Современные возможности коррекции модифицируемых факторов риска коронарной и сердечной недостаточности: гипергомоцистеинемии, активации провоспалительных цитокинов и иммунного ответа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Маслов, Александр Петрович

• Маслов, Александр Петрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Маслов, Александр Петрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

5

7

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 15 ГИПЕРГОМОСТЕИНЕМИИ В КАЧЕСТВЕ НЕЗАВИСИМОГО МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ФАКТОРА РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1.1. Общие сведения о метаболизме гомоцистеина, распространенность и ведущие патогенетические механизмы развития гипергомоцистеинемии

1.2. Гипергомоцистеинемия как независимый фактор высокого риска сердечно-сосудистой патологии

1.3. Патофизиологические аспекты эндотелиальной дисфункции в условиях гипергомоцистеинемии

1.4. Патогенетическая значимость нарушений метаболизма гомоцистеина в коронарном рестенозировании после эндоваскулярных вмешательств, окклюзировании коронарных 21 шунтов и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

1.5. Возможности медикаментозной коррекции и вторичной профилактики гипергомоцистеинемии, направленной на снижение кардиоваскулярного риска

1.5.1. Плейотропные эффекты статинов, направленные на снижение повышенного уровня в крови гомоцистеина и пассивацию атеросклероза

1.5.2. Эффективность коррекции гомоцистеинемии комбинированной профилактической терапией: препаратами фолиевой кислоты, витаминов ВбИ В12

1.6. Роль цитокиновой активации в патогенезе коронарной и сердечной недостаточности и влияние иммуносупрессивной терапии на клиническое течение и регресс симптомов хронической

сердечной недостаточности

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных ИБС с ХСН II-III ФК по NYHA с нормальным уровнем гомоцистеина плазмы крови и гипергомоцистеинемией

2.2. Клинико-функциональные и лабораторные методы исследования 32 Электрокардиографическое исследование 38 Суточное мониторирование ЭКГ по Holter 38 Эхокардиографическое исследование 39 Селективная коронароангиография, левая вентрикулография 39 Биохимические методы исследования крови 40 Определение гомоцистеина 56 Определение СРБ 40 Исследование агрегации тромбоцитов 40 Исследование показателей иммунного статуса 40 Статистический анализ

Глава 3. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И ПОВЫШЕННЫЙ РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С АТЕРОГЕННОЙ

ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ НА ФОНЕ II-III ФК ПО NYHA

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛЕЙОТРОПНОГО ЭФФЕКТА АТОРВАСТАТИНА ПО ВЛИЯНИЮ НА УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ИБС, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ КОМБИНАЦИЕЙ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ С ВИТАМИНАМИ В6 И В12 У БОЛЬНЫХ ИБС, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Глава 6. СУПРЕССИВНОЕ ВЛИЯНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА РОНКОЛЕЙКИНА НА УРОВЕНЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, АУТОАНТИТЕЛ К КАРДИОЛРШИНУ В КРОВИ И СЕРДЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИ - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АутоАТ к КЛ — аутоантитела к кардиолипину

АЦД - ацид-цитрат-декстроза

БАБ - В-адреноблокатор

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГМК - гладкомышечные клетки

ГМЦ - гомоцистеинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМ - инфаркт миокарда

ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИРИ - иммунорегуляторный индекс ИФА - имунноферментный анализ

КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка КСО - конечный систолический объем

КСО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МИ - мозговые инсульты

МЖП - межжелудочковая перегородка.

ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ПЖ - правый желудочек

САД - систолическое артериальное давление

CAT - спонтанная агрегация тромбоцитов

СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СН - сердечная недостаточность

СРБ - С-реактивный белок

СРП - С-реактивный протеин

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицириды

ТМБ - тетраметилбензидин

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Q-ИМ — Q-образующий инфаркт миокарда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности коррекции модифицируемых факторов риска коронарной и сердечной недостаточности: гипергомоцистеинемии, активации провоспалительных цитокинов и иммунного ответа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В течение последних 20 лет достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза, разработке и внедрении в клиническую практику инновационных методов диагностики и лечения, обеспечивающих улучшение качества жизни и прогноз (Чазов Е.И., 2005; Карпов P.C., 2005; Алекян Б.Г., 2013; Барбараш O.JL, 2013). Вместе с тем сердечно-сосудистая патология, в частности ИБС с манифестирующей коронарной и сердечной недостаточностью, остается большой социальной и медицинской проблемой в связи с растущей заболеваемостью ХСН, низкой эффективностью ее лечения и вторичной профилактики (Беленков Ю.М. и соавт., 2006; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Pitt В. et al., 2000; Чазов Е.И., Бойцов С.А., 2009; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011).

По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН (обусловленной, прежде всего ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией миокарда) в странах Европы и США регистрируется в пределах 1-2%, увеличиваясь с возрастом населения до 10% у лиц старше 60 лет. По данным российского исследования ЭПОХА-ХСН (2004 г.) распространенность такого симптома сердечной недостаточности, как одышка, в неорганизованной популяции составила 11,7%. По данным международного исследования IMPROVEMENT-HF (2000), проведенного с участием российских ученых, абсолютное число пациентов с манифестацией симптомов СН составляет 3-3,5 млн. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60% в связи с неэффективной реабилитацией этой многочисленной популяции больных (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).

Эпидемиологические данные свидетельствуют также о том, что доминирующими (90%) причинами СН является ИБС, ишемическая и (или) постинфарктная дисфункция миокарда и АГ. В последние годы все более значимым, неуклонно нарастающим по своей распространенности становится метаболический синдром и СД 2-го типа. Около 5% населения

7

России страдает СД, представленным в 90%, - СД 2-го типа (Демидова Т.Ю., Аметов A.C., 2005). В 40% зарегистрированных случаев СД отягощен ИБС, и у 12% обнаруживается манифестация коронарной и СН (Дедов И.Н., Александров A.A., 2002). По мнению экспертов Американской кардиологической ассоциации, больные СД относятся, по-видимому, к единственной группе населения, в которой смертность от ИБС снижается незначительно под влиянием адекватной современной патогенетической метаболической профилактической терапии.

