y. J., Russo G., Tosti E., Mouatassim S., Benkhalifa M. Expression profile of genes coding for DNA repair in human oocytes using pangenomic microarrays, with a special focus on ROS linked decays // J Assist Reprod Genet. 2007. - V. 24. - P. 513-520.

222. Menkhorst E., Salamonsen L., Robb L., dimitriadis E. IL11 antagonist inhibits uterine stromal differentiation causing pregnancy failure in mice // Biol Reprod. 2009. - V. 80.- P. 920-927.

223. Mi S, Lee X, Li X, Veldman GM, Finnerty H, Racie L, La Vallie E, Tang X, Edourd P, Howes S, Keith JC, McCoy JM. Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis // Nature. - 2000. -V. 403. - P. - 785-789.

224. Mikael L.G., Pancer J, Wu Q, Rozen R. Disturbed one-carbon metabolism causing adverse reproductive outcomes in mice is associated with altered expression of apolipoprotein AI and inflammatory mediators PPARa, interferon-y, and interleukin-10 // J Nutr. - 2012. - V. 142. - P. 411-418.

225. Mikkelsson J., M. Perola, P. Laippala [et al.] The GPIIIa (beta3 integ-rin) PLA polymorfism in the early development of coronary atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. - 2000. - V. 36. - P. 1317-1323.

226. Morales C., Sanchez A., Bruguera J. Cytogenetic study of spontaneous abortions using semi-direct analysis of chorionic villi samples detects the broadest spectrum of chromosome abnormalities // Am J Med Genet. - 2008. - V. 146A. - P. 66-70.

227. Moslehi R, Kumar A, Mills JL, Ambroggio X, Signore C, Dzutsev A. Phenotype-specific adverse effects of XPD mutations on human prenatal development implicate impairment of TFIIH-mediated functions in placenta // Eur J Hum Genet. - 2012. - V. 20. - P. 626-631.

228. Mtiraoui N., Zammiti W., Ghazouani L. Methylenetetrahidrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and changes in homocysteine concentrations in women with idiopathic recurrent pregnancy losses // Reproduction. -2006. - V. 131. - N. 2. - P. 395-401.

229. Muetze S., Kapagerof A., Vlachopoulos L., Eggermann T., Kaufmann P., Zerres K., Rath W., Rudnik-Schoeneborn S. Mutation analysis of the growth factor genes PlGF, Flt1, IGF-I, and IGF-IR in intrauterine growth restriction with

abnormal placental blood flow // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2010. - V. 23. -P. 142-147.

230. Muir A.. Lever A., Moffett A. Human endogenous retrovirus-W envelope (syncytin) is expressed in both villous and extravillous trophoblast populations // J Gen Virol. - 2006. - V. 87. - №Pt 7. - P. 2067-2071.

231. Muller P.A. Vousden K. Mutant p53 in Cancer: New Functionsand Therapeutic Opportunities // Cancer Cell. - 2014. -№ 25. -P. 304-317.

232. Na K., Lee H., Choi J., Eun J., Nam S., Yoon T., Kim G. Dynamic alterations in integrin alpha4 expression by hypoxia are involved in trophoblast invasion during early implantation // Journal of Cellular Biochemistry. - 2012. - V. 113. - P. 685-694.

233. Nagalakshmi M., Murphy E., McClanahan T. Expression patterns of IL-10 ligands and receptor gene amilies provide leads for biological characterization // Int. Immunopharmacol. 2004. - V. 4. - P. 577-592.

234. Nair R., Khanna A., Singh K. MTHFR C677T polymorphism and recurrent early pregnancy loss risk in north Indian population // Reprod Sci. - 2012. - V. 19. - P. 210-215.

235. Nath S, Moghe M, Chowdhury A, Godbole K, Godbole G, Doiphode M, et al. Is germline transmission of MAD2 gene deletion associated with human fetal loss? // Mol Hum Reprod. - 2012.- V. 18. - P. 554-562.

236. Nawroth PP, Stern DM. Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor // J Exp Med. - 1986. - V. 163. - P. 740-745.

237. Newman P.J. Platelet alloantigens: cardiovascular as well as immunological risk factor // Lancer. - 1997. - V. 349. - P. 370-384.

