Оптимизация диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза при иммуновоспалительных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Барышева, Ольга Юрьевна

• Барышева, Ольга Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Барышева, Ольга Юрьевна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клинические методы исследования.

2.2 Лабораторные методы исследования.

2.3 Определение активности апоптоза лимфоцитов периферической крови.

2.4 Инструментальные методы исследования.

2.5 Морфологическое исследование.

2.6 Исследование активности апоптоза лимфоцитов периферической крови in vitro под влиянием метилпреднизолона, циклофосфамида.

2.7 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. АКТИВНОСТЬ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ.

ГЛАВА 4. АКТИВНОСТЬ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

ПРИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ НА АКТИВНОСТЬ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ IN VITRO ПРИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

6.1 Влияние иммуносупрессивной терапии на активность апоптоза лимфоцитов in vitro при ревматоидном артрите. т

6.2 Влияние иммуносупрессивной терапии на активность апоптоза лимфоцитов in vitro при системной красной волчанке.

6.3 Влияние иммуносупрессивной терапии на активность апоптоза лимфоцитов in vitro при хроническом гломерулонефрите.

6.4 Влияние метотрексата и циклофосфамида на активность апоптоза лимфоцитов в условиях ингибирования каспаз при иммуновоспалительных заболеваниях. ^g^

ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ НА АКТИВНОСТЬ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

7.1 Динамика апоптоза лимфоцитов на фоне терапии при ревматоидном артрите.

7.2 Динамика апоптоза лимфоцитов на фоне терапии при системной красной волчанке.:.

7.3 Динамика апоптоза лимфоцитов на фоне терапии при хроническом гломерулонефрите.

ГЛАВА 8. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ АКТИВНОСТИ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

8.1 Влияние активности апоптоза лимфоцитов на течение ревматоидного артрита.

8.2 Влияние активности апоптоза лимфоцитов на течение системной красной волчанки.

8.3 Влияние активности апоптоза лимфоцитов на течение хронического гломерулонефрита.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза при иммуновоспалительных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите)»

Актуальность проблемы

Иммуновоспалительные заболевания представляют собой группу заболеваний, характеризующихся глубокими нарушениями иммунного гомеостаза, выражающимися в развитии иммунорегуляторного дисбаланса, угнетении су-прессорной и увеличении хелперной активности Т-лимфоцитов, активации В-лимфоцитов, гиперпродукции антител самой различной специфичности и образовании иммунных комплексов. Все заболевания, входящие в эту группу, имеют ряд общих черт, таких как неизвестность этиологии, общность патогенеза, сходство морфологических проявлений, многосистемный характер поражения, хроническое течение с периодами обострения и ремиссии, обострение под влиянием неспецифических воздействий (инфекция, инсоляция, вакцинация и др.), лечебный эффект иммуносупрессивных средств (глюкокортикостероиды, цитостатические иммунодепрессанты). Прогноз при заболеваниях данной группы всегда серьезный, а известные варианты терапии не всегда эффективны. В связи с этим продолжаются поиски наиболее оптимальных схем диагностики и лечения заболеваний, а также уточнение факторов риска неблагоприятного течения заболеваний и возможности их коррекции [21,41, 55, 59, 64, 65, 95].

С этой точки зрения большой интерес представляет изучение активности апоптоза иммунокомпетентных клеток - механизма, который организм использует для освобождения от чужеродных клеток, клеток с дефектным генетическим аппаратом, аутоагрессивных лимфоцитов и «отработавших» клеток иммунной системы, которые успели выполнить свою функцию, и возможности использования для оптимизации диагностики, лечения и оценки прогноза при иммуновоспалительных заболеваниях [12, 15, 35, 43, 60, 61].

Хотя зрелые лимфоциты и другие клетки иммунной системы устойчивы к индукции апоптоза, они становятся чувствительными к ней после активации: дисбаланс стимулирующих сигналов, включая дефицит ростовых факторов, повторная стимуляция и просто старение активированных клеток приводят к развитию апоптоза [1, 15, 26, 35, 60, 61, 70, 71, 112, 113, 116, 154, 155]. Эти особенности апоптоза, а также большое количество эндогенных и экзогенных факторов, которые способны модифицировать осуществление апоптоза вплоть до полной блокады или тотального проявления, делают процесс программированной клеточной смерти одним из ключевых в патологии человека и животных [104, 108, 143, 154, 155, 193].

Апоптоз поддерживает баланс между клеточной пролиферацией и клеточной смертью, а его нарушения ведут к развитию патологических состояний. Неоправданно низкий уровень апоптоза способен обеспечить выживание и накопление аномальных клеток, а повышение активности программированной клеточной гибели ведет к развитию дегенеративных состояний. По-видимому, в той или иной степени нарушения апоптоза играют роль в развитии всех заболеваний [17, 112, 113, 154,315,325].

Однако известны заболевания, для которых патология апоптоза служит основой. К ним относятся и иммуновоспалительные заболевания, в частности, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, хронический гломеруло-нефрит, в основе патогенеза которых лежат процессы аутоиммунного системного или преимущественно локального воспаления, и одними из ключевых участников являются лимфоциты [17, 18, 21, 26, 35, 47].

Внимание к апоптозу как возможному механизму развития и поддержания патологического процесса при ревматоидном артрите обусловлено современными представлениями о патофизиологии и патоморфологии заболевания. Одно из направлений исследований активности апоптоза при ревматоидном артрите посвящено изучению активности апоптоза клеток синовиальной ткани -синовиальных фибробластов, макрофагов. Выявлена низкая апоптотическая активность данных клеток при ревматоидном артрите, с чем связана характерная для ревматоидного артрита пролиферация синовиальной ткани и развитие паннуса [18, 214, 227, 258, 309, 315].

Гораздо меньшее количество работ посвящено изучению проблемы апоп-тоза иммунокомпетентных клеток, в том числе лимфоцитов, как синовиальных, так и циркулирующих, и факторов, модулирующих их апоптотическую активность [4, 23, 27]. Продолжает выясняться роль в нарушениях процесса апоптоза его отдельных участников, в том числе наиболее изученного индуктора программированной клеточной гибели Fas-лиганда, экспрессируемого на активированных Т-лимфоцитах. Растворимая форма Fas-лиганда, образующаяся путем отщепления внеклеточного региона Fas-лиганда, способна связывать рецептор Fas, нарушая апоптоз [180, 189, 353].

В настоящее время фактор некроза опухоли-a, являющийся одним из основных участников патогенеза иммуновоспалительных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита, рассматривается как регулятор апоптоза с разнонаправленными эффектами от апоптотической гибели до стимуляции клеточной пролиферации и дифференцировки. Также продемонстрировано влияние интерлейкинов как провоспалительных цитокинов на активность программированной гибели лимфоцитов синовиальной ткани и периферической крови при ревматоидном артрите. Результат воздействия фактора некроза опухоли-a и ин-терлейкина 2 на клетку зависит от типа рецептора и внутриклеточных механизмов реализации сигнала. Для интерлейкина 6 показано отрицательное влияние на на активность апоптоза синовиальных фибробластов [154, 214, 309].

Активация апоптоза считается одним из механизмов патогенетического действия, рекомендованных для лечения ревматоидного артрита базисных противовоспалительных препаратов. Отдельные исследования посвящены проблеме влияния общепринятых (метотрексат) и новых (2 acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobuta-noic acid, КЕ-298) вариантов терапии ревматоидного артрита на активность апоптоза лимфоцитов, не исключается возможность прогнозирования эффективности цитостатических средств на основании результатов изучения программированной клеточной гибели [74, 204, 353].

Несмотря на признанное участие периферических лимфоцитов в патогенезе ревматоидного артрита, опубликованные сведения, посвященные нарушениям апоптоза как причине накопления клона аутореактивных Т-клеток, весьма малочисленны, а имеющиеся данные отражают главным образом иммунологические характеристики программированной клеточной гибели in vitro без учета активности, течения заболевания и проводимой терапии.

Данные об активности апоптоза при системной красной волчанке противоречивы [35, 38, 243, 323, 324]. Согласно мнению одних авторов [154,155,157, 342], при системной красной волчанке наблюдается усиленная выработка активированными Т-лимфоцитами растворимой формы Fas-рецептора, накопление которого в микроокружении мононуклеаров препятствует реализации Fas-зависимого апоптоза (конкурентным образом подавляет взаимодействие Fas-рецептора с его лигандом FasL). У больных системной красной волчанкой обнаружены также мутации гена Fas (CD95), вызывающие резистентность В-клеток зародышевых центров к Fas-индуцированному апоптозу и массивную клональную экспансию пула плазмобластов [273]. Высказывается гипотеза, что подавление апоптоза способствует персистенции клона аутореактивных лимфоцитов и прогрессированию аутоиммунного процесса.

В то же время, другими исследователями [218, 358] показано, что лимфоциты крови больных системной красной волчанкой обладают повышенной склонностью к апоптозу in vitro. Выявлена прямая линейная зависимость между концентрацией растворимой формы Fas-рецептора в сыворотке и количеством апоптотических периферических Т-клеток, что доказывает проапоптоген-ный эффект растворимой формы Fas-рецептора [331]. Возможно, программа апоптоза подразумевает высвобождение растворимой формы Fas-рецептора с целью распространения сигнала смерти. Предполагается, что программированная гибель мононуклеаров является одним из механизмов, приводящих к появлению ядерных антигенов во внеклеточной среде. Ускорение апоптоза лимфоцитов может сопровождаться возрастанием экскреции из клеток деградированной ДНК и гистонов [358]. Таким образом, апоптотические клетки "поставляют" ранее скрытые аутоантигены, способствуя порочному кругу ау-тоагрессии.

Основой лечения данного заболевания, как и ревматоидного артрита, являются иммуносупрессивные препараты. Однако, влияние средств патогенетической терапии системной красной волчанки на активность апоптоза лимфоцитов остается не до конца выясненным. Имеются сообщения о том, что глю-кокортикостероиды [329], цитостатические иммунодепрессанты [154], амино-хинолиновые соединения [288]) обладают свойством индуцировать апоптоз. Остается невыясненным всегда ли необходима активация апоптоза лимфоцитов при данном заболевнаии. Кроме того, принимая во внимание необходимость практически пожизненного применения большинством больных имму-носупрессивных препаратов, принципиально важным является исследование активности апоптоза лимфоцитов как у пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом до начала патогенетической терапии, так и в динамике на фоне продолжающейся терапии. Изучение влияния иммуносупрессивных препаратов на активность апоптоза лимфоцитов поможет раскрыть некоторые особенности течения этой патологии и найти ключ к оптимизации терапии.