Общепризнанным связующим звеном метаболических нарушений при сердечно-сосудистой патологии считается гиперактивность САС и РААС, что предопределяет возможность интегративного подхода к эффективному лечению и вторичной профилактике, направленным на улучшение качества жизни и выживаемости особой популяции больных ИБС, перенесших ИМ, -с высокой степенью риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При этом использование нейрогормональных модуляторов (в частности, ингибиторов АПФ, ß-адреноблокаторов, антагонистов АТГ рецепторов ангиотензина II), корректоров метаболических нарушений даже в строго рандомизированных программах вторичной профилактики соответствующей патологии снижают риск фатальных осложнений всего на 30-35%.

Среди обсуждаемых новых модифицируемых факторов риска и маркеров прогрессирования коронарной и СН в последние годы все большее значение придается оценке диагностической роли белков острой фазы воспаления (например, СРБ), провоспалительных цитокинов, гипергомоцистеинемии и тромбоцитарным коагуляционным механизмам коронарного тромбоза с развитием ИМ и ХСН.

В настоящее время активно ведутся работы по одному из малоизученных метаболических факторов — гомоцистеину и его взаимосвязи в обмене фолатов, играющих важную роль в патогенезе коронарного атеросклероза, ИМ, ХСН, имеющих, согласно современным представлениям,

мультифакториальную природу (Lucock M., Daskalakis К., 2000). Доказано, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска атеротромбоза (Morita H., 1997; Gardemann A. et al., 1999; Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., 2001); установлено, что 10% популяционного риска коронарной патологии является следствием гипергомоцистеинемии, не зависящей от дислипидемии, АГ и сахарного диабета. Доказаны патофизиологические эффекты гомоцистеина, вызванные эндотелиальной дисфункцией и ингибированием синтеза NO в эндотелиоцитах путем уменьшения экспрессии синтазы, оксида азота-NOS (Tsai J., 1996).

Наряду с широким внедрением в кардиологическую практику современных антиишемических, антигипертензивных средств, миокардиальных цитопротекторов требует специального изучения влияние различных режимов фармакотерапии представителей метаболических модуляторов гомоцистеина в отношении снижения высокой степени риска коронарной и СН, связанного с гипергомоцистеинемией, а также разработка индивидуализированного подхода к использованию метаболических цитопротекторов и статинов в отдельных когортах больных с эффективной вторичной профилактикой новых модифицируемых факторов риска коронарной и СН (в частности, гипергомоцистеинемии, провоспалительных цитокинов и избыточного иммунного ответа), направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов, перенесших ИМ.

Цель исследования. Изучить взаимосвязь гипергомоцистеинемии, повышенной экспрессии СРБ и нарушений тромбоцитарной агрегации в патогенезе коронарной и сердечной недостаточности; возможности их медикаментозной коррекции у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь особенностей ишемической и (или) постинфарктной дисфункции миокарда с факторами риска развития ИБС, включая гипергомоцистеинемию.

2. Оценить влияние гипергомоцистеинемии, повышенной экспрессии СРБ и нарушений агрегации тромбоцитов для идентификации новых метаболических факторов повышенного риска у больных ИБС с гиперхолестеринемией.

3. Оценить плейотропные эффекты аторвастатина по влиянию на гомоцистеинемию у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда.

4. Изучить эффективность профилактической коррекции гипергомоцистеинемии комбинацией фолиевой кислоты с витаминами Вб и В12 у больных, перенесших инфаркт миокарда.

5. В процессе 6-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь повышенного содержания в крови провоспалительных цитокинов, повышенного титра аутоантител к кардиолипину в патогенезе ХСН и роль супрессивного влияния рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на течение патологии.

Научная новизна. В процессе 6-, 12-месячного проспективного, клинически контролируемого рандомизированного исследования изучена эволюция ишемической и (или) постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ с ХСН II-III ФК по NYHA, отягощенной умеренной (16,1±0,2 мкмоль/л) гипергомоцистеинемией.

Получены новые оригинальные научные данные, свидетельствующие о важной роли гипергомоцистеинемии в качества нового, независимого малоизученного фактора кардиоваскулярного риска, ассоциируемого с гиперхолестеринемией (г=0,56, р<0,01), с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (г=0,5, р<0,001), ускоренной спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,41, р<0,01), а также с повышенной летальностью, возникновением повторных нефатальных ИМ и повышенной потребностью в коронарной реваскуляризации у больных, перенесших Q-ИМ, отягощенный ХСН.

Показана высокая эффективность профилактического использования комбинированного отечественного препарата ангиовита (с фолиевой

кислотой и витаминами В6 и В]2) для коррекции гипергомоцистеинемии в процессе реабилитации больных ИМ с ХСН II-III ФК по NYHA. В этой особой когорте больных ИБС установлен регресс гипергомоцистеинемии на 25%.

В условиях кардиологической клиники убедительно представлены новые факты, касающиеся не только хорошей холестеринкорригирующей эффективности аторвастатина в дозе 20-40 мг/сут в процессе 6-месячной профилактической терапии, но и позитивных плейотропных его эффектов, проявившихся регрессом гипергомоцистеинемии, а также снижением на 25% сердечно-сосудистого риска.

Представлены новые оригинальные данные, важные в теоретическом и практическом отношении для клинической кардиологии, о тонких патогенетических механизмах цитокиновой активации в патогенезе коронарной и СН. Показана эффективность и безопасность новой стратегии вторичной профилактики ХСН у больных, перенесших ИМ, с использованием рекомбинантного иммуномодулятора нового поколения ронколейкина.

