Значение моноцитарно/макрофагальных клеток в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Можаева, Тамара Алексеевна

• Можаева, Тамара Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Можаева, Тамара Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления о патогенезе невынашивания беременности ранних сроков

1.2. Роль инфекционного фактора в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков

1.3. Роль иммунологических факторов в патогенезе невынашивания

беременности ранних сроков

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы и объем исследований

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ ЖЕНЩИН

3.1. Клиническая характеристика беременных женщин с угрозой невынашивания и самопроизвольным выкидышем в первом триместре

3.2. Клиническая характеристика беременных женщин с угрозой невынашивания в первом триместре и привычным невынашиванием в анамнезе

3.3. Клиническая характеристика беременных женщин с угрозой невынашивания в первом триместре и развившейся плацентарной недостаточностью во втором и третьем триместрах

3.4. Сравнительная клиническая характеристика женщин с искусственным и самопроизвольным прерыванием беременности и сравнительная характеристика структурных особенностей их эндометрия и элементов формирующейся плаценты

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИИ МОНОЦИТОВ И МАКРОФАГОВ У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ

4.1. Особенности внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии мРНК ТЫ19 моноцитами периферической крови у женщин с угрозой невынашивания беременности в первом триместре

4.2. Особенности сывороточного содержания провоспалительного цитокина 1Ь-18 у женщин с угрозой невынашивания беременности в первом триместре

4.3. Особенности внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии мРНК ТЫ19 макрофагами децидуальной ткани у женщин с самопроизвольным выкидышем в первом триместре

4.4. Особенности внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии мРНК ТЫ19 моноцитами периферической крови у женщин с угрозой невынашивания беременности в первом триместре и привычным невынашиванием в анамнезе

4.5. Особенности сывороточного содержания провоспалительного цитокина 1Ь-18 у женщин с угрозой невынашивания беременности в первом триместре и привычным невынашиванием в анамнезе

4.6. Особенности внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов и экспрессии мРНК ТЫ19 макрофагами децидуальной ткани у женщин с самопроизвольным выкидышем в первом триместре при привычном и спорадическом невынашивание

4.7. Особенности внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов моноцитами периферической крови и сывороточного содержания 1Ь-18 у беременных женщин с угрозой невынашивания в первом триместре и с развившейся плацентарной недостаточностью во втором и третьем триместрах

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение моноцитарно/макрофагальных клеток в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования:

Одним из приоритетных направлений современной медицины является охрана материнства и детства. Проблема невынашивания беременности продолжает занимать одно из первых мест среди важнейших задач практического акушерства и гинекологии и имеет большое медицинское и социальное значение [68, 75, 107].

Несмотря на постоянный поиск причин развития невынашивания беременности и совершенствование лечебно-профилактических мероприятий, частота встречаемости данной патологии остается стабильной в течение многих лет и достигает 55% [47, 67, 70, 75, 90, 145, 149].

Прерывание беременности и последующее выскабливание стенок полости матки являются причинами воспалительных заболеваний гениталий, спаечного процесса, патологии шейки матки, матки и маточных труб, что приводит к риску невынашивания последующих беременностей (привычному невынашиванию) и бесплодию [11].

По мере увеличения числа спонтанных выкидышей резко возрастает риск прерывания будущих беременностей. Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38%, а вероятность третьего самопроизвольного выкидыша достигает 40-45% [93, 152, 163].

Самым сложным периодом беременности является первый триместр, на который приходятся основные критические этапы: имплантация, органогенез и плацентация. В этот период, когда темпы пролиферации и дифференцировки клеток чрезвычайно высоки, а формирующаяся плацента еще не обладает защитными функциями в полном объеме, воздействие

негативных факторов извне или нарушения на любом из уровней женского организма чаще всего приводят к прекращению развития плодного яйца [14].

В последнее время прослеживается выраженный интерес к изучению роли инфекционных и иммунологических факторов в патогенезе невынашивания беременности. Установлено, что сочетанная урогенитальная инфекция, часто протекающая в субклинической форме - одна из важных причин как спорадической, так и привычной потери беременности [19, 24, 53, 57, 154].

Персистенция в организме матери условно-патогенной инфекции приводит к серьезным нарушениям в иммунной системе на местном и локальном уровнях, что характеризуется снижением интерфероновой активности, повышению активности естественных киллеров, угнетению Т-клеточного звена иммунитета, повышенному синтезу провоспалительных цитокинов, увеличению количества иммуноглобулинов всех классов. Данные изменения служат препятствием для создания в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращению репродуктивных потерь [88, 156, 137].

В последнее время в иммунологии репродукции все больше внимания уделяется роли врожденного иммунитета в механизмах поддержания беременности. Клетки врожденного иммунитета при нормальной беременности необходимы для обеспечения успешной имплантации и для разрешения инфекции в зоне контакта «мать - плод».

Как известно, успешная инвазия трофобласта и трансформация материнских спиральных артерий требует, чтобы эндометрий беременной женщины (децидуальная оболочка) принимал полу-аллогенный трофобласт, сохраняя при этом защитные силы организма против инфекционных агентов. Полагают, что децидуальный слой является основным компонентом врожденного иммунного ответа при беременности [162]. Однако характер экспрессии Toll-like рецепторов (TLRs) клетками децидуальной оболочки

при физиологической и патологически протекающей беременности остается практически не изученным.

Цель исследования: на основании изучения экспрессии Toll-like рецептора 9 моноцитарно/макрофагальными клетками периферической крови и лейкоцитарного инфильтрата децидуальной ткани, а также продукции ими провоспалительных цитокинов выявить новые патогенетические механизмы угрозы невынашивания и самопроизвольного прерывания беременности в ранние сроки и разработать критерии прогнозирования дальнейших осложнений беременности.

Задачи исследования:

1. Уточнить факторы риска различных исходов беременности при угрозе ее прерывания в ранние сроки.

2. Изучить экспрессию мРНК TLR9 моноцитами и децидуальными макрофагами при угрозе прерывания беременности, самопроизвольном спорадическом и привычном выкидыше ранних сроков на системном и локальном уровне.

3. Выявить особенности внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов IL-lp и IL-12 клетками моноцитарно/макрофагального ряда на системном и локальном уровне, а также сывороточного содержания IL-18 при угрозе невынашивания беременности и самопроизвольном спорадическом и привычном выкидыше ранних сроков.

4. Разработать новые клинико-иммунологические критерии прогнозирования плацентарной недостаточности при угрозе невынашивания беременности в первом триместре.

Научная новизна исследования

Показано, что развитие угрозы невынашивания преимущественно инфекционного генеза и самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности сочетается с дисбалансом активации и функциональной активности клеток моноцитарно/макрофагального ряда, проявляющимся в

сниженной экспрессии мРНК Т1Л19 и повышенной выработке 1Ь-1р, 1Ь-12 моноцитами и децидуальными макрофагами, а также повышенном сывороточном содержании 1Ь-18.

Установлено, что развитие привычного невынашивания преимущественно инфекционного генеза ассоциируется с более низкой экспрессией мРНК ТЫ19 моноцитами и децидуальными макрофагами на фоне более высокой выработки 1Ь-1|3 децидуальными макрофагами и более высокого сывороточного содержания 1Ь-18, чем при спорадическом невынашивании.

Показано, что развитие плацентарной недостаточности во Н-Ш триместрах при угрозе невынашивания беременности преимущественно инфекционного генеза в первом триместре сочетается с повышенным содержанием 1Ь-1р+ моноцитов и сывороточного уровня 1Ь-18, который возрастает пропорционально увеличению степени нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

Впервые установлено, что содержание 1Ь-18 в сыворотке крови является прогностическим критерием развития плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин с угрозой невынашивания преимущественно инфекционного генеза в первом триместре.