Большой интерес представляют данные о роли апоптоза в развитии различного рода нефропатий, прогрессирование которых характеризуется клеточной пролиферацией с накоплением внеклеточного матрикса и последующим сморщиванием ткани [12, 15, 26, 35, 60, 61, 104, 143, 154, 155, 348]. При этом компоненты матрикса влияют на чувствительность мезангия к различным индукторам апоптоза, что приводит к значительным потерям гломерулярных клеток и развитию гломерулосклероза. Однако недостаточность почечных функций определяется не только гломерулосклерозом, но и наличием тубулоинтер-стициальных нарушений, при этом разрушение клеток канальцевого эпителия, наряду с некрозом, может происходить и путем апоптоза. Установлено, что при ингибиции апоптоза развиваются первичный гломерулонефрит, люпус-нефрит,

А-нефропатия, интенсивность апоптоза клеток клубочка достоверно коррелирует с их общим числом, а также — при мезангиопролиферативном варианте хронического гломерулонефрита - с интенсивностью протеинурии [143]. Активация апоптоза играет роль в развитии гломерулосклероза, кортикального некроза, обструктивных нефропатий, рефлюкс-нефропатии, поликистоза, гидронефроза, интерстициального нефрита, в том числе циклоспориновой нефропа-тии, посттрансплантационной острой почечной недостаточности [104, 143].

Большое значение имеют процессы запрограммированной смерти Т-лимфоцитов: гибель этих клеток с использованием механизма апоптоза играет большую роль в развитии лимфопении при хронической почечной недостаточности. Известно также, что циклоспорин и глюкокортикостероиды вызывают апоптоз так называемых митоген-активируемых мононуклеаров, причем эта способность коррелирует с их иммунодепрессивной активностью. Выявлено положительное влияние апоптоза на выживаемость почечного трансплантата у крыс: животные, получавшие иммуносупрессивную терапию эверолимусом, не имели признаков хронической нефропатии аллографта благодаря антипролифе-ративному и проапоптозному действию препарата [104, 143].

Изучение механизмов реализации различных этапов апоптоза позволяет определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время установлен тот факт, что если клетка погибает от апоптоза, подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза — нет. Известно, что через индукцию апоптоза осуществляется действие большинства цитотоксических химиопрепаратов, антиметаболитов нуклеиновых кислот, ингибиторов топоизомераз, и результатом воздействия этих препаратов является включение в клетках опухоли программы апоптоза. Дальнейшее повышение эффективности терапии заболеваний, в частности иммуносупрессивной терапии, связано с более детальным изучением ее биологических основ [3, 25, 26, 27, 28].

В связи с этим представляет интерес вопрос влияния иммуносупрессивной терапии на активность апоптоза лимфоцитов и зависимость эффективности иммуносупрессивной терапии от исходной активности апоптоза лимфоцитов. Не исключается возможность прогнозирования эффективности цитостатических средств на основании результатов изучения программированной клеточной гибели. Более активное исследование влияния иммуносупрессивных препаратов на апоптоз поможет объяснить различную чувствительность пациентов к имеющимся лекарственным средствам [50, 95, 112].

Цель работы

Изучить возможности использования активности апоптоза периферических лимфоцитов для оптимизации диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза при заболеваниях иммуновоспалительного генеза - ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите.

Задачи

1. Изучить активность апоптоза периферических лимфоцитов при различных иммуновоспалительных заболеваниях — ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите и провести сравнительный анализ.

2. Выявить корреляционные связи между активностью апоптоза лимфоцитов и активностью основных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлей-кина 2, интерлейкина 6) при иммуновоспалительных заболеваниях.

3. Изучить in vitro влияние иммуносупрессивных препаратов (метилпред-низолона, метотрексата, циклофосфамида) на активность апоптоза периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите.

4. Изучить динамику активности апоптоза периферических лимфоцитов на фоне иммуносупрессивной терапии ревматоидного артрита, системной красной волчанки, хронического гломерулонефрита.

5. Определить прогностическую значимость исходной активности апоптоза периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите.

6. Определить факторы риска неэффективности иммуносупрессивной терапии при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите, а также факторы риска развития люпус-нефрита у больных системной красной волчанкой.

7. Разработать принципы выбора варианта иммуносупрессивной терапии в зависимости от исходной активности апоптоза периферических лимфоцитов.

Научная новизна

В ходе исследования изучена активность апоптоза лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и хроническом гломерулонефрите. Проведен сравнительный анализ активности апоптоза лимфоцитов при данных заболеваниях, различающихся патогенетическими механизмами, распространенностью и преимущественной локализацией патологического процесса, выявлены различия в интенсивности апоптоза при этих заболеваниях.

Впервые методом флуоресценции определена активность каспаз и степень реализации программированной клеточной гибели в виде разрывов ДНК при иммуновоспалительных заболеваниях со сравнительной оценкой показателей при различных стадиях, длительности течения и активности заболевания, наличии функциональной недостаточности. Обнаружена связь нарушений апоптоза периферических лимфоцитов с активностью и длительностью течения заболеваний.

Изучена связь между активностью апоптоза лимфоцитов и активностью фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 2, интерлейкина 6, которые имеют важное значение как в развитии и течении заболеваний, так и в осуществлении процессов программированной клеточной гибели.

Выявлена связь между активностью медь/цинк-зависимой супероксиддис-мутазы, отражающей активность хронических воспалительных заболеваний и являющейся средством ранней диагностики нефропатии, и активностью апоп-тоза периферических лимфоцитов.

Изучено влияние наиболее широко используемых иммуносупрессивных препаратов - метилпреднизолона, метотрексата и циклофосфамида - на активность апоптоза лимфоцитов in vitro, выявлено стимулирующее влияние этих иммуносупрессивных препаратов на процессы апоптоза лимфоцитов.

В работе впервые исследована динамика интенсивности программированной гибели периферических лимфоцитов на фоне проводимого лечения имму-носупрессивными препаратами в течение 2-5 лет, а при ревматоидном артрите - и на фоне терапии современным биологическим агентом - инфликсимабом. Выявлено корригирующее влияние эффективной базисной терапии в отношении ассоциированного с воспалительной активностью изменения активности апоптоза лимфоцитов. Доказано, что активность апоптоза периферическимх лимфоцитов является более чувствительным показателем эффективности терапии, чем клинические и лабораторные критерии эффективности терапии.

Впервые оценена возможность использования показателей активности апоптоза периферических лимфоцитов в качестве прогностических факторов течения иммуновоспалительных заболеваний и эффективности лечения имму-носупрессивными препаратами.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют оценить характер изменений активности апоптоза при заболеваниях иммуновоспалительного генеза - ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите. В ходе исследования выявлено, что количество разрывов ДНК и активность каспаз 8, 6,

4, определяемые в динамике методом флуоресценции как показатели интенсивности апоптоза, могут быть использованы в комплексе с традиционными клини-ко-лабораторными данными для оценки активности заболеваний и прогноза.

В работе показана способность базисных иммуносупрессивных препаратов индуцировать программированную гибель периферических лимфоцитов. Знание исходной активности апоптоза лимфоцитов позволяет решить вопрос о варианте иммуносупрессивной терапии, ее интенсивности, а исследование активности апоптоза периферических лимфоцитов в динамике может указать на необходимость коррекции проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активность апоптоза периферических лимфоцитов повышена при заболеваниях иммуновоспалительного генеза - ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите.

2. Интенсивность апоптоза периферических лимфоцитов зависит от активности, давности, системности иммуновоспалительных заболеваний.

3. Интенсивность апоптоза периферических лимфоцитов коррелирует с активностью фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 2, интерлейкина 6, медь/цинк-зависимой супероксиддисмутазы и отражает активность иммуновоспалительных заболеваний.

4. Метилпреднизолон, метотрексат и циклофосфамид in vitro оказывают стимулирующее влияние на активность апоптоза периферических лимфоцитов.

5. Эффективная иммуносупрессивная терапия достоверно усиливает апоп-тоз периферических лимфоцитов при иммуновоспалительных заболеваниях.

6. Активность апоптоза лимфоцитов может быть использована при выборе варианта терапии.

7. Активность апоптоза лимфоцитов наряду с признаками высокой активности заболеваний являются факторами риска неблагоприятного прогноза при иммуновоспалительных заболеваниях.'

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), на IV съезде ревматологов России (Казань 2005), второй, третьей, четвертой, пятой, шестой, седьмой Северозападных конференциях по ревматологии (Петрозаводск, 2002; Псков, 2003; Великий Новгород, 2004; Санкт-Петербург, 2005; Петрозаводск, 2006; Вологда, 2007); на Республиканских научно-практических конференциях терапевтов (Петрозаводск 2002, 2004, 2006, 2007).

По теме диссертации опубликована 41 печатная работа, из них в рекомендованных ВАК изданиях статей - 8.

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения Республиканской больницы им. Н. В. Баранова. Материалы работы используются при обучении студентов 5 и 6-го курсов медицинского факультета специальностей «лечебное дело» и «педиатрия», на циклах усовершенствования по теме «Ревматология» и «Избранные вопросы терапии» на кафедре госпитальной терапии медицинского факультета Петрозаводского государственного университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 343 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 374 источника, из них 158 отечественных и 216 иностранных работ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Барышева, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Определение активности апоптоза периферических лимфоцитов у больных иммуновоспалительными заболеваниями — ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, хроническим гломерулонефритом - имеет важное значение для диагностики, оценки эффективности терапии и прогноза.

2. При ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите имеет место более интенсивный апоптоз лимфоцитов периферической крови по сравнению со здоровыми донорами, при этом степень активизации коррелирует с показателями активности заболеваний.

3. Повышенная продукция фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 2, интерлейкина 6, растворимого Fas-лиганда, медь/цинк-зависимой супероксид-дисмутазы оказывает стимулирующее влияние на активность апоптоза периферических лимфоцитов.

4. Активность апоптоза периферических лимфоцитов снижена у больных "ранним" ревматоидным артритом и не зависит от давности системной красной волчанки и хронического гломерулонефрита и повышена у больных системной красной волчанкой с наличием люпус-нефрита в сравнении с больными без поражения почек.

5. Метотрексат, циклофосфамид и метилпреднизолон in vitro активируют апоптоз периферических лимфоцитов.

6. Эффективная иммуносупрессивная терапия способна корригировать имеющиеся изменения активности апоптоза периферических лимфоцитов.

7. Исследование активности апоптоза периферических лимфоцитов позволяет прогнозировать эффект назначаемой базисной терапии у больных иммуно-воспалительными заболеваниями.

8. Снижение исходной активности апоптоза периферических лимфоцитов является фактором риска недостаточного ответа на терапию при иммуновоспалительных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите), а также фактором риска развития волчаноч-ного нефрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение реализации апоптоза периферических лимфоцитов в виде количества разрывов ДНК в сочетании с исследованием активности каспаз 8, 6, 4 методом флуоресценции может быть использовано для оценки активности иммуновоспалительных заболеваний (ревматоидного артрита, системной красной волчанки, хронического гломерулонефрита), а также прогноза и эффективности базисной терапии в дополнение к традиционным клинико-лабораторным данным.

