IgE и IgE - регуляторные цитокины при хроническом гломерулонефрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Федичева, Наталья Александровна

• Федичева, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федичева, Наталья Александровна

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ

НЕФРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Место нефрита в структуре почечной патологии

1.2. Современные воззрения на патогенез нефрита

ГЛАВА II ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материалы исследования 40 3.1.1 Общая характеристика групп 40 3.1.2. Половозрастная структура групп

3.2. Методы исследования

3.2.1. Исследование общелабораторных показателей

3.2.2.Биохимические методы исследования

3.2.3 Иммунологические методы исследования

3.2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА III КЛНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

3.1 Оценка лабораторных показателей клинического анализа крови у больных с различными стадиями гломерулонефрита

3.2 Оценка некоторых биохимических показателей крови у больных с различными стадиями гломерулонефрита

3.2.1 С-реактивный белок, как маркер активности воспалительного процесса у больных с различными стадиями гломерулонефрита

3.2.2 Уровень молекул средней массы у больных с различными стадиями гломерулонефрита

ГЛАВА IV ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

4.1. Оценка клеточного иммунитета при хроническом гломерулонефрите

4.1.1. Уровень лейкоцитов крови при хроническом гломерулонефрите

4.1.2. Уровень лимфоцитов крови при хроническом гломерулонефрите

4.1.3. Содержание СВЗ(+)-лимфоцитов крови при хроническом гломерулонефрите

4.1.4. Содержание С04(+)-лимфоцитов крови при хроническом гломерулонефрите

4.1.5. Содержание С08(+)-лимфоцитов крови при хроническом гломерулонефрите

4.1.6. Иммуно-регуляторный индекс при хроническом гломерулонефрите

4.2. Оценка гуморального иммунитета при хроническом гломерулонефрите

4.2.1. Оценка уровня содержания В-лимфоцитов при хроническом гломерулонефрите

4.2.2. Оценка продукции ^ в при хроническом гломерулонефрите

4.2.3. Оценка продукции 1% М при хроническом гломерулонефрите

4.2.4. Оценка продукции А при хроническом гломерулонефрите

4.2.5. Оценка продукции

§Е при хроническом гломерулонефрите 117 4.2.4 Оценка продукции 1Ь-4 при хроническом гломерулонефрите

4.2.5. Оценка продукции ІБИ-у при хроническом гломерулонефрите

4.2.6. Оценка баланса цитокинов при хроническом гломерулонефрите

ГЛАВА V ПРОГНОЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

5.1. Прогноз клинического исхода заболевания при хроническом гломерулонефрите до начала патогенетической терапии

5.1.1. Признаки, включенные в дискриминантный анализ при хроническом гломерулонефрите до начала патогенетической терапии

5.1.2. Выбор предикаторных переменных при хроническом гломерулонефрите до начала патогенетической терапии

5.1.3. Определение коэффициентов дискриминантного уравнения при хроническом гломерулонефрите до начала патогенетической терапии 147 5.1.4. Проверка качества дискриминантной модели на контрольной группе при хроническом гломерулонефрите до начала патогенетической терапии

5.2. Прогноз клинического исхода заболевания у больных с хроническим гломерулонефритом, длительное время находящихся на патогенетической терапии

5.2.1. Признаки, включенные в дискриминантный анализ у больных с хроническим гломерулонефритом, длительное-время находящихся на патогенетической терапии

5.2.2. Выбор предикаторных переменных у больных с хроническим гломерулонефритом, длительное время находящихся на патогенетической терапии

5.2.3. Определение коэффициентов дискриминантного уравнения у больных с хроническим гломерулонефритом, длительное время ' находящихся на патогенетической терапии 151 5.2.3. Проверка качества дискриминантной модели на контрольной группе у больных с хроническим гломерулонефритом, длительное время находящихся на патогенетической терапии

5.3. Прогноз клинического исхода заболевания при хроническом гломерулонефрите, осложненным ХПН

5.3.1. Признаки, включенные в дискриминантный анализ при хроническом гломерулонефрите, осложненным ХПН

5.3.2. Выбор предикаторных переменных при хроническом гломерулонефрите, осложненным ХПН.

5.3.3. Определение коэффициентов дискриминантного уравнения при хроническом гломерулонефрите, осложненным ХПН. 154 5.3.3. Проверка качества дискриминантной модели на контрольной группе при хроническом гломерулонефрите, осложненным ХПН

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «IgE и IgE - регуляторные цитокины при хроническом гломерулонефрите»

В настоящее время гломерулонефрит рассматривается как основное заболевание, приводящее к развитию хронической болезни почек (ХБП) [Алиев P.A. 2001; Сергеева Т.В., Маткеримов Д.А., Туманова Д.А., 2003; Борисова Т.П. и др, 2005, 2007]. Лечение больных с ХБП требует проведения заместительной почечной терапии, что подразумевает необходимость использования одного из трех основных методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) - программного гемодиализа, перитонеального диализа, либо трансплантации почки. Часто среди больных ХБП превалируют лица молодого социально и экономически активного возраста [Алиев P.A., 2001]. В последние годы наблюдается устойчивый рост числа больных, требующих проведения ЗПТ, что ложится тяжелой ношей на современное здравоохранение, учитывая высокий уровень затрат, необходимый на проведение каждой процедуры гемодиализа.

Согласно данным Регистра ЗПТ количество больных, нуждающихся в проведении ЗПТ, постоянно возрастает. В 1998 году их число составило 8 228 человек, а в 2007 - 20 212 или 142,3 человека на миллион населения [Бибиков Б.Т., Томилина H.A., 2009]. В то же время следует отметить, что эта величина далека от реально существующей потребности, так как только в 2000 году более 300 000 человек страдали ХБП и нуждались в ЗПТ [Arnold W.P., 2000].

Патогенез гломерулонефрита условно может быть разделен на две стадии: иммунную и воспалительную [Вашурина Т. В., Сергеева Т. В., 2002].

Иммунная стадия включает различные звенья иммунного ответа на чужеродные или собственные антигены и заканчивается образованием иммунных комплексов и/или аутоантител [Ring G.H., Lakkis F.G., 1998], поэтому независимо от стадии развития, морфологической и клинической формы заболевания гломерулонефрит рассматривается как аутоиммунный патологический процесс. Основное внимание исследователей при анализе данного заболевания обычно привлечено к тем или иным аспектам формирования иммунных комплексов, их адгезии к базальной мембране клеток почечной паренхимы, тогда как другие механизмы иммунной регуляции в значительной степени оказываются нераскрытыми. Только в последние годы доказано участие про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе иммунокомплексных пролиферативных гломерулонефритов. К числу факторов, участие которых в повреждении почечных тубулоинтерстициальных структур достоверно доказано, относится у-интерферон и другие цитокины. По мнению ряда авторов ухудшение функционального состояния почек однозначно выражается в увеличении провоспалительных и снижении активности противовоспалительных цитокинов как параметров субклинического воспаления [Вилевальде C.B. и др., 2007; Гудгалис Н.И. и др., 2007; Исикова Х.В., 2008].

Вторая стадия заболевания подразумевает возникновение и прогрессирование почечного иммунного воспалительного процесса, который запускается и пролонгируется данными иммунными агентами. Она включает активацию собственно почечных клеток, миграцию моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов в гломерулу и интерстиций, а также высвобождение медиаторов тканевого повреждения [Couser W.G., 1998; Ring G.H., Lakkis F.G., 1998; Segerer S., Nelson P.J., Schlondorff P., 2000].