238. Newman P.J., Derbest R.S., Aster R.H. The human platelet alloantigens, are associated with a leucine 33/prolin 33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein ffla, andare distinguishable bay DNA typing // J. Clin. Invest. - 1989. - V. 83. - P. 1778-1781.

239. Nicol C, Zielenski J, Tsui L, Wells PG. An embryoprotective role for glucose-6-phosphate dehydrogenase in developmental oxidative stress and clinical teratogenesis // FASEB J. - 2000. - V. 14. - P. 111-127.

240. Nishi H, Nakada T, Hokamura M, Osakabe Y, Itokazy O, Huang L, Isaka K. HIF-1 transactivates TGF-beta3 in trophoblast // Endocrinology. - 2004.

- V. 145. - P. 4113-4118.

241. Noris P., Simsek S., de Bruijne-Admirall L.G., a new low-frequency platelet-specific antigen localized on glycoprotein IIb, is associated with neonatal alloimmune thrombocytopenia // Blood. - 1995. - V. 86. - P. 1019-1026.

242. Novakovic B., Rakyan V., Ng H. Specific tumour-associated methylation in normal human term placenta and first-trimester cytotrophoblasts // Mol Hum Reprod. - 2008. - V. 14. - №9. - P. 547-554.

243. Nowak E., Galilejczyk A., Sypniewski D., Bednarek I. MMP-9 directed shRNAs as relevant inhibitors of matrix metalloproteinase 9 activity and signaling // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2013. - V. 67. - P. 742-9.

244. Oezoernek M., Bielfeld P., Kruessel J. Interferon y and interleukin 10 levels in preimplantation embryo culture media // J Ass Reprod Gen.- 1995. - V. 12.- P. 590-593.

245. Okahara G, Matsubara S, Oda T, Sugimoto J, Jinno Y, Kanaya F. Expression analyses of human endogenous retroviruses (HERVs): tissue-specific and development stage-dependent expression of HERVs // Genomics. - 2004. - V. 84.

- P. 982-990.

246. Onogi A., Naruse K., Sado T., Tsunemi T., Shigetomi H., Noguchi T., Yamada Y., Akasaki M., Oi H., Kobayashi H. Hypoxia inhibits invasion of extravillous trophoblast cells through reduction of matrix metalloproteinase (MMP)-2 activation in the early first trimester of human pregnancy // Placenta. -2011. - V. 32. - P. 665-670.

247. Orsted D. D., Bojesen, S. E., Tybjaerg-Hansen, A., Nordestgaard, B. G. Tumor suppressor p53 Arg72Pro polymorphism and longevity, cancer survival,

and risk of cancer in the general population // J. Exp. Med. - 2007. - V. 204. - P. 1295 - 1301.

248. Otun H., Lash G., Bulmer J.Inhibition of first trimester human extravillous trophoblast invasion by TNF and IFNG // Placenta.- 2003.- V. 24.-A67.

249. Paiva P., Menkhorst E., Salamonsen L., Dimitriadis E. Luekemia inhibitory factor and interleukin-11: critical regulators in the establishment of pregnancy // Cytok. Growth factor rev.- 2009. - V. 20. - P. 319-328.

250. Palei A.C., Sandrim V.C., Duarte G., Cavalli R.C., Gerlach R.F., Tanus-Santos J.E. Matrix metalloproteinase MMP-9 genotypes and haplotypes in preeclampsia and gestational hypertension // Clin Chim Acta. - 2010. - V. -411. -I. 11-12. - P. 874-7.

251. Palei A.C., Sandrim V.C., Amaral L.M., Machado J.S., Cavalli R.C., Lacchini R., Duarte G., Tanus-Santos J.E. Effects of matrix metalloproteinase MMP-2 polymorphisms on responsiveness to antihypertensive therapy of women with hypertensive disorders of pregnancy // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2012.

- V. 111. - I. 4. - P. 262-7.

252. Papazoglou D., Galazios G., Papatheodorou K., Liberis V., Papanas N., Maltezos E., Maroulis G.B. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil Steril. - 2005. - V. 83. - P. 959-963.

253. Patel J., Landers K., Mortimer R., Richard K. Regulation of hypoxia inducible factors (HIF) in hypoxia and normoxia during placental development // Placenta. - 2010. - V. 31. - P. 951-957.

254. Pereza N., Ostojic S., Volk M., Kapovic M., Peterlin B. Matrix metalloproteinases 1, 2, 3 and 9 functional single-nucleotide polymorphisms in id-iopathic recurrent spontaneous abortion // Reprod Biomed Online. - 2012. - V. 24.