2. Наличие исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите, так же, как и высокая степень активности заболевания, повышение уровня фактора некроза опухоли-а, интерелйкина 6, медь/цинк-зависимой супреоксиддисмутазы, являются показаниями для активизации терапии.

3. При исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите препаратом выбора является метотрексат, но не сульфасалазин и лефлюномид.

4. Наличие исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при системной красной волчанке так же, как и высокая степень активности заболевания, повышение уровня фактора некроза опухоли-а, наличие волчаночного нефрита в дебюте, гематурии, является показанием для более активной иммуносупрессивной терапии, предпочтительна комбинация глюкокор-тикостероидов и цитостатических иммунодепрессантов.

5. Определение уровня медь/цинк-зависимой супероксиддисмутазы, фактора некроза опухоли-а показано больным системной красной волчанкой для уточнения риска развития волчаночного нефрита.

6. Наличие исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при хроническом гломерулонефрите так же, как и гематурии в дебюте, ускорения СОЭ, повышения уровня фактора некроза опухоли-а, является показанием для более активной иммуносупрессивной терапии, предпочтительна комбинация глюкокортикостероидов и цитостатических иммунодепрессантов.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Барышева, Ольга Юрьевна, 2009 год

1. Aro л, В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки Электронный ресурс. Режим доступа: http://nature.web.ru/db/msg.html7mid. = 1157627&s. свободный. — Загл. с экрана.

2. Амирджанова, В.Н. Являются ли ревматические болезни проблемой для современной России? / В.Н. Амирджанова, О.М. Фоломеева // Русский медицинский журнал. 1997. - № 5(7). - С. 415-417.

3. Астрелина, Т.А. Клиническая оценка чувствительности лейкимических клеток к химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей по результатам МТТ-теста ex vivo / Т.А. Астрелина и др. // Гематология и трансфузио-логия. 2002. - Т. 47. - № 6. - С. 21-25.

4. Багринцева, K.M. Ранний ревматоидный артрит. Клинико-иммуно-логическая характеристика / K.M. Багринцева, Н.М. Федотова, A.B. Стародубо-ва // Медицинский журнал молодых исследователей. 1998. - № 11. - С. 11-19.,

5. Бадокин, В.В. Эффективность и переносимость сульфасалазина при ревматических заболеваниях / В.В. Бадокин // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 4. - С.47-52.

6. Базоркина, Д.И. Распространенность ревматических болезней в популяции / Д.И. Базоркина, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. -2005.-№ 6.-С. 79-85.

7. Балабанова, P.M. Изменится ли роль нестероидных противовоспалительных препаратов в эру биологических агентов? / P.M. Балабанова, А.К. Кап-таева // Русский медицинский журнал. 2006. -№ 14 (4). - С. 278-281.

8. Балабанова, P.M. Антидеструктовное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите / Р. М. Балабанова и др. // Терапевтический архив. 2006. -№ 60 - С. 5-10.

9. Балабанова, P.M. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом / P.M. Балабанова и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 5. -С. 28-32.

10. Ю.Балабанова, P.M. Иммуномодулирующая терапия ревматоидного артрита / P.M. Балабанова // Терапевтический архив. 1991. - № 5. - С. 124-127.

11. Балабанова, P.M. Современная концепция фармакотерапии ревматоидного артрита / P.M. Балабанова // Вестник РАМН. 2003. - № 7. - С. 19-23.

12. Белушкина, H.H. Молекулярные основы апоптоза / H.H. Белушкина, Хасан Хамад Али, С.Е. Северин // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. -1998. № 4. - С. 15-23.

13. Беневоленская, Л.И. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И.Беневоленская, М.М.Бржезовский.-М.: Медицина, 1988.

14. Беневоленская, Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний вчера и сегодня / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. Избранные лекции по клинической ревматологии. - М.: Медицина, 2001.

15. Бережков, Н.В. Апоптоз управляемая смерть клетки / Н.В.Бережков // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. — 1990. — № 12. — С. 68-75.

16. Богданов, А.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 1 / А.Н. Богданов, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган, E.H. Цыган // Научно-практическая ревматология. 2005. — № 6. — С. 56-62.

17. Богданов, А.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 2 / А.Н. Богданов, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган, E.H. Цыган // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 1. - С. 40-47.

18. Бочкова, А.Г. Сравнительное исследование различных препаратов при ревматоидном артрите у лиц пожилого возраста / А.Г.Бочкова, Н.В. Бунчук // Русский медицинский журнал. 2000. - № 5. - С. 17-20.

19. Бутов, Ю.С. Красная волчанка: клиника, диагностика, лечение / Ю.С. Бутов // Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С.8-14.

20. Быковская, С.Н. Роль дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний. / С.Н. Быковская, E.JI. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 4. - С. 81-84.

21. Веинблатт, М.Е. Проблема ревматоидного артрита / М.Е. Веинблатт // Русский медицинский журнал. 1997. - № 5. - С. 13.

22. Веникова, М.С. Морфология ранней фазы ревматоидного синовита в сопоставлении с клиническим течением заболевания. I. Цитопролиферация и цитолиз — основные признаки ревматоидного синовита / М.С. Веникова // Ревматология. 1984. -№ 1. - С. 14-18.

23. Ветра, Я.Я. Цитокины / Я.Я. Ветра, JI.B. Иванова, И.Э. Крейле // Гематология и тансфузиология. 2000. - №.4. - С. 45—48.

24. Владимирская, Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии / Е.Б.Владимирская. — М.: Агат-Мед, 2001.

25. Владимирская, Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток / Е.Б. Владимирская // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47. — № 2. — С. 35-40.

26. Волкова, Т.О. Модуляция активности каспаз в клетках культуры К562 бутиратом, изобутиратом и изовалератом натрия / Т.О.Волкова, И.Е. Малышева, Н. С. Зыкина // Вестник молодых ученых. 2004. - № 2 (серия: науки о жизни. - 2004.-№ 1). - С. 72-76.

27. Волкова, Т.О. Молекулярные механизмы апоптоза лейкозной клетки / Т.О. Волкова, H.H. Немова. М.: Наука, 2006.

28. Гаврищева, H.A. Роль протеаз и цитокинов при воспалении / H.A. Гав-рищева, С.Б. Ткаченко // Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3. — № 1.-С. 14-17.

29. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.

30. Городецкий, В.В. Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность / В.В. Городецкий, A.B. Тополянский, А.О. Лаптев // Лечащий врач. 2002. - № 11. - С. 44-47.

31. Горячев, Д.В. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита / Д.В. Горячев, О.Н. Егорова, P.M. Балабанова // Терапевтический архив. — 2001. -№ 2. — С. 72-78.

32. Горячев, Д.В.Стоимость ревматоидного артрита и экономическая целесообразность терапии / Д.В. Горячев, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 5. - С. 58-65.

33. Григорьев, М.Ю. Апоптоз в норме и патологии / М.Ю. Григорьев с со-авт. // Медицинский академический журнал. 2003. - Т. 3. - № 3. - С. 3-11.

34. Грунина, Е. А. Возможность антидеструктивного действия низких доз кортикостероидов при ревматоидном артрите: предварительное сообщение / Е.А. Грунина, H.A. Виноградова, H.H. Надирова // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 1. - С. 29-31.

35. Грунина, Е.А. Кортикостероиды при ревматоидном артрите базисные препараты? / Е.А. Грунина, H.A. Виноградова // Клиническая фармакология и терапия . - 2000. - Т. 9. - № 2. - С. 51-57.

36. Гусева, Н.Г. Проблема ассоциации ревматических и онкологических заболеваний (патогенетические и клинические аспекты) / Н.Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 4. - С.60-67.

37. Давлетова, Ч.И. Цитотоксический эффект лимфоцитов крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / Ч.И. Давлетова,

38. М.И. Китаев, А.Х. Миррахмедова и соавт. // Иммунология. 2002. — Т. 23. — №5.-С. 279-282.

39. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. / Г.Н. Дран-ник. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2003.

40. Дубиков, А.И. Малые молекулы-регуляторы апоптоза клеток синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом / А.И. Дубиков // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 1. - С. 4-8.

41. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев,

42. B.Г. Лифляндский, В.Г. Маринкин. СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2003.

43. Ильин, М.В. Апоптоз нейтрофилов у больных хронической ревматической болезнью сердца // М.В. Ильин, O.A. Хрусталев, Н.И. Коршунов // Клиническая медицина. 2007. - № 12. - С. 31-34.

44. Ильина, А.Е. Растворимые рецепторы а-фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин / А. Е. Ильина и др. // Терапевтический архив. 2006. — № 6. —1. C. 20-24.

45. Кандрор, В.И. Аутоиммунные заболевания щетовидной железы и апоптоз / В.И. Кандрор / Проблемы эндокринологии. — 2002. Т. 48. - № 1. -С. 45^-8.

46. Каратеев, Д.Е. Базисная терапия ревматоидного артрита и исход болезни: ретроспективная оценка данных многолетнего наблюдения / Д.Е. Каратеев, М.М. Иванова // Научно-практическая ревматология. 2000. —№ 1. — С. 5-12.

47. Каратеев, Д.Е. Ретроспективная оценка многолетней базисной терапии у больных ревматоидным артритом / Д.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 3. - С. 32—36.

48. Каратеев, Д.Е. Синовиальная оболочка на ранеей стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления. / Д.Е. Каратеев, С.Г. Раден-ска-Лоповок, В.А. Насонова, М.М. Иванова // Тераевтический архив. — 2003. — №5.-С. 12-20.

49. Каррей, Х.Л.Ф. Клиническая ревматология / Х.Л.Ф. Карей. — М.: Медицина, 1990.

50. Кашеваров, Р.Ю. Роль матриксных металлопротеиназ в деструкции суставов при ревматоидном артрите / Р.Ю. Кашеваров // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 4. - С.57-59.

51. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального типов иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. -Т. 23.-№2.-С. 77-80.

52. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. — 1995.-№3.-С. 30-44.

53. Караулов, A.B.Клиническая имунглогия / Под. ред. A.B. Караулова. -М: Медицинское информационное агентство, 1999.

54. Колосова, И.Р. Фактор множественной лекарственной устойчивости -гликопротеин Р при ревматоидном артрите / И.Р. Колосова // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 1. - С. 19-23.

55. Колосова, И.Р. К молекулярной характеристике лимфоцитов периферической крови больных ревматоидным артритом / И.Р. Колосова, Е.Р. Полосухина, А.Ю. Барышников, Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 3. — С. 6-10.