В конце 80-х годов прошлого века было экспериментально показано, что клеточно-опосредованный иммунитет при гломерулонефрите может проявлять себя посредством нескольких механизмов. К их числу относятся: антителонезависимая цитотоксичность, обусловленная Т-киллерами; антителозависимая цитотоксической активность киллеров, в том числе естественных; гиперчувствительность замедленного типа при взаимодействии Т-хелперов с мононуклеарными фагоцитами, и, наконец, активность натуральных киллеров [Matsumo К. et al., 1986; McCluskey R.T., Bhan A.K., 1986].

Лечение гломерулонефрита включает в себя несколько компонентов, важнейшим из которых, наряду с этиотропной (антибиотики при манифестации заболевания), симптоматической (диуретики, антигипертензивные препараты), является патогенетическая терапия с применением кортикостероидов (и цитостатиков). Клинически важную роль играет ответ на проводимую терапию кортикостероидами, когда заболевание может проявляться в стероидочувствительной, стероидозависимой и стероидорезистентной форме [Эрман М.В., 2010].

Ход лечения, прогноз, клинический исход во многом зависят от стероидочувствительности больного гломерулонефритом.

Недавно в работах исследователей из Санкт-Петербурга было отмечено значительное повышение уровня IgE в крови детей, страдающих нефротическим синдромом с минимальными изменениями. Причем это повышение было более значительным, чем у детей с атопическим дерматитом, являющимся классическим заболеванием аллергического генеза [Тур И.И., Савенкова Н.Д., Назаров П.Г. и др., 2007; Савенкова Н.Д., Батракова И.В., Тур И.И., 2008].

Ряд авторов при волчаночном нефрите показал увеличение концентрации IgE, что позволило предположить возможную роль этого иммуноглобулина в патогенезе данного заболевания [Elkayam О, et al, 1995; Shahar Е., Lorber М., 1997; Atta A.M. et al, 2004]. Кроме того, о взаимосвязи волчаночного нефрита с аллергией говорит повышение концентрации в том и в другом случае некоторых цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10, вызывающих сдвиг дифференцировки наивных Th0 в направлении Th2 [Morton S., et al., 1998].

Вместе с тем, изучение уровня такого классического маркера аллергического воспаления, как IgE, практически осталось за рамками внимания исследователей. В доступной литературе нами не обнаружено сведений об изучении этого показателя у больных с различными стадиями нефрита, а также попыток трактовки развития нефрита с позиций параллелизма его патогенеза с патогенезом аллергии.

Учитывая социальную значимость нефрита, терминальные стадии которого приводят пациента к ХБП, требующей проведения программированного гемодиализа, особый интерес представляет раннее прогнозирование динамики данного заболевания на протяжении всего морбидного периода.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить патогенетическую роль и ^Е-регуляторных цитокинов (1Ь-4 и 1Р1чГ-у) в развитии хронического гломерулонефрита и оценить прогностическое значение указанных факторов в течении заболевания и эффективности проводимой терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Анализ состояния Т-клеточного звена иммунитета у больных хроническим гломерулонефритом на фоне патогенетической терапии кортикостероидами.

2. Провести сравнительный анализ отличий в концентрации 1§Е и ^Е-регуляторных цитокинов (1Ь-4 и ШЫ-у) в крови больных хроническим гломерулонефритом и практически здоровых лиц.

3. Охарактеризовать динамику концентрации І^Е и ^Е-регуляторных цитокинов на разных этапах патогенетической терпии у больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от эффективности проводимого лечения.

4. Провести сравнительный анализ синтеза І^Е и ^Е-регуляторных цитокинов в культуре мононуклеаров периферической крови у больных хроническим гломерулонефритом.

5. Оценить динамику синтеза І^Е и ^Е-регуляторных цитокинов на разных этапах патогенетической терапии у больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от эффективности проводимого лечения.

6. Предложить феноменологическую схему прогноза эффективности проводимой стандартной терапии, основывающуюся на учете лабораторных оценок некоторых клинико-биохимических показателей, 1§Е и цитокинового баланса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенных исследований впервые:

1. изучена концентрация ^Е и некоторых ^Е-регуляторных цитокинов в крови у больных хроническим гломерулонефритом;

2. изучена концентрация ^Е и некоторых ^Е-регуляторных цитокинов в клеточной культуре мононуклеаров периферической крови у больных хроническим гломерулонефритом;

3. охарактеризована динамика концентрации 1§Е и некоторых 1§Е-регуляторных цитокинов на разных этапах патогенетической терпии у больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от её эффективности^

4. предложена и реализована методика прогнозирования эффективности ответа на проведение стандартной терапии, в основе которой лежит изучение концентрации некоторых клинико-биохимических показателей, ^Е и 1§Е-регуляторных цитокинов в крови больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

В результате проведенной работы на защиту диссертации выносятся следующие положения:

1. у больных хроническим гломерулонефритом в крови и культуральной жидкости мононуклеаров периферической крови наблюдается достоверное увеличение концентрации по отношению к уровню практически здоровых лиц;

2. прогрессирование гломерулонефрита и его стероидорезистентность при патогенетической терапии сопровождается ростом концентрации ^Е в крови больных;

3. исходно высокий уровень І£Е в крови до начала проведения патогенетической терапии является маркером стероидорезистентности у больных с хроническим гломерулонефритом;

4. высокий уровень ^Е в крови у больных хроническим гломерулонефритом, осложненным хронической почечной недостаточностью, является неблагоприятным фактором течения заболевания;

5. у больных с хроническим гломерулонефритом концентрация 1Ь-4 достоверно превышает уровень здоровых лиц, как до начала патогенетического лечения, так и при длительном его проведении;

6. в крови больных хроническим гломерулонефритом, резистентных к патогенетической терапии глюкокортикоидами уровень 1Ь-4 достоверно выше по сравнению с группой стероидочувствительных больных;

7. в крови больных хроническим гломерулонефритом, резистентных к патогенетической терапии глюкокортикоидами уровень ШЧ-у достоверно снижен по сравнению с группой стероидочувствительных больных;

8. применение многомерного статистического анализа полученных иммунологических данных позволяет получить дискриминантные модели, позволяющие с высокой вероятностью предсказывать характер клинического исхода заболевания.

НАУЧНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В ходе работы впервые изучена концентрация 1§Е и некоторых 1§Е-регуляторных цитокинов в крови и в клеточной культуре мононуклеаров периферической крови у больных с хроническим гломерулонефритом.

Впервые изучена взаимосвязь изученных иммунологических показателей с клиническим результатом проводимой стандартной патогенетической терапии различных форм гломерулонефрита.

Особую теоретическую значимость представляют полученные результаты, связывающие прогрессирование хронического гломерулонефрита и характер клинического ответа на проводимую терапию с поликлональной активацией гуморального звена иммунитета, что позволяет предположить возможные изменения в понимании патогенеза данного заболевания.

Итогом проведения исследований явилось обоснование применения некоторых иммунологических данных для мониторинга состояния больных с хроническим гломерулонефритом и для прогноза результатов проведения патогенетической терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявленные факты гиперпродукции 1§Е у больных с хроническим гломерулонефритом и отличия в концентрации І^Е-регулирующих цитокинов позволяют предположить наличие поликлональной активации гуморального звена иммунитета в патогенезе данного заболевания, что может привести к разработке новых схем лечения этих больных.

Достоверные различия в уровне ^Е и ^Е-регулирующих цитокинов у больных с различным клиническим результатом лечения позволяет дифференцированно относиться к интенсивности проводимой терапии, даже при условии получения изолированной информации о каком-либо из исследованных показателей.