Практическая значимость результатов исследования

Выделены факторы риска раннего самопроизвольного выкидыша и плацентарной недостаточности во II и III триместрах беременности у женщин с угрозой невынашивания в первом триместре, что позволит оптимизировать лечебно-профилактические мероприятия.

Разработан способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности во второй половине гестации у беременных женщин I триместра с угрозой невынашивания инфекционного генеза по определению в сыворотке крови содержания 1Ь-18.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели в работе было проведено обследование когортным методом беременных женщин с угрозой невынашивания в первом триместре. В зависимости от исхода первого триместра беременности, количества репродуктивных потерь в анамнезе и наличию осложнений при данной беременности основная группа была разделена на подгруппы. При обследовании пациенток использовался комплекс современных клинических, иммунологических и гистологических методов исследования. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета современных компьютерных программ прикладного статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

Развитие угрозы невынашивания преимущественно инфекционного генеза в первом триместре беременности сочетается с активацией моноцитов (повышение внутриклеточной продукции 1Ь-1р и \L-\2 и сывороточного содержания 1Ь-18) на фоне угнетения рецепторной функции (снижение экспрессии мРНК ТЫ19). Развитие самопроизвольного выкидыша в первом триместре у женщин с угрозой невынашивания преимущественно инфекционного генеза ассоциируется с более выраженным, чем при пролонгированной беременности, дисбалансом функциональной активности клеток моноцитарно/макрофагального ряда как на системном, так и на локальном уровне, проявляющимся высоким содержанием 1Ь-1р+ моноцитов и сывороточного 1Ь-18, повышенной продукцией 1Ь-1Р и 1Ь-12 децидуальными макрофагами на фоне сниженной экспрессии ими мРНК ТЫ19. Для женщин с привычным невынашиванием характерна более слабая, чем для женщин со спорадическим невынашиванием, экспрессия мРНК ТЬЯ9 моноцитами и децидуальными макрофагами, сочетающаяся с более высоким содержанием 1Ь-18 в сыворотке крови и 1Ь-1р+ децидуальных макрофагов. Развитие плацентарной недостаточности у женщин с угрозой невынашивания беременности преимущественно инфекционного генеза в

первом триместре ассоциируется с повышенным содержанием 1Ь-1р+ моноцитов и сывороточным уровнем 1Ь-18, который возрастает с увеличением степени нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

Показатель сывороточного содержания 1Ь-18 является прогностическим критерием развития плацентарной недостаточности у женщин с угрозой невынашивания беременности преимущественно инфекционного генеза в первом триместре.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин с угрозой невынашивания преимущественно инфекционного генеза в I триместре прошел предрегистрационное испытание в клинике Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности полученных результатов

Степень достоверности подтверждается достаточным количеством клинических наблюдений. В соответствии с целью исследования и для решения поставленных задач были обследованы 80 беременных женщин с угрозой невынашивания в первом триместре и 47 женщин с физиологическим течением беременности в первом триместре.

Личное участие автора

Автором лично проводилось обследование беременных женщин, самостоятельно проводился отбор беременных в группы согласно критериям включения и исключения. Заполнялись карты обследования, проводилась статистико-математическая обработка полученных данных, анализ и описание полученных результатов. Сформулированы выводы, основные положения и практические рекомендации.

Апробация работы

Основные результаты исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на: 89-ой ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2009».-Иваново; научно-практической конференции «Современные перинатальные медицинские технологии в решении проблем демографической безопасности» - г. Минск, 2009; научно-практической конференции «Ранние сроки беременности. Профилактика репродуктивных потерь» - Ростов-на-Дону, 2009; IV Регионального научного форума «Мать и дитя» -Екатеринбург, 2010; конференции молодых ученых, посвященной 30-летию со дня основания института - Иваново,.2010; научно-практической конференции «Неделя науки-2010» - Иваново; конференции молодых ученых - Иваново, 2014.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 2 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 203 источника, в том числе 122 отечественных и 81 иностранный. Работа иллюстрирована 56 таблицами и 2 рисунками.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления о патогенезе невынашивания

беременности ранних сроков

Одним из приоритетных направлений современной медицины является охрана материнства и детства. Проблема невынашивания беременности продолжает занимать одно из первых мест среди важнейших задач практического акушерства и гинекологии и имеет большое медицинское и социальное значение. Исследования последних лет показали, что у 94% женщин невынашивание беременности приводит к психоэмоциональным нарушениям, снижает социальную адаптацию, профессиональную активность, повышает частоту разводов, таким образом, данная проблема является не только медицинской, но и социальной [68, 75, 107].

Несмотря на постоянный поиск причин развития невынашивания беременности и совершенствование лечебно-профилактических мероприятий, частота встречаемости данной патологии остается стабильной в течение многих лет и достигает 55% [47, 67, 70, 75, 90, 145, 149]. Так по данным В.Е. Радзинского и соавт. [75], в настоящее время невынашивание беременности наблюдается в 10-25% всех желанных беременностей; в первом триместре оно может достигать 50% (по некоторым данным до 80% [180]), во втором триместре - 20% и в третьем триместре - до 30%. Причем в статистику не входит большое количество очень ранних и субклинически протекающих выкидышей [65].

Прерывание беременности и последующее выскабливание стенок полости матки являются причинами воспалительных заболеваний гениталий, спаечного процесса, патологии шейки матки, матки и маточных труб, что приводит к риску невынашивания последующих беременностей (привычному невынашиванию) и бесплодию [11].

По определению, принятому ВОЗ, привычное невынашивание беременности - это наличие в анамнезе у женщины трех и более самопроизвольных прерываний беременности подряд. Принятое в России определение невынашивания беременности - это самопроизвольное ее прерывание в сроки от зачатия, с первого дня последней менструации, до 37 полных недель [90]. По мере увеличения числа спонтанных выкидышей резко возрастает риск прерывания будущих беременностей. Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38%, а вероятность третьего самопроизвольного выкидыша достигает 4045% [93, 152, 163]. Учитывая это, большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания беременности, в настоящее время считают, что при двух последовательных самопроизвольных прерываниях беременности женщину необходимо отнести к категории привычного невынашивания с последующим обязательным обследованием и прегравидарной подготовкой к беременности [70, 90].

Самым сложным периодом беременности является первый триместр, на который приходятся основные критические этапы: имплантация, органогенез и плацентация. В этот период, когда темпы пролиферации и дифференцировки клеток чрезвычайно высоки, а формирующаяся плацента еще не обладает защитными функциями в полном объеме, воздействие негативных факторов извне или нарушения на любом из уровней женского организма чаще всего приводят к прекращению развития плодного яйца [14].

Этиология невынашивания беременности включает различные факторы, большинство из которых хорошо изучены. Одни из них непосредственно приводят к закладке аномального эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития. Таким образом, прерыванию беременности может предшествовать остановка эмбриогенеза

на любом его этапе, клинически проявляющаяся как неразвивающаяся беременность или несостоявшийся аборт [24, 59].

Причины невынашивания беременности многочисленны и разнообразны, что вызывает основные трудности при решении данной проблемы [57, 67, 90, 127, 191, 201]. Большинство исследователей пришли к выводу, что не существует только одной причины, приводящей к ранним потерям плода, необходимо говорить о сочетании различных факторов, приводящих к срыву компенсаторных механизмов, направленных на защиту плода от отторжения материнским организмом [67, 136, 174, 180].

В настоящее время в мировой литературе отсутствует исчерпывающая классификация причин невынашивания беременности [75, 90, 93, 145]. Согласно классификации, предложенной В.М. Сидельниковой (2005) факторы, приводящие к невынашиванию беременности можно разделить на социально-биологические и медицинские.