Практическая значимость работы. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли гипергомоцистеинемии в качестве независимого модифицируемого фактора риска в патогенезе коронарной и сердечной недостаточности у больных, перенесших ИМ. Подтверждается как данными клинических проспективных наблюдений, так и результатами молекулярно-биохимических исследований целесообразность определения гомоцистеина в качестве объективного маркера неблагоприятного течения ИБС на фоне ХСН II-III ФК по NYHA.

Целевая вторичная профилактика гипергомоцистеинемии с атерогенной гиперхолестеринемией с использованием препаратов фолиевой кислоты в комбинации с витаминами Вб и В12, а также аторвастатином в средних терапевтических дозах (не агрессивных) обеспечивает эффективный

контроль исследованных модифицируемых факторов риска, способствует улучшению качества жизни и снижению сердечно-сосудистого риска.

Расширены представления о патогенетической роли избыточной активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, аутоантител к кардиолипину) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией сердца.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для большинства (53%) больных ИБС с ишемической постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне атерогенной гипер-холестеринемии и с умеренной (16,1±0,2 мкмоль/л) гипергомоцистеинемией характерен повышенный риск развития коронарной и сердечной недостаточности, повторных нефатальных Q-ИМ - на 13%, повышенной потребности в коронарной реваскуляризации - на 10,4% и смертности.

2. Гипергомоцистеинемия >16,1±0,2 мкмоль/л является независимым модифицируемым патогенетическим фактором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тесно коррелируя с гиперхолестеринемией -ЛПНП (г=0,56, р<0,001), повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (г=0,51, р<0,001) и ускоренной спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,41, р<0,001).

3. Курсовая 6-месячная профилактическая терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сут наряду с существенным улучшением (р<0,05-0,01) липидного спектра крови уменьшает уровень в крови гомоцистеина - на 6,7% (р<0,04), в целом снижая (р=0,001) в 3 раза сердечно-сосудистый риск (по частоте комбинированной конечной точки). Коррекция гипергомоцистеинемии комбинированным отечественным препаратом ангиовитом (включающим фолиевую кислоту - 5 мг, витамин В6 - 4 мг и витамина В)2 — 6 мкг) у больных ИБС, перенесших ИМ, безопасна и эффективна.

4. Иммуносупрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина эффективно и безопасно для коррекции избыточной активации провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и

12

повышенного уровня аутоантител к кардиолипину у больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, отягощенной ХСН.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в практической работе отделения сердечной недостаточности клиники ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, г. Томск, в клинической практике городской больницы №2 г. Новокузнецка Кемеровской области, на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и реабилитации ГБОУ ВПО СибГМУ МЗ РФ, г. Томск.

Апробация работы. Основные положения результатов работы представлены и обсуждены на: региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии» (Кемерово, 23-25 сентября 2006 г.); объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, 2009 г); III Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (2009, т. 2); региональной конференции с международным участием «Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты» (Красноярск, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором. Набор клинического материала, планирование разделов работы, определение методического подхода, интерпретация клинико-лабораторных показателей выполнялись автором самостоятельно. Оценка роли провоспалительных цитокинов и аутоантител к кардиолипину в патогенезе сердечной недостаточности у больных ИБС проводилась совместно с сотрудниками отделения СН ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста. Состоит из введения и шести глав, включающих: обзор литературы, методическую главу с характеристикой материала и методов исследования, четыре главы с результатами исследования, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы включает 210 источников, из них 76 отечественных, 134 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 7 рисунками.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные патогенетические аспекты гипергомостеинемии в качестве независимого метаболического фактора риска

развития ИБС и ХСН

1.1 Общие сведения о метаболизме гомоцистеина, распространенность и ведущие патогенетические механизмы развития гипергомоцистеинемии

В 1976 г. Б.ЕХ. \Vilcken и В. \Vilcken первыми обнаружили у пациентов с коронарной болезнью сердца часто встречающиеся нарушения обмена гомоцистеина (цит. по: Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., 2004).

В проведенных крупных клинико-эпидемиологических исследованиях в начале 90-х годов прошлого века и в исследованиях, выполненных в последующие годы, было установлено, что гипергомоцистеинемия, сопутствующая разнообразной манифестной сердечно-сосудистой патологии, является независимым, сильным фактором риска и маркером развития неблагоприятных клинических событий: атеросклероза, ИБС, коронарного тромбоза, инфаркта миокарда, мозговых инсультов [204], церебральных инфарктов [67], инфарктов головного мозга у пожилых [90], венозных тромбозов [92, 149], острого коронарного синдрома [81], прогрессирования ИБС и возрастания смертности от сердечно-сосудистых причин [60, 69, 78, 79,56-60, 149, 151,205].

Патофизиологические особенности метаболизма гомоцистеина заключаются в том, что гомоцистеин является промежуточной незаменимой аминокислотой, метаболизирующейся в процессе деметилирования метио-нина. Метаболизм гомоцистеина осуществляется двумя путями: реметили-рованием и транссульфированием. В цикле реметилирования метионина

метальная группа присоединяется к гомоцистеину посредством реакции, катализируемой метионинсинтазой (В|2- зависимым Ко-ферментом). Схема метаболизма гомоцистеина представлена на рис. 1.

Рис.1. Схема метаболизма гомоцистеина

Донатором метальной группы для метилирования гомоцистеина в метионин является 5-метилтетрагидрофолат, катализатором процесса реметилирования выступает термолабильный фермент метилентетра-гидрофолатредуктаза (МТНРЯ) - цитозольный флавоноид, катализирующий превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат -основную форму фолата в плазме. При избытке метионина или необходимости синтеза цистеина гомоцистеин метаболизируется по транссульфированному пути. При этом гомоцистеин, соединяясь с серином, преобразуется в цистатион (при посредстве цистатион-[3-синтазы — В]2 — зависимого фермента).