- N. - 5. - P. 567-75.

255. Petrie A., Bulman J.S., Osborn J.F. Further statistics in dentistry. Part 8: systematic reviews and meta-analyses // British Dental Journal. -2003. - V. 194. - P. 73-78.

256. Pietrowski D., Bettendorf H., Keck C., Burkle B., Unfried G., Riener E., Hefler L., Tempfer C. Lack of association of TNF-alpha gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss in Caucasian women // J Reprod Immunol. - 2004.-V. 61. - P. 51-58.

257. Poehlmann A., Roessner A. Importance of DNA damage checkpoints in the pathogenesis of human cancers // Pathology - Research and Practice. -2010. - V. 206, Issue 9. - P. 591-601.

258. Potgens A.J., Drewlo S., Kokozidou M., Kaufmann P. Syncytin: the major regulator of trophoblast fusion? Recent developments and hypotheses on its action // Hum Reprod Update. - 2004. - V. 10. - №6. - P. 487-496.

259. Prakash A., Li TC., Tuckerman E. et al. A study of luteal phase expression of inhibin, activin, and follistatin subunits in the endometrium of women with recurrent miscarriage // Fertil Steril. - 2006. - V. 86. - P. 1723-1730.

260. Prakash A., Tuckerman E., Laird S. A preliminary study comparing the endometrial expression of inhibin, activin and follistatin in women with a history of implantation failure after IVF treatment and a control group // BJOG. -2008. - V. 115. - P. 532-537.

261. Prigoshin N. ,Tambutti M., Larriba J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss of unknown cause // Am J Reprod Immunol.- 2004.-V. 52.- P. 36-41.

262. Pringle K., Kind K., Sferruzzi-Perri A., Thompson J., Roberts C. Beyond oxygen: complex regulation and activity of hypoxia inducible factors in pregnancy // Human Reproduction Update. - 2010. - V. 16. - P. 415-431.

263. Prins JR, Gomez-Lopez N, Robertson SA. Interleukin-6 in pregnancy and gestational disorders // J Reprod Immunol.- 2012.- V. 95.- P. 1-14.

264. Qumsiyeh M.B., Kim K.R., Ahmed M.N., Bradford W. Cytogenetics

and mechanisms of spontaneous abortions: increased apoptosis and decreased cell

190

proliferation in chromosomally abnormal villi // Cytogenetics and Cell Genetics. -2000. - V. 88. - P. 230-235.

265. Rai R.S., Regan L., Clifford K. Antiphospholipid antibodies and beta 2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach // Hum Reprod. - 1995. - V. 10. - P. 2001-2005.

266. Rajakumar A., Conrad KP. Expression, ontogeny, and regulation of hypoxia-inducible transcription factors in the human placenta // Biology of Reproduction. - 2000. - V. 63. - P. 559-569.

267. Ralph S.G., Rutherford A.J., Wilson J.D. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study // BMJ.

- 1999. - V. 319. - P. 220-223.

268. Raman R, Narayan G. 5-Aza deoxyCytidine-induced inhibition of differentiation of spermatogonia into spermatocytes in the mouse // Mol Reprod Dev.

- 1995. - V. 42. - P. 284.

269. Reid J., Simpson N., Walker R., Economidou O., Shillito J., Gooi H., Duffy S. Walker J. The carriage of pro-inflammatory cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss // Reprod Immunol.- 2001.-V. 45.- P. 35-40.

270. Reik W., Dean W., Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development //Science. - 2001. - T. 293. - №. 5532. - C. 1089-1093.

271. Reitsma W. Pelvic high-grade serous carcinoma in women with a BRCA1/2 mutation. Carcinogenesis and early diagnosis.Thesis, University of Groningen, the Netherlands, 2013.

272. Renaud S., Cotechini T., Quirt J., Macdonald-Goodfellow S., Othman M., Graham C. Spontaneous pregnancy loss mediated by abnormal maternal inflammation in rats is linked to deficient uteroplacental perfusion // The Journal of Immunology. - 2011. - V. 186. - P. 1799-1808.