К социальным факторам, существенно влияющим на течение беременности, относятся: экстремально высокий или низкий репродуктивный возраст матери, низкий социальный статус, неустроенность семейной жизни, недостаточное питание, неблагоприятные условия внешней среды, производственные вредности, алкоголизм, наркомания, а также стрессовые ситуации и неблагоприятное психическое состояние матери [30, 31].

К медицинским факторам, которые приводят к невынашиванию беременности относятся: генетические, эндокринные, иммунологические, инфекционные, патология матки (аномалии развития, генитальный инфантилизм, истмико-цервикальная недостаточность, внутриматочные синехии, миома матки, генитальный эндометриоз), экстрагенитальная патология матери и «мужской» фактор [70, 77, 82, 90].

Самопроизвольные выкидыши на ранних сроках беременности можно рассматривать как приспособление, выработанное в процессе эволюции, в результате которого элиминируются эмбрионы с генетическими аномалиями. При исследовании абортусов установлено, что от 60% до 80% эмбрионов

имеет хромосомные дефекты [4, 74]. В структуре привычного невынашивания генетические нарушения составляют 7% от всех потерь [54, 74]. Чаще всего эти изменения появляются вследствие мутации de novo в половых клетках родителей, имеющих нормальный хромосомный набор, в результате нарушения мейоза под влиянием инфекций, химических и лекарственных веществ [90, 93]. Последующее оплодотворение таких гамет приводит к формированию нежизнеспособного зародыша. Поэтому, ряд исследователей склоняется к мнению, что при выраженной угрозе прерывания беременности на очень ранних сроках сохранять данную беременность нецелесообразно из-за невозможности исключения грубых хромосомных изменений у эмбриона. Невынашивание беременности также может быть обусловлено наследуемыми от родителей генетическими нарушениями, при этом сами родители могут быть внешне здоровыми. По данным Сидельниковой В.М. и соавт. (2002) при привычном невынашивании беременности ранних сроков у 8,8% супругов выявлены инверсии и транслокации хромосом [90].

Среди причин раннего невынашивания беременности на втором месте после генетических находятся эндокринные нарушения в организме матери, частота их встречаемости, по данным разных авторов, составляет 30 - 40% [20, 86, 135]. Наиболее значимыми являются гиперандрогения различного генеза, гипофункция яичников, гипо- и гиперфункция щитовидной железы и сахарный диабет [90, 109, 135].

Гипофункция яичников характеризуется неполноценной лютеиновой фазой менструального цикла и встречается у 3 - 20% пациенток с бесплодием и у 5 - 60%, а по данным некоторых авторов у 85% женщин с привычным невынашиванием беременности [40, 92]. Кроме того, установлено, что 6-10% фертильных женщин имеют неполноценную лютеиновую фазу [175]. Следствием несовершенного производства прогестерона является неадекватная секреторная перестройка эндометрия, которая оказывается вовлеченной в патогенез привычной потери

беременности и бесплодия. Недоразвитие желез, сосудов и стромы эндометрия, недостаточное накопление веществ, в частности гликоделина, необходимых для нормальной имплантации и развития плодного яйца, ведет к прерыванию беременности на ранних сроках или к плацентарной недостаточности при пролонгировании беременности [40, 90]. Подобные нарушения, по данным Сидельниковой В.М. (2002), могут явиться непосредственной причиной более половины случаев невынашивания беременности (68%).

Нарушения гормональной функции щитовидной железы влияют на выработку гонадотропных гормонов, что может привести к синдрому поликистозных яичников и гиперсекреции ЛГ, а также способствуют недостаточной подготовке эндометрия к имплантации плодного яйца [20]. У беременных с привычным невынашиванием в 21% случаев имеют место бессимптомные аутоиммунные нарушения щитовидной железы [90], что требует лечения у эндокринолога, так как повышает риск прерывания последующих беременностей.

Гиперандрогения - патологическое состояние, обусловленное избыточной продукцией андрогенов, синтезирующихся в яичниках и надпочечниках. Выделяют гиперандрогению надпочечникового, яичникового и смешанного генеза. При гиперандрогении любого генеза беременность может осложниться анэмбрионией, угрозой прерывания или внутриутробной гибелью плода. Причиной невынашивания беременности чаще являются стертые формы гиперандрогении [86, 92].

Наиболее распространенным заболеванием эндокринной системы является сахарный диабет. В структуре привычного невынашивания беременности чаще встречаются женщины с плохо контролируемым сахарным диабетом. В зависимости от тяжести сахарного диабета беременность может осложниться угрозой прерывания на любом сроке, вплоть до внутриутробной гибели пода. Поэтому исход беременности при сахарном диабете будет определяться тщательностью коррекции уровня

глюкозы крови еще на этапе предгравидарной подготовки и на протяжении всего периода гестации.

Причинами невынашивания беременности в 10 - 15% являются аномалии развития женской половой системы [1, 73, 102], среди них особое место занимают аномалии матки [73]. Около 15% женщин с привычным невынашиванием беременности имеют нарушения анатомического строения матки [70]. Анатомические нарушения подразделяют на врожденные и приобретенные. При невынашивании беременности наиболее часто встречаются аномалии развития в виде внутриматочной перегородки, седловидной, двурогой, однорогой и очень редко двойной матки. При данных пороках развития прерывание беременности чаще всего приходится на второй триместр, однако, по данным некоторых авторов прерывание беременности в первом триместре при врожденных аномалиях матки достигает 60% [102, 180]. Для более тяжелых форм аномалий развития матки характерно бесплодие. Инфантилизм является причиной самопроизвольных выкидышей в 34% случаев [93].

К приобретенным анатомическим нарушениям структуры матки относятся: миома, генитальный эндометриоз, а также травматические последствия выскабливания стенок полости матки при индуцированных и самопроизвольных абортах (синехии и истмико-цервикальная недостаточность).

Самой распространенной доброкачественной опухолью матки, встречающейся у женщин репродуктивного возраста, является миома. В последние годы наблюдается рост частоты сочетания беременности и миомы матки, это связано с увеличением среднего возраста первородящих женщин. Угроза невынашивания беременности в результате деформации полости матки и недостаточности развития децидуальной ткани, возникает у 15 - 30% беременных с миомой, а самопроизвольные выкидыши наблюдаются у 5 -6% из них [5]. Генитальный эндометриоз может приводить к недостаточности функции «желтого тела», неполноценности имплантации

зиготы, недостаточности кровоснабжения эндометрия, что увеличивает риск прерывания беременности чаще всего в первом триместре [45, 102, 135].

Последствиями предшествующих выскабливаний полости матки, искусственных абортов, патологических родов с применением малых акушерских операций являются внутриматочные синехии и истмико-цервикальная недостаточность [90]. По данным В.И. Бодяжиной, образующиеся после инструментальных вмешательств и/или перенесенного эндометрита, внутриматочные синехии рентгенологически диагностируются у 13,2% женщин с невынашиванием беременности [5]. На долю истмико-цервикальной недостаточности в структуре невынашивания беременности приходится, по данным разных авторов, от 5,2 до 40% [70, 83, 90].

Экстрагенитальные заболевания матери составляют большую группу причин невынашивания беременности. Хроническими заболеваниями страдает 70% беременных женщин [38, 119]. Группу повышенного риска по невынашиванию беременности составляют женщины с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, гипертонической болезнью, мочевыделительной системы, дыхательной системы, органов пищеварения и эндокринной системы. Так, у 20% женщин, страдающих гипертонической болезнью, беременность протекает с угрозой невынашивания, а у беременных с хроническим пиелонефритом риск самопроизвольного прерывания достигает 30% [119]. Невынашиванием осложняется 46% беременностей у женщин с патологией щитовидной железы [169].