Предложенные дискриминантные модели, учитывающие концентрацию І^Е и ^Е-регуляторных цитокинов в крови больных, позволяют с высокой вероятностью прогнозировать отсутствие эффективного ответа на проведение стандартной терапии у больных при различных стадиях гломерулонефрита.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре клинической иммунологии и лабораторной диагностики Кубанского государственного медицинского университета и кафедре клинической иммунологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

Полученные результаты внедрены в практику работы терапевтического отделения №2 МУЗ «Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи»; центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет»; кафедры общей и клинической патологической физиологии ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет».

По результатам исследования оформлена заявка на патент «Способ прогнозирования эффективности планируемой стандартной терапии острого нефрита», на которую получено положительное решение.

Основные положения диссертационной работы представлялись на ежегодной научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы заместительной почечной терапии, гемафереза и трансплантационной координации» (Москва, 2010); научных конференциях «Актуальные ■ вопросы аллергологии и иммунологии -междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010),

Немедикаментозная оптимизация состояния человека» (Тамбов, 2010); «Актуальные вопросы практического здравоохранения» (Тамбов, 2010), международной конференции «4th Drug Hypersensitivity Meeting» (Рим, 2010).

Основное содержание диссертационной работы изложено в 7 статьях в журналах, входящих в перечень, рекомендованный ВАК для публикации результатов работ соискателей ученой степени кандидатов и докторов наук и 5 тезисах региональных и межрегиональных конференций.

В заключение, хочу выразить бесконечную признательность своему научному руководителю, доктору медицинских наук профессору, заведующему кафедрой клинической иммунологии и лабораторной диагностики Кубанского государственного медицинского университета Роману Аваковичу Ханферяну за всемерную помощь и поддержку в написании этой работы.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Федичева, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ

1. Установлена дизрегуляция в составе иммунокомпетентных лимфоидных клеток, заключающаяся в снижении количества CD3(+)-, С04(+)-лимфоцитов и относительной лимфоцитопении, наиболее выраженная в группах длительно болеющих лиц.

2. Проведение патогенетической терапии приводит к снижению абсолютного числа СОЗ(+)-лимфоцитов во всех группах больных гломерулонефритом, наиболее выраженному у больных' с манифестацией^ заболевания.

3. При проведении патогенетической терапии в группе больных, ранее не получавших лечения • глюкокортикоидами, отмечено снижение содержания CD4(+)- и повышение С08(+)-лимфоцитов, что привело к выраженному уменьшению иммунорегулятоного индекса.

4. Анализ- состояния иммунной системы показал снижение числа СОЗ(+)-лимфоцитов в стероидорезистентных подгруппах при отсутствии различий в содержании и соотношении иммунорегуляторных субпопуляций, а также отсутствие подобных изменений у стероидочувствительных больных

5. Значительное повышение концентрации IgE вероятнее всего обусловлено изменением цитокиновой регуляции, что выражалось в резком снижении соотношения IFN-y к IL-4 во всех группах. Механизмы дисрегуляции, вероятно, различны - в группе больных до начала патогенетической терапии' это связано с резким повышением концентрации IL-4, а в группах больных, находившихся на длительной стероидной терапии - с резким снижением концентрации IFN-y.

6. Уровень синтеза IgE мононуклеарами периферической крови in vitro практически у всех больных гломерулонефритом повышен, особенно на фоне длительной стероидной терапии.

7. Изменение уровня IgE in vitro обусловлено снижением синтеза IFN-y и, в меньшей степени, возрастанием концентрации IL-4, что также имеет прямое отражение в соотношении и концентрации этих веществ в сыворотке крови практически во всех группах больных.

8. Анализ зависимости уровня синтеза ^Е-регуляторных цитокинов показал, что концентрация ІЬ-4 в стероидорезистентных группах выше, чем в стероидочувствительных. Обратная картина наблюдается в отношении концентрации ШЧ-у, что особенно выражено в зависимости от длительности проведения патогенетической кортикостероидной терапии.

9. В ходе исследования разработаны три прогностические модели, основанные на результатах дискриминантного анализа: а) для больных хроническим гломерулонефритом до начала патогенетической терапии; б) для больных хроническим гломерулонефритом, длительное время находящихся на патогенетической терапии, в) для больных хроническим гломерулонефритом, осложненным ХПН.

Данные модели позволяют с достаточно высокой диагностической чувствительностью и специфичностью прогнозировать клинический исход заболевания и возникновение стероидорезистентности, что обуславливает необходимость изменения модальности глюкокортикоидной терапии.

ГЛАВА VI ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследованиями последних лет убедительно доказано, что в патогенезе гломерулонефрита важную роль играет иммунное воспаление [Батурина Т. В., Сергеева Т. В., 2002]. Иммунное воспаление имеет различные механизмы и включает практически все звенья иммунного ответа и заканчивается образованием иммунных комплексов и/или аутоантител [Ring G.H., Lakkis F.G., 1998]. В связи с этим гломерулонефрит рассматривается как аутоиммунный патологический процесс. В течение последних лет было доказано участие про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе иммунокомплексных пролиферативных гломерулонефритов. Среди важнейших факторов, приводящих к повреждению почечных тубулоинтерстициальных структур, необходимо отметить такие, как IFN-y, IL-6 и другие цитокины.

В конце 80-х годов прошлого века было экспериментально показано, что клеточно-опосредованный иммунитет при гломерулонефрите играет ключевую роль в развитии данной патологии [Matsumo К. et al., 1986; McCluskey R.T., Bhan A.K., 1986].

Ранее было показано, что при ряде заболеваний не аллергического генеза, в основе которых может лежать иммуно-воспалительный процесс (ревматоидный артрит, атопический дерматит, лимфопролиферативные заболевания, волчаночный нефрит наблюдается увеличение концентрации IgE, изменение продукции и синтеза важнейших IgE-регуляторных цитокинов, таких как IL-4, IFN-y и др., что позволило предположить возможную роль этого иммуноглобулина в аутоиммунных заболеваний почек [Elkayam О, et al, 1995; Shahar Е., Lorber М., 1997; Atta A.M. et al, 2004]. Кроме того, о взаимосвязи волчаночного нефрита с аллергией, как указывалось ранее, говорит повышение концентрации в том и в другом случае некоторых цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10, вызывающих сдвиг дифференцировки наивных Th0 в направлении Th2 [Morton S., et al., 1998].

Необходимость установления патогенетической роли IgE и IgE-регуляторных цитокинов в патогенезе нефрита очевидна. Большой интерес представляет раннее прогнозирование динамики всех стадий данного заболевания (острого, хронического и терминального).Возможность использования таких маркеров иммунного процесса, как IgE и IgE-регуляторные цитокины для прогнозирования течения заболевания, эффективности проводимой терапии, также представляет значительный-« интерес. Ранее подобный подход был успешно применен при оценке эффективности терапии лимфопролиферативных заболеваний (Ригер H.A., 2005). Изучение динамики концентрации Ig Е и ряда Ig Е-регуляторных цитокинов в ходе лечения различных вариантов гломерулонефрита, сопоставленное с особенностями клинического течения почечного поражения позволит расширить представления о патогенезе данного заболевания, с большей точностью оценивать активность гломерулонефрита, максимально рано предсказывать характер его течения, возможные осложнения и развитие ХПН. Таким образом, это позволит улучшить результаты лечения больных нефритом, уменьшить количество осложнений и инвалидизации больных, получив тем самым значительный экономический и социальный эффект.