273. Rey E., Kahn S., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. - 2003. - V. 361. - P. 901-908.

274. Richardson E., Stockwell S.R., Aherne W., Cuomo M.E., Mittnacht S. Mechanism-based screen establishes signalling framework for DNA damage-associated G1 checkpoint response .// PLoS ONE. - 2012. - V. 7. - Issue 2.

275. Rodger M., Betancourt M., Clark P. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies // PLoS Med. - 2010. - V. 7. - P. 267-276.

276. Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N.M. Hardy-Weinberg Equilibrium Testing of Biological Ascertainment for Mendelian Randomization Studies // American Journal of Epidemiology Advance Access. - 2009. DOI 10.1093/aje/kwn359.

277. Rousseaux J, Rousseaux-Prevost R. Molecular localization of free thiols in human sperm chromatin // Biol Reprod. - 1995. - V. 52. - P. 1066.

278. Ruder E.H., Hartman T.J., Goldman M.B. Impact of oxidative stress on female fertility // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2009. - V. 21. - P. 219-222.

279. Rull K., Nagirnaja L.,Laan M. Genetics of recurrent miscarriage: challenges, current knowledge, future directions // Frontiers in Genetics. - 2012. - V. 3. - No. 34.

280. Ruzzi L, Ciarafoni I, Silvestri L, Semeraro ML, Abeni D. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss // Fertil Steril. -2005. -V. 83. - P. 511-512.

281. Sachdeva M. Zhu S., Wu F. p53 represses c-Myc through induction of the tumor suppressor miR-145 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - № 106. - P. 3207-3212.

282. Sacks G., Clover L., Bainbridge D. Flow cytometric measurement of intracellular th1 and th2 cytokine production by human villous and extravillous cytotrophoblast // Placenta.- 2001.- V. 22.- P. 550-559.

283. Safarinejad M, Shafiei N, Safarinejad S. Relationship between genetic polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase (C677T, A1298C, and

G1793A) as risk factors for idiopathic male infertility // Reprod Sci. - 2011. - V. 18. - P. 304.

284. Saijo Y., Sata F., Yamada H., Kondo T. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the interleukin-6 gene and the risk of recurrent pregnancy loss in Japanese women // Fertil Steril. - 2004. - V. 81. - P. 374-378.

285. Salamonsen L., Dimitriadis E, Robb L. Cytokines in implantation // Semin Reprod Med. - 2000.- V. 18.- P. 299-310.

286. Sata F, Yamada H, Kondo T, Gong Y, Tozaki S, Kobashi G, Kato E, Fujimoto S, Kishi R. Glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss // Mol. Hum. Reprod. - 2003. - V. 9. - P.165-169.

287. Sawai K. Matsuzaki N., Okada T. et al. Human decidual cell biosynthesis of leukaemia inhibitory factor: regulation by decidual cytokines and steroid hormones // Biol Reprod.- 1997. - V. 56. - P. 1274-1280.

288. Scaldaferri F, Sans M, Vetrano S, Graziani C Crucial role of the protein C pathway in governing microvascular inflammation in inflammatory bowel disease // J Clin Invest. - 2007. - V. 117. - P. 1951-1960.

289. Schafer-Somi S. Cytokines during early pregnancy of mammals: a review // Anim. Reprod. Sci. - 2003. - V. 75. - N. 1-2. - P. 73-94.

290. Schwippert-Houtermans B., Strapatsakis S., Roesen H. Evaluation of an antibody-based genotype classifi-cation of the platelet fibrinogen receptor (GPIIb/IIIa) // Cytometry. - 2001. - V. 46. - P. 238-242.

291. Scifres C., Nelson D. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death // J Physiol. - 2009. - V. 587. - P. 3453-3458.

292. Sengupta S., Mitra S., Bhakat K.K. Dual Regulatory Roles of Human AP-Endonuclease (APE1/Ref-1) in CDKN1A/p21 Expression // PLoS ONE. -2013. - V. 8. - :e68467.

293. Shamsi M, Venkatesh S, Kumar R. Antioxidant levels in blood and seminal plasma and their impact on sperm parameters in infertile men // Indian J Biochem Biophys. -2010. - V. 47. - P. 38.

294. Sharma P., Senthilkumar R.D., Brahmachari V. Mining literature for a comprehensive pathway analysis: A case study for retrieval of homocysteine related genes for genetic and epigenetic studies // Lipids Health Dis. - 2006. - V. 5. -P. 1.