Наравне с женскими мужские факторы являются причинами спонтанного прерывания беременности ранних сроков. В основном они связаны с нарушением сперматогенеза и недостаточным качеством спермальной жидкости. Эти факторы определяют неполноценность сперматозоидов, некачественное зачатие, что ведет к формированию неполноценного плодного яйца [67]. Наибольшее значение в репродукции имеет гликоделин (альфа - 2 микроглобулин), открытый в 1976 году в Д.Д. Петруниным и Ю.С. Татариновым. С уровнем гликоделина связана

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Можаева, Тамара Алексеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Акушерство: учебник для вузов / Э.К. Айламазян,

Б.Н. Новиков, Л.П. Павлова. - 5-е изд. - СПб.: Специальная литература, 2005. - 527 с.

2. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. - 1200 с.

3. Алексанов, А.Т. Инфекции, передаваемые половым путем и сексуальное здоровье человека / А.Т. Алексанов // Мужское здоровье: материалы 2-й всероссийской конференции. - М., 2005. - С. 245-246.

4. Беспалова, О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.01 / Беспалова Олеся Николаевна. - СПб., 2001. -24 с.

5. Бодяжина, В.И. Привычный выкидыш / В.И. Бодяжина, А.И. Любимова, И.С. Розовский. - М.: Медицина, 1973. - 208 с.

6. Бубнова, Н.И. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции / Н.И, Бубнова, З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 6. - С. 24-29.

7. Буйнова, А.Н. Оценка уровней цитокинов при нарушениях течения беременности / А.Н. Буйнова, A.B. Москалев // Российский иммунологический журнал. - 2007. - Т. 9, № 4. - С. 49-52.

8. Васильева, Т.П. Семейно-ориентированный подход к медицинской реабилитации при ранних репродуктивных потерях (медико-социальные и медико-организационные аспекты) / Т.П. Васильева, А.И. Малышкина, Е.Л. Бойко. - Иваново: Изд-во МИК, 2011. - 244 с.

9. Воеводин, С.М. Особенности иммунного ответа плода на внутриутробную инфекцию / С.М. Воеводин, Т.В. Шеманаева // Врач-аспирант. - 2011. - № 53(48). - С. 480^184.

Ю.Воеводин, С.М. Ультразвуковая и клинико-морфологическая оценка плацентарной дисфункции при критических состояниях у плода / С.М.

Воеводин, Т.В. Шеманаева, Е.А. Дубова // Гинекология. - 2013. - Т. 15,№5. -С. 65-69.

П.Газазян, М.Г. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность / М.Г. Газазян, Л.П. Гуман, В.В. Зуев // Мать и дитя: материалы V Российского форума. - М., 2003. - С. 46-47.

12.Газиева, И.А. Оценка функционального резерва иммунокомпетентных клеток как инструмент прогнозирования исходов беременности / И.А. Газиева, И.И. Ремизова, М.Н. Тарасова // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6(15), № 2. - С. 194-195.

13.Газиева, И.А. Прогностическая значимость регуляторов функционального состояния эндотелия для оценки риска развития плацентарной недостаточности / И.А. Газиева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012.-№ 9.-С. 41-42.

14.Гестационные осложнения как результат нарушения процессов имплантации / О.Н. Садекова, Л.А. Никитина, Е.М. Демидова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 5. - С. 96-103.

15.Гинзбург, Б.Г. Влияние некоторых вирусных инфекций на частоту репродуктивных потерь, внутриутробное и постнатальное развитие ребенка / Б.Г. Гинзбург // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 4. - С. 84-90.

16.Гомболевская, Н.А. Toll-like рецепторы и их роль в реализации защитных реакций эндометрия / Н.А. Гомболевская, Л.А. Марченко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 1.-С. 55-59.

17.Гужвина, Е.Н. Новые подходы к диагностике и коррекции плацентарной недостаточности / Е.Н. Гужвина, О.Б. Мамиев, Л.И. Ильенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2012. — Т. 57,№6.-С. 11-16.

18.Джобава, Э.М. Плацентарная недостаточность и угрожающие преждевременные роды: актуальные и спорные вопросы диагностики, терапии и профилактики / Э.М. Джобава, С.Ж. Данелян // Лечение и профилактика. - 2012. - № 1(2). - С. 56-60.

19. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 144 с.

О V-/

20.Иен, C.C.K. Репродуктивная эндокринология / C.C.K. Иен, Р.Б. Джаффе, пер с англ. - М.: Медицина, 1998. - С. 363-364.

21.Изменения профиля цитокинов в зависимости от этиологии синдрома воспалительного ответа у плода / A.B. Макогон, H.A. Вараксин, И.В. Андрюшина, Т.Г. Рябичева // Новости «Вектор-Бест». - 2011. -№3(61).-С. 1-4.

22.Иммунно-эндокринные взаимоотношения у беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / А.П. Линник, С.Н. Буянова, В.В. Яздовский и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13 , № 2. - С. 4-7.

23.Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки / А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, А.К. Красильникова. - Иваново: ОАО «Издательство «Иваново», 2010. - 272 с.

24.Иммунный статус у женщин с неразвивающейся беременностью / А.Г. Ящук, Е.М. Попова, P.P. Юлбарисова, A.B. Мамаева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11, № 5. - С. 16-19.

25.Иммунологическая загадка беременности / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, A.B. Кудряшова [и др.], под ред. Н.Ю. Сотниковой. -Иваново: Издательство МИК, 2005. - 276 с.

26.Иммунологические особенности хронической плацентарной недостаточности / В.Ф. Долгушина, И.В. Курносенко, H.A. Филлипова, А.П. Сипок // Российский иммунологический журнал. -2012. - Т. 6(14), № 2(1). - С. 52-53.

27.Инфекции, передаваемые половым путем (хламидийно-вирусные цервициты), диагностика, лечение / И.Б. Манухин, Т.П. Захарова, O.A. Рыжкова, З.М. Мусаева // Российский вестник акушера-гинеколога. -2004. - Т.4, № 2. - С. 74-78.

28.Кадырова, J1.B. Функциональная активность и дифференцировка Т-лимфоцитов при фето-плацентарной недостаточности / JI.B. Кадырова // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6(14), № 2(1). -С. 69-70.

29.Кадырова, JI.B. Особенности дифференцировки Т-лимфоцитов при невынашивании беременности в ранние сроки гестации / JI.B. Кадырова, Н.Ю. Борзова, Н.И. Иваненкова // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. 7(16), № 2-3. - С. 275.

30.Казачкова, Э.А. Роль неблагоприятных экологических факторов в генезе неразвивающейся беременности / Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева, E.JI. Казачков // Мать и дитя: материалы V Российского форума.-М., 2003.-С. 81-82.

31 .Касьянова, O.A. Роль социально-психологических факторов в подготовке женщин к беременности, родам и материнству / O.A. Касьянова // Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии: материалы 10-й Поволжской научно-практической конференции. - Саратов, 2005. - С. 95-97.

32.Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев. - СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

33.Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

34.Кисина, В.И. Влияние бактериальных и вирусных инфекций, передаваемых половым путем, на репродуктивное здоровье / В.И. Кисина // Мужское здоровье: материалы всероссийской конференции. -М., 2003.-С. 27-28.

35.Клинические и гемостазиологические особенности течения беременности у женщин с различным генезом угрозы ее прерывания / О.В. Макаров, С.Б. Керчелаева, М.В. Бурденко, A.A. Тамразян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12 , № 4. - С. 4-7.

36.Ковальчук, JI.B. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при патологии / JI.B. Ковальчук, М.В. Хорева, A.C. Варивода // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - № 4. - С. 96-104.

37.Колобова, A.B. Особенности содержания растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования и белка S100B при невынашивании беременности / A.B. Колобова // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6(14), № 2(1). - С. 79-80.