В данной работе впервые изучена не только концентрация IgE и основных IgE-регуляторных цитокинов (IL-4, IFN-y) в периферической крови, но* и в клеточной культуре МПК у больных с хроническим гломерулонефритом до начала патогенетической терапии« с применением кортикостероидов, при сроках проведения такой терапии в течение 4+8 лет и при осложнении хронического гломерулонефрита ХПН І+ІІБ ст. Исследовалось также взаимосвязь изученных иммунологических показателей с клиническим результатом проводимой стандартной терапии хронического гломерулонефрита.

Учитывая важную роль Т-лимфоцитов в продукции IgE и IgE-регуляторных цитокинов, был проведен сравнительный анализ роли всех указанных факторов в иммунопатогенезе гломерулонефрита и оценена возможность использования их как в качестве прогностических и диагностических маркеров воспаления при гломерулонефрите, так и для оценки эффективности проводимой терапии.

Анализ биохимических данных у больных хроническим гломерулонефритом (табл. 6.1) показал наличие воспаления и интоксикации до начала терапии (при поступлении больных). Об этом свидетельствовало умеренное повышение С-реактивного белка, повышение содержания в крови молекул средней массы и др. показателей, особенно выраженное у больных с осложнением в виде ХПН.

Исследование содержания иммунокомпетентных лимфоидных клеток показало, что количество CD3(+) лимфоцитов в значительно большей' степени снижено в III группе больных (и в абсолютном, и относительном выражении). Во II группе, несмотря на нормальные относительные величины, наблюдается снижение абсолютных показателей, в основном за счет снижения относительного содержания всех лимфоцитов крови.

Изучение иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов - CD4(+) и CD8(+) показало, что значительное снижение содержания С04(+)-лимфоцитов во II и III группах больных происходит, главным* образом, за счет снижения, как относительного содержания этих клеток, так и выраженной относительной лимфоцитопении. Данный показатель во II и III группах ниже, чем в IV группе практически здоровых лиц в 2 и 3 раза, соответственно. При этом, даже, несмотря на умеренное повышение общего содержания лейкоцитов во II группе на 35% относительно практически здоровых лиц, абсолютное содержание С04(+)-лимфоцитов во II и III группах больных при поступлении составляет 45 и 18% от уровня лиц IV группы, соответственно.

Табл. 6.1. Биохимические и иммунологические показатели сыворотки крови обследованных групп лиц (медиана) признак группа ^ С-РБ, нг/мл МСМ, усл.ед. Лейкоциты, хЮ9/л Лимфоциты % <10% СБЗ(+) % // <10% СБ4(+) % // <109/л СЭ8(+) % <ю% ИРИ, еД. С019(+) % <10%

IV 3,0 195 5,7 35 >,07 72,3 [,37 52,2 1,12 21,7 3,45 2,53 9,3 3,22

I ДО 23,0 247 11,3 28 3,12 66,5 2,10 50,9 22,1 3,70 2,30 14,2 /^0,40 после 10,7 196 6,6 26 1,70 68,0 [,15 47,6 1,48 27,2 ^^3,85 1,84 12,3

II до 9,5 450 9Д 17 1,40 73,9 ),98 37,8 3,50 34,2 3,50 1Д4 12,1 3,18 после 5,0 226 6,0 14 ),96 62,5 ),61 36,8 3,50 26,2 3,39 1,50 10,1 3,16

III до 20,4 860 6,6 12 ),76 39,9 ^^ 3,38 28,6 3,20 23,5 3,17 1Д9 10,2 3,07 после 17,7 847 5,5 10 ^^),58 44,6 0,31 28,4 3,24 22,6 3,16 1,29 8,8 3,07

В то же время в результате повышения на 45% СБ4(+) и повышения на 55% С08(+)-лимфоцитов у больных с хроническим гломерулонефритом до начала патогенетической терапии наблюдается только незначительное уменьшение ИРИ (рМу-0,03). С учетом проведения множественных сравнений и учета поправки Бонферрони такой уровень значимости должен быть признан недостоверным. Данное наблюдение может свидетельствовать о том,1 что при манифестации гломерулонефрита до начала патогенетической терапии реактивность организма остается высокой, что способствует динамике заболевания.

Проведенная терапия в целом приводит к снижению абсолютного числа клеток, несущих СЭЗ(+) маркер во всех группах, при этом самое значимое снижение наблюдалось в I группе больных, у которых ранее не проводилась патогенетическая терапия. Снижение числа клеток достигало 45%, тогда как во II и III группах оно составило 38% и 18%, соответственно. В динамике лечения в указанной группе отмечено, снижение СП4(+)-лимфоцитов на 9% и повышение С08(+)-лимфоцитов на 21%, что привело к выраженному уменьшению ИРИ на 20 (риу<0,001).

Наиболее интересные данные были получены при- анализе иммунологических показателей в зависимости от эффективности патогенетической терапии с использованием глюкокортикоидов. Для проведения этого анализа больные были разделены (табл. 6.2) на подгруппы стероидочувствительных (СтЧ) и стероидорезистентных лиц (СтР).

При анализе данных было - установлено, что во всех анализируемых группах наблюдалась сходная, картина, а именно снижение числа-СВЗ(+)-лимфоцитов в стероидорезистентных подгруппах. В то же время различий в содержании и соотношении иммунорегуляторных субпопуляций в зависимости от чувствительности к стероидной терапии практически не наблюдалось.

Табл. 6.2. Биохимические и иммунологические показатели сыворотки крови обследованных групп лиц (медиана) в зависимости от,результатов терапии и сроков наблюдения выше диагонали - до, ниже - после лечения) признак группа \ С-РБ, нг/мл МСМ, усл.ед. Лейкоциты, х109/л Лимфоциты %(х109/л) СБЗ(+) %(хЮ9/л) СЭ4(+) %(хЮ9/л) СБ8(+) %(хЮ9/л) ИРИ, ед. СБ19(+) %(х109/л)

IV 3,0 195 5,7 35(2,07) 72,3(1,37) 52,2(1,12) 21,7(0,45) 2,53 9,3(0,22)

I СтЧ 21,0 /" 6,0 267 /^ 180 12,9 /^ 7,4 31,0 /" 26,0 72(2,70)/ /^8(1,15; 52(2,00)/^ /^8(1,36] 21(0,83)/^ /15(0,98) 2,50 /' 1,95 15(0,95) /Щ0,54)

СтР 29,0 /" 14,0 287 198 10,6 /^ /^ 5,4 27,0 /X 25,0 65(1,90)/ /^1,04; 50(1,49)/^ /48(1,36; 25(0,72)/' /¿8(0,80; 2,00 /" /^1,68 12(0,36)/^ /0(0,29;

II СтЧ 9,0 4,0 445 220 8,7 6,8 17,0 14,0 75(0,96)/ /що,бз; 39(0,50) /<38(0,50; 34(0,47) /^ /¿3(0,33) 1,16 /^ /^ 1,65 13(0,18) /* /0(0,13)

СтР 10,0 /^ /^ 6,1 490 /" 264 10,8 /' /X 5,3 15,2 13,0 69(1,17/ /68(0,57 29(0,47) /$0(0,47) 34(0,66)/^ /¿6(0,62) 0,80 /^ /^3,86 11(0,34) /^ /П(0,29)

III СтЧ 19,0 15,0 784 /' 794 6,5 /^ /^ 6,0 15,0 /" /10,0 54(0,50)/ /$3(0,31) 29(0,27) /^ /18(0,24) 24(0,20)/' /¿3(0,20) 1,28 /^ 1,24 10(0,07)/" /^7(0,06;

СтР 24,0 /^ 18,0 900 /^ /X 966 7,2 5,0 11,5 /' /^ 9,0 44(0,34)/ /ВДЗО) 29(0,20) /¿0(0,20) 24(0,16) // /¿1(0,16) 1,13 /^ /X 1,34 10(0,09)/^ /9(0,07;

Анализ продукции 1§Е и 1§Е-регуляторных цитокинов показал значительные изменения не только в их содержании в периферической крови, но и в их синтезе мононуклеарными клетками периферической крови (табл. 6.3).