56. Копьева Т.Н. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях / Т.Н. Копьева, М.С. Веникова. М.: Медицина, 1992.

57. Короткова, И.Ю. Клиническая иммуногенетика аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов: автореф. дис. докт мед наук: 14.00.36 / Короткова Ирина Юрьевна. — Новосибирск, 2007. 40 с.

58. Коршунов, A.M. Программированная смерть клеток (Апоптоз) /

59. A.M. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. -1998. № 1.

60. Кухта, В.К, Морозкина, Н.В. Богатырева, Е.В. Сокольчик, И.Г. Молекулярные механизмы апоптоза Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.msrni.minsk.by/bmm/01.2004/6.html. свободный. -Загл. с экрана.

61. Лила, A.M. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней / A.M. Лила // Русский медицинский журнал. 2001. - № 9 (23). -С. 1033-1038.

62. Лукина, Г.В. Перспективы антицитокиновой терапии ревматоидного артрита / Г.В. Лукина // Вестник РАМН. 2003. - № 7. - С. 23-30.

63. Мазуров, В.И. Клиническая ревматология: руководство для врачей /

64. B.И. Мазуров. СПб.: Фолиант, 2001.

65. Мазуров, В.И. Клиническая ревматология: руководство для врачей / В.И. Мазуров. СПб.: Фолиант, 2005.

66. Мазуров, В.И. Ревматоидный артрит. Клиника, диагностика, лечение / В.И. Мазуров, A.M. Лила. СПб.: Мед. Масс Медиа, 2000.

67. Марусенко, И.М. Комплексная терапия ревматоидного артрита: возможности патогенетического воздействия на ранних стадиях заболевания: дис. докт. мед. наук: 14.00.39: защищена 20.12.2005 / Марусенко Ирина Михайловна. Петрозаводск, 2005. - 251 с.

68. Медведев, А.Н. Сывороточный уровень интерлейкина 6 при ревматоидном артрите / А.Н. Медведев и др. // Клиническая ревматология. 1996. -№ 1. — С. 12-14.

69. Мойбенко, A.A. Ферментативные механизмы апоптоза / A.A. Мойбен-ко, В.Е. Досенко, B.C. Нагибин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2005. - № 3. - С. 17-26.

70. Москалева, Е.Ю. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией / Е.Ю. Москалева, С.Е. Северин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. - № 2. - С. 2-16.

71. Нагорнев, В.А. Апоптоз и его роль в атерогенезе / В.А. Нагорнев с со-авт. // Медицинский академический журнал. 2003. - Т. 3. - № 4. - С. 3-18.

72. Назаров, П.Г. Новые функции цитокинов / П.Г. Назаров // Иммунология. 1998.-№ 6.-С. 19.

73. Насонов, E.JI. Метотрексат: Перспективы применения в ревматологии / E.JI. Насонов. -М.: Филоматис, 2005.

74. Насонов, E.JI. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а в ревматологии: 2003 г. / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. 2003. -№11 (7).-С. 390-395.

75. Насонов, E.JI. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. 2001. - № 9(23). - С. 1031— 1033.

76. Насонов, Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. — 2002. — № 10 (22).-С. 1009-1012.

77. Насонов, Е.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии / Е.Л. Насонов // СомШит-тесНсит. 2002. - № 4 (8). - С. 426-429.

78. Насонов, Е.Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 8(17). - С. 718-722.

79. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в XXI век / Е.Л. Насонов // Клиничская медицина. - 2005. — № 6. - С. 8-12.

80. Насонов, Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии / Насонов Е.Л. // Русский медицинский журнал. 2000. - № 18. - С. 372-377.

81. Насонов, Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 1999. - № 7-8. - С. 5-9.

82. Насонов, Е.Л. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния, больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдино-ва.-М., 2001.

83. Насонов, Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях / Е.Л. Насонов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 1999. - № 7. - С. 43-47.

84. Насонов, Е.Л. Применение метотрексата в ревматологии / Е.Л. Насонов, С.К. Соловьев. М., 2000.

85. Насонов, Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней/ Е.Л. Насонов. М.: Издательство «М-СИТИ», 1996.

86. Насонов, Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов / Е.Л. Насонов // Врач. 2002. - № 9. - с. 3-7.

87. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. 2004. - № 5. - С. 5-7.

88. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10 . - № 6. - С. 294-302.

89. Насонова, В.А. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 1. С. 7—11.

90. Насонова, В.А. Ревматические болезни в России в начале XXI века /

91. B.А. Насонова, О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 1. - С. 6-10.

92. Насонова, В.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии / В.А. Насонова, Я.А. Сигидин // Терапевтический архив. — 1996. № 5.1. C. 5-8.

93. Насонова, В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / В.А. Насонова и др.. М.: Литтерра, 2003.

94. Насонова, В.А. Ревматические болезни / В.А. Насонова. М.: Медицина, 1997.

95. Нефрология: Руководство для врачей / Под. ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000.

96. Никонова, Л.В. Современные аспекты комплексного лечения больных ревматоидным артритом / Л.В. Никонова // Казанский медицинский журнал. -2002.-№2.-С. 81-84.

97. Обухова, Л.К. Вклад академика Н.М. Эмануэля в развитие отечественной геронтологии: свободнорадикальные механизмы в процессе старения / Л.К. Обухова // Успехи геронтологии. 1999. - Т. 3. - С. 27-31.

98. Обухова, Л.К., Эмануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов / Л.К. Обухова, Н.М. Эммануэль // Успехи химии. 1983. - Т. 52. - С. 353-372.

99. Олюнин, Ю.А. Базисное лечение лефлуномидом при ревматоидном артрите (обзор) / Ю.А. Олюнин // Терапевтический архив. 2004. — № 10. — С. 80-84.

100. Олюнин, Ю.А. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова, С.К.Соловьев, A.C. Чикликчи//Терапевтический архив. -1995. — № 8. С. 59-62.

101. Олюнин, Ю.А. Отдаленные результаты применения метотрексата при ревматоидном артрите / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - № 1. - С. 23-25.

102. Павлова, Е.В. Анализ частоты назначения базисных препаратов при ревматоидном артрите и причин их отмены / Е.В. Павлова, О.М. Лесняк, О.Ф. Рябицева // Научно-практическая ревматология. — 2000. — № 1. — С. 18-23.

103. Перевезенцева, Ю.Б. Апоптоз и его роль в патогенезе заболеваний почек / Ю. Б. Перевезенцева // Нефрология. 2001. - Т. 5. - № 4. - С. 17-23

104. Порядин, Г.В. Характеристика субпопуляций лимфоцитов и активаци-онных процессов в иммунной системе больных ранним ревматоидным артритом / Г.В. Порядин, Л.Ю. Семенова, А.Н. Казимирский и др. // Научно-практическая ревматология. 2002. - № 4. - С. 22-25.

105. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

106. Пяй, JI. Длительная медикаментозная терапия ревматоидного артрита и его ремиссия / Л. Пяй, С. Пяй // Терапевтический архив. 2000. - № 5. -С. 21-27.

107. Ража, А. Новые представления о биологии миелодиспластических синдромов: усиленный апоптоз и роль цитокинов / А. Ража, С. Мандель и др. // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44. - № 4. - С. 25-29.

108. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003.

109. Редайтене, Э. Влияние некоторых противоревматических препаратов на образование интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a in vitro / Э. Редайтене, И. Тамулявичене // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 28-30.

110. Ш.Рекун, А.Л. Показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных системной красной волчанкой с впервые установленным диагнозом / А.Л. Рекун // Белорусский медицинский журнал. 2005. - №2(12). - С. 34-41.

111. Решетняк, Д.В. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида / Д.В. Решетняк, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 5. — С. 39-45.

112. Робинсон, М.В. Апоптоз клеток иммунной системы / М.В. Робинсон и др. // Успехи современной биологии. 1991. - Вып. 2. - Т. 3. - С. 246-259.

113. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000.

114. Сальникова, Т.С. К вопросу о ранней диагностике ревматоидного артрита / Т.С. Сальникова, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. -2003.-№2.-С. 7-10.

115. Самуилов, В.Д, Олескин, A.B. Лагунова, Е. М. Программируемая клеточная смерть. Режим доступа: http://phm.bio.msu.ru/edocs/samuilov-2.html. свободный. Загл. с экрана.

116. Сигидин, Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани (системные ревматические заболевания): руководство для врачей / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова-М.: Медицина, 2004.

117. Сигидин, Я.А, Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина // Научно-практич. ревматол. 2001. - № 5. - С. 4-11.

118. Сигидин, Я.А. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита/Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина-М.: Анко, 2000.

119. Сигидин, Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. -М.: Анко, 2001.

120. Сигидин, Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюко-кортикостероидов при ревматоидном артрите / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина, Д.Е. Гусев // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 1. - С. 55-57.

121. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины / A.C. Симбирцев // Иммунология . 1999. - № 4. - С. 9-14.

122. Скулачев, В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма /

123. B. П. Скулачев //Биохимия. 1999. - Т. 6, вып. 12. - С. 1674-1688.

124. Соловьев, С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний (лекция) / С.К. Соловьев // Русский медицинский журнал. 2004. - № 20. —1. C. 1164-1167.

125. Соловьев, С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний / С.К. Соловьев, М.М. Иванова, Е.Л. Насонов-М.: МИК, 2001.

126. Соловьев, С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. От казуистики к повседневности. В кн.: Насонова В.А, Бунчук Н.В. (ред.) Изран-ные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001. - С. 215-224.

127. Соловьев, С.К. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом / С.К. Соловьев, Е.А. Асеева, A.C. Чикликчи // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 1. - С. 55-61.

128. Соловьев, C.K. Синхронная программная интенсивная терапия у больных с тяжелым течением ревматоидного артрита / С.К. Соловьев, Е.А. Асеева, A.C. Чикликчи, В.А. Насонова // Терапевтический архив. — 2002. № 5. - С. 52— 57.

129. Сорока, Н. Ф. Апоптоз лимфоцитов переферической крови у больных системной красной волчанкой / Н. Ф. Сорока, А. И. Свирновский, A. JI. Рекун // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 4. — С. 44-52.

130. Супоницкая, Е.В. Влиние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита / Е.В. Супоницкая и др. // Клиническая медицина. 2004. - № 9. - С. 39-42.

131. Сучков, C.B. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике / C.B. Сучков и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 12. - С. 83-87.

132. Тареева, И.Е. Волчаночный нефрит в середине XX века и в начале XXI века / И.Е. Тареева и др. // Терапевтический архив. 2001. - № 6. - С. 5-10.

133. Тимофеев, В.Т. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита / В.Т. Тимофеев и др. // Терапевтический архив. — 2000.-№5.-С. 21-25.