38.Кошелева, Н.Г. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности / Н.Г. Кошелева, Т.А. Плужникова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. LI, Вып. 2. - С. 84-88.

39.Краева, O.A. Исходы беременности у женщин с преодоленным невынашиванием / O.A. Краева, Н.В. Башмакова, Е.А. Винокурова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58, № 1. -С. 8-12.

40.Краснопольский, В.И. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, О.Ф. Серова // Российский вестник акушера-гинеколога. -2006.-№3.-С. 66-71.

41.Кузнецов, P.A. Иммуногистохимические аспекты невынашивания беременности в первом триместре / P.A. Кузнецов, Л.В. Круглова // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6(14), № 2(1). -С. 94-95.

42.Кузьмин, В.Н. Вирусные инфекции и беременность / В.Н. Кузьмин, Л.В. Адамян. - М.: Дипак, 2005. - 176 с.

43.Кузьмин, В.H. Фетоплацентарная недостаточность проблема современного акушерства / В.Н.Кузьмин //Лечащий врач. - 2011.-№ 3. - С. 2-9.

44.Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. - М., 2004. - 494 с.

45.Кулаков, В.И. Ранние сроки беременности / В.И. Кулаков.-М., 2005. -С. 3-5.

46.Курашвили, Ю.Б. Клинико-морфологический вариант «ложного» роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.01 / Курашвили Юлия Борисовна. - М., 1997. -22 с.

47.Кухарчик, Ю.В. Состояние прооксидантно-антиоксидантной системы у женщин с первым эпизодом невынашивания беременности / Ю.В. Кухарчик, Л.В. Гутикова // Российский вестник акушера-гинеколога. -2013.-Т. 13,№2.-С. 8-11.

48.Левкович, М.А. Прогностические маркеры невынашивания беременности при урогенитальной инфекции / М.А. Левкович // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 187.

49.Ломова, H.A. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы) / H.A. Ломова, Н.В. Орджоникидзе, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 23-27.

50.Луценко, М.Т. Степень выраженности апоптоза в ядрах синцитиотрофобласта ворсин плаценты при герпесвирусной инфекции / М.Т. Луценко, И.А. Андриевская // Морфология. - 2009. - Т. 135, № 1.-С. 46-48.

51.Макаров, О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / О.В. Макаров, В.А. Алешкин, ' Т.Н. Савченко. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

52.Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / А.Д. Макацария. - М.: РУССО, 2000. - 343 с.

53.Макацария А.Д. Вирусные инфекции, тромбофилия и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина // АГ-инфо. - 2008. - № 2. -С. 7-12.

54.Мамедалиева, Н.М. Молекулярно-генетические аспекты привычного невынашивания беременности / Н.М. Мамедалиева, Г.С. Святова // Мать и дитя: материалы VII Российского форума. - М., 2005. - С. 144— 145.

55.Методология изучения системного воспаления / Е.Ю. Гусев, JI.H. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова // Цитокины и воспаление. -2008.-Т. 7, № 1. - С. 15-23.

56.Милованова, А.П. Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода / А.П. Милованова, О.Ю. Захарова // Архив патологии. - 1988. - № 5. - С. 92-98.

57.Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 176 с.

58.Овсянникова, Т.В. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности / Т.В. Овсянникова, И.С. Сидорова, О.С. Данилова // Гинекология. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 73-76.

59.Озерова, Р.И. Неразвивающаяся беременность / Р.И. Озерова, Ю.Э. Доброхотова // Актуальные вопросы невынашивания беременности: сборник клинических лекций. - М., 2007. - 50 с.

60.Особенности врожденного иммунитета у беременных с различными вариантами течения хронической фетоплацентарной недостаточности / Е.В. Колесникова, P.A. Ханферян, И.И. Куценко и др. // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6(14), № 2(1). - С. 77-78.

61. Оценка факторов врожденного иммунитета в тканях последа при плацентарной недостаточности / H.A. Ломова, Н.Е. Кан, В.Л. Тютюнник и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2013.-Т. 12, №5.-С. 41-45.

62.Питиримова, JI.H. Содержание цитокинов в сыворотке беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе / JI.H. Питиримова, Б.Ю. Гумилевский // Российский иммунологический журнал. — 2013. — Т. 7(16), № 2-3. - С. 283-284.

63. Планирование беременности и профилактика фетоплацентарной недостаточности у женщин группы высокого риска / В.М. Гурьева,

B.А. Петрухин, Ф.Ф. Бурумкулова, М.А. Холдина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 3. -

C. 77-79.

64. Плацентарные микроглобулины у женщин с невынашиванием беременности / JI.B. Посисеева, J1.T. Кондратьева, E.JI. Бойко [и др.] // Перинатальная охрана плода и новорожденного при невынашивании беременности: сборник научных трудов. - М., 1989. - С. 20-23.

65.Повышенное содержание естественных киллерных клеток в эндометрии женщин с привычным невынашиванием первого триместра / В.В. Соснина, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова [и др.] // Мать и дитя: материалы IV Российского форума. - М., 2002. - С. 571.

66.Полиморфизм генов цитокинов при репродуктивных потерях и при инфекциях передающихся половым путем / Т.В. Земерова, О.В. Беленкова, A.B. Шабалдин и др. // Российский иммунологический журнал.-2012.-Т. 6(14), № 2(1). - С. 67-68.

67.Посисеева, JI.B. Ранние репродуктивные потери: проблемы и решения / J1.B. Посисеева // Гинекология. - 2012. - Т. 14, № 6. - С. 38-40.

68.Привычное невынашивание беременности / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой // Акушерство: национальное руководство. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 233-242.

69.Применение ультразвуковых методов исследования в оценке состояния эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности / Ю.П. Титченко, Н.В. Зароченцева,

A.K. Аршакян, H.C. Меньшикова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 1. - С. 55-58.

70.Причины невынашивания беременности / И.А. Аполихина, М.Г. Шнейдерман, Т.А. Тетерина, Е.А. Горбунова // Гинекология. - 2013. -Т. 15, №5.-С. 60-65.

71.Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть II. Соотношение проангиогенных и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности / М.М. Зиганшина, JI.B. Кречетова, Л.В. Ванько и др.// Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4/1. - С. 4-9.

72.Противовирусная фотодинамическая терапия: новый взгляд на лечение привычного невынашивания беременности, ассоциированного с хронической смешанно-вирусной инфекцией / О.В. Макаров, А.З. Хашукоева, O.A. Свитич и др. // Акушерство и гинекология. - 2013. -№6.-С. 11-16.

73.Профилактика и терапия аутоиммунных нарушений у женщин с привычным невынашиванием беременности: пособие для врачей /

B.И. Кулаков [и др.]. - М., 2002. - 10 с.

74.Радзинский, В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, В.В. Мисник // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. -

C. 24-29.

75.Радзинский, В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.

76.Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, A.A. Оразмуратова, под ред. В.Е. Радзинского. - 2-е изд., испр. и доп. - М., Status Praesens, 2009. - 480 с.

77.Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности / Л.В. Посисеева, А.И. Малышкина, Е.Л. Бойко [и др.]. - Иваново, 2008. - 240 с.

78.Репина, М.А. Самопроизвольный аборт и его профилактика. В помощь практическому врачу / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - Т. XLIX, Вып. 4. - С. 62-67.

79.Роль IFNy в регуляции функциональной активности децидуальных естественных киллеров при беременности / Н.Ю. Сотникова, Д.Н. Воронин, Н.В. Крошкина [и др.] // Иммунология. - 2010. - Т. 31, № 3. - С.136-139.