295. Shi Q, Hu M, Luo M, Liu Q, Jiang F, Zhang Y, et al. Reduced expression of Mad2 and Bub1 proteins is associated with spontaneous miscarriages // Mol Hum Reprod . - 2011. - V. 17. - P. 14-21.

296. Sibai B., Dekker G., Kupferminc M. Pre-eclampsia // Lancet. - 2005. - V. 365. - P. 785-799.

297. Simoes R. Association of TNF a-2 and a-8 microsatellite alleles with human papillomavirus and squamous intraepithelial lesions among women in Brazil // J Clin Microb. - 2005. - V. 43. - P. 3932-3937.

298. Simon C., Mercader A., Frances A., Gimeno M. J., Polan M. L., Remohi J., Pellicer A.J. Hormonal regulation of serum and endometrial IL-1 a, IL-1 p and IL-1ra: IL-1 endometrial microenvironment of the human embryo at the apposition phase under physiological and supraphysiological steroid level conditions // Reprod. Immunol.-1996. - V. 31. - P. 165-184.

299. Simon M., Keith B. The role of oxygen availability in embryonic development and stem cell function // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2008. - V. 9. - P. 285-296.

300. Simon C., Rubio C., Vidal F. Increased chromosome abnormalities in human preimplantation embryos after in-vitro fertilization in patients with recurrent miscarriage // Reprod Fertil Dev. - 1998. - V. 10. - P. 87-92.

301. Singh K, Jaiswal D. One-carbon metabolism, spermatogenesis, and male infertility // Reprod Sci. -2013. - V. 20. - P. 622.

302. Slezak R, Laczmanski L, Karpinski P, Reszczynska-Slezak D. The

role of 1691G>A (Leiden) mutation in Factor V gene, 20210G>A in prothrombin

194

gene and677C>T in MTHFR gene in etiology of early pregnancy loss // Ginekol Pol. - 2011. - V. 82. - P. 446-50.

303. Smith M.L., Kumar S. The "Two faces" of Tumor Suppressor p53-revisited/ Smith M.L., Kumar S.// Mol Cell Pharmacol. - 2010. - V. 2. - N. 3. - P: 117-119.

304. Spitz M.R., Wu X., Wang Y., Wang L.E., Shete S., Amos C.I., Guo Z., Lei L., Mohrenweiser H., Wei Q. Modulation of nucleotide excision repair capacity by XPD polymorphisms in lung cancer patients // Cancer Res. - 2001. - V. 61. - P.:1354-1357.

305. Stiehl D, Jelkmann W, Wenger R, Hellwig-Burgel T. Normoxic induction of the hypoxia-inducible factor-1alpha by insulin and interleukin-1beta involves the phosphatidyl-inositol 3-kinase pathway // FEBS Lett. - 2002. - V. 512. - P. 157-162.

306. Steegers-Theunissen R., Van Iersel P., Peer C. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and the timing of investigation // Obstet Gynecol. - 2004. - V. 104. - P. - 336-343.

307. Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C. Genetic association studies of angio-genesis- and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod Update. - 2011. - V. 17. - P. 803-812.

308. Su S.J., Huang L.W., Pai L.S., Liu H.W. Homocysteine at pathophys-iologic concentrations activates human monocyte and induces cytokine expression and inhibits macrophage migration inhibitory factor expression // Nutrition. -2005. - V. 21. - P. 994-1002.

309. Sugino N, Kakata M, Kashida S, Karube A, Takigushi S, Kato H. Decreased superoxide dismutase expression and increased concentrations of lipid peroxide and prostaglandin F (2alpha) in the decidua of failed pregnancy // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - V. 6. - P. 642-647.

310. Summers P.R. Microbiology relevant to recurrent miscarriage // Clin

Obstet Gynecol. - 1994. - V. 37. - P. 722-729.

195

311. Sung P., Bailly V., Weber C.A., Thompson L.H., Prakash L., Prakash S. Human Xeroderma pigmentosum group D gene encodes a DNA helicase // Nature. - 1993. - V. 365. - P. 852-855

312. Szotowski B, Antoniak S, Poller W, Schultheiss HP, Rauch U. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines // Circ Res. - 2005. - V. 96. - P. 1233-1239.