134. Усова, С.Б. Циклоспорин А в терапии ревматоидного артрита / С.Б. Усова // Клиническая ревматология. 1993. - № 1. - С. 44-47.

135. Фильченков, A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / A.A. Фильченков // Биохимия. 2003. - Т. 68. - № 4. - С. 453-466.

136. Фоломеева, О.М. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации / О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 2. — С. 4—9.

137. Фоломеева, О.М. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями / О.М. Фоломеева, В.Н. Амирджанова, Е.О. Якушева и др. // Терапевтический архив. 2002. - № 5. - С. 5-12.

138. Фоломеева, О.М. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия / О.М. Фоломеева // Терапевтический архив. 2003. - № 5. - С. 5-9.

139. Фоломеева, О.М. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями за 2001-2002 годах / О.М. Фоломеева, И.А. Тарасова, Т.В. Дубинина, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 2. - С. 4—7.

140. Фоломеева, О.М. Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации / О.М. Фоломеев, JI.C. Лоба-рева, М.А. Ушакова // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 1. -С. 15-21.

141. Фоломеева, О.М. Тенденции в изменении показателей заболеваемости ревматическими болезнями населения Российской Федерации за 5-летний период (1999-2003 гг.) / О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес, В.А. Насонова // Терапевтический архив. 2005. - № 5. - С. 18-22.

142. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитоки-нов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. — 1999.-№5.-С. 28-32.

143. Цаликова, Ф.Д. Апоптоз в патогенезе нефропатий / Ф. Д. Цаликова // Нефрология и диализ. 1999. - Т. 1. - № 2-3. - С. 1-6.

144. Цветкова, Е.Л. Перспективы пульс терапии в лечении ревматоидного артрита / Е.Л. Цветкова, P.M. Балабанова, С.К. Соловьев, А.П. Бурдейный // Клиническая медицина. -1989.-№7.-С. 52-56.

145. Червякова, Н.В. Fas/Fas-лиганд: маркеры апоптоза / Н.В. Червякова // Лаборатория. 2004. - № 2. - С. 7-9.

146. Чичасова, Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике / Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал. -2002. № 22. - С. 1026-1028.

147. Чичасова, H.B. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита / Н.В. Чичасова, М.Б. Насонова, О.В. Степанец, E.JI. Насонов // Терапевтический архив. 2002. - № 5. - С. 57-60.

148. Чичасова, Н.В.Опыт длительного лечения активного ревматоидного артрита лефлуномидом / Н.В. Чичасова, Е.В. Иголкина, К.А. Бродецкая, Г.Р. Имаметдинова // Терапевтический архив. 2005. — № 5. - С. 33-38.

149. Шехтер, А.Б. Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционной биопсии синовиальной оболочки) / А.Б. Шехтер, Н.В. Чичасова, A.A. Крель // Терапевтический архив. 1985. - № 8. - С. 90-100.

150. Шилов, Е.М. Волчаночный нефрит. Методические рекомендации. / Е.М. Шилов, H.JI. Козловская, Т.Н. Краснова, Н.Б. Гордовская//Москва. -2002 г.

151. Шостак, H.A. Ревматоидный артрит: новые возможности лечения / H.A. Шостак // Врач. 2006. - №10. - С. 20-24.

152. Эммануэль, Н.М. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов / Н.М. Эммануэль, ЛП. Липчина // Доклад Академии наук СССР. 1958. - Т. 121. - С. 141-144.

153. Эрдес, Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России / Ш.Ф. Эрдес, О.М. Фоломеева // Русский медицинский журнал. 2004. - № 20. -С.1121-1122.

154. Ярилин, A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах / A.A. Яри-лин // Иммунология. — 1996. № 6. — С. 10-23.

155. Ярилин, A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в целостном организме / A.A. Ярилин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 2. - С. 38-54.

156. Ярилин, A.A. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины / A.A. Ярилин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 4-13.

157. Ярилин, A.A. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе / A.A. Ярилин // Медицинская иммунология. 1999. - № 1. — С. 37-46.

158. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. — 1997. № 5. — С. 7—13.

159. Adams J.M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis / J.M. Adams // Genes & Development. 2003. - № 17. - P. 2481-2495.

160. Akira, S. Interleukin-6 in biology and medicine / S. Akira, T. Taga, T. Ki-shimoto // Adv. Immunol. 1995. - № 54. - P. 75-78.

161. Alarcon, G.S. Methotrexate use in rheumatoid arthritis. A clinician's perspective / G.S. Alarcon // Immunopharmacology. 2000. - № 47. - P. 259-271

162. Albers, J.M.C. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis / J.M.S. Albers et al. // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60. - № 5. - P. 453^158.

163. Alcouffe, J. Expression of membrane-bound and soluble FasL in Fas- and FADD-dependent T lymphocyte apoptosis induced by mildly oxidized LDL / J. Alcouffe et al. // FASEB J. 2004. - Vol. 18. - № 1. - P. 122-124.

164. Ali, M. Rheumatoid arthritis synovial T cells regulate transcription of several genes associated with antigen-induced anergy / M. Ali et al. // J. Clin. Invest. -2001.-№ 107.-P. 519-528.

165. Allaire, S.H. The costs of rheumatoid arthritis / S.H. Allaire, M.J. Prashker, R.F. Meenan // Pharmacoeconomics. 1994. - № 6. - P. 513-522.

166. American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. Arthr. Rheum. 2002. - № 46. - P. 328-346.

167. Anderson, J.J. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis / J.J. Anderson, G. Wells, A.C. Verhoeven, D.T. Felson // Arthritis Rheum. -2000.-№43.-P. 22-29.

168. Angelo, A. M. Apoptotic cell clearance in systemic lupus erythematosus / A.M. Angelo, P. Rovere, G. Galati et al. // Arthritis & Rheum. 1998. - Vol. 41. -№2.-P. 205-214.

169. Arend, W.P. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis / W.P. Arend // Arthritis Care. 2001. - № 45. - P. 101-106.

170. Arnett, F.C. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C. Arnett et al. / Arthritis Rheum. — 1988.-№31.-P. 315-324.

171. Baier, A. Apoptosis in rheumatoid arthritis / A. Baier, I. Meineckel et al. // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol. 15. - № 3. - P. 274-279.

172. Balint, P., Sturrock R.D. Musculoskeletal ultrasound imaging: a new diagnostic tool for the rheumatologist? / P. Balint, R.D. Sturrock // Br J.Rheumatol. — 1997.-№36.-P. 1141-1142.

173. Bauer, H. Intravenous intensification of MTX- therapy in severe rheumatoid arthritis / H. Bauer, A. Breitbart al et. // Arthritis Rheum. 1993. - № 36. -P. 232.

174. Baugh, J.A. Mechanisms for modulating TNF alpha in immune and inflammatory disease / J.A. Baugh, R. Bucala // Curr.Opin.Drug Discov.Dev. 2001. -Vol. 4.-№5.-P. 635-650.

175. Beaule, V. Synovial membrane: percutaneous biopsy / V. Beaule, J. Laredo al et. // Radiolody. 1990. - № 177. - P, 581-585.

176. Berner, B. Increased expression of CD40 ligand (CD154) on CD4+ T cells as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis / B. Berner et al. // Ann. Rheum. Dis. 2000. - № 59. - P. 190-195.

177. Bijlsma, J.W.J. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA / J.W.J. Bijlsma, M. Boers et al. // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - № 11. -P. 1033-1037.

178. Bijlsma, J.WJ. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: effects on erosions and bone / J.W.J Bijlsma et al. // Ann. NY Acad. Sei. 2002. - № 966. - P. 82-90.

179. Blaschke, S. Epstein-Barr virus infection in peripheral blood mononuclear cells, synovial fluid cells, and synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis / S. Blaschke, G. Schwarz et al. // J. Rheumatol. 2000. - № 27. - P. 866-873.

180. Blumberg, S.N. Rheumatoid arthritis: guidelines for emerging therapies / S.N. Blumberg, D.A. Fox // Am. J. Manag. Care. 2001. - № 7. - P. 617-626.

181. Bohana-Kashtan, O. Fas Ligand as a tool for immunosupression and generation of immune tolerance / O. Bohana-Kashtan, C.I. Civin // Stem Cells. 2004. — № 22. - P. 908-924.

182. Bolonga, C. Methotrexate concentration in synovial membrane of rheumatoid arthritis patient / C. Bolonga, L. Endo et al. // Arthr. Rheum. 1993. - № 36. -P. 80.

183. Boonen, A. Health status in rheumatoid arthritis over 7 years / A. Boonen, R. Landewe // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - № 2. - P. 173-175.

184. Brahn, E. Total lymphoid irradiation therapy in refractory rheumatoid arthritis. Fifteen- to forty-month followup / E. Brahn, S.M. Helfgott et al. // Arthr. Rheum. 1984. - Vol. 27. -№ 5. - P. 481^188.

185. Breedveld, F.C. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis / F.C. Breedveld, J.R. Kalden // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - № 6. -P. 627-633.

186. Breedveld, F.C. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / F.C. Breedveld // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25. - № 5. - P. 3-6.

187. Brennan, F.M. Cytokine regulation in RA synovial tissue: role of T cell/macrophage contact-dependent interactions / F.M.Brennan, A.D. Foey // Arthritis Res. 2002. - № 4 (suppl.3). - P. 177-S182.

188. Bresnihan B., Tak P.P. Synovial tissue analysis in rheumatoid arthritis. Bailliere's Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 1999. - Vol. 13. - № 4. - P. 645-659.

189. Bresnihan, B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis / B. Bresnihan // J.Rheumatol. 1999. - № 26. - P. 717-719.

190. Bryl, E. Down-regulation of CD28 expression by TNF-a / E. Bryl et al. // The Journal of Immunology. -2001. -№> 167. -P. 3231-3238.

191. Bykerk, V.P. What are the goals and principles of management in the early treatment of rheumatoid arthritis? / V.P. Bykerk, E.C. Keystone // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.-2005.-Vol. 19.-№ l.-P. 147-161.

192. Calguneri, M. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis / M. Calguneri, S. Pay S et al. // Clin. Exp. Rheum. 1999. - № 17. - P. 699-704. .

193. Catrina, A.I. Low levels of apoptosis and high FLIP expression in early rheumatoid arthritis / A.I. Catrina, A.K. Ulfgren et al. // Ann. Rheum. Dis. -2002. -Vol. 61. № 10.-P. 934-936.

194. Chan, K.W. The lag time between onset of symptoms and diagnosis of rheumatoid arthritis / K.W. Chan, D.T. Felson et al. // Arthr. Rheum. 1997. -№37.-P. 309-318.

195. Choi, H.K. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study / H.R. Choi et al. // Wolfe F Lancet. 2002. - № 359. -P. 1173-1177.