В частности, можно отметить, что сывороточная концентрация ^Е во всех исследуемых группах больных значительно превышала величины указанного иммуноглобулина у практически здоровых лиц IV группы« (в 4,9+6.9 раз). Причем наиболее выраженное повышение наблюдалось у больных 1Г и ПГ групп, длительно находящихся на иммунодепрессивной терапии. При этом, проведение патогенетической терапии приводило к значительному повышению концентрации ^Е только в III группе больных с наличием ХПН ИШ ст (в 1,85 раза).

Можно предполагать, что повышение концентрации ^Е у больных, вероятнее всего, обусловлено изменением цитокиновой регуляции. При этом наблюдается выраженная дисрегуляция в синтезе цитокинов, что выражалось в изменении соотношения 1Ь-4 к ШМ-у. Во всех группах отмечено резкое снижение данного индекса. И если в 1 группе это связано напрямую с резким повышением концентрации 1Ь-4, то во II и III группах это снижение обусловлено не столько изменениями в концентрации 1Ь-4, а в большей степени зависело от резкого снижения концентрации ШЫ-у.

Учитывая, что снижение концентрации ШЫ-у. наблюдалось лишь в группах лиц, получавших стероидную терапию, нами был проведен анализ концентрации 1§Е и цитокинов в различных по стероидочувствительности подгруппах (табл. 6.4).

Установлено, что концентрации 1Ь-4 в стероидорезистентных группах несколько выше, чем в группах больных, чувствительных к терапии. Вместе с тем обратная картина наблюдается в отношении концентрации Шч!-у, что особенно выражено в зависимости от длительности проведения патогенетической кортикостероидной терапии (III группа).

Табл. 6.3. Иммунологические показатели (медиана) в сыворотке крови и культуральной жидкости МПК признак группа ^Е сыв, ед/мл 1Ь-4 сыв, пг/мл ШМ-у сыв, пг/мл 1Ь-4 сыв, ед. ед/мл 1§Е8Ь ед/мл 1Ь-45р, пг/мл 1Ь-4* пг/мл пг/мл пг/мл

IV 12 6,9 179,0 28,3 0,02 0,03 3,3 3,9 152 169

I до 276 30 178,7 ' 4,6 0,07- 0,08 ' 3,5 5,5 ' 39 •55 после 311 0,06 0,09 с 1.

II до 307 18 99,5 6,2 0,09 0,11 6,2 9,1 33 31 после 291 0,10 0,12

III до 391 31 20,1 1,3 0,11 0,12 2,5 3,7 25 28 после 725 0,12 0,14

Табл. 6.4. Иммунологические показатели (медиана) в сыворотке крови и культуральной жидкости МПК обследованных групп лиц в зависимости от результатов терапии и сроков наблюдения (выше диагонали - до, ниже признак группа 1§Е сыв, ед/мл 1Ь-4 сыв, пг/мл ШЫ-у сыв, пг/мл 1Ь-4 сыв, ед. ед/мл ед/мл 1Ь-4<ф, пг/мл 1Ь-451, пг/мл ШМ-узр, пг/мл П^-Тя, пг/мл

IV 12 6,9 179,0 28,3 0,02 0,03 3,3 3,9 152 169

I СтЧ 272 ./ 154 Ж 197^5/ 0,05 ./ /0,06 0,06 ./ /^0,06 3,5/ ^у ^ху

СтР 280 ./ 701 уьу уухр/ ^/ 0,07 >/ /0,08 0,08 ,/ /0,09 5^7/ 62/ ./ с

II СтЧ 227 ./ >/140 шу 0,08 /0,08 0,10 ./ /0,08 ^у ^ьу ^ъу 70

СтР 307 >/ 513 жу 87,4/ ъу 0,09 /^ /одо 0,12 ./ /0,13 ^у ту гу

III СтЧ 246 >/ 211 у 0,07 /0,07 одо /' /0,12 ^у ^ъъу

СтР 650 /^ >/830 уьу \ьу 1,0/ 0,12 >/ /0,13 0,13 /^ /0,15 ^у ^у ^ту

В результате проведенной терапии, отмечена зависимость между выявленным цитокиновым дисбалансом и продукцией IgE. Показано, что терапия в подгруппе, резистентной к стероидам приводит к значительному повышению продукции IgE. Можно предполагать, что это является неблагоприятным признаком проводимой патогенетической терапии; В то же время при выраженной чувствительности к терапии гормонами наблюдается снижение концентрации IgE, что говорит о благоприятном результате проведения патогенетической!терапии;

Анализ уровня синтеза! IgE в различных группах больных показывает, что практически; у всех больных наблюдается: повышенный синтез; in vitro мононуклеарами: периферической: крови; IgE. Причем, длительная терапия стероидами, в некоторой степени; активирует синтез IgE, который оказался наиболее выраженным в III группе.

Исследование: механизмов изменений синтеза IgE показало, что: его синтез в; культуре лимфоцитов: обусловлен, главным- образом, снижением синтеза IFN-y и, в меньшей степени, IL-4-зависим.

Следует отметить, что- между содержанием в сыворотке крови IgE, IL-4, IFN-y и их синтезом in vitro имеется; прямая взаимосвязь. Их изменение однонаправлено практически во всех группах больных (табл. 6.3)

Дальнейший анализ по результатам исследования IgE, IL-4 и IFN-y in vitro показал, что- эти данные менее информативны для оценки эффективности терапии в различных подгруппах, по сравнению с исследованием указанных цитокинов и IgE в сыворотке периферической крови: (табл. 6.4). Кроме: того, высокая; трудоемкость, культуральных исследований, не дает возможности рекомендовать их для массового применения для оценки эффективности патогенетической терапии.

Полученные в результате: исследования данные легли в основу разработки прогностической модели, основанной на результатах дискриминантного анализа, позволяющей- с достаточно высокой диагностической; чувствительностью, и специфичностью прогнозировать клинический исход заболевания. В случае лечения впервые выявленного гломерулонефрита до начала проведения патогенетической терапии построенная модель позволяет прогнозировать развитие стероидорезистентности, которая обуславливает необходимость изменения модальности глюкокортикоидной терапии.

В ходе исследования разработаны три дискриминантные модели: для больных хроническим гломерулонефритом до начала патогенетической терапии- ДФ = 3,10х 1ёЕ + 29,91х 1Ь-4 + 21,85х И^-у-5435,63; для больных хроническим гломерулонефритом, длительное время находящихся на патогенетической терапии,

ДФ=2,73хС-РБ+4,37хИРИ+38,11х1ё 0+44,00*^ Е+3,78х1Ь-4+13,97х1РК-у-8735,41; для больных хроническим гломерулонефритом, осложненным ХПН, ДФ=8,53хСБЗабс + 27,14 х 1ё Е + 17,29 х 1Ь-4 + 28,48 х П^-у -3897,37.

После подстановки в соответствующие формулы численных значений биохимических и иммунологических показателей и вычисления значения дискриминантной функции при её величине больше нуля можно прогнозировать дальнейшее благоприятное течение заболевания. В противном случае можно ожидать неадекватного ответа на проводимую терапию, в том числе, возникновение стероидорезистентности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федичева, Наталья Александровна, 2011 год

1. Айвазян С.А., Бухштабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладнаястатистика: Классификация и снижение размерности- М.: Финансы и статистика, 1989.- 607 с.