80.Роль иммунной системы в формировании задержки внутриутробного развития плода / A.B. Кудряшова, Н.Ю. Сотникова, JI.B. Посисеева и др. - Иваново: ОАО «Издательство Иваново», 2009. - 240 с.

81.Роль цитокинов в прогнозе исходов беременности при хронической фетоплацентарной недостаточности / Е.В. Колесникова, Е.И. Кравцова, О.В. Первишко и др. // Российский иммунологический журнал.-2013.-Т. 7(16), № 2-3. - С. 312-313.

82.Роузвия, Сильвия К. Гинекология / Сильвия К. Роузвия; пер. с англ.; под общей ред. Э.К. Айламазян. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. -520 с.

83.Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, М.Н. Кузнецова [и др.], под ред. Е.М. Вихляевой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 784 с.

84.Савичева, A.M. Инфекции у беременных: особенности диагностики и терапии / A.M. Савичева // Мать и дитя: материалы VII Российского форума. - М., 2005. - С. 223-224.

85.Сельков, С.А. Механизмы иммунорегуляции развития плаценты / С.А. Сельков, О.В. Павлов, Д.И. Соколов И Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. LX, Вып. 3. - С. 136-140.

86.Семенова, Ю.И. Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.01 / Семенова Юлия Игоревна. - М., 2006. - 25 с.

87.Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность / В.Н. Серов // Трудный пациент. - 2005. - № 3(2). - С. 17-20.

88.Серова, О.Ф. Иммунологические аспекты невынашивания беременности / О.Ф. Серова, М.В. Федорова, А.Б. Полетаев // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1999. - № 3. - С. 2529.

89.Серова, О.Ф. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях / О.Ф. Серова, Т.Б. Добровольская, Н.В. Зароченцева // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XV Международной конференции. - Чебоксары, 2005. - С. 86-87.

90.Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.

91.Сидельникова, В.М. Инфекция как фактор риска невынашивания беременности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 10(5).-С. 2-7.

92.Сидельникова, В.М. Неполноценная лютеиновая фаза в клинике невынашивания беременности / В.М. Сидельникова // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2008. - № 3. - С. 16-20.

93. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М., 2010. - 534 с.

94.Сидорова, И.С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. - М.: МИА, 2005. -296 с.

95.Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. -2005. - Т. 26, № 6. - С. 368-377.

96.Скрябина, В.В. Особенности клинических проявлений инфекционно-воспалительного процесса у женщин с неосложненным и осложненным

течением беременности / B.B. Скрябина // Гинекология. - 2013. -Т. 15, № 1.-С. 8-12.

97.Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. - 3-е изд. - М.: МИА, 2005. - 224 с.

98.Состояние иммунного и цитокинового статуса при угрозе прерывания беременности различного генеза / М.А. Левкович, Л.П. Сизякина,

B.А. Линде и др. // Российский иммунологический журнал. - 2012. -Т. 6(14), №2(1). -С. 99-100.

99.Сотникова, Н.Ю. Иммунные механизмы регуляции инвазии трофобласта / Н.Ю. Сотникова // Российский иммунологический журнал. - 2010. - Т. 4(13), № 4. - С. 9-13.

100. Сотникова, Н.Ю. Современные направления в иммунологии репродукции / Н.Ю. Сотникова // Российский иммунологический журнал. - 2007. - Т. 9, № 4: - С. 27-33.

101. Спонтанная и митогениндуцированная продукция цитокинов в ранние сроки беременности в зависимости от ее исходов / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова, М.Н. Тарасова // Иммунология. -2013. - Т. 34 , № 4. - С. 193-198.

102. Старостина, Т.А. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности / Т.А. Старостина, Е.А. Демидова, A.C. Анкирская // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 5. - С. 59-61.

103. Стрижаков, А.Н. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарное недостаточности / А.Н. Стрижаков, И.С. Липатова, Ю.В. Тезиков // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3. -

C. 20-25.

104. Стрижаков, А.Н. Ранние сроки беременности: осложнения и прогнозирование перинатальных исходов / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2012.-Т. 11,№5.-С. 5-12.

105. Стрижова, Т.В. Повторные потери беременности: роль хронического эндометрита (патогенез и диагностика): автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.01.01 / Стрижова Татьяна Владимировна. - М., 2012. - 26 с.

106. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 9-16.

107. Сухих, Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложненной беременности / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3. - С. 128-136.

108. Тарабрина, Е.П. Иммунологические аспекты патофизиологических процессов у женщин с миомой матки на фоне уреаплазменной инфекции: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.16 / Тарабрина Елена Петровна. - Саранск, 2009.

109. Тарасов, В.Н. Патогенетическое значение основных половых стероидов и белков зоны беременности в крови женщин с несостоявшимся выкидышем / В.Н. Тарасов, Е.В. Мезин, В.Я. Мезин // Общая патология: на пороге нового тысячелетия: межрегиональный сборник научных трудов, посвященный 50-летию Рязанского государственного медицинского университета и кафедры патофизиологии. - Рязань, 2001. - С. 34-36.

110. Татаринов, Ю.С. Специфический альфа 2 микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику / Ю.С. Татаринов, JI.B. Посисеева, Д.Д. Петрунин. - М.; Иваново: МИК, 1998.- 128 с.

111. Тезиков, Ю.В. Прогнозирование и диагностика тяжелых форм плацентарной недостаточности / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 35-42.

112. Тетруашвили, Н.К. Программа обследования и предгестационной подготовки пациенток с привычным выкидышем

(клиническая лекция) / H.K. Тетруашвили, A.A. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 6. - С. 87-91.

113. Тихомиров, А. Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки: дис.... д-ра мед. наук: 14.00.01; 14.00.15 / Тихомиров Александр Леонидович. - М., 1998.-44 с.

114. Тихомиров, А. Л. Миома матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. -М.-.МИА, 2005.- 173с.

115. Тютюнник, В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Тютюнник Виктор Леонидович. - М., 2002.

116. Уровень эндотоксинемии и состояние антиэндотоксинового иммунитета при беременности, осложненной фетоплацентарной недостаточностью / K.P. Бондаренко, А.Н. Еникеев, У.Р. Хамадьянов, А.Р. Мавзютов // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 4. -С. 66-69.

117. Фофанова, И.Ю. Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии / И.Ю. Фофанова // Гинекология. - 2000. - Т. 2, № 3. -С. 70-72.

118. Хаитов, P.M. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / P.M. Хаитов, М.В. Пашенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2009. - Т. 30, № 1. - С. 66-76.

119. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. - М.: Триада, 2003. - 816 с.

120. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. - М.: Медицинская книга, 2003. - 226 с.

121. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии / Г.Т. Сухих, Е.М. Вихляева, Л.В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология - 2008. - № 5. - С. 3-7.

122. Якушенко, E.B. Интерлейкин-18: биологические эффекты и перспективы клинического применения: автореф. дис.... д-ра мед. наук: 14.03.09 / Якушенко Елена Владимировна. - Новосибирск, 2012. -42 с.

123. A Bioplex Analysis of Cytokines and Chemokines in First Trimester Maternal Plasma to Screen for Predictors of Miscarriage / N.J. Hannan, K. Bambang [et al.] // PLoS One. - 2014. - № 9(4).

124. Abrahams, V.M. Toll-like receptors and their role in the trophoblast / V.M. Abrahams, G. Мог // Placenta. - 2005. - № 26. - P. 540-547.

125. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery / K. Koga, I. Cardenas, P. Aldo [et al.] // Am. J. Reprod Immunol. - 2009. - Vol. 61, №3.-P. 196-212.

126. Activins and related proteins in the establishment of pregnancy / P. Florio, M. Gabbanini, L.E. Borges [et al:] // Reprod Sei. - 2010r^Voiri7. - P. 320-330.