313. Tamura T., Picciano M. Folate and human reproduction // Am J Clin Nutr. - 2006. - V. 83. - P. 993-1016.

314. Tapia-Pizarro A., Argandona F., Palomino W.A., Devoto L. Human chorionic gonadotropin (hCG) modulation of TIMP1 secretion by human endometrial stromal cells facilitates extravillous trophoblast invasion in vitro // Hum Reprod. - 2013. - V. 28. - I. 8. - P. 2215-27.

315. Teebor G.W. Excision base repair // DNA Repair Mechanisms Impact on Human Diseases and Cancer / by ed. Jean-Michel H. Vos. - N.Y., Berlin, Heidelberg, Paris, 1995. - P. 99-123.

316. Tell G., Quadrifoglio F., Tiribelli C., Kelley M.R. The Many Functions of APE1/Ref-1: Not Only a DNA Repair Enzyme // Antioxid. Redox. Signal. - 2009. - V. 11. - P. 601-619.

317. Tempfer C, Unfried G, Zeillinger R, Hefler L, Nagele F, Huber J. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage // Hum. Reprod. - 2001. - V. 16. - P. 1644-1647.

318. Thaxton J., Sharma S. Interleukin-10: a multi-faceted agent of pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - V. 63. - P. 482-491.

319. Tirode F., Busso D., Coin F., Egly J. Reconstitution of the transcription factor TFIIH: assignment of functions for the three enzymatic subunits, XPB, XPD, and cdk7 //Mol. Cell. - 1999. - V. 3. - P.:87 - 95.

320. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk // Journal of Applied Genetics. - 2008. - V. 49. - No. 3. - P. 267-282.

321. Trovo de Marqui AB. Genetic polymorphisms and endometriosis: contribution of genes that regulate vascular function and tissue remodeling // Rev Assoc Med Bras. - 2012. - V. 58. - №5. - I. 620-32.

322. Unfried G., Griesmacher A., Weismuller A. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage // Obstetrics and Gynecology. - 2002. - V. 99. - No. 4. - P. 614-619.

323. Vaiman D. Genetic Regulation of Recurrent Spontaneous Abortion in Humans // Biomed J. - V. 37. - N. 4 DOI: 10.4103/2319-4170.133777.

324. Van der Poll T., Lowry S. TNF in sepsis: mediator of multiple organ failure of essential part of host defense // Shock. - 1995. - V.3. - P. 1-12.

325. Vargas A., Moreau J., Landry S. Syncytin-2 plays an important role in the fusion of human trophoblast cells // J Mol Biol. - 2009. - V. 392. - №2. -P. 301-318.

326. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors // Annu Rev Immunol.-1992.-V. 10.-P. 411-452.

327. Von Wolff M., Thaler C., Strowizki T. et al. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle; dysregulation in habitual abortion // Mol Hum Reprod. - 2000.- V. 6. - P. 627-634.

328. Wang L., Wang F., Guan J. Relation between hypomethylation of long interspersed nucleotide elements and risk of neural tube defects // Am J Clin Nutr. - 2010. - V. 91. - №5. - P. 1359-1367.

329. Wang Z., Yunis E., De los Santos M. T-helper 1-type immunity to trophoblast antigens in women with a history of recurrent pregnancy loss is associated with polymorphism of the IL-1b promoter region // Genes Immunol. - 2002. -V. 3. - P. - 38-42.

330. Watanabe Y., Maekawa M. Methylation of DNA in cancer // Adv Clin Chem. - 2010. - V. 52. - P. 145-167.

331. Wu X., Zhao L., Zhu H. Association Between the MTHFR C677T Polymorphism and Recurrent Pregnancy Loss: A Meta-Analysis // Genet Test Mol Biomarkers. - 2012. - V. 7.

332. Wu W., Li H., Wang H., Zhao X., Gao Z., Qiao R., Zhang W. Effect of polymorphisms in XPD on clinical outcomes of platinum-based chemotherapy for chinese non-small cell lung cancer patients // PLoS One. - 2012. V. 7. - N 3.

333. Xiao Z., Chen Z., Gunasekera A.H., Sowin T.J., Rosenberg S.H., Fesik S., Zhang H. Chk1 mediates S and G2 arrests through Cdc25A degradation in response to DNA damaging agents // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 21767-21773.