2. Алиев P.A. Роль этиологических и других факторов в развитии хронической почечной недостаточности — Нефрол. и диализ 2001 - № 3-С. 358-364

3. Алиев С.И., Алиев P.A. Первичные заболевания в развитии хронической почечной недостаточности// Нефрология и диализ 2005 - №3, Т. 7 - С. 254 -262.

4. Андреева Е.О, Корякина Л.Б., Курильская Т.Е., и др. Дисфункции эндотелия у больных стенокардией напряжения II и III функционального класса / Клиническая лабораторная диагностика — 2008.- № 10 — С. 15-17.

5. Аткинс Р. К. Гломерулонефриты // Нефрология и диализ 2000 - №4, Т. 2.-С. 94-98.

6. Байгенжин А.К., Туганбекова С.К., Нарманова О.Ж., Магзумова Р.З. Хроническая почечная недостаточность // Нефрология и диализ — 2005 — №3, Т. 7.-С. 97- 103.

7. Бахтеева Т.Д., Шано В.П., Нестеренко А.Н. Концепция иммунного дистресса в интенсивной терапии критических состояний // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя.- 2002- № 2(д.).- С. 56-59.

8. Башкирова Е.Г. Хроническая почечная недостаточность у детей по Бугульминскому району // Нефрология и диализ — 2005.- №3, Т. 7 — С. 151 — 158.

9. Бережная Н.М. В какой мере традиционные представления о цитокиновой регуляции атопии отражают реальность? // Аллергология и иммунология. -2002. Том 3, №3.- С. 437 - 440.

10. Беспалова В.М., Цвирко Т.Н. Соотношение между клиническими и морфологическими формами первичных гломерулопатий // Нефрология идиализ-2005.-Т. 7, №2-С. 181-185.

11. Беспалова В. М., Сапожникова Ю. А., Зафранская М. М. Иммунологические аспекты lgA-нефропатии // Нефрология и диализ.— 2005.- Т. 7, №1.- С. 254 258.

12. Богомолов A.B., Гридин JT.A., Кукушкин Ю.А., Ушаков И.Б. Диагностика состояния человека: математические подходы-М.: Медицина, 2003.-464 с.

13. Борисова Т.П. Морфологическая характеристика различных форм гломерулонефрита и их клинических проявлений в детском возрасте. //Здоровье ребенка 2007.- С. 28 - 35.

14. Борисова Т.П., Багдасарова И.В., Василенко И.В., Чирков Ю.Э., Характер морфологических изменений в почечной ткани при остром гломерулонефрите с нефритическим синдромом у детей //Здоровье ребенка.- 2007.- № 4(7).- С. 15 23.

15. Борисова Т.П., Василенко И.В., Герасименко О.Н., Бурбело E.H. Клинико-морфологические особенности гематурической формы хронического гломерулонефрита у детей // Здоровье ребенка 2008 — 4 (13).- С. 4 - 12.

16. Боровиков В.П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров М.: КомпьютерПресс, 2001.-301 с.

17. Бурова JI.A., Гаврилова Е.А., Пигаревский П.В., Селиверстова В.Г., Нагорнев В.А., Шален К., Тотолян A.A. Способность стрептококков группы

18. А типа М12 связывать иммунные комплексы и их роль в патогенезе постстрептококкового гломерулонефрита // Медицинская иммунология, 2006, Т.8, № 5-6: стр 623-630.

19. Варшавский В.А., Проскурнева E.JL, Гасанов А.Л., Севергина JI.O., Шестакова JÏ.A. Об уточнении клинико-морфологической классификации хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ 1999 № 2-3- С. 100- 106.

20. Батурина Т.В., Сергеева Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ — 2002-№ 3 С. 232-239.

21. ВашуринаТ. В., СенцоваТ. Б., Сергеева Т. В.Уровни Ил-10, Ил-8 в крови детей с различными вариантами стероидчувствительного нефротического синдрома первичного хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ.- 2000.- Т. 2, №3.- С. 96 108.

22. Власов В.В. Введение в доказательную медицину М.: МедиаСфера, 2001, 392 с.

23. Власов В.В. Эпидемиология.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2005.- 464 с.

24. Гендлин Г.Е., Борисовская! C.B., Эттингер O.A., и др. Лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента больных с преддиализной хронической почечной недостаточностью / Consilium Medicum 2007.- №11.- С. 66 - 72.

25. Горбов Л.В., Сухинин A.A., Агаева З.А., Федичева H.A. Особенности применения критерия X2 при доказательстве однородности половозрастной структуры больных разных групп / Информатика и системы управления.-2008.- № 2 (16).- С. 122 124.

26. Горбов Л.В., Лазарева Л.А., Лёсик Д.В., Сухинин A.A. Статистические подходы к анализу данных на примере дискриминантной модели у больных с острой нейросенсорной тугоухостью / Информатика и системы управления.- 2010.- № 3.- С. 41 47.

27. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е / И.С. Гущин //Аллергологияи иммунология. 2000. - №1. - С.76 - 87.

28. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология.- Москва: МИА.-2003.- 604 с.

29. Дядык А.И., Багрий А.Э., Яровая Н.Ф., Дядык Е.А., Паниотова Г.П., Гнилицкая В.Б., Острый постинфекционный гломерулонефрит // Нефрология-2009 (тематический номер).-С. 101.

30. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность / Нефрология: Руководство для врачей // под ред. И.Е. Тареевой.— М.: Медицина, 2000:- 2-е изд., перераб. и доп.- С. 596 657.

31. Зайцева О.В., Лаврентьев A.B., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А., Интерлейкин-1-альфа, фактор некроза опухолей альфа и интерферон-гамма в сыворотке крови у детей при бронхиальной астме в различные периоды заболевания // Аллергология.- 2000 - №3 - С. 8 - 12.

32. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А., Система интерферона и бронхиальная астма у детей //Аллергология 2000 - №4.- С. 7-12.

33. Игнатова М.С. Проблемы нефрологии детского возраста на рубеже столетий // Российский вестник перинатологии и педиатрии 1998 - №1-С. 37-43.

34. Карась С.И. Информационные основы принятия решений медицине.-Томск: СГМУ.- 2003.- 205 с.

35. Картамышева H. Н., Чумакова О. В., Кучеренко А. Г., Сергеева Т. В. Прогрессировать хронического гломерулонефрита: клинико-морфологические взаимосвязи // Нефрология и диализ — 2003 — Т.5, №4.- С. 182- 195.

36. Кутырина И.М. Современные аспекты патологии почечной артериальной гипертензии // Нефрология 2000 - T.4(l). С.112 — 115.

37. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа.- 1972,- 343 с.

38. Латышева Т.В. Принципы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами // Цитокины и,воспаление, 2005, № 3 С. 14-19.

39. Лоскутова С.А., Чупрова A.B., Мовчан Е.А., Дуничева О.В. Прогноз хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте // Нефрология и диализ 2003.- № 5(2).- С. 22 - 32.

40. Майданник В.Г. Гломерулярные болезни почек у детей.- К.: Знання України, 2002.- 228 с.

41. Медведева Е.Ю. Системный подход в психокоррекционной работе с подростками, имеющими органическую недостаточность мозга // Информатика и системы управления 2008 - № 2 - С. 148 - 150.

42. Мухин Н. А. Круглый стол «Быстропрогрессирующий гломерулонефрит». Председатель: академик РАМН H.A. Мухин // Нефрология и диализ 2005 — Т. 7, №2.- С. 68 - 72.