127. Aetiology of preterm labour: bacterial vaginosis / S. Guasshino [et al.] // BJOG. - 2006. - Vol. 113(3). - P. 46-51.

128. Angiogenesis in implantation / D.S. Torry, J. Leavenworth, M. Chang [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - № 24(7). - P. 303-315.

129. Angiogenic imbalances: the obstetric perspective / J. Espinoza, J. Uckete, R. Starr [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 203. - P. 17.

130. Apoptosis of extravillous trophoblast cells limits the trophoblast invasion in uterine but not in tubal pregnancy during first trimester / U. Rango, C.A. Krusche, S. Kertschanska [et al.] // Placenta. - 2003. -Vol. 24. - № 10. - P. 929-940.

131. Atlatoonian, R. Toll-like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression / R. Atlatoonian, A. Fazeti // J. Reprod Immunol. - 2008. - № 77. - P. 7-13.

132. Bennett, S.A. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link / S.A. Bennett, C.N. Bagot, R. Arya // Br. J. Heamatol.-2012.-№ 157(5). -P. 529-542.

133. Cell type-specific expression and function of toll-like receptors 2 and 4 in human placenta: implications in fetal infection / Y. Ma, G. Krikun, V.M. Abrahams [et al.] // Placenta. - 2007. - № 28(10). - P. 1024-1031.

134. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction / G. Girardi, D. Yarilin, J.M. Thurman [et al.] //J.Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 2165-2175.

135. Coulam, C.B. Endocrine factors associated with recurrent spontaneous abortion / C.B Coulam, J.J. Stern // Clin Obstet Gynecol. - 1994. - Vol. 37, №3.-P. 730-744.

136. Coulam, C.B. Does immunotherapy for treatment of reproductive _failure enhance live births?—/ C.B. Coulam, B.—Acacio7/Am J Reprod

Immunol. - 2012. - № 67(4). - P. 296-304.

137. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells of women with a history of preterm birth / M.R. Peltier, D.S. Faux, S.D. Hamblin [et al.] // J. Reprod: Immunol. - 2010. - Vol. 84. - P. 111-116.

138. Divergent trophoplast responses to bacterial products mediated by Toll-like receptors / V.M. Abrahams, P. Bole-Aldo, Y. M. Kim [et al.] // J. Immunol. - 2004. - № 173. - P. 4286-4296.

139. Eckert, L.O. Endometritis: The clinical-pathologic syndrome / L.O. Eckert, S.E. Hawes // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - № 186(4). -P. 690-695.

140. Espinoza , J. Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery / Espinoza J., Erez O., Romero R. // Am J Obstef Gynecol. - 2006. - № 194. - P. 630-637.

141. Expression of toll-like receptor 2, 3, 4 and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle / T. Hirata, Y. Osuga, K. Hamasaki [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2007. - № 74. - P. 53-60.

142. Fibroids and reproductive outcomes: a systematic literature review from conception to delivery / P.C. Klatsky, N.D. Tran, A.B. Caughey, V.Y. Fujimoto // Am. J. Obstet Gynecol. - 2008. - № 198. - P. 357-366.

143. Ford, H.B. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis and therapy / H.B. Ford, D.J. Schust // Rev Obstet Gynecol. - 2009. - № 2. - P. 76-83.

144. Girling, J.E. Toll-like receptors in the gonads and reproductive tract: emerging roles in reproductive physiology and pathology immunol / J.E. Girling, M.P. Hedger // Celi Biol. - 2007. - № 85. - P. 481-489.

145. Gold, K.J. National survey of obstetrician attitudes about timing the subsequent pregnancy after perinatal death / K.J. Gold, I. Leon, M.C. Chames // Am J Obstet Gynec. - 2010. - № 4. - P. 357-359.

146. Hagberg, H. Role of cytokines in preterm labor and brain injury / H. Hagberg, C. Mallard, B. Jacobsson // BJOG. - 2005. - № 112. - P. 16-18.

147 ._____Hannan, N.J. Alternate roles-for immune-regulators: establishing

endometrial receptivity for implantation / N.J. Hannan, J. Evans, L.A. Salamonsen // Expert Rev Clin Immunol. - 2011. - № 7. - P. 789-802.

148. Hayden, M.S. Signaling to NF-kappa / M.S. Hayden, S. Ghosh // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18. - P. 2195-2224.

149. Hill, J.A. Reproductive health / J.A. Hill, B.C. Choi // J Reprod fertile. - 2000. - № 55. - P. 91-97.

150. Home, A.W. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract / A.W. Home, S.J. Stock, A.E. King // Reproduction. -2008.-№ 135.-P. 739-749.

151. IL-6 and IL-8 in cervical fluid of Swedish women in preterm labor relationship to microbial invasion of amniotic fluid, intra-amniotic inflammation and preterm delivery / R. M. Hoist [et al.] // Acta Obstetricaet Gynecologica Scandinavica. - 2005. - Vol. 84. - № 6. - P. 516.

152. Incidence of Early Loss of Pregnancy / A.J. Wilcox [et al.] //New Eng. J. Med. - 1988. - № 319(4). - P. 189-194.

153. Induction of rumor necrosis factor alpha secretion and toll-like receptor 2 and 4 mRNA expression by genital mucosal fluids woman with bacterial vaginosis / M.R. Zariffard, R.M. Novak, N. Lurain [et al.] // J. Infect Dis.-2005.-№ 191.-P. 1913-1921.

154. Innate and adaptive immunity against herpes simplex virus type 2 in the genital mucosa / T. Chan, N.G. Barra, A.J. Lee, A.A. Ashkar // J. Reprod. Immunol. - 2011. - № 88(2). - P. 210-218.

155. Interleukin-18 promoter polymorphisms and risk of idiopathic recurrent pregnancy loss in a Tunisian population / S. Messaoudi, M. Dandana, K. Magdoud [et al.] //J. Reprod. Immunol. - 2012. -№ 93(2). -P. 109-113.

156. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy / N. Gomez-Lopez, L.J. Guilbert [et al.] // J. Leukocyte Biol. -2010. - Vol. 80.- P. 1-9.--—

157. Is the trophoblast an immune regulator? The role of Toll-like receptors during pregnancy / G. Mor, R. Romero, P.B. Aldo, V.M. Abrahams // Crit Rev Immunol. - 2005. - Vol'. 25. - P. 375-388.

158. Janeway, C. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology / C. Janeway // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 1989. -Vol. 54.-P. 1-13.

159. Janeway, C. Innate immune recognition / C. Janeway, R. Medzhitov // Annul Rev Immunol. - 2002. - № 20. - P. 197-216.

160. Johns, J. Threatened miscarriage as a predictor of obstetric outcome / J. Johns, E. Jaunlaux // Obstet Gynecol. - 2006. - № 107(4). - P. 845-850.

161. Koga, K. Toll-like receptors at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy disorders / K. Koga, G. Mor // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - № 63(6). - P. 587-600.

162. Krikun, G. Expression of Toll-like receptors in the human decidua / G. Krikun, C.J. Lockwood, V.M. Abrahams // Histol Histopathol. - 2007. - Vol. 22. - № 8. - P. 847-854.

163. Kutteb, W.H. Recurrent pregnancy loss: an update / W.H. Kutteb// Curr Opin Obstet Gynecol. - 1999. - № 11(5). - P. 435-439.

164. Labor-associated changes in Fas-ligand expression and function in human placenta / D.R. Balkundi, N. Hama, M. Hiteb [et al.] // Pediatr Res. - 2000. - Vol. 47. - P. 301-308.

165. Locksiey, R.M. The TNF and TNF receptor superfamilies integrating mammalian biology / R.M. Locksiey, N. Killeen, M.J. Lenardo // Cell. -2001.-Vol. 104.-P. 487-501.

166. Longitudinal expression of Toll-like receptors on dendritic cells in uncomplicated pregnancy and postpartum / B.C. Young, A.K. Stanic, B. Panda [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013.

167. Lower genital tract inflammatory milieu and the risk of subsequent preterm birth: an exploratory factor analysis / H.N. Simhan [et al.] //

_Paediatr Perinatal Epidenion.^2001. - Vol. 25(3). - P. 277-282.-

168. Meeusen, E.N. Comparative T-cell responses during pregnancy in large animals and humans / E.N. Meeusen, R.I. Bischot, C.S. Lee // Am. J Reprod Immunol. - 2001. - Vol. 4. - P. 27-30.

169. Mida, M. Role de la thyroidedans les fausse-couches du premier trimester / M. Mida, J.C. Boulanger, M. Vitse // Rev Franc Gynecol Obstetr. - 1989. - Vol. 84, № 12. - P. 901-904.

170. Moffett, A. The immunological paradox of pregnancy: a reappraisal / A. Moffett, Y.W. Like // Placenta. - 2004. - Vol. 25. - P. 1-8.

171. Mourik, M.S. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment / M.S. Mourik, N.S. Macklon, C.J. Heijnen // J Leukoc Biol. - 2009. - № 85(1).-P. 4-19.

172. Namba, F. Placental features of chorioamnionitis colonized with Ureaplasma species in preterm delivery / F. Namba // Pediatr Res. - 2010. - Vol. 67. - № 2. - P. 166-172.

173. Norwitz, E.R. Implantation and the survival of early pregnancy / E.R. Norwitz, D.J. Schust, S.J. Fisher // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 1400-1408.

174. Ogasawara, M.S. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages / M.S. Ogasawara, K. Aoki, S. Okada // Fertile Steril. - 2000. - Vol. 73, № 2. - P. 300-304.

175. Ovarian insufficiency and early pregnancy loss induced by activation of the innate immune system / A. Erlebacher, D. Zhang [et al.] // Clin Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 39-48.

176. Pasare, C. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity / C. Pasare, R. Medzhitov // Microbes infect. - 2004. - № 6. - P. 13821387.

177. Pritts, E.A. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence_/_^A1Pritts,_W.H._Parker, D.L. Olive // Fértil Steril. - 2009r -№91.-P. 1215-1223.

178. Quenby, S. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage / S. Quenby, R. Farquharson // Reprod Biomed Online. - 2006. - Vol. 13. - P. 24-28.

179. Recurrent Miscarriage / M.D. Ware Branch, M.D. Mark Gibson, M. Robert, M.D. Silver // Engl. J. Med. - 2010. - № 363. - P. 1740-1747.

180. Recurrent pregnancy loss: Causes, Controversies and Treatment / ed. H.J.A. Carp. - Informa, 2007. - 209 p.

181. Riggs, J.W. Pathology. Diagnosis and management of intramniotic infection / J.W. Riggs, J.D. Blanco // Semin. Perinatal. - 1998. - Vol. 22(4).-P. 251-255.

182. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure / N. Ledee-Bataille, K. Bonnet-Chea [et al.] // Fértil Steril. - 2005. - № 83. - P. 598-605.

183. Saraswathy, T.A. Seroprevalence of cytomegalovirus infection in pregnant woman and associated role in obstetric complication: a preliminary study / T.A. Saraswathy // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 2001. - Vol. 42(2). - P. 320-322.

184. Savion, S. Apoptosis in the uterus of mice with pregnancy loss / S. Savion // Am. J. Reprod Immunol. - 2002. - Vol. 47, № 2. - P. 118-127.

185. Schwede, S. Differences in regulatory T-cell and dendritic cell pattern in decidual tissue of placenta accreta/increta cases / S. Schwede, J. Alfer, U. von Rango // Placenta. - 2014. - № 21.

186. Single and double-stranded viral RNA generate distinct cytokine and antiviral responses in human fetal membranes / S.L. Bakaysa, J.A. Potter, M. Hoang [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2014.

187. Suda, T. Purification and characterization of the Fas-ligand that _________induces apoptosis-/-T. Suda,-S.-Nagata-//-JrExprMed.—1994r^Volrl79r

- P. 873-879.

188. Sugiura-Ogasawara, M. Management of recurrent miscarriage / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, N. Suzumori // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2014. - № 40(5). - P. 1174-1179.

189. Synergic activation of toll-like receptor (TLR) 2/6 and 9 in response to Ureaplasma parvum and urealyticum in human amniotic epithelial cells / M. Triantafilou, B. De Glanville, A.F. Aboklaish [et al.] // PLoS One. -2013. -№8(4). -P. 61199.

190. The IL 1 RN promoter rs4251961 correlates with IL-1 receptor antagonist concentrations in.human infection and is differentially regulated by GATA-1 / E. Carrol, A. Payton, D. Payne [et al.] // Journal of immunology.-2001.-№ 186.-P. 2329-2335.

191. The placental factor in spontaneous preterm labor with and without premature rupture of membranes / M. Kovo [et al.] // J. Perinat Med. -2011. - Vol. 39, № 4. - P. 423-429.

192. TLR/NCR/KIR: Which One to Use and When? / S. Sivori, S. Carlomagno, S. Pesce [et al.] // Front Immunol. - 2014.

193. TLR4 expression in healthy and diseased human endometrium / A. Svenja, B. Carsten, A.A. Koch [et al.] // Reprod Biol Endocrin. - 2008. -№6.-P. 40.

194. Toll-like receptors (TLR) expressione and TLR-mediated cytokine/chemokine production by humane uterine epithelial cells / T.M. Schaefer, K. Desouza, J.V. Fahey [et al.] // Immunology. - 2004. - № 112. - P. 428-446.

195. Toll-like receptors 4 polymorphisms and idiopathic chromosomally normal miscarriage / A. Hirschfeld, R. Jiang, W.P. Robinson [et al.] // Hum Reprod. - 2007. - № 22. - P. 440-443.

196. Toll-like Receptors at the Maternal-Fetal Interface in Normal Pregnancy_and_Pregnancy Complications / K^Kogar Grlzumi [et^al.] "7/ Am. J. Reprod Immunol. - 2014.

197. Trowsdale, J. NK receptor interactions with MHC class I molecules in pregnancy / J. Trowsdale, A. Moffett // Semin Immunol. - 2008. - № 20. -P. 317-320.

198. Ureaplasma urealiticum infection of the placenta in pregnancies that ended prematurely / R.B. Kundsin [et al.] // Obstet Gynecol. - 1996. -Vol. 87, № l.-P. 122-127.

199. Uterine NK cells and trophoblast HLA class I molecules / A. King, S.E. Hiby, S. Verma [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol. 37. - P. 459-462.

200. Variations in T-helper 17 and Regulatory T Cells during The Menstrual Cycle in Peripheral Blood of Women with Recurrent Spontaneous Abortion / M.S. Nasrin Sereshki, P.D. Marjan Gharagozloo [et al.] // Int. J. Fertil Steril. -2014. -№ 8(1). - P. 59-66.

201. Viscardi, R.M. Ureaplasma species: role in diseases of prematurity / R.M. Viscardi // Clin Perinatol. - 2010. - Vol. 37, № 2. - P. 393-409.

202. Wang, X. Proinflammatory cytokirie response is present in the fetal placental vasculature in placental insufficiency / X. Wang, N. Athayde, B.A. Trudinger // Am. J. Obstetr. Gynecol. - 2003. - Vol. 189, № 5. - P. 1445-1451.

203. Wujcicka, W. Alterations in TLRs as new molecular markers of congenital infections with Human cytomegalovirus? / W. Wujcicka, J. Wilczynski, D. Nowakowska // Pathog Dis. - 2014. - № 70(1). - P. 3-16.