334. Xu X.F., Xu L., Du Epigenetics in neonatal diseases // Chin Med J (Engl). - 2010. - V. 123. - №20. - P. 2948-2954.

335. Yamada N, Arinami T, Yamakawa-Kobayashi K, Watanabe H, Sohda S, Hamada H, Kubo T, Hamaguchi H. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia// J Hum Genet. -2000. - V. 45. - P. 138-141.

336. Yang A., Estecio M., Doshi K. A simple method for estimating global DNA methylation using bisulfite PCR of repetitive DNA elements // Nucleic Acids Res. - 2004. - V. 32. - №3. - E-pub.

337. Yilmaz S., Bayan K., Tuzun Y., Batun S., Altintas A. A comprehensive analysis of 12 thrombophilic mutations and related parameters in patients with inflammatory bowel disease: data from turkey // J Thromb Thrombosis. - 2006. -V. 22. - P. 205-212.

338. Yoshida H., Granger D.N. Inflammatory bowel disease: a paradigm for the link between coagulation and inflammation // Inflamm Bowel Dis. - 2009. - V. 15. - P. 1245-1255.

339. Younis J.S., Brenner B., Ohel G. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first- as well as second-trimester recurrent pregnancy loss // Am J Reprod Immunol. - 2000. - V. 43. - P. 31-35.

340. Younis J., Samueloff A. Gestational vascular complications // Best Practice & Research Clin. Haematol. - 2003. - V. 16. - P. 332-338.

341. Yu J., Zhang L. PUMA, a potent killer with or without p53 // Oncogene. - 2008. -№ 27. - P. 871-883.

342. Yu L., Chen M., Zhao D. The H19 gene imprinting in normal pregnancy and pre-eclampsia // Placenta. - 2009. - V. 30. - №5. - P. 443-447.

343. Yuen R.K., Penaherrera M., von Dadelszen P. DNA methylation profiling of human placentas reveals promoter hypomethylation of multiple genes in early-onset preeclampsia // Eur J Hum Genet. - 2010. - V. 18. - №9. - P. 1006-1012.

344. Zaky A., Busso C., Izumi T., Chattopadhyay R., Bassiouny A., Mitra S., Bhakat K.. Regulation of the human AP-endonuclease (APE1/Ref-1) expression by the tumor suppresso p53 in response to DNA damage // Nucleic Acids Research. 2008. - V. 36. - N. 5. - P. 1555-1566.

345. Zammiti W. Tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha hap-lotypes in idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil Steril. - 2009.-V. 91.-P. 1903-1908.

346. Zampieri B., Biselli J., Goloni-Bertollo E. Maternal risk for Down syndrome is modulated by genes involved in folate metabolism // Dis Markets. -2012. - V. 32. - P. 73-81.

347. Zelzer E, Levy Y, Kahana C, Shilo B, Rubinstein M, Cohen B. Insulin induces transcription of target genes through hypoxia inducible factor HIF-1 alpha/ARNT // EMBO J. - 1998. - V. 17. - P. 5085-5094.

348. Zetterberg H. Methylenetetrahydrofolate reductase and transcobalamin genetic polymorphisms in human spontaneous abortion: biological and clinical implications // Reprod. Biol. Endocr. - 2004. - V. 2. - P. 33.

349. Zhang H.J. Siu M., Wong E. Oct4 is epigenetically regulated by methylation in normal placenta and gestational trophoblastic disease // Placenta. -2008. - V. 29. - №6. - P. 549-554.

350. Zhang X., Liu F., Wang W. Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response // PNAS. - 2011. - V. 108. - No. 22. - P. 8990-8995.

351. Zhou B.B, Elledge S.J. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective // Nature. - 2000. - V.408. - P. 433-439.

352. Zhu W, Melera P. Basal levels of metallothionein I and II expression in mouse embryo fibroblasts enhance growth in low folate through a cell cycle mediated pathway // Cell Biol Int. - 2001. - V. 25. - P. 1261.

353. Ziller M.J., Gu H., Müller F., Donaghey J., Tsai L. T. Y., Kohlbacher O., Meissner A.et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome //Nature. - 2013. - T. 500. - №. 7463. - C. 477-481.

354. Zonouzi A., Chaparzadeh M., Estiar N. Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Mutations inWomen with Recurrent Spontaneous Abortions in the Northwest of Iran // ISRN Obstetrics and Gynecology. - 2012. V. 2012.

Дата забора материала Номер _А

ФИО_

Нац-ность_

№ телефона_

Место рождения_