43. Намазова JI.C., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия 2000 - №1.- С. 56-61.

44. Наточина Н.Ю.Тромбоциты при гломерулонефрите: от тромбоза к воспалению //Российский вестник перинатологии и педиатрии.— 1999 — № 6.- С.41 -46.

45. Огородова JI.M., Кобякова О.С., Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Пугачева О.В., Салюкова O.A. Роль интерлейкина-5 в патогенезе бронхиальной астмы// Аллергология 1999.-№ 4 - С. 32-36.

46. Орлова Г.М., Матвеев В.Н., Козина O.A. Анализ регистра больных с хронической- почечной недостаточностью в Прибайкалье // Нефрология и диализ.- 2005.- №3, Т. 7.- С. 203 209.

47. Основы нефрологии детского возраста / Возианов А.Ф., Майданник В.Г., Видный В.Г., Багдасарова И.В.- К.: Книга плюс, 2002 348 с.

48. Острый гломерулонефрит все ли вопросы решены. Редакционная статья. // Клиническая нефрология.- 2009 - №2- С. 4 - 9.

49. Прилуцкий A.C., Майлян Э.А., Коваленко В.В., и др. Уровни иммуноглобулина Е в сыворотке крови здоровых лиц различного возраста и больных отдельными заболеваниями // Здоровье ребенка- 2006— 2(2).—1. С. 22-25.

50. Прохоров Е.В. Борисова Т.П. Особенности современного течения и терапии системной красной волчанки у детей и подростков// Здоровье ребенка.- 2007.- 2(5) С. 42 47.

51. Рагимова P.P., Азизова Г.И., Эфендиев A.M. Изучение некоторых цитокинов и иммунных параметров при хронической почечной недостаточности // Цитокины и воспаление.- 2009 — № 4 С. 16 - 21.

52. Руководство по нефрологии: Пер. с англ. / Под ред. Дж.А. Витворт, Дж.Р. Лоренса.-М;: Медицина, 2000.-G. 122- 133.

53. Семидоцкая Ж.Д., Останова Т.С., Чернякова И.А., и др. Хроническая болезнь почек и факторы прогрессирования //Нефрология:— 2009; (тематический номер).-С. 23.

54. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н., Чумакова; O.A. Факторы прогрессирования гломерулонефрита у детей // Рос: педиатр: журнал.— 2000 — №5 С. 20 - 22.

55. Сергеева T.B., Маткеримов Д.А., Туманова Д:А. и др. Выживаемость детей с различными формами; первичного гломерулонефрита // Рос. педиатр, журнал.- 2003.- № 1.- С. 30-33.

56. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление 2002.- Т. 1, № Г.- 0. 9 - 16.

57. Тареева И.Е. Гломерулонефрити: клиника, лечение Русский МЖ.- 2000-№3- С. 121-123.

58. Тур И.И., Савенкова Н.Д., Назаров П.Г. и др. Сравнительное исследование IgE-антител, IFN-y и IL-4 у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и атопическим дерматитом // Нефрология. — 2007.-№4.-С. 69-74.

59. Управление качеством клинических лабораторных исследований. Нормативные документы. М.: Лабпресс, 2000.- 151 с.

60. Федичева H.A., Ханферян P.A. Особенности цитокиновой регуляции при обострении хронического нефрита у больных с благоприятным и неблагоприятным исходом лечения / Кубанский научный медицинский вестник.-2009-№ 5.-С. 121 126.

61. Федичева H.A., Ханферян P.A., Агаева З.А. Прогностическая оценка уровня IgE и цитокинового баланса при хроническом нефрите / Кубанский научный медицинский вестник.- 2009 №7,- С. 151-154.

62. Флейс Дж. Статистические методы изучения таблиц долей и пропорций-М.: ФиС.- 1989.-319 с

63. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Медицинская иммунология 2001 -Т. 3,№4.-С. 501-514.

64. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики// Внутрішня медицина.- 2007 №3-С. 31 -37.

65. Черний В.И., Нестеренко А.Н., Шано В.П. Перспективные направления в анестезиологии и интенсивной терапии // Анестезиология: В 5 т.: Авт. пер. с укр. / Под ред. В.И. Черния, Р.И. Новиковой К.: Здоров'я, 2004- Т. 5 - С. 64- 116, 132-214.

66. Шано В.П., Черний В.И., Нестеренко А.Н. Эндотоксикоз, иммунный дистресс и полиорганные нарушения: Клинико-морфологическоеобоснование терапии с позиций SIRS // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя —2001.— № 2 (д.).-С. 45 -47.

67. Шилов Е.М., Краснова Т.Н. Иммунодепрессивная терапия гломерулонефрита//РМЖ.- 1997.-№23.- 1521 1525.

68. Шилов Е.М., Краснова Т.Н.: Иммуносупрессивная терапия гломерулонефрита//Врач-1997 -№ 3.- С. 2 6.

69. Шилов Е.М., Фомин В.В. Гематурия. //Шилов Е.М. (ред.). Нефрология-М., ГЭОТАР-Медиа 2008.- С. 141 - 147.

70. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Арх. патологии — 1997 — № 6 — С. 3 — 9.

71. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология.- 1997 № 5 - С. 7 - 14.

72. Arnold W.P. Improvement in hemodialysis vascular access outcomes in a dedicated access center / Semin Dial, November 1, 2000; 13(6): P. 359 663.

73. Barratt J., Feehally J. J. IgA Nephropathy / Am. Soc. Nephrol.2005, 1'6(7)/ P. 2088-2097

74. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Patogenesis of IgA nephropathy. Seminar in Nephrology 2004; 24; 3: 197-217.

75. Baud L., Fouqueray В., Belloqo A. Switching off renal inflammation by antiinflammatory mediators: The facts, the promise and the hope //Kidney Int.— 1998.-Vol. 53.-P.l 118-1126.

76. Bonnefoy J. Y. Regulation of human IgE syntesis / J.Y. Bonnefoy, J.F. Gauchat // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. - Vol.796. - P.59 - 71.

77. Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Lecoanet-Henchoz S. et all. Regulation of human IgE synthesis. //Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1996.- Vol. 796.-P. 59-71.

78. Broid D.H., Paine M.M., Firesten G.S. Eosiniphils express interleukin-5 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor mPNA at sites of allergic inflammation in asthmatics // J.clin. invest 1992.- Vol. 90 - P.1 1414.

79. Chan R. W.-Y., Lai F. M.-M., Li E. K.-M., et al. Imbalance of Thl/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis // Rheumatology, Aug 2006;45:951-957.

80. Couser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis // Nephrol Dial Transplant.- 1998.-№13.-P. 10-15.

81. Couser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis // Nephrol Dial Transplant.- 1998.- № 13P. 10-15.

82. Couser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis// Nephrol Dial Transplant.- 1998.- №13.- P. 10-15.

83. Decramer S. Berger disease in childhood. Arch. Pediatr 2002; 9 (5): 519-529:

84. Donadio J.V., Grande J.P. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 5; 347: 738748.

85. Floege J., Feehally J. IgA nephropathy resent development. J Am Soc Nephrol 2000; 11:2395-2403.

86. Hattori M., Nikolic Paterson D.J., Miyazaki K. et al. Mechanisms of glomerular macrophage infiltration in lipid-induced renal injury // Kidney Int Suppl 1999-Vol. 71.-P. 47-50.

87. Hershey G.K.K. The association of atopy with a gain of - function mutation in the a subunit of the interleukin - 4 receptor / G.K.K. Harshey, M.F. Fredrich, L.A. Esswein et al.// New Engl. J. Med. - 1997. - Vol.337, № 24. - P. 1720 -1725.

88. Horie A., Hiki Y., Odani H., Yasuda Y., Takahashi M., Kato M., lwase H., Kobayashi Y., Nakashima L., Maeda K. IgAl molecules produced by tonsillar lymphocytes are under-O-glycosylated in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2003; 42 (3): 486-496.

89. Ishizaka K., Ishizaka T. Identification of gE-antibodies as a carrier of reaginic activity // J. Immunol.- 1967.- № 99.- P. 1187-1198.

90. Itoh A., Iwase H., Takatani T., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. Tonsillar IgA as a possible source of hypoglycosylated IgA in the. serum of IgA nephropathy patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(6): 1108-1114.

91. Jones D.B. Glomerulonephritis // Am J Patho.- 1953.- № 29.- P. 33-43.

92. Kar Neng Lai, Loretta Y.Y. Chan, Sydney C.W. Tang, Anita W.L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph C.W. Leung. Characteristics of Polymeric R-IgA Binding to Leukocytes in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2309-2319.

93. Kincaid-Smith P., Fairley K. The investigation of hematuria// Semin. Nephrol.- 2005,- 25(3).- P. 127-35.

94. Kulidjiant A.A., Inman R., Isserutz T. Rodent models of lymphocyte migration //Sem Immunol.- 1999.- Vol. 11, № 2.- P. 85-93.

95. Leung J.C.K., Tsang A.W.L., Chan D.I.M., Arcos-Fajardo M., Benhamou M., Haddad E. Pathogenesis of Berger's disease: recent advances on the involvement of immunoglobulin A and their receptors. Paris: Med Sci 2003; 19 (12): 12331241.

96. Leung J.C.K., Tsang A.W.L., Chan D.I.M., Lai K.N. Absence of CD89,

97. Polymeric Immunoglobulin Receptor, and Asialoglycoprotein Receptor on Human Mesangial Cells. J Am Soc Nephrol 2000; 11:241-249.

98. Levy F., Kristofik C., Heusser C., Brinkmann V. Role of IL-13 and CD4 T cell-dependent IgE production in atopy. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1997-№ 112.-P. 49-58.

99. Lim B.J., Suh K.S., Na K.R. Acute poststreptococcal glomerulonephritis superimposed on IgA nephropathy // Clin. Nephrol.2008 70(2),-P. 155-158.

100. Maksic D., Spasic P., Dimitrijevic J. et al. Significance of inflammatory cytokines in the pathogenesis of IgA nephropathy // Vojnosanit Pregl 1998- Vol. 55, №2.-P. 141-149.

101. Meyers K.E. Evaluation of hematuria in children // Urol. Clin. North Am — 2004.-31(3).-P. 559-73.

102. Mrowka C., Heintz B., Sieberth H.G. VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in IgA nephropathy and Schonlein-Henoch syndrome: differences between tissue expression and serum concentration//Nephron 1999-Vol.81, №3.-P. 256-263.

103. Muller G.A., Muller C.A., Markovic-Lipkovski J. Adhesion molecules in renal diseases //Ren Failure 1996 - № 18.- P. 711-724.

104. Nakazato Y., Hayashida T., Kanno Y. et al. Interleukin (IL)-l and IL-4 synergistically stimulate NF-IL6 activity and IL-6 production in human mesangial cells//Kidney Int.- 1998.-№ l.-P. 71-79.

105. Obiri N., Lenand P., Murata T., Debinski W., Puri J. The IL-13 receptor structure differs on various cell types and may share more than on components with IL-4 receptor // J. Immunol.- 1997.- №158 (2).- P. 756-764.

106. Ootaka T., Saito T., Soma J. Glomerulointerstitial interaction of adhesion molecules in IgA nephropathy and« membranoproliferative glomerulonephritis //Am J Kidney Dis.- 1997.- № 6.- P. 843-850.i i

107. Ownby D.R. Clinical significance of immunoglobulin E / D.R. Ownby, E. Middleton, C.E. Reed // Allergy. 1998. - Vol.2. - P.770 - 782.

108. Petrovic L., Curie S.,Mitic L., Bozic D., Vodopivec S., Sakac V., Durdevic-Mirkovic T., Llic T. Major characteristics of immunoglobulin A nephropathy. Med Pregl 2003; 56 (5-6): 281-285.

109. Radi M.A. The spectrum of chronical renal failure among Jordanian children. J Nephrol 2002; 15: 130-135.

110. Ring G.H., Lakkis F.G. T lymphocyte-derived cytokines in experimental glomerulonephritis: testing the Thl'/Th2 hypothesis // Nephrol Dial Transplant.-1998.-№5(13).-P. 1101-1103.

111. Rivera F., Lopez-Gomez J.M., Perez-Garcia R. Frequency of renal pathology in Spain 1994-1999. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (9): 1994-1999.

112. Rivera F., Vazmediano C., Gonzalez-Lopez L. Subacute renal failure in diabetic nephropathy due to endocapillary glomerulonephritis and cholesterol' embolization// J.Nephrol.2008.- 21(4),-P.615-620.

113. Schocklmann H.O., Lang S., Sterzel B. Regulation of mesangial cell' proliferation // Kidney Int.- 1999.- № 4.- P. 1199-1207.

114. Schocklmann H.O., Lang S., Sterzel B. Regulation of mesangial cell proliferation// Kidney Int.- 1999,- № 4.- P. 1199-1207.

115. Segerer S., Nelson P.J., Schlondorff P. Chemokines, Chemocine Receptors, and Renal disease: From Basis Science to pathophysiologic and terapeutic studies //J Am Soc Nephrol.- 2000.- № 1(11).- P. 152-176.

116. Sinigaglia F., D. Ambrosio. Regulation of helper T cell differentiation and recruitment in airway inflammation. // Am J. Respir Crit Care Med 2000 - Vol. 162, №4.-P. 157-160.

117. Suthanthiran M., Khanna A., Cukran D. et al. Transforming growth factor-beta 1 hyperexpression in African-American end-stage renal disease patients // Kidney Int.- 1999,- Vol.53, №3.- P. 639-644.

118. Taniguchi Y., Yorioka N. Interleukin-6 localization and the prognosis of IgA nephropathy // Nephron.- 1999 № 1P. 94-98.

119. Trendelenburg M., Fossati-Jimack L., Cortes-Hernandez J., et al The Role of Complement in Cryoglobulin-Induced Immune Complex Glomerulonephritis // J. Immunol.-Nov 2005; 175.-P. 6909-6914.

120. Vinen C.S., Oliveira D.B.G. Acute glomerulonephritis. Postgraduate Medical Journal 2003; 79: 206-213.

121. Wagrowska Danilewicz M., Danilewicz M. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), leucocyte function-associated antlgEn-l (LFA-1) and leucocyte infiltration in proliferative human glomerulonephritis// Acta Histochem 1998— №2.-P. 201-215.

122. Wang N.S., Wu Z.L., Zhang Y.E., Guo M.Y., Liao L.T. Role of hepatitis B virus infection in pathogenesis of IgA nephropathy. World J Gastroenterol 2003; 9 (9): 204-208.

123. Yap H.K., Han E.J.S., Heng C.K., Gong W.K. Risk factors for steroid dependency in children with idiopathic nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology 2001; 16 (12): 1049-1052.

124. Zhou J.H., Huang A.X., Liu T.L., Kuang Y.J. A clinico-pathological study comparing Henoch-Schonlein purpura nephritis with IgA nephropathy in children. Zhonghua Er Ke 2a Zhi 2003; 41 (11): 808-812.