Гомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и ее основные факторы риска в Сибирской городской популяции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Мотина, Оксана Викторовна

• Мотина, Оксана Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мотина, Оксана Викторовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Обмен гомоцистеина в норме, участие в нем фолиевой кислоты и витаминов группы В.

1.2. Нарушения нормального обмена гомоцистеина.

1.3. Причины гипергомоцистеинемии.

1.4. Гипергомоцистеинемия и патология сердечно-сосудистой системы.

1.5. Диагностика гипергомоцистеинемии.

1.6. Коррекция гипергомоцистеинемии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Популяционная выборка г. Новосибирска.

2.2. Клинико-эпидемиологические методы исследования.

2.3. Биохимические методы исследования.

2.4. Статистический анализ результатов.

Глава 3. Гипергомоцистеинемия в Сибирской городской популяции (результаты собственных исследований).

3.1. Уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии в популяционной выборке 45-69 лет г. Новосибирска.

3.2. Уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов.

3.3. Уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинёмии у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления витаминов.•.

Глава 4. Гипергомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и основные факторы её риска в популяционной выборке г. Новосибирска (результаты собственных исследований).

4.1. Гомоцистеинемия и ишемическая болезнь сердца в популяционной выборке 45-69 лет.

4.2. Гомоцистеинемия и некоторые поведенческие (курение, алкоголь) и метаболические (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, окислительная резистентность ЛНП) факторы риска ишемической болезни сердца в популяционной выборке 45-69 лет.

Глава 5. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии и окислительно-антиоксидантных нарушений в мужской популяции г. Новосибирска (результаты собственных исследований).

5.1. Гомоцистеинемия и окислительная резистентность ЛНП у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов.

5.2. Гомоцистеинемия и окислительная резистентность ЛНП у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления витаминов.

5.3. Гомоцистеинемия и уровень жирорастворимых антиоксидантов в крови и в ЛНП у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов.

5.4. Гомоцистеинемия и уровень жирорастворимых антиоксидантов в крови и в ЛНП у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления витаминов.

Глава 6. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии с фактическим питанием в мужской популяции г. Новосибирска (результаты собственных исследований).

6.1. Гомоцистеинемия и фактическое потребление растительной пищи у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов.

6.2. Гомоцистеинемия и фактическое потребление растительной пищи у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления витаминов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и ее основные факторы риска в Сибирской городской популяции»

Актуальность темы.

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза и их осложнения продолжают оставаться основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире (Stander О., Herrmann W. et al., 2003) и в России (Оганов Р.Г. и др., 2004; Харченко В.И. и др., 2005). Поэтому, продолжается поиск новых факторов риска, своевременное выявление которых позволило бы снизить уровень смертности от этих заболеваний. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) представляет собой один из новых метаболических факторов риска ССЗ, который, на сегодняшний день, активно изучается (Костюченко Г.И., Баркаган З.С., 2004; Баранова Е.И., Большакова О.О, 2004; Lewis S.J., Ebrahim S. et al., 2005; Wald D.S. et al., 2005).

Гомоцистеин был впервые открыт в 1932 г. Butz и Vigneaud. В 1962 г. гомоцистеин был обнаружен в моче у психически неполноценных детей (Gerritsen Т. et al., 1962, Carson N.A.J, and Neill D.W., 1962). Несколько лет спустя обнаружен тяжелый генетический дефект фермента цистатионин-В-синтетазы, который вызывал выраженную гипергомоцистеинемию и гомоцистинурию (Mudd S.H. et al., 1964). Пациенты с таким дефектом ещё в детском возрасте имели ранний атеросклероз, окклюзирующие заболевания артерий и частые рецидивирующие тромбоэмболии. Более чем у 50% пациентов были ССЗ с осложнениями и около 25% пациентов умирало от них в возрасте до 30 лет (Gibson J.B. et al., 1964; Schimke R.N. et al., 1965). В 1969 году К. McCully при описании у пациентов с ГГЦ сосудистой патологии отметил выраженную пролиферацию гладкомышечных клеток, прогрессирующий аортальный стеноз и изменения в системе гемостаза (McCully К., 1969). Вообще гипергомоцистеинемия, гомоцистинурия, атеросклероз, а также психические расстройства наблюдались практически у всех пациентов с генетическими дефектами метаболизма кобаламина (витамина В12) и у пациентов с дефицитом цистатионин-13-синтетазы (Mudd S.H. et al., 1981; Rosenblatt D.S. etal., 1990, 1999; Rozen R, 1996, 2000).

Эпидемиологические популяционные исследования продемонстрировали связь выраженного повышения уровня гомоцистеина (ГЦ) крови с ССЗ, а также с осложнениями беременности, дефектами нервной трубки и другими врожденными дефектами развития, разными нервно-психическими заболеваниями, когнитивными расстройствами у пожилых людей и с увеличением сердечно-сосудистой смертности (Wald N. et al., 1998; Ridker P.M. et al., 1999; Tribouilloy C.M. et al., 2000; Willinek W.A. et al., 2000; Nygard O. et al., 2001). Однако, данные проведенного мета-анализа при изучении связей ГГЦ с ишемической болезнью сердца (ИБС) и полиморфизмом метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) 677С—>Т (Lewis S.J., Ebrahim S., Smith G.D., 2005), не показали наличие какой-либо связи между этими параметрами в Европе, Северной Америке и Австралии. Поэтому, вопрос о связи гипергомоцистеинемии с ИБС остается открытым.

К настоящему моменту изучена взаимосвязь ГГЦ с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В (Verhoeff B.J. et al., 1998; McQuillan В.M. et al., 1999; Bolander-Gouaille C., 2002). Известно также, что гомоцистеин, окисляясь, может потенцировать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП), нарушение эндотелиальной функции, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, активацию тромбоцитов и коагуляционного каскада (Mayer Е. et al., 1996; Booth G., Wang E., 2000). Однако, связь уровня ГЦ с жирорасворимыми антиоксидантами, играющими важную роль в процессах окисления липидов и липопротеинов, практически не изучена. Обозначенные вопросы делают актуальными дальнейшие исследования в этой области.

Цель исследования

Изучить уровни гомоцистеина крови и распространенность гипергомоцистеинемии в городской сибирской популяции, исследовать возможную связь гомоцистеинемии с ишемической болезнью сердца и ее основными факторами риска.

Задачи исследования

1. Изучить уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии у взрослых мужчин и женщин (45-69 лет) на примере популяционной выборки г. Новосибирска.

2. Исследовать возможные связи гипергомоцистеинемии с ИБС и ее основными факторами риска, а также с мозговым инсультом в анамнезе.

3. Исследовать связь гомоцистеинемии с некоторыми окислительно-антиоксидантными параметрами в разные периоды года.

4. Изучить возможные связи гомоцистеинемии с потреблением растительной пищи, содержащей фолиевую кислоту и витамины группы В.

Научная новизна

Впервые в Сибирском регионе проведено исследование уровней гомоцистеинемии, как, безусловно, нового и значимого фактора риска развития и прогрессирования ССЗ атеросклеротического генеза и оценка распространенности гипергомоцистеинемии на популяционном уровне. Установлена высокая распространенность гипергомоцистеинемии в популяционной выборке жителей г. Новосибирска.

Подтверждена положительная корреляционная связь гомоцистеина крови с ИБС, а также с такими факторами ее риска как возраст, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления. Установлена отчетливая положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с мозговым инсультом в анамнезе.

Впервые показана связь уровня гомоцистеинемии с уровнем гаммаглутаминтранспептидазы крови.

Впервые продемонстрирована положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательная — с уровнем альфа-токоферола в липопротеинах низкой плотности.

Впервые исследована связь гипергомоцистеинемии с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В, согласно проведенному анализу суточных рационов питания в разные по уровню потребления витаминов периоды года (зимне-весенний и осенний). Выявлено, что в городской сибирской популяции независимо от сезонного потребления витаминов, имеет место высокая распространенность гипергомоцистеинемии, преимущественно умеренной её формы.

Практическая значимость

Выявленная в Сибирском регионе высокая распространенность гипергомоцистеинемии, являющейся одним из новых факторов риска развития атеросклероза, имеет важное значение для совершенствования подходов к профилактике и ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Исследование витаминов, вовлеченных в метаболизм ГЦ, в рационах питания и в крови у населения, будет способствовать профилактике гипергомоцистеинемии и её своевременной коррекции путем витаминотерапии комплексами В6, В12 и фолиевой кислоты.

Учитывая положительную связь гомоцистеинемии с ИБС и мозговым инсультом, следует признать гипергомоцистеинемию одним из значимых факторов риска этих заболеваний в сибирской популяции. Опираясь на выявленную связь гомоцистеинемии с ИБС и увеличение частоты случаев ИБС при уровнях гомоцистеинемии выше 12 мкМ/л, следует считать оценку гомоцистеинемии и коррекцию гипергомоцистеинемии целесообразной для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет распространенность умеренной гипергомоцистеинемии (15-30 мкМ/л) высокая (33,3%). У мужчин уровень гомоцистеинемии выше, чем у женщин, и не зависит от сезонных различий в потреблении растительной пищи.

2. В популяционной выборке жителей Новосибирска уровень гомоцистеинемии положительно связан с наличием ИБС и мозговым инсультом, а также с такими факторами риска ИБС как возраст, мужской пол, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления.

3. В популяционной выборке мужчин уровень гомоцистеинемии положительно связан с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательно — с содержанием в них альфа-токоферола.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Мотина, Оксана Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Содержание гомоцистеина в крови у мужчин 45-69 лет (в среднем 15,7±0,3 мкМ/л), в отличие от женщин (в среднем 12,95±0,3 мкМ/л) того же возраста достоверно выше (на 17%).

2. Распространенность ГГЦ в популяционной выборке 45-69 лет составляет по критерию >15 мкМ/л - 36,3% (в том числе, умеренная ГГЦ - 33,3%), по критерию >12 мкМ/л - 67,1% (в том числе, умеренная ГГЦ - 95,5%).

3. Среди мужчин ГГЦ регистрируется значительно чаще (72,8%), чем среди женщин (54,7%), по критерию >12 мкМ/л.

4. Распространенность ГГЦ в зимне-весенний период года (42,8%), хотя и несколько ниже, чем в осенний период года (52,4%), но статистической достоверности в этом различии не достигнуто.

5. Между уровнем ГЦ крови, с одной стороны, и наличием признаков ИБС и мозгового инсульта в анамнезе, с другой стороны, выявлены положительные корреляционные связи.

6. При ГГЦ >12 мкМ/л, частота ИБС и мозгового инсульта в анамнезе достоверно выше, чем при низком значении содержания ГЦ крови (<12 мкМ/л).

7. Уровень ГЦ крови положительно коррелирует с возрастом, курением, мужским полом, уровнем систолического и диастолического АД, частотой сердечных сокращений, активностью ГГТП в крови и индексом ОТ/ОБ, и отрицательно коррелирует с женским полом. С уровнем липидов крови связей ГЦ крови не установлено.

8. Увеличение концентрации ГЦ в крови сопряжено с активностью процессов ПОЛ, увеличением концентрации их продуктов в ЛНП, наряду со снижением концентрации а-токоферола в ЛНП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется определение уровня гомоцистеинемии в клинической практике, как одного из нелипидных факторов риска ИБС и мозгового инсульта.

2. Рекомендуется признать в клинической практике уровень гомоцистеина крови >12 мкМ/л.

3. В случаях гипергомоцистеинемии целесообразны диетические рекомендации с повышенным содержанием в пище овощей и фруктов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мотина, Оксана Викторовна, 2007 год

1. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы). Артериальная гипертензия, 2004, том 10; 1: 12-15.

2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002; 1: 65-71.

3. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И. и др. Бюллетень СО РАМН, 2002; 2 (104): 51-55.

4. Брагина О.М. Микронунтриентный состав рационов питания и факторы риска ишемической болезни сердца. Автореферат дисс. на соиск. к.м.н., Новосибирск, 2004г.

5. Буеверов А.О. Болезни печени и желчевыводящих. путей. Руководство для врачей под редакцией Ивашкина В.Г. -М.: 2002 102.

6. Витамины и атеросклероз. Клин, фармакол. и тер. 1998; 7 (3): 10-12.

7. И.А. Бондарь, В.В. Климонтов Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета. Проблемы эндокринологии, 2004, том 50; 2: 24-28.

8. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии, 2002, том 12; 1:4-9.

9. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (диагностика, частота, связь с маркерами воспаления и повреждения эндотелия, фармакологическая коррекция). Автореферат дисс. на соиск. д.м.н., Барнаул, 2004г.

10. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста. Клиническая геронтология, 2003; том 9; 5: 9-12.

11. Куликов В.П., Черникова И.В., Костюченко Г.И. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного белка. Бюллетень СО РАМН, 2006; 2: 93-99.

12. Лысенко М.Э. Коррекция гипергомоцистеинемии у больных ишемической болезнью сердца. Украинский терапевтический журнал 2004; 1:69-73.

13. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир; 1993; 1:303-305.

14. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Клиническая медицина 2001; 6: 7-14.

15. Никитин Ю.П., Рагино Ю.И. Повышенная чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению как фактор риска атеросклероза. Российский кардиологический журнал, 2002, 1: 61-70.

16. Нурмухаметова Е. Уровень гомоцистеина в плазме как фактор риска артериального тромбоза при систеимной красной волчанке. Lancet 1996; 348: 1120-1124.

17. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в России. Кардиология СНГ, 2003; 1: 1215.

18. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. Медицина, Москва; 1990. 160 с.

19. Парамонов А.Д., Моисеев С.В., Фомин В.В, Копелева М.В., Станкевич Л.И., Мартынов А.И., Мухин Н.А. Гипергомоцистеинемия и белки острой фазы при различных формах ишемической болезни сердца. Терапевтический архив, 2004; 6: 67.

20. Рагино Ю.И. Модифицированные липипротеины низкой плотности и атеросклероз. Вопросы атерогенеза. Новосибирск, 2005: 180-215.

21. Рагино Ю.И. Простой способ оценки концентрации витаминов Е и А в липопротеинах низкой плотности. Клиническая лабораторная диагностика, 2002, 12: 11-14.

22. Рагино Ю.И., Воевода М.И., Душкин М.И., Каштанова Е.В., Никитин Ю.П. Применение новых биохимических способов для оценки окислительно-антиоксидантного потенциала липопротеинов низкой плотности. Клиническая лабораторная диагностика, 2005, 1: 5-9.

23. Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и преспективы витаминной коррекции. Кардиология, 2001; 3: 56-61.

24. Симонова Г.И. Питание и атеросклероз. Вопросы атерогенеза. Новосибирск, 2005: 350-361.

25. Спиридонов М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина 2001; 2: 10-16.

26. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии, 2002; 2: 6-18.

27. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. Лаборатория 2002; 1: 3-7.

28. Шевченко О.П., Хубутия М.Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта.- М., 2004: 272 с.

29. Явелов И.С. Гомоцистеин и атеротромбоз. РМЖ, 1999; том 7; 3 (87): 99.34. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053.

30. Aizawa Т., Suzuki S., Yazaki Y. Genetic polymorphism of 5,10-methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. Circulation 1997; 95: 2032-2036.

31. AL-Obaidi M.K. et al. Admisson plasma homocysteine predics long-term mortality in patients with acute coronary ischemia. Eur Heart J (abstract), 1998; 19: 1040.

32. Anderson J.L. et al. Plasma homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defined coronary artery desease. Circulation, 2000; 102: 12271232.

33. Andersson A. et al. Decreased serum homocysteine in pregnancy. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992a; 30: 377-379.

34. Andersson A., Brattstrom L., Israelsson В., Isaksson A., Hamfelt A., Hultberg B. Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal status. Eur J Clin Invest 1992; 22: 79-87.

35. Arnesen E. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol, 1995; 24: 704-709.

36. Aronow W.S. et al. Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombotic brain infarction in older persons. Am J Cardiology, 2000; 86: 585-586.

37. Arruda V.R., Zuben von P.M., Chiaparini L.C., Annichino-Bizzachi J.M., Costa F.F. The mutation Ala677-Val in the methylentetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 77(5): 818-821.

38. Bergmark C. et al. Redox status of plasma homocysteine and related amino-thiols in smoking and non smoking young adults. Clin Chemistry, 1997; 43: 1997-1999.

39. Blacher J., Benetos A., Kirzin J. et al. Relation of plasma homocysteine to cardiovascular mortality in a French population. Am J Cardiol 2002; 90 (6): 591-595.

40. Blom H.J. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2000; 26: 227-232.

41. Bolander-Gouaille C. Focus on homocysteine and the vitamins involved in its metabolism. Springer Verlag, France, 2002; 263 p.

42. Bonnette R. et al. Plasma homocysteine concentrations in pregnant and non-pregnant women with controlled folate intake. Obstet Gynecol 1998; 92: 167-170.

43. Booth G., Wang E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. CMAJ 2000; 163 (1): 21-9.

44. Bostom A.G. et al. Elevated fasting total plasma homocysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance dialysis patients: A prospestive study. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1997; 11: 2554-2558.

45. Bostom A.G. et al. Net uptake of plasma homocysteine by the rat kidney in vivo. Atherosclerosis, 1995a; 116: 59-62.

46. Bostom A.G. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingham Study. Annals Internal Medicine, 1999a; 131: 352-355.

47. Bostom A.G. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and woman. Arch Intern Med, 1999c; 24: 1077-1080.

48. Bostom A.G., Roubenoff R., Dellaripa P., Nadeau M.R., Sutherland P., Wilson P.W., et al. Validation of abbreviated oral methionine-loading test (Letter). Clin Chem 1995; 41: 948-949.

49. Bots M., Launer L., Lindemans J. et al. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study. Arch Intern Med 1999; 159: 38-44.

50. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A Quantitative Assessment of Plasma Homocysteine As A Risk Factor for Vascular Disease. JAMA 1995; 274: 1049-1057.

51. Brattstrom L. Homocysteine and cysteine: determinants of plasma levels in middle aged and elderly subjects. J Inernt Med, 1994; 236: 633-641.

52. Brook R.et al. Homocysteine and coronary risk in the general population: analysis from the Scottish Heart Health Study and Scottish Monica surveys (abstact). Eur Heart J, 1998; 19: 213.

53. Brophy J. The edpidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991. Can J Cardiol 1997; 13:74-478.

54. Cafolla A. et al. Folate status in Italian blood donors: relation to gender and smoking. Haematologica, 2000; 85: 694-698.

55. Cahill M. et al. Raised plasma homocysteine as a risk factor for retinal vascular occlusive disease. Br J Opthalmol, 2000; 84: 154-157.

56. Cappuccio F., Bell R., Perry I. et al. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England. Atherosclerosis 2002; 164 (1): 95-102.

57. Carey M., Donovan D., FitzGerald O., McAulcy F. Homocystinuria. A clinical and pathological study of nine subjects in six families. Am J Med 1968; 45: 7-25.

58. Carmel R. et al. Hereditary defect of cobalamin metabolism (cblG mutation) presenting as a neurologic disorder in adulthood. New Engl J Med, 1988a; 318: 1738-1741.

59. Carson N.A.J, and Neill D.W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland. Arch Dis Child, 1962; 37: 505-513.

60. Cattaneo M. et al. Hyperhomocysteinemia, Atherosclerosis and Thrombosis. Thromb Haemost, 1999; 81: 165-176.

61. Chen C., Surowiec S., Morsy A., Ma M. Intraperitoneal infusion of homocysteine increases intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid arteries. Atherosclerosis 2002; 160 (1): 103-114.

62. Christensen B. et al. Whole blood folate, homocysteine in serum, and risk of first acute myocardial infarction. Atherosclerosis, 1999a; 147: 317-326.

63. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991; 324: 114-155.

64. Coppola A., Davi G., De Stefano V. et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 243-254.

65. Crane M.G. et al. Vitamin В12 studies in total vegetarians (vegans). J Nutr Med, 1994; 4/4: 419-430.

66. Cravo M. et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate vitamin В12, and vitamin B6 status. Am J Clin Nutr, 1996; 63:220-224.

67. De Baker G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003; 24: 1601-1610.

68. Den Heijer M., Koster Т., Blom H. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334 (12): 759-762.

69. Diane E. Handy, PhD, and Joseph Loscalzo, MD, PhD Homocysteine and atherotrombosis: diagnosis and treatment. Current Atherosclerosis Reports, 2003, 5: 276-283.

70. Diet, nutrition and prevention of chronic disease. WHO Technical Report Series, 1990, No. 797.

71. Dinesh K. Kalra, MD Homocysteine and cardiovascular disease. Current Atherosclerosis Reports, 2004, 6: 101-106.

72. Eichinger S. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thrombosis and Haemostasis, 1998; 80: 566-569.

73. Erik G.J. Vermeulen, Jan A. Rauwerda, Patrick Erix, Sylvia C. de Jong, Jos W.R. Twisk, Carel Jakobs, Ron J.G.M. Witjes, Coen D.A. Stehouwer. The Netherlands journal of medicine, 2000; 56: 138-146.

74. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Radical Biol. Med., 1992; 13:341-390.

75. Esterbauer H., Jurgens G. Mechanistic and genetic aspects of susceptibility of LDL to oxidation. Current Opinion in Lipidology, 1993, 4: 114124.

76. Esterbauer H., Wag G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. British Medical Bulletin, 1993, 49: 566-576.

77. Falcon C., Cattaneo M., Panzeri D. et al. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080-1083.

78. Foote J.A. et al. Older adults need guidance to meet nutritional recommendations. J Am College of Nutrition, 2000; 19: 628-640.

79. Fu W., Dudman N., Perry M., Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161 (1): 169-176.

80. Fung T.T. et al. Associations between dietary patterns and plasma biomarkers of obesity and cardiovascular disease risk. Am J Clin Nutr, 2000: 73: 61-66.

81. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Rev Rep 2003; 24 (5): 253-258.

82. Gerritsen T. et al. The identification of homocysteine in the urine. Biochem Biophys Res Comm, 1962; 9: 493.

83. Gibson J.B. et al. Pathological findings in homocystinuria. J Clin Pathol, 1964; 17:427-437.

84. Godin С and Crooks P. In vivo depletion of S-adenosil-L-homocysteine and S-adenosil -L-methionine in guinea-pig lung after chronic S (-)-nicotine administration. Toxicology Letters, 1986; 31: 23-29.

85. Goyette P., Sumner J.S., Milos R. et al. Human methylentetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature Genet 1994; 7: 195-200.

86. Graham M., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277(22): 1775-1781.

87. Grubben M., Boers G., Blom H. et al. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentration in healthy volunteers: a randomized trial. Am J Clin Nutr 1997; 71 (2): 480-484.

88. Guttormsen A.B. et al. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure. Kidney Int, 1997; 52: 495-502.

89. Haddad E.H. et al. Dietary intake and biochemical, hematoligic, and immune status of vegans compared with non-vegetarians. Am J Clin Nutr, 1999; 70: Suppl: 586S-593S.

90. Hainaut P., Jaumotte C., Verhelst D. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases. Thromb Res 2002; 106 (2): 121-125.

91. Hak E., Bak A., Lindemans J. et al. The effect of hormone replacement therapy on serum homocysteine levels in perimenopausal women: a randomized controlled study. Atherosclerosis 2001; 158 (2): 437-443.

92. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 354:407-413.

93. Hansrani M., Gillespie J., Stansby G. Homocysteine in myointimal hyperplasia. Eur J Vase Endovasc Surg 2002; 23: 3-10.

94. Harker L., Ross R., Slichter S., Scott C. Homocysteinemia: vascular injury and arterial thrombosis. N Engl J Med 1974; 291: 537-543.

95. Hoffman M., Kohl В., Zumbach M. et al. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care 1998; 21: 841-848.

96. Hokin B.D. and Butler T. cyanocobalamin status in Seventh-day Adventist ministers in Australia. Am J Clin Nutr, 1999; 70: Suppl: 576S-578S.

97. Hultberg B. et al. Elevated plasma homocysteine in alcoholics. Alcohol clinExpRes, 1993a; 17: 687-689.

98. Jacobsen D.W. Clin Chem, 1998; 44.8 (2): 1833-1843.

99. Jacques P.F. et al. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort. Am J Clin /nutr, 2001; 73: 613-621.

100. Jacques P.F. et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans: results from the third National Health and Nutrition Survey. Am J Clin Nutr, 1999b; 69: 482-489.

101. Janson J., Galarza C., Mura A. et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population. Am J Hypertens 2002; 15 (1): 394-397.

102. Kahleov R., Palizova D., Zvar K. et al. Essential hypertension in adult: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins. Am. J. Hypertens., 2002; 15 (10): 857-864.

103. Kanani P., Sinkey C., Browning R. et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans. Circulation 1999; 100: 1161-1168.

104. Kang S. et al. Total homocysteine in plasma and amniotic fluid of pregnant women. Metabolism, 1986; 35: 889-891.

105. Kark J., Selhub J,, Adler B. et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Int Med 1999; 131 (5): 321-330.

106. Kato I. et al. Epidemiological correlates of serum folate and homocysteine levels among users and non-users of vitamin supplement. Int J Vitam Res, 1999b; 69: 322-329.

107. Kaye J., Stanton K., McCann W., Vasikaran S. Homocysteine, folate, MTGFR genotype and vascular morbidity in diabetic subjects. Clin Sci 2002; 102: 263-267.

108. Klee G.G. Cobalamin and folate evaluation; measurement of methylmalonic acid and homocysteine vs vitamin В12 and folate. Clin Chem 2000; 46: 1277-1283.

109. Knekt P.et al. Homocysteine and major coronary events: a prospective population study amongst women. J Internal Medicine, 2001; 249: 461-465.

110. Krajcovicova Kudlackova M. et al. Homocysteine levels in vegetarians versus omnivores. Annals of Nutrition and Metabolism, 2000a; 44: 135-138.

111. Krajcovicova Kudlackova M. et al. Traditional and alternative nutrition levels of homocysteine and lipid parametrs in adults. Scand J Clin & Laboratory Invest, 2000b; 60: 657-664.

112. Kuch В., Bobak M., Fobker M. et al. Association between homocysteine and coagulation factors a cross-sectional study in two populations of Central Europe. Atherosclerosis 2001; 103 (4): 265-73.

113. Lambert J. et al. Familial hyperhomocysteinemia and endothelium-dependent vasodilatation and arterial distensibility of large arteries. Cardiovascular Research, 1999; 42: 743-751.

114. Leake D.S. Effects of mildly oxidised low-density lipoprotein on endotelial cell function. Curr. Opin. Lipidol., 1991, 2: 301-305.

115. Lewis S.J., Ebrahim S., Smith G.D. Meta-analysis of MTHFR 677->Y polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potencial of folate? BMJ, 2005: 1-6.

116. Lim S., Kim M., Park K. et al. Correlation of plasma homocysteine and mytochondrial DNA content in peripheral blood of healthy women. Atherosclerosis 2001; 158 (2): 399-405.

117. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 1996; 98 (1): 5-7.

118. Mager A., Battler A., Birnbaum Y. et al. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia. Atherosclerosis 2002; 89 (8): 919-923.

119. Malinow M., Duell P.B., Hess D. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereals fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 1998, V. 338, P. 1009-1015.

120. Mansoor M.A. et al. Low concentration of folate in serum and erythrocytes of smokers: Methionine loading decreases folate concentracions in serum of smokers and non-smokers. Clin Chemistry, 1997; 43: 2192-2194.

121. Marcucci R., Prisco D., Brunelli T. et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiogrphically documented clinical recurrences after coronary angioplasty. Thromb Haemost 2000; 83: 826-832.

122. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517-527.

123. McCully K. Chemical pathology of homocysteine. Atherogenesis. Anal Clin Lab Sci 1993; 23: 477-493.

124. McCully K. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111-128.

125. Meleady R et al. Plasma homocysteine as a prognostic risk factor for vascular disease (abstract). Eur heart J, 1998; 19: 214.

126. Merki-Feld G., Imthurn В., Keller P. Effects of oral contraceptives on plasma levels of nitric oxide, homocysteine, and lipid metabolism. Metabolism 2002; 51 (9): 1216-1221.

127. Miller RD et al. Vitamin В12 status in macrobiotic community. Am J Clin Nutr, 1991; 53: 524-529.

128. Moghadasian M., McManus В., Frohlich J. Homocysteine and coronary artery disease. Clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med 1997; 157: 2299-2308.

129. Moreno H., Kuffaty J., Croce N. et al. Homocysteinemia and its relation with risk factor for arterial hypertension. Am J Hypertens 2002; 15 (4, suppl. 1): P. A218.

130. Morita H. et al. Methylentetrahydrofolate reductase gene polymorfhism and ischemic stroke in Japanese. Arteriosclerosis Thrombosis Vase Biol, 1998; 18: 1465-1469.

131. Morita H., Kurihara H., Sugiyama T. et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19:298-302.

132. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for coronary artery disease. Circulation 1997; 95: 2032-2036.

133. Morris M.S. et al. Total homocysteine and estrogen status indicators in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiology, 2000; 15: 140-148.

134. Motulsky A.G. Nutritional ecogenetics: homocysteine-related arteriosclerotic vascular disease, neural tube defects, and folic acid. Am J Hum Genet 1996; 58: 17-20.

135. Moustapha A. et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. Circulation, 1998; 97: 138-141.

136. Mudd S.H. et al. Disorders of transsulfuration. The metabolic and molecular basis of inheritad diseases. Eds CR Scriver. Al Beauder WS Sly, D Valle, 1279-1327. New York: McGraw Hill 1995.

137. Mudd S.H. et al. Homocystinuria associated with decreased MTHFR activity. Biochem Biophys Res Commun, 1972; 46: 905-912.

138. Mudd S.H. et al. Homocystinuria: an enzymatic defect. Science, 1964; 143: 1443-1445.

139. Nilsson K., Gustafson L., Faldt R., Andersson A., Brattstrom L., Lingren A., et al. Hyperhomocysteinemia a common finding in a psychogeriatric population. Eur J Clin Invest 1996; 26: 853-859.

140. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA 1995; 274 (16): 1526-1533.

141. Nygard О. et al. Coffee consumption and plasma homocysteine: The Hordaland Study. Am J Clin Nutr, 1997a; 65: 136-143.

142. Nygard O. et al. Plasma homocysteine and cardiovascular and non-cardiovascular mortality: the Hordaland Study, Am J Clin Nutr, 2001; 74: 103136.

143. Nygard O. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with confirmed coronary artery disease. New Engl J Med, 1997b; 337: 230-236.

144. O'Callaghan P, Meleady R, Fitzgerald T, Graham I. Smoking and plasma homocysteine. Eur Heart J 2002; 23 (20): 1580-1586.

145. Oithof M.R., van Viet T. et al. Low dose betaine supplementation leads to immediate and term lowering of plasma homocysteine in healhy men and women. J. Nutr. 2003, V. 133 (12), P. 4135-4138.

146. Omland T. et al. Serum homocysteine concentracion as an indicator of survival in patients with acute coronary syndromes. Archives Internal Med, 2000; 160: 1834-1840.

147. Osganian S.K. et al. Distribition and factors associated with serum homocysteine levels in children. JAMA, 1999; 281: 1189-1196.

148. Osterud B. and Bjorklid E. Role monocytes in atherogenesis. Physiol. Rev., 2003, 83: 1069-1113.

149. Ou Т., Yamakawa-Kobayashi K., Arinami T. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study. Atherosclerosis 1998; 137: 23-28.

150. Perry I.J. et al. Prospective study of serum total homocysteine concentracion and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet, 1995; 346: 1395-1398.

151. Peterson J.C., Spence J.D. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyperhomocysteinemia. Lancet. 1998, P. 251-263.

152. Petri M. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. Lancet, 1996; 348: 1120-1124.

153. Piyathilake C.J. et al. Local and systemic effects of cigarette smoking on folate and vitamin В12. Am J Clin Nutr, 1994; 60: 559-566.

154. Powers H.J., Moat S.J. Developments in the measurement of plasma total homocysteine. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000; 3: 391-397.

155. Put van der N.M.J., Eskes T.K.A.B., Blom H.J. Is the common 677C-to-T mutation in the methylentetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis. Quart J Med 1997; 90: 111-115.

156. Prineas R., Crow R.S., Blackburn H. The Minnisota code. Manual of Electrocardigraphic Findings? Standards and procedures for measurement and classification. Pa: John Wright & Sons Ltd, Littleton, Bristol; 1992. 229 p.

157. Rauma A.L. et al. Vitamin В12 status of long term adherents of a strict uncooked vegan diet is compromized. J Nutr, 1995; 125: 2511-2515.

158. Ray J.G., Laskin C.A. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: a systematic review. Placenta 1999; 20: 519-529.

159. Rees M., Rodgers G. Homocysteinemia: association of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis. Thromb Res 1993; 71: 337-359.

160. Refsum H. et al. Hyperhomocysteinemia in terms of steady state kinetics. Eur J Pediatrics, 1998a; 157: suppl2. S45-S49.

161. Refsum H. et al. The Hordaland Homocysteine Study: the opposite tails Odds Ratios reveal different effect of gender and intake of vitamins supplements at high and low plasma total homocysteine concentrations. J Nutr, 1996; 126: 1244s-1248s.

162. Refsum H., Smith A.D., Ueland P.M. et al (12 authors). Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clinical Chemistry, 2004; 1: 1-32.

163. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease. Annu Rev Med 1998b; 49: 31-62.

164. Reyes-Engel A., Morel M., Aranda F. et al. Plasma homocysteine levels, C667T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene,plasma renin activity and cardiovascular risk. Am J Hypertens 2002; 14 (4, suppl. 1): P. A154.

165. Ridker P.M. et al. Homocysteine and risk of cardiovascular disease among postmenopausal women. JAMA, 1999; 281: 1817-1821.

166. Ridker P.M. et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation, 1997; 95: 1777-1782.

167. Rodrigo R., Passalacgua W., Araya J. et al. Homocysteine and essential hypertension. J. Clin. Pharmacol. 2003, V. 43 (12), P. 1299-1306.

168. Rosenblatt D.S. and Cooper B.A. Inherited disorders of vitamin В12 utilisation. Bio Essays 1990; 12:331-334.

169. Rosenblatt D.S. and Whitehead V.M. Cobalamin and folate deficiency: Aquired and hereditary disorders in children. Seminars Hematology, 1999; 36: 16-34.

170. Rossi A. et al. Early -onset combined methylmalonic aciduria and homocystinuria: Neuroradiological findings. Am J Neuroradiology, 2001; 22: 554-563.

171. Rozen R. Molecular genetics of methylentetrahydrofolate deficiency. J Inherit Metab Dis, 1996; 19: 589-594.

172. Savage D.G., Lindenbaum J., Stabler S.P., Allen R.H. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96: 239-246.

173. Schimke R.N. et al. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. JAMA, 1965; 193: 87-95.

174. Schnyder G., Roffi M., Flammer Y. et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty. Eur Heart J 2002; 23: 726-733.

175. Schnyder G., Roffi M., Pin R. et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345 (22): 1593-1600.

176. Smith A.D. Homocysteine, В vitamins, and cognitive deficit in the elderly (Editorial). Am J Clin nutr 2002; 75: 785-786.

177. Sohda S., Arimani Т., Hamada H., Yamada N., Hamaguchi H., Kubo T. Methylentetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampsia. J Med Genet 1997; 34: 525-526.

178. Stampfer M., Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? N Engl J Med 1995; 332: 328-329.

179. Stampfer M., Malinow M., Willett W. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268: 877-881.

180. Stein J., Mc Bride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease. Arch Intern Med 1998; 158: 1301-1306.

181. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime. Nature Medicine, 2002; 8: 1211-1218.

182. Stocker R., Keaney J.F. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol. Rev., 2004; 84: 1381-1478.

183. Stoney C.M. and Engebretson Т.О. Plasma homocysteine concentrations are positively associated with hostility and anger. Life Sciences, 2000; 66: 22672275.

184. Stubbs P.J. et al. Effect of plasma homocysteine concentration on erly and late events in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2000; 102: 605-610.

185. Tawakol A., Forgione M., Stuehlinger M. et al. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans. JACC 2002; 40 (6): 1051— 1058.

186. Tawakol A., Omland Т., Gerhard M. et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans. Curculation 1997; 95: 1119-1121.

187. Taylor L.M. et al. Prospective blinded study of the relationship between plasma homocysteine and progression of symptomatic peripheral arterial disease. J Vase Surg, 1999; 29: 8-21.

188. Tucker K.L. et al. Dietary intake pattern relates to plasma folate and homocysteine in the Framingham Heart Study. J Nutr, 1996a; 126: 3025-3031.

189. Ubbink J.B. Assay methods for the measurements of total homocysteine in plasma. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 233-241.

190. Ubbink J.B., Becker P.J., Delport R., Bester M., riezier R., Vermaak W.J. Variability of post-methionine load plasma homocysteine assays. Clin Chim Acta, 2003; 330: 111-119.

191. Ubbink J.B., van der Merwe A., Delport R., Allen R.H., Stabler S.P., Riezier R. et al. The effect of a subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism. J Clin Invest 1996; 98: 177-184.

192. Ueland P.M. et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr, 2000; 72: 324-332.

193. Ueland P.M. et al. Total homocysteine in plasma or serum. Methods and clinical applications. Clin Chemistry, 1993; 39: 1764-1779.

194. Veerkamp M., de Graaf J., den Heijer M. et al. Plasma homocysteine in subjects with familial combined hyperlipidemia. 2003; 166 (1): 111-117.

195. Ventura P., Panini R., Verlato C., Scarpetta G., Salvioli G. Hyperhomocysteinemia and related factors in 600 hospitalized elderly subjects. Metabolism 2001; 50: 1466-1471.

196. Vermaak H. et al. Vitamin B6, nutrition status and cigarette smoking. Am J Clin Nutr, 1990; 51: 1058-1061.

197. Vollset S.E. et al. Coffee and homocysteine. Am J Clin Nutrition, 2000b; 71:403-404.

198. Vollset S.E. et al. Cross-sectional associations of dietary habits to plasma homocysteine. Int Conf Prev Card, Oslo 1993. Abstr 250.

199. Vollset S.E., Refsum H., Irgens L.M., Emblem B.M., Tverdal A., Gjessing H.K. et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, andadverse outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr 2000a; 71:962-968.

200. Wald N et.al.Homocysteine and ischemic heart disease. Arch Intern Med, 1998; 158: 862-867.

201. Wald N., Watt H., Law M. et al. Homocysteine and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention. Arch Intern Med 1998; 158: 862-867.

202. Wald D.S., Law M.R., Wald N.J., and Morris J.K. Serum Homocysteine and coronary heart disease. Coronary heart epidemiology. Oxford: Iniversity press, 2005; Ch. 16: 239-250.

203. Walker M. et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1999; 180: 660-664.

204. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17: 35^1.

205. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherothrombosis. New Engl J Med 1998; 338 (15): 1042-1050.

206. Welch G., Upchurch G., Loscalo J. Hyperhomocyst(e)inemia and atherothrombosis. Ann NY Acad Sci 1997; 811: 48-58.

207. Whincup P.H. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men. Heart, 1999; 82: 448-452.

208. Wilcken DEL. Homocysteine, smoking and vascular disease. Eur Heart J 2002; 23 (20): 1559-1560.

209. Willems FF et al. Hyperhomocysteinemia and progression of coronary atherosclerosis. Eur Heart J, 1999; 20: Abstr Suppl: 71.

210. Witter F. et al. Folate, carotene and smoking. Am J Obstet Gyn, 1982; 144: 857.

211. Wotherspoon F., Laight D., Shaw K., Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. Br J Diabetes Vase Dis 2003; 3 (5): 334-340.

212. Prineas R., Crow R.S., Blackburn H. The Minnisota code. Manual of Electrocardigraphic Findings? Standards and procedures for measurement and classification. Pa: John Wright & Sons Ltd, Littleton, Bristol; 1992. 229 p.