196. Choy, E.H. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E.H. Choy, G.S. Panayi // N. Engl. J. Med. 2001. - № 344. - P. 907-916.

197. Chung-Tei Chou. Apoptosis in rheumatoid arthritis expression of Fas, Fas-L, p53, and Bcl-2 in rheumatoid synovial tissues / Chung-Tei Chou, Jia-Sing Yang, Miam-Rong Lee // J. Pathol. - 2001. - Vol. 193. - № 1. - P. 110-116.

198. Cohen, M.C. Cytokine function / M.C. Cohen, S.B. Cohen // An. J. Clin. Pathol. 1996. -№ 105.-P. 589-598.

199. Cohen, S.B. The use of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the treatment of rheumatoid arthritis / S.B. Cohen // Rheum. Dis. Clin. North. Am. -2004. Vol. 30. - № 2. - P. 365-380.

200. Colic, M. Leflunomide induces apoptosis of thymocytes and T-cell hybridoma: differences in sensitivity and signaling pathways / M. Colic, P. Popovic et al. // Transplant Proc. 2001. - Vol. 33. - №3. - 2344-2346.

201. Combe, B. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis / B. Combe, M. Dougados et al. // Arthr. Rheum. 2001. - № 44. -P. 1736-1743.

202. Conaghan, P.G. New approaches to imaging of early rheumatoid arthritis / P.G. Conaghan, R. Wakefield et al. // Clin.Exp. Rheumatol. 1999. - № 17. -P. 537-542.

203. Cronstein, B.N. The mechanism of action of methotrexate / B.N. Cronstein // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997. - № 23. - P. 739-755.

204. Cutolo, M. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis / M. Cutolo, A. Sulli et al. // Ann Rheum Dis. 2001. - № 60. - P. 729735.

205. Darmawan, J. Ten-year radiographic outcome in patients with rheumatoid factor positive rheumatoid arthritis treated with aggressive immunosuppressive combination therapy / J. Darmawan, J.J. Rasker, H. Nuralim // J. Rheumatol. 2004. - № 69. -P. 66-69.

206. Deon, D. Cross-talk between IL-1 and IL-6 signaling pathways in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts / D. Deon, S. Ahmed et al. // J. Immunol. 2001. -Vol. 167. - № 9. p. 5395-5403.

207. Dinarello, C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. 1996. - № 87. - P. 2095-2147.

208. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines / C.A. Dinarello // Chest. -2000. -№ 118.-P. 503-508.

209. Dixon, W.G. Does early rheumatoid arthritis exist? / W.G. Dixon, D.P.Symmons // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2005. - Vol. 19. - № 1. -P. 3753.

210. Doherty, T.M. T-cell regulation of macrophage function / T.M. Doherty // Cur. Opin. Immunol. 1995. - № 7. - P. 400-404.

211. Dorner, T. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets / T. Dorner, G.R. Burmester // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. -№ 15.-P. 246-252.

212. Dougados, M. Pharmacological management of early rheumatoid arthritis: does combination therapy improve outcomes? / M. Dougados, J.S. Smolen // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29. - № 66. - P. 20-26.

213. Duffy, T. Early arthritis mechanisms of synovitis and prevention of damage / T. Duffy, B. Bresnihan // Rheumatology Highlights. - 2001. - № 2. - P.7-14.

214. Eguchi, K. Apoptosis in autoimmune disease / K. Eguchi // Internal Medicine. 2001. - Vol. 40. - № 4. - P. 275-284.

215. El-Gabalawy, H.D. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? / H.D. El-Gabalawy, P.E. Lipsky // Arthr. Rheum. 2002. - № 4 (suppl.3). - P. 297301.

216. Elkon, K.B. Caspases: multifunctional proteases / K.B. Elkon // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - № 12. - P. 1725-1727.

217. Elmen, W. Accelerated in vitro apoptosis of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus / W. Elmen, J. Niebur, R. Kodera // J. Immunol. -1995.-Vol. 152-P. 3685-3692.

218. Emery, P. Management of patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis / P. Emery, H. Mazzo, S. Proudman // Rheumatology . 1999. - № 38. -P. 27-31.

219. Emery, P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggresive? / P. Emery // Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol. 34. - № 2. -P. 87-90.

220. Emery, P. What early rheumatoid arthritis? Definition and diagnosis / P. Emery, D.P. Symmons // Clin. Rheumatol. - 1997. - Vol. 11. - № 1. - P. 13-26.

221. Enokida, M. Morphological features of articular cartilage and synovial membrane in osteoarthritis and rheumatoid arthritis / M. Enokida, R. Teshima // Clin. Calcium. 2004. - Vol. 14. - № 7. - P. 45-50.

222. Fang, Q. Cartilage-reactive T .cells in rheumatoid synovium / Q. Fang, Y. Sun et al. // International Immunology. 2000. -Vol. 5. - № 37. - P. 659-669.

223. Feldmann, M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis / M. Feldmann // Nature Rev. 2002. - № 2. - P. 364-370.

224. Felson, D. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis / D. Felson, J. Anderson et al. // Arthr. Rheum. 1995. - № 38. - P. 727-735.

225. Firestein, G.S. The T cell cometh: interplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // J. Clin. Invest. -2004.-№ 114. P. 471-474.

226. Fisher, U. New approaches and therapeutics targeting apoptosis in disease / U. Fisher, K. Schulze-Osthoff// Pharmacol Rev. 2005. - №> 57. - P. 187-215.

227. Forre, O. New treatment possibilities in rheumatoid arthritis / O. Forre, M. Haugen, W.G Hassfeld // Scand. J. Rheumatol. 2000. - № 29. - P. 73-84.

228. Fries, J.F. Glucocorticoids and joint destruction in rheumatoid arthritis / J.F. Fries, G. Singh et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - № 333. - P. 1569-1570.

229. Furst, D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases / D.E. Furst // Br. J. Rheumatol. 2004. - № 36. — P. 11961204.

230. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis / S.E.Gabriel // Rheum. Dis. Clin. North. Am. -2001. -№ 27. P. 269-281.

231. Gabriel, S.E. Treatment of rheumatoid arthritis with higher dose intravenous methotrexate / S. Gabriel, E et al. // J. Rheumatol. 1990. - № 17. - P. 460465.

232. Gause, A. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: potential implications for treatment / A. Gause, C. Berek // Drugs. — 2001. — № 15. — P. 73-79.

233. Genestier, L. Immunosuppressive properties of methotrexate: apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells / L. Genestier, R. Paillot et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - № 2. - P. 322-328.

234. Genovese, M.C. Treatment of rheumatoid arthritis with etanercept / M.C. Genovese, J.M. Kremer // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2004. - Vol. 30. -№2.-P. 311-328.

235. Gerards, A.H. Inhibition of cytokine production by methotrexate. Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis / A.H. Gerards, S. de Lat-houder et al. // Rheumatology. 2003. - № 42. - P. 1189-1196.

236. Gerli, R. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rheumatoid arthritis patients / R. Gerli R, G. Schillaci et al. // Circulation. 2004. - № 109. - P. 2744-2748.

237. Goldring, S.R. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis / S.R. Goldring // Rheumatology.-2003. № 42(suppl.2).-P. 11-16.

238. Gordon, D.A. Complicating factors in the diagnosis and management of rheumatoid arthritis / D.A. Gordon // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 28. - № 112. -P. 12-14.

239. Goronzy, J J. T-cell regulation in rheumatoid arthritis / J J. Goronzy, C.M. Weyand // Curr. Opin. Rheumatol. 2004. - № 16. - P. 212-217.

240. Graninger, W.B. Cytokine regulation of apoptosis and Bcl-2 expression in lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus / W.B. Graninger, C.W. Steiner et al. // Cell death and differentiation. 2000. - № 7. - P. 966-972.

241. Gremese, E. Benefit/risk of cyclosporine in rheumatoid arthritis / E. Gremese, G.F. Ferraccioli // Clin. Exp. Rheumatol. 2004. - № 22 (Suppl.35). -P. 101-107.

242. Hailey, D. Extracorporeal immunoadsorption treatment for rheumatoid arthritis / D. Hailey, L.A. Topfer // Issues Emerg. Health Technol. 2002. - № 28. -P. 1-4.

243. Haque, UJ. The role of biologicals in early rheumatoid arthritis / UJ. Haque, J.M. Bathon//Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. -2005. Vol. 19. - № 1. -P. 179-189.

244. Hasunuma, T. Induction of Fas-dependent apoptosis in synovial infiltrating cells in rheumatoid arthritis / T. Hasunuma, T.T. Hoa et al. // Int. Immunol. -1996. № 8. — P. 1595-1602.

245. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease // A. Haunstetter, S. Izumo / Circ. Res. — 1998. №82. - P. 1111-1129.

246. Haupt, S. Apoptosis the p53 network / S. Haupt al et. // Journal of Cell Science. - 2003. - № 116. - P. 4077-4085.

247. Herrmann, M. Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by mono-cyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus / M. Herrmann, R. E. Voll, O. M. Zoller et al. // Arthritis & Rheum. 1998. - Vol. 41. -№7.-P. 1241-1250.

248. Hidaka, T. The mechanism of the efficiency of leulcocytapheresis on rheumatoid arthritis / T. Hidaka, K. Suzuki // Ther. Apher. 1997. - № 1. - P. 215-218.

249. Hider, S.L. Factors influencing response to disease modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis / S.L. Hider, C. Buckley et al. // J. Rheumatol.-2005.-Vol. 32.-№ l.-P. 11-16.

250. Highton, J. Cell death by apoptosis is a feature of the rheumatoid nodule / J. Highton et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2003. - № 62. - P. 77-80.

251. Hochberg, M.C. Early aggressive DMARD therapy: the key to slowing disease progression in rheumatoid arthritis / M.C. Hochberg // Scand. J. Rheumatol. — 1999. № 28 (Suppl. 112). - P. 3-7.

252. Iannone, F. Increased Bcl-2/p53 ratio in human osteoarthritic cartilage: a possible role in regulation of chondrocyte metabolism / F. Iannone, C. de Bari et al. // Ann Rheum Dis. 2005. - № 64. - P. 217-221.

253. Imaizumi, Y. The antiproliferative effect of mizoribine on rheumatoid synovial fibroblast mediated by induction of apoptosis / Y. Imaizumi, R. Saura et al. //Kobe J. Med. Sei. 2001. - Vol. 47.-№ l.-P. 13-23.

254. Isomäki, P. Expression of Bcl-2 in rheumatoid arthritis / P. Isomälci, J. Punnonen et al. // British Journal of Rheumatology. 1996. - № 35. - P. 611-619.

255. Itoh, K. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts / K. Itoh, H. Hase et al. // Rheumatology. -2004. -№43.-P. 277-285.