Нарушение активности фермента МТИБЯ вследствие его термолабильности вызывает замедление Ы-5-метилентетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазной реакции, что сопровождается

расстройством метаболизма гомоцистеина, приводит к повышению уровня гомоцистеиновой кислоты и гипергомоцистеинемии или гипометионемии. Классическая форма тяжелой гипергомоцистеинемии может возникать также вследствие недостатка цистатион-Р-синтазы (фермента, катализирующего превращение цистатиона из гомоцистеина и серина), метионинсинтазы и ферментов метаболизма кобаламинов [61, 67-69, 87-95].

1.2 Гипергомоцистеинемии как независимый фактор высокого риска сердечно-сосудистой патологии

Молекулярно-биохимические нарушения у пациентов с метаболическими расстройствами, отягощенными гипергомоцистеинемией (ГЦ), характеризуются снижением содержания в крови метионина и фолата, а также низкой активностью фермента MTHFR в фибробластах и лимфоцитах [49, 196].

Причины ГЦ условно подразделяют на 3 группы: 1) нездоровый образ жизни, неполноценное питание, дефицит фолатов сам по себе в употребляемых продуктах, 2) хроническая почечная недостаточность; 3) мутации С677Т в гене MTHFR с умеренным дефицитом фолатов, Vit В12 [67, 68]. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов уровень гомоцистеинемии в 10 мкмоль/л расценивается как пограничный у пациентов с наличием соответствующих факторов риска [190].

Гипергомоцистеинемия диагностируется при превышении гомоцистеина 15 мкмоль/л, умеренная ГЦ - при 15-30 мкмоль/л, тяжелая ГЦ -100 мкмоль/л [61].

Уровень гомоцистеина в крови связан с разнообразными сердечнососудистыми заболеваниями, как отмечалось выше, и гипергомоцистеинемия может являться независимым фактором риска атеросклероза и атеротромбоза [3, 30, 31, 45, 90-91, 136], ИБС, ассоциированной с острым коронарным синдромом или ИМ [45, 49, 80-82, 85, 86], прогностическим фактором риска

сердечно-сосудистой смерти [78-79], патологии коронарных шунтов [82, 83, 87, 101, 182], неблагоприятного течения хронической коронарной болезни сердца [88, 90].

Установлено, что с увеличением уровня ГЦ на 5 мкмоль/л риск, например, атеросклероза повышается на 60% у мужчин и на 80% у женщин, независимо от гиперхолестеринемии, АГ или СД [68, 109].

1.3 Патофизиологические аспекты эндотелиалыюй дисфункции в условиях гипергомоцистеинемии

Механизмы влияния гипергомоцистеинемии на процессы развития сердечно-сосудистой патологии (в частности, коронарного атеросклероза, ИБС и повышенного тромбообразования) осуществляются по нескольким молекулярно-биохимическим каналам, в значительной степени связанным с эндотелиальной дисфункцией, вызванной токсическими влияниями гомоцистеина, прямым повреждением эндотелиоцитов, усилением окисления липидов и ЛПНП, повышением тромбоцитарной активности с усилением их коагуляционных влияний, стимуляцией пролиферации ГМК и синтеза коллагена [69]. Вместе с тем патогенез атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообразования на фоне гипергомоцистенемии до конца не ясен.

В исследованиях in vitro на эндотелиальных клетках в присутствии гомоцистеина происходит дозозависимое угнетение пролиферации клеток в результате метилирования гомоцистеина и снижения синтеза ДНК [28, 31, 84, 87, 98].

В организме человека в норме эндотелиоциты благодаря высвобождению NO, нивелируют вредные для сосудов побочные эффекты гомоцистеина; NO, соединяясь с гомоцистеином, образует S-нитрозогомоцистеин, являющийся вазодилататором и мощным ингибитором тромбоцитарного гомеостаза.

При эндотелиальной дисфункции гомоцистеин нарушает тромботические свойства эндотелия, активируя факторы XII и V свертывающей системы, стимулируя экспрессию тканевого фактора, подавляя активность тромбомодулина и гепаринового сульфата, способствуя избыточной продукции тромбина.

Гомоцистеин способен ингибировать синтез N0 посредством инициации перекисного окисления липидов, которое уменьшает экспрессию синтазы оксида азота [207]. Тиолактон гомоцистеина - высокореактивный, токсичный ангидрид гомоцистеина, соединяясь с Л11Н11, захватывается окружающими макрофагами, превращаясь в «пенистые клетки» внутри образующейся атероматозной бляшки. Гомоцистеин обладает выраженными мутагенными эффектами для гладкомышечных клеток, в связи с этим он специфически участвует в формировании атероматозной бляшки посредством усиленной пролиферации ГМК [207].

В 1995 г. была идентифицирована миссенс-мутация С677Т, которая сопровождалась аминокислотной заменой аланина на валин и накоплением в крови гомоцистеина. Эта мутация ассоциировалась с 2-4 - кратным повышением степени риска развития сердечно-сосудистой патологии [175, 176].

В последующем было идентифицировано около двух десятков мутаций в гене MTHFR, связанных с нарушениями метаболизма этого фермента при разнообразной патологии человека. Многочисленные фактические данные о связи гипергомоцистеинемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая ИБС, инфаркт миокарда, мозговые инсульты, СД типа 2, особенности развития сосудистой патологии у пожилых), несмотря на их противоречивость, позволяют рассматривать полиморфные варианты гена MTHFR как кандидатные, а мутацию С677Т в этом гене как независимый, сильный фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии [49].

Недавно установлен исключительно важный факт для клинической кардиологии, свидетельствующий о том, что гипергомоцистеинемия стимулирует экспрессию ГМК-КоА-редуктазы — ключевого механизма

синтеза холестерина [70, 107]. В связи с этим исследователи полагают, что препараты статинов — ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы могут быть полезными у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированный с коронарной и сердечной недостаточностью на фоне гипергомоцистеинемии [61, 62, 70, 107, 124, 144].

Современные аспекты клинико-метаболических нарушений с гипергомоцистеинемией и смертностью от сердечно-сосудистых причин представляются исключительно важными по результатам анализа, полученные в наиболее солидных проспективных исследованиях.

В норвежском исследовании О. Nygard et al. (1997) [197,587] у 587 наблюдавшихся пациентов с верифицированным диагнозом ИБС с продолжительностью проспекции 4,6 года, установлена летальность 3,8% в когорте обследованных с уровнем гомоцистеина в крови < 9 мкмоль/л, в когорте же с гипергомоцистеинемией >15 мкмоль/л летальность составила

N

24,7%, а смертность возросла в 6,6 раз. Предикторная значимость гипергомоцистеинемии не зависела от таких факторов, как возраст, пол, курение, АГ, содержание креатинина в крови.

По данным Фремингемского исследования (Framingham Heart Study) пожилых мужчин и женщин (п=1933) в среднем возрасте 70 лет в течение 10-летнего наблюдения установлена взаимосвязь гомоцистеинемии с риском смерти от сердечно-сосудистых причин. У пациентов с уровнем гомоцистеина > 14,3 мкмоль/л смертность оказалась в 1,5 раза выше [109, 110].

В датском исследовании пациентов обоего пола в возрасте 50-75 лет зарегистрировано возрастание риска смертности в 1,56 раза в течение 5-летнего наблюдения при уровне гомоцистеина >14 мкмоль/л. В когорте больных с СД смертность возрастала в 2,5 раза [180].

Согласно данным литературы, опубликованным в последние годы, общепризнанно, что СРБ является маркером системного воспаления при сердечно-сосудистой патологии [66, 85, 86, 201]. Сравнительный анализ уровня в плазме СРБ и гомоцистеина у больных ИБС, перенесших ИМ, не

выявил тесной корреляционной взаимосвязи этих показателей. У реципиентов с трансплантированным сердцем гипергомоцистеинемия ассоциировалась с повышенной активностью тромбоцитов, но отсутствовала взаимосвязь с базальным уровнем СРБ [15, 20, 21, 59, 60]. Исследователи пришли к заключению, что СРБ, как и гомоцистеин, является независимым предиктором и маркером сердечно-сосудистой патологии, а также фактором риска опасных для жизни человека осложнений.

1.4 Патогенетическая значимость нарушений метаболизма гомоцистеина в коронарном рестенозировании после эндоваскулярных вмешательств, окклюзировании коронарных

шунтов и у пациентов с ХСН

В последние годы эндоваскулярная коронарная реваскуляризация все шире используется в кардиологической практике. У больных ИБС, перенесших успешное эндоваскулярное коронарное вмешательство, в процессе проспективного наблюдения одной из основных проблем является высокий риск развития рестенозирования целевой коронарной артерии или стента [14, 15]. Установлено, что у пациентов с ИБС, подвергшихся первичной ангиопластике и (или) стентированию, важную роль в патогенезе рестенозирования играет локальный воспалительный ответ, отражающий повреждение эндотелиоцитов сосудистой стенки с активацией гранулоцитов и моноцитов, индуцирующих развитие гиперплазии интимы и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК). Локальная агрегация тромбоцитов в артерии, подвергшейся эндоваскулярному воздействию, способствует рестенозированию посредством стимуляции пролиферации ГМК.

Активация нейтрофилов сопровождается повышенной экспрессией различных медиаторов воспаления, имеющих самостоятельное значение в развитии гиперплазии интимы.

Гипергомоцистеинемия способна сама по себе ингибировать функцию эндотелия со стимуляцией пролиферации ГМК поврежденной стенки сосуда [137, 196].

По данным О.П. Шевченко и соавт. [67-69], примерно у 20-50% пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ) по результатам диагностической коронароангиографии через 3-6 мес после вмешательства развивается окклюзирование шунтов. Известно, что сама коронарная реваскуляризация в условиях искусственного кровообращения индуцирует процессы системного и местного воспаления. Установлено, что у пациентов с исходно повышенным уровнем СРБ в последующем возможны рецидивы ишемии миокарда. У пациентов (п=23) с гипергомоцистеинемией (> 15,1 мкмоль/л) в среднем возрасте 65±8 лет в период проспективного наблюдения от 1 до 13 лет (в среднем 6,1 ±3,1 года) после АКШ поражения венозных шунтов диагностируются достоверно чаще по сравнению с пациентами с нормальным уровнем гомоцистеина [18].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маслов, Александр Петрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алекян Б.Г., Абросимов A.B. Современное состояние рентгенэндоваскулярного лечения острого коронарного синдрома и перспективы его развития в Российской Федерации // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2013. - №1. - С. 5-9.

2. Барбараш О.Л. Европейская программа «STENT FOR LIFE»: Предпосылки, история создания, основные цели и задачи // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2013. - №1. - С. 10-18.

3. Белая О.Л., Федорова Н.В., Фомина И.Г. Гипергомоцистеинемия и процессы перекисного окисления липидов при стабильных формах ИБС // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - №6(1). - С. 41-46.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Сердечная недостаточность. - 2000. - №1. - С. 5-7.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Рациональные принципы лечения сердечной недостаточности // М.: Медицина, - 2001. - 262 с.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования Improvement HF // Consilium Medicum. - 2001. -№2. - 45 с.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность: Избранные лекции по кардиологии. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006. - 432 с.

8. Беленков Ю.Н., Самко А.Н., Батыралиев Т.А. и др. Коронарная ангиопластика: взгляд через ЗОлет // Кардиология. - 2007. - №9. - С. 4-14.

9. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Коломбо А. и др. Интервенционные методы лечения ИБС. - М.: Изд-во НЦХ им. А.Н. Бакулева, - 2002. - 417 с.

10. Белецкая JI.B., Баранова Ф.С. Роль эндотелия в физиологии организма и аллотрансплантации (обзор) // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2000. - № 3. - С. 56-61.

11. Болотская Л.А. Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов в диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ИБС, отягощенной сахарным диабетом типа 2: Автореф. - Дис.... д-ра мед. наук. Томск. - 2009. - 47 с.

12. Болотская Л.А. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита: Автореф. Дисс.... канд. мед. наук. - М., 2002. -24 с.

13. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование ПЕРСПЕКТИВА (2.1) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2010.-№6.- С. 47-56.

14. Бубнова М.Г. и др. Эффективность и безопасность

терапии Флувастатином Форте у пожилых. Открытое Российское наблюдение и анализ приверженности пациентов терапии статинами: программа ЭФФОРТ // Кардиосоматика. - 2011. - № 4 (3). - С. 13-22.

15. Верткин А.Л., Тополянский A.B. Проблема гомоцистеинемии у кардиологических больных // Фарматека. - 2007. - №15. - С. 10-14.

16. Визир В.А., Березин A.B. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Тер.архив. - 2000. - № 4. - С. 77-80.

17. Дедов И.И., Александров A.A. Факторы риска ИБС у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции

// Медицина. Сахарный диабет: Репринт. - М.: Медицина. - 2004. - С. 2-8.

18. Демидова Т.Ю., Аметов A.C. Рациональная терапия кардиальной

патологии у больных сахарным диабетом 2 типа // М. - Интел-Тек., 2005. - 32 с.

19. Дибиров М.М. Клинико-иммунологические механизмы развития ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца и возможности их коррекции (3-адреноблокадой и иммуномодуляцией: Автореф. Дисс.... канд. мед. наук. -Томск 2005.-25 с.

20. Ильинский И.М. Патология коронарных артерий аллотрансплантированного сердца. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2001. - № 1. - С. 27-31.

21. Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Честухин В.В. и др. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца по данным коронарографии // Трансплантология и искусственные органы. - 1997. - № 5. - С. 3-4.

22. Коронарная и сердечная недостаточность // Под общей редакцией Р.С. Карпова. - Томск: SST, 2005. - 716 с.

23 .Климов А.Н., Нагорнев В. А., Денисенко А. Д., Константинов В.О. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения // Вестник РАМН. - 2003. - № 12. - С. 29-34.

24.Козлов К.К., Смирнов М.Н., Егоров В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным ИЛ-2: Пособие для врачей. С -Пб.: Изд-во С-ПбГУ, 2001.-24 с.

25.Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Тулупов А.Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. - С-Пб: Фолиант, 2000. -204 с.

26. Кухарчук B.B. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рекомендации ВНОК. -М., 2009.

27. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Наследственные факторы риска тромбозов и рестеноз коронарных артерий после стентирования // Сердечно-сосудистые заболевания. - 2002. - № 3. - С. 40-41.

28. Мазуров В.И., Столов C.B., Линецкая Н.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клин. Медицина - 1999. - № 11. - С. 23-27.

29. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время ß-блокаторов // Кардиология. - 1998. - № 12. - С. 4-11.

30. Мухин H.A., Моисеев C.B., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клин, медицина. - 2001. - №6. - С. 7-14.

31. Мухин H.A., Моисеев C.B., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия — кардиоваскулярные проблемы нефрологических больных // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - № 3. - С. 85-94.

32. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи современной биологии. - 1996. - № 111.- С. 48-59.

33. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д.Н. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 66-73.

34. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность. - 2000. - №1. - С. 4.

35. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Ж. Сердечная недостаточность. -2010. -№11. - С. 3-62.

36. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к профилактике // Кардиология. - 1999. - №2. - С. 4-10.

37. Оганов Р.Г. Болезни сердца. - М.: Литера, 2006. - 1326 с.

38. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Аронов Д.М. и др. Заключение экспертов ВНОК, Национального общества по изучению атеросклероза, Российского общества кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики по оптимизации терапии статинами в клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №10 (2).

39.0льбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. - 2001. - № 2. - С. 132-134.

40.Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология. -2003.-№8.-С. 68-71.

41.Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов // Вестник РАМН. - 2003. - № 12. - С. 3-6.

42.Петров Р.В., Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И. Иммуногенетика и искусственные антигены. - М.: Медицина, 1983. — 246 с.

43. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления // Сердце. - 2002. -№ 1(5). - С. 240-242.

44.Романова Е.С., Рахманова А.Г., Симбирцев A.C. и др. Результаты лечения больных гепатитом В и С рекомбинантным интерлейкином // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - №3. - С. 29-31.

45. Сидоренко Г.И. и др. Гомоцистеин - важный фактор риска сердечнососудистых заболеваний // Кардиология. - 2001. - №2. - С. 6-11.

46. Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов A.A. и др. Дилатационнная кардиомиопатия // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -1999. -№ 4. - С. 57-63.

47. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2001. - №1. - С. 4

48.Справочник по иммунотерапии. - С- Пб : Диалог, 2002. - 160 с.

49. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных генов 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина. -2001. - №2. - С. 10-16.

50. Тепляков А.Т., Калюжин В.В., Степачева Т.А. и др. Эволюция взглядов и современная концепция патогенеза сердечной недостаточности // Коронарная и сердечная недостаточность / Под общ. ред. P.C. Карпова. - Томск: STT. - 2005. - С. 222-227.

51. Тепляков А.Т., Куликова Н.В. Реабилитация больных хронической сердечной недостаточностью. - Томск: STT, - 2010. - 283 с.

52. Тепляков А.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Цитокиновая экспрессия, иммунная активация и защита органов-мишеней. - Томск: Изд-во Том.ун-та,2012. - 294 с.

53.Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Степачева Т.А. и соавт. Эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС // Тез. докладов V ежегодной конф. общества специалистов по сердечной недостаточности. — М. 2004. — С. 24-25.

54. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская JI.A. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Кардиология. - 2004. - № 9. - С. 50-57.

55. Тепляков А.Т., Болотская Л.А., Степачева Т.А. и др. Супрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность // Кардиология. - 2008. - № 8. - С. 34-40.

56.Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -

М.: Изд-во ВНИРО, 1995.-218 с.

57. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их применения // Клин, медицина. - 1996. - №8. - С. 7-13.

58. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. - М.:ВИНИТИ РАН, 2001.-224 с.

59. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., Казаков Э.Н. и др. Значение маркеров воспаления при болезни коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) // VIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. — М.: НЦССХ, - 2002. - С. 174.

60. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2002. - №6. - С. 64-70.

61. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного транспланта. - М.: Реафарм. - 2004. - 272 с.

62. Хурс Е.М., Подцубная A.B., Смоленская О.Г. Новые возможности терапии статинами при ХСН // Кардиосоматика. - 2011. - № 4. - С. 12-19.

63. Чазов Е.И. Роль достижений фундаментальной науки в повышении эффективности лечения // Тер. арх. - 2005. - № 8. - С. 5-9.

64. Чазов Е.И., Бойцов С.А. Пути снижения сердечно-сосудистой смертности в стране // Кардиологический вестник. - 2009. - №1. - С. 5-10.

65. Шальнова С.А., Деев А.Д. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №10. - С. 5-10.

66. Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Киладзе Е.С. Системный воспалительный ответ при операции в условиях искусственного кровообращения: СРБ, церулоплазмин и гаптоглобин у больных ИБС после аортокоронарного шунтирования // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2001. - № 1. - С. 26 -31.

67. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. -Патохимия крови для врачей. - М.: Реафарм. - 2002. - С. 48.

68. Шевченко О.П, Олефиренко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение // Лаборатория. - 2002. - №1. - С. 3-6.

69. Шевченко О.П. Стабильная стенокардия напряжения. Лекции по актуальным проблемам медицины. - М.: РГМУ. — С. 262-264.

70. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. - М.: Реафарм, 2003. - 112 с.

71. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. - М.: Реафарм., - 2005. - 416 с.

72. Шиллер Н., Осипова М.А. Клиническая эхокардиография. -2-е изд. -М.: Практика, - 2005. - С. 68-73.

73. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия М.Ш. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС): факторы риска и возможности неинвазивного мониторинга // VIII Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. - М.: НЦССХ, 2002 . - С. 173.

74. Шумаков В.Н., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия // Тверь: Триада, - 2003. - 448 с.

75. ЭПОХА-О-ХСН. Первые результаты национального эпидемиологического исследования / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, М.О. Даниелян // Сердечная недостаточность. - 2003. - №3. - С. 116-120.

76. ЭПОХА-О-ХСН. Результаты исследования / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, М.О. Даниелян // Сердечная недостаточность. 2004. -№1. - С. 12-15.

77. Abbate R., Sardi I., Рере G. et al. The high prevalence of thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase in Italians is not associated to an increased risk for coronary artery disease // Thrombosis and Haemostasis. -1998. - Vol. 79. - P. 727-730.

78. Acevedo M., Pearce G.L., Kottke-Marchant K., Sprecher D.L. Elevated Fibrinogen and Homocysteine Levels Enhance the Risk of Mortality in Patients From a High-Risk Preventive Cardiology Clinic // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1042-1045.

79. Alfthan G., Aro A., Gey K.F. et al. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 397.

80. Al-Obaidi M.K., Philippou H., Stubbs P.J. et al. Relationships between homocysteine, factor Vila, and thrombin generation in acute coronary syndromes // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 372-377.

81. Al-Obaidi M.K., Stubbs P.J., Armersey R., Noble M.I. Acute and convalescent changes in plasma homocysteine in acute coronary syndromes // Heart. - 2001. - Vol. 85. - P. 380-384.

82. Ambrosi P., Garçon D., Riberi A. et al. Association of mild hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 138. - P. 347-350.

83. Ambrosi P., Habib G., Ferracci A. et al. Association of mild hyperhomicysteinemia with cardiac graft vascular disease // Jn. Congress of European Society of Cardiology. 20-st. Viennf 1998; Abstract: 2114.

84. Ames P.R. et al. Anticardiolipin antibody titre and plasma homocysteine level independently predict intima media thickness of carotid arteries in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodie // Lupus. - 2002. -№11.-P. 208-214.

85. Anderson J.L., Carlquist J.F., King G.J. et al. Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. -1998. - Vol. 32. - P. 35-41.

86. Anderson J.L., Muhlestein J.B., Home B.D. et al. Plasma homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defï-ned coronary artery disease // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1227-1232.

87. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations // J. Am. Col. Cardiol. - 1995. - Vol. 26. - P. 1235-1241.

88. Andersson A., Lindgren A., Hultberg B. Effect of thiol oxidation and thiol export from erythrocytes on determination of redox status of homocysteine and other thiols in plasma from healthy subjects and patients with cerebral infarction // Clin. Chem. - 1995. - Vol. 41. - P. 361-366.

89. Appel L.J., Miller E.R., Jee S. et al. Effect of dietary patterns on serum homocysteine - results from a randomized, controlled feeding study // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 852-857.

90. Aronow W.S., Ahn C., Gutstein H. Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombotic brain infarction in older persons // Am. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 86. - P. 585-586.

91. Arruda V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C. The mutation Ala677-Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 818-821.

92. Avivi I., Lanur N., et al. Hyperhomocysteinemia is common in patients with antiphospholipid syndrome and may contribute to expression of major thrombotic events // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13. - P. 169172.

93. Bachetti T., Ferrari R. The dynamic balance between heart function and immune activation // Eur. Heart. - 1998. - Vol. 19. - P. 681-682.

94. Badner N. H., Drader K., Freeman D., Spence J.D. The use of intraoperative nitrous oxide leads to postoperative increases in plasma homocysteine // Anesth. Analg. - 1998. - Vol.87. - P. 711-713.

95. Bailey L.B., Gregory J.F. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: Metabolic significance, risks and impact on folate requirement // J. Nutrition. - 1999. - Vol. 129. - P. 919-922.

96. Bar-On H., Kidron M., Friedlander Y. et al. Plasma total homocysteine levels in subjects with hyperhomocysteinemia // J. Internal Medicine. -2000. -Vol. 247. - P. 287-294.

97. Bates C., Pentieva K.D., Prentice A. et al. Plasma pyridoxal phosphate and pyri-doxic acid and their relationship with plasma homocysteine in a representative sample of British men and women aged 65 years and over // Br. J. Nutrition. - 1999. - Vol.81. - P. 191-201.

98. Bellamy M.F., McDowell I.F.W., Ramsey M.W. et al. Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults // Circulation. - 1998. - Vol.98. - P. 1848-1852.

99. Bellamy M.F., McDowell I.F., Ramsey M.W. et al. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects // Eur. J. Clin. Invest. - 1999.-Vol. 29.-P. 659-662.

100. Benoit C., Furber A., Le Bouil A. et al. Plasma homocysteine is not a predictive factor of restenosis after coronary angioplasty // Arch. Mai. Coeur Vaiss. - 1999. - Vol. 92. - P. 1457-1460.

101. Berger PB, Jones J, Olson L et al. Increase in total plasma homocysteine concentration after cardiac transplantation // Mayo Clin. Proc . - 1995. - Vol. 70. - P. 125-130.

102. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basis mechanism // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 2488-2496.

103. Bjorkegren K., Svardsudd K. Elevated serum levels of methylmalonic acid and homocysteine in elderly people. A population based intervention study // J. Internal Medicine. - 1999. - Vol. 246. - P. 317-324.

104.Bjorkegren K., Svardsudd K. Serum cobalamin, folate, methylmalonic acid and total homocysteine as vitamin B12 and folate tissue markers among elderly // J. Intern Med. - 2001. - Vol. 249. - P. 423-432.

105.Blom H.J., Engelen D.P.E., Boers G.H.J, et al. Lipid peroxidation in homocys-teinaemia //J. Inherit. Metab. Dis. - 1992. - Vol. 15. - P. 419-422.

106.Blom H.J., Kleinveld H.A., Boers G.H., et al. Lipid peroxidation and susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation in hyperhomocysteinaemia // Eur. J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 25. - P. 149154.

107.Bonetti P.O., Wilson S.H., Rodriguez-Porcel M. et al. Simvastatin preserves myocardial perfusion and coronary microvascular permeability in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - №40. - P. 454-456.

108.Bostom A.G., Bausserman L., Jacques P.F. et al. Cystatin C as a determinant of fasting plasma total homocysteine levels in coronary artery disease patients with normal serum creatinine // Arteriosclerosis Thromb. Vase Biology. - 1999. - Vol.19. - P. 2241-2244.

109. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Silbershatz H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingham Study // Annals Intern. Medicine. - 1999. - Vol. 131. - P. 352355.

110.Bostom A.G., Silbershatz H., Rosenberg I.H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women // Arch. Intern. Med. - 1999. - Vol.159. -P. 1077-1080.

11 l.Bots M.L., Launer L.J., Lindemans J. Homocysteine and short term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly // Arch. Intern. Med. - 1999. -Vol. 159. - P. 38-44.

112.Boushey C., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 1049-1057.

113.Brattstrom L.E., Israelsson B., Norrving B. et al. Impaired homocysteine metabolism in early onset cerebral and peripheral occlusive arterial disease: effects of pyridoxine and folic acid treatment // Atherosclerosis. - 1990. -Vol.81. - P. 51.

114.Brattstrom L.E., Wilcken D.E.L., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenete-trahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease - The result of a metaanalysis // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 2520-2526.

115.Brattstrom L.E., Wilken D.E.L. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 72. - P. 315-323.

116. Broekmans W.M., Klopping-Ketelaars I.A., Schuurman C.R. et al. Fruits and vegetables increase plasma carotnoids and vitamins and decrease homocysteine in humans // J. Nutrition. - 2000. - Vol. 130. - P. 1578-1583.

117.Bronstrup A., Hages M., Prinz-Langenohl R., Pietrzik K. Effects of folic acid and combinations of folic acid and vitamin B12 on plasma homocysteine in healthy, young women // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. - Vol. 68. - P. 11041110.

118.Brouwer I.A., van Dusseldorp M., Thomas C.M. et al. Low-dose folic acid supplementation decreases plasma homocysteine concentrations: a randomized trial //1. Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 69. - P. 99-104.

119. Brown C.A, McKinney K.Q., Kaufman J.S. et al. A common polymorphism in methionine synthase reductase increases risk of premature coronary artery disease // J. Cardiovasc Risk. - 2000. - Vol.7. - P. 197-200.

120.Bunout D., Garrido A., Suazo M. et al. Effects of supplementation with folic acid antioxidant vitamins on homocysteine levels and LDL oxidation in coronary patients // Nutrition. - 2000. - Vol. 16. - P. 107-110.

121. Buttre T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis //

Immunology Today. - 1994. - Vol. 14. - P. 7-10.

122.Caldera A., Dec G.W. Hyperhomocysteinemia