256. Jarrett, S. The evidence for early intervention in rheumatoid arthritis / S. Jarrett, M. Quinn, P. Emery // Intern. J. Adv. Rheumatol. 2003. - № 1. - P. 42-52.

257. Kastner, P. Chemical synovectomy using varicocid in progressive chronic polyarthritis / P. Kastner // Z. Gesamte Inn. Med. 1973. - Vol. 28. - № 23. -P. 737-740.

258. Kavanaugh, A. Combination cytokine therapy: the next generation of rheumatoid arthritis therapy? / A. Kavanaugh // Arthr. Rheum. 2002. - № 47. — P. 87-92.

259. Kay, J. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / J. Kay, L. Calabrese // Rheumatology. 2004. - № 43 (Suppl.3). - P. 32-39.

260. Keystone, E. Adalimumab therapy in rheumatoid arthritis / E. Keystone, B. Haraoui // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2004. - Vol. 30. - № 2. - P. 349-364.

261. Kim, J.M. When does rheumatoid arthritis begin and why do me need to know? / J.M. Kim, M.H. Weisman // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - № 3. -P. 473^184.

262. Koetz, K. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis / K. Koetz, E. Bryl et al. // PNAS. 2000. - № 97. - P. 9203-9208.

263. Koltover V.K. Free radical theory of aging: view against the reliability theory. // Free Radicals and Aging (ed. I.Emerit and B.Chance). Basel: Birkhauser, 1992.-P. 11-19.

264. Kotani, N. Fas ligand mRNA levels of circulating leukocytes reflect endothelial dysfunction in hyperlipidemic but not in non-hyperlipidemic patients / N. Kotani, K. Fukuo et al. // Hypertens. Res. 2006. - № 29. - P. 217-225.

265. Rraan, M.C. Asymptomatic synovitis precedes clinically manifest arthritis / M.C. Kraan, H. Versendaal et al. // Arthtr. Rheum. 1998. - Vol. 41. - № 8. -P. 1481-1488.

266. Krause, D. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis / D. Krause al et. // Arthr. Rheum.-2000.-№43.-P. 14-21.

267. Kremer, J.M. Benefit/risk of leflunomide in rheumatoid arthritis / J.M. Kremer, G.W. Cannon // Clin. Exp. Rheumatol. 2004. - № 22 (Suppl.35). -P. 95-100.

268. Kurukawa, M. Characterisation of T cell clonotypes that accumulated in multiple joints of patients with rheumatoid arthritis / M. Kurukawa, T. Kato et al. // Ann. Rheum. Dis. 1999. - № 58. - P. 546-553.

269. Lang, F. Physiology of receptor-mediated lymphocyte apoptosis / F. Lang, I. Szabo et al. // News Phyiol. Sei. 1999. - № 14. - P. 194-200.

270. Lipsky, P.E. Rheumatoid arthritis: new approaches for the new century / P.E. Lipsky // Ann. Rheum. Dis. 2000. - № 59. - P. 1-5.

271. Liptay, S. Molecular mechanisms of sulfasalazine-induced T-cell apoptosis / S. Liptay, S. Fulda et al. // British Journal of Pharmacology. 2002. - № 137. P. 608-620.

272. Liu, S.T. Hydroxychloroquine sulphate inhibits in vitro apoptosis of circulating lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus / S.T. Liu, C.R. Wang et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2001. - Vol. - 19. - №1. - P. 29-35.

273. Los, M. Cross-resistance of CD95- and drug-induced apoptosis as a consequence of deficient activation of caspases (ICE/Ced-3 proteases) / M. Los, I. Herr et al.//Blood. 1997.-Vol. 90.-№ 8.-P. 3118-3129.

274. Lundberg, I. Corticosteroids from an idea to clinical use / I. Lundberg, C. Grundtman et. al. // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 18. - № 1. -P. 7-19.

275. Maini, S.R. Infliximab treatment of rheumatoid arthritis / S.R. Maini // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2004. - Vol. 30. - № 2. - P. 329-347.

276. Makarov, S.S. NF-kB in rheumatoid arthritis: a pivotal regulator of inflammation, hyperplasia, and tissue destruction / S.S. Makarov // Arthritis Res. -2001.-№3.-P. 200-206.

277. Martin-Ventura, J.L. NF-kB activation and Fas ligand overexpression in blood and plaques of patients with carotid atherosclerosis / J.L. Martin-Ventura, L.M. Blanco-Colio et al. // Stroke. 2004. - № 35. - P. 458^163.

278. Matsumoto, S. Ultrastructural demonstration of apoptosis, Fas and Bcl-2 expressoin of rheumatoid synovial fibroblasts / S. Matsumoto, U. Muller-Ladner et al. // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 23. -№ 8. - P. 1345-1352.

279. Matsuno, H. The role of TNF-a in the pathogenesis of inflammation and joint destruction in rheumatoid arthritis (RA): a study using a human RA/SCID mouse chimera / H. Matsuno, K. Ydoh et al. // Rheumatology. 2002. - № 41. -P. 329-337.

280. Matsuo, M. Expression of caspase-3 and -9 relevant to cartilage destruction and chondrocyte apoptosis in human osteoarthritic cartilage / M. Matsuo, K. Nishida et al. // Acta Med. Okayama. 2001. - Vol. 55. - № 6. - P. 333-340.

281. Meng, X.W. Induction of apoptosis in peripheral blood lymphocytes following treatment in vitro with hydroxychloroquine / X.W. Meng, J.M. Feller, J.B. Ziegler et al. // Arthritis & Rheum. 1997. - Vol.40. - № 5. - P. 927-935.

282. Miceli-Richard, C. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis / C. Miceli-Richard, M. Dougados // Exp. Opin. Pharmacother. 2003. - Vol. 4. -№ 6. - P. 987-997.

283. Michael, V.V. Cell cycle implications in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / V.V. Michael, K.E. Alisa // Front. Biosci. 2000. - Vol. 1. - № 5. - P. 594601.

284. Mihara, M. P53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria / M. Mi-hara, S. Erster et al. // Molecular Cell. 2003. - № 11. - P. 577-590.

285. Moots, R.J. A fistful of T cells'/ R. J. Moots // British Journal of Rheumatology. 1998. -№ 37. - P. 602-611.

286. Mor, G. Interaction of the estrogen receptors with the Fas ligand promoter in human monocytes / G. Mor, E. Sapi, et al. // The Journal of Immunology. -2003.170.-P. 114-122.

287. Moreland, L.W. Early rheumatoid arthritis: a medical emergency? /L.W. Moreland, S.L. Bridges // Am. J. Med. 2001. - № 111. - P. 498-500.

288. Moreland, L.W. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis. Back to the future? / L.W. Moreland, J.R. O'Dell // Arthr. Rheum. 2002. - № 46. - P. 2553-2563.

289. Muller-Ladner, U. Are "biologies" in the treatment of rheumatoid arthritis really cost effective? / U. Muller-Ladner // Internist. 2004. - Vol. 45. - № 12. -P. 1402-1406.

290. Nell, V. Benefit of very early refferal and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis / V. Nell, K. Machold et al. // Rheumatology. 2004. - № 43. - P. 906-914.

291. Newton, K. Caspases signal not only apoptosis but also antigen-induced activation in cells of the immune system / K. Newton et al. // Genes and Development.-2003.-Vol. 17.-№7.-P. 819-825.

292. Nishioka, K. Apoptosis in rheumatoid arthritis / K. Nishioka, T. Hasunuma et al. // Arthritis and Rheumatism. 1998. - Vol. 41. - № 1. - P. 9.

293. O'Dell, J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? / O'Dell J.R // Arthr. Rheum. 2002. - № 46. - P. 283-285.

294. O'Dell, J.R. Anticytokine therapy: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis / J.R. O'Dell // N. Engl. J. Med. 1999. - № 340. - P. 310-312.

295. O'Dell, J.R. Drug therapy: therapeutic strategies for rheumatoid arthritis / O'Dell J.R. //N. Engl. J. Med. -2004. -№ 350. P. 2591-2602.

296. Ohara, M. Granulocytapheresis in the treatment of patients with rheumatoid arthritis / M. Ohara, A.R. Saniabadi et al. // Artif. Organs. 1997. - № 21. -P. 989994.

297. Okamoto, K. Fas-associated death domain protein is a Fas-mediated apop-tosis modulator in synoviocytes / K. Okamoto, T. Kobayashi et al.l. // Rheumatology. 2000. - №. 39. - P. 471-480.

298. Olsen, N.J. New drugs for rheumatoid arthritis / N.J. Olsen, C. M. Stein // N. Engl. J. Med. 2004. - № 350. - P. 2167-2179.

299. Osiri, M. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis / M. Osiri, B. Shea B et al. // J. Rheumatol. 2003. - № 30.-P. 1183-1190.

300. Panayi, G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: the role of T cells and other beasts / G.S. Panayi, V.M. Corrigall, C. Pitzalis // Rheum. Dis. Clin. North. Am.-2001.-№27.-P. 317-334.

301. Perlman, H. Regulation of apoptosis and cell cycle activity in rheumatoid arthritis / H. Perlman, L.J. Pagliari, M.V. Volin // Curr. Mol. Med. 2001. - Vol. 1. -№5.-P. 597-608.

302. Pincus, T. How aggressive should initial therapy for rheumatoid arthritis be? / T. Pincus, T. Sokka // Rheumatol. 2004. - Vol. 43. - № 5. - P. 619-625.

303. Pincus, T. The "side effects' of rheumatoid arthritis: joint destruction, disability and early mortality / T. Pincus, L.F. Callahan // Br. J. Rheumatol. 1993. - № 32 (Suppl.l). — P. 28-37.

304. Ponchel, F. Dysregulated lymphocyte proliferation and differentiation in patients with rheumatoid arthritis / F. Ponchel, A.W. Morgan et al. // Blood. -2002. -№ 100.-P. 4550-4556.

305. Pope, R.M. Apoptosis as a therapeutic tool in rheumatoid arthritis / R. M. Pope // Nat. Rev. Immunol. 2002. - № 2. - P. 1-9.

306. Potter, T. Early intervention with disease-modifying therapy for rheumatoid arthritis: where do the delays occur? / T. Potter, D. Mulherin, M. Pugh // Rheumatology. -2002. -№ 41. -P. 953-955.

307. Rau, R. Benefit and risk of methotrexate treatment in rheumatoid arthritis / R. Rau, G. Herborn // Clin. Exp. Rheumatol. 2004. - № 22 (Suppl.35). - P. 83-94.

308. Rau, R. Intravenous treatment of highly active rheumatoid arthritis with methotrexate / R. Rau, G. Herborn // J. Rheumatol. 1986. - № 9. - P. 123-128.

309. Ringshausen, I. The immunomodulatory drug Leflunomide inhibits cell cycle progression of B-CLL cells /1. Ringshausen, M. Oelsner et al. // Leukemia. — 2008. Vol. 22. - №3. - P. 635-638.

310. Roberts, L. Tumour necrosis factor inhibitors: risks and benefits in patients with rheumatoid arthritis / L. Roberts, G.J. McColl // Intern. Med. J. 2004. -Vol. 34.-№ 12.-P. 687-693.

311. Romagnani, S. Thl and Th2 in human disease / S. Romagnani // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - № 80. - P. 225-235.

312. Rosen, A. Autoantigens as substrates for apoptotic proteases: implications for the pathogenesis of systemic autoimmune disease / A. Rosen, L. Casciola-Rosen // Cell death and differentiation. 1999. - № 6. - P. 6-12.

313. Salmon, M. The role of apoptosis in systemic lupus erythematosus / M. Salmon, C. Gordon // Rheumatology. 1999. - № 8. - P. 1177-1183.

314. Saxne, T. Cyclosporin A in rheumatoid arthritis / T. Saxne, F. A. Wollheim //Ann. Rheum. Dis.-2003.-Vol. 62.-№ 11.-P. 1121-1122.

315. Schirmer, M. Resistance to apoptosis and elevated expression of Bcl-2 in clonally expanded CD4+CD28- T cells from rheumatoid arthritis patients / M. Schirmer, A.N. Vallejo al et. // The Journal of Immunology. 1998. - № 161. -P. 1018-1025.

316. Scott, D.L. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years / D.L. Scott, D.P.M. Symmons at el. // Lancet. 1987. - № 1. - P. 11081111.

317. Seemayer, C.A. Rheumatoid arthritis: new development in the pathogenesis with special reference to synovial fibroblasts / C.A. Seemayer, O. Distler et al. // Z. Rheumatol. 2001. - Vol. 60. - № 5. - P. 309-318.

318. Seki, M. Apoptosis of lymphocytes induced by glucocorticoids and relationship to therapeutic efficacy in patients with systemic lupus erythematosus / Seki, M., C. Ushiyama et al. //Arthr. Rheum. 1998. - Vol. - 41. - №5. - P. 823-830.

319. Shadidi, K.R. T-cell responses to viral, bacterial and protozoan antigens in rheumatoid inflammation. Selective migration of T cells to synovial tissue / K.R. Shadidi, T. Aarvak et al. // Rheumatology. 2001. - № 40. - P. 1120-1125.

320. Silvestris, F. Enhancement of T cell apoptosis correlates with increased serum levels of soluble Fas (CD95/Apo-l) in active lupus/ F. Silvestris, D. Grinello, M. Tucci et al.//Lupus.-2003.-Vol. 12.-№1.-P. 8-14.

321. Smith, M.D. Apoptosis a relevant therapeutic target in rheumatoid arthritis? / M.D.Smith et al. // Rheumatology. 2004. - № 43. - P. 405-407.

322. Smolen, J.S. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis / J. S. Smolen, G. Steiner // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - № 2. - P. 473-488.

323. Smolewslca, E. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in patients with juvenile idiopathic arthritis / E. Smolewska, H. Brozik et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2003.-№62.-P. 761-763.

324. Sneller, M.C. Clinical, Immunologic, and Genetic Features of an Autoimmune Lymphoproliferative Syndrom Associated With Abnormal Lymphocyte Apoptosis / M.C. Sneller, J. Wang et at. // Blood. 1997. - Vol. 89. - № 4. -P. 1341-1348.

325. Spaeny-Dekking, E.H.A. Extracellular granzymes A and B in humans: detection of native species during CTL responses in vitro and in vivo / E.H.A. Spaeny-Dekking, W.L. Hanna et al. // The Journal of Immunology. 1998. - № 160. -P. 3610-3616.

326. Stahnke, K. Activation of apoptosis pathways in peripheral blood lymphocytes by in vivo chemotherapy / K. Stahnke, S. Fulda et al. // Blood. 2001. - Vol. 98.-№ 10.-P. 3066-3073.

327. Stenger, A.A. Early effective suppression of inflammation in rheumatoid arthritis reduces radiographic progression / A. A. Stenger, M.A. Van Leeuwen et al. //Br. J.Rheumatol.- 1998.-№37.-P. 1157-1163.

328. Strober, S. Efficacy of total lymphoid irradiation in intractable rheumatoid arthritis. A double-blind, randomized trial / S. Strober, A. Tanay et al. // Ann. Intern. Med. 1985. - Vol. 102.-№4.-P. 441-449.

329. Sun, J. Granzyme B encoded by the commonly occuring human RAH allele retains pro-apoptotic activity / J. Sun, C.H. Bird et al. // The Journal of Biological Chemistry. 2004. - Vol. 279. - № 17. - P. 16907-16911.

330. Sun, Y. p53, proto-oncogene and rheumatoid arthritis / Y. Sun, H. S. Cheung // Semin Arthritis Rheum. 2002. - № 31. - P. 299-310.

331. Sweirkot, J. Activation dependent apoptosis of peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate / J. Sweirkot, R. Miedzybrodzki et al. // Ann Rheum Dis. 2004. - № 63. - P. 599600.

332. Tak, P.P. Analyzing synovial tissue samples. What can we learn about early rheumatoid arthritis, the heterogeneity of the disease, and the effects of treatment? / P.P. Tak // J. Rheumatol. 2005. - № 72. - P. 25-26.

333. Tak, P.P. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis: advances from synovial biopsy and tissue analysis / P.P. Tak, B. Bresnihan // Arthr. Rheum. 2000. - № 43. - P. 2619-2633.

334. Takemura, S. T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent / S. Takemura, P. A. Klimiuk et al. // The Journal of Immunology. 2001. - № 167. -P. 4710^1718.

335. Tegeder, I. Cyclooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors /1. Tegeder et al. // The FASEB Journal. 2001. - № 15. - C. 2057-2072.

336. Thompson, C.B. Apoptosis in the Pathogenesis and treatment of disease / C. B. Thompson // Science. 1995. - № 267. - P. 1456-1462.

337. Trentham, D.E. Total lymphoid irradiation in tertiary care for rheumatoid arthritis / Trentham D.E., Weinblatt M.E., Austen K.F // Ann. Intern. Med. -1985. -Vol. 102. -№ 4. P. 544-545.

338. Troger, U. Methotrexate treatment and mortality in rheumatoid arthritis / U. Troger, S.M. Bode-Boger // Lancet. 2002. - № 360. - P. 1096-1097.

339. Tsuda, H. Lymphocytopheresis therapy for rheumatoid arthritis / H. Tsuda, N. Inoue et al. // Jpn. J. Apheresis. 1995. - № 14. - P. 244-259.

340. Ueki, Y. Evaluation of filtration leucocytapheresis for use in the treatment of patients with rheumatoid arthritis / Y. Ueki, S. Yamasaki et al. // Rheumatology. -2000.-Vol. 39.-№2.-P. 165-171. "

341. Vallejo, A.N. Clonality and longevity of CD4+CD28nul1 T cells are associated with defects in apoptic pathways / A.N. Vallejo, M. Schirmer et al. // The Journal of Immunology. 2000. - № 165. - P. 6301-6307.

342. Van den Berg, J.M. Divergent effects of tumor necrosis factor-a on apoptosis of human neutrophils / J.M. Van den Berg et al. // Journal of Leukocyte Biology. 2001. - № 69. - P. 467-47.

343. Van der Veen, M. J. The effect of methylprednisolone pulse therapy on methotrexate treatment of rheumatoid arthritis / M.J. Van der Veen, J.W. Bijlsma // Clin. Rheumatol. 1993. - Vol. 12. - № 4. - P. 500-505.

344. Van Everdingen, A.A. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects / A.A. Van Everdingen et al. // Ann. Internal. Med. 2002. - № 136. - P. 112.

345. Van Riel, P.L.C.M. Clinical outcome measures in rheumatoid arthritis / P.L.C.M. van Riel, A.M. van Gestel // Ann. Rheum. Dis. 2000. - №59 (suppl. 1). -P. 28-31.

346. Van Vollenhoven, R.F. The treatment of rheumatoid arthritis: getting better all the time? / R. F. Van Vollenhoven, L. Klareskog // Arthr. Rheum. 2005.-Vol. 52.-№4.-P. 991-994.

347. Vannier M.W. Imaging apoptosis in rheumatoid arthritis. J. Nucl. Med. 2002; 43(10): 1366-1367.

348. Vervoordeldonk, M.J.Cytokines in rheumatoid arthritis / M.J. Vervoordel-donk, P.P. Tak // Curr. Rheumatol. Rep. 2002. - № 4. - P. 208-217.

349. Visser, H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis / H. Visser // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2005. - Vol. 19. - № 1. - P. 55-72.

350. Wakisaka, S. Modulation by proinflammatory cytokines of Fas/Fas ligand mediated apoptotic cell death of synovial cells in patients with rheumatoid arthritis / S. Wakisaka, N. Suzuki et al. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 114. - № 1. -P. 119-128.

351. Weusten, B. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis /

352. B. Weusten, J. Jacobs, W. Bijisma // Semin. Arthr. Rheum. 1993. - № 10. -P. 152-156.

353. Weyand, C.M. New insights into the patogénesis of rheumatoid arthritis /

354. C. M. Weyand // J. Rheumatol. 2000. - № 30. - P. 3-8.

355. Wolfe, F. The mortality of rheumatoid arthritis / F. Wolfe, D. M. Mitchell et al. // Arthr. Rheum. 1994. -№ 37. - P. 481-494.

356. Wong, J.B. Long-term morbidity, mortality and economics of rheumatoid arthritis / J. B. Wong, D. R. Ramey et al. // Arthr. Rheum. 2001. - Vol. 44. -№ 12.-P. 2746-2749.

357. Yang, J.-H. Expression and function of inducible costimulator on peripheral blood T cells in patients with systemic lupus erythematosus / J.-H. Yang, J. Zhang, Q. Cai et al. // Oxford Journals Medicine Rheumatology. 2005. -№10. -P. 1245-1254.

358. Zhang, H.G. Regulation of tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by the protein kinase Akt /H. G. Zhang et al. // Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 44. - № 7. - P. 1555-1567.

359. Zhang, J. Impaired Fas signaling pathway is involved in defective apoptosis in autoimmune murine arthritis / J. Zhang, T. Bardos et al. // The Journal of Immunology. 2001. - № 166. - P. 4981-4986.

360. Zhang, Z. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of B lymphocytes / Z. Zhang, S.LJr. Bridges // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2001. - № 27. - P. 335353.

361. Zimecki, M. Effect of methotrexate on the immune response in selected experimental models / M. Zimecki, J. Artym // Postepy Hig. Med. Dosw. 2004. -№58.-P. 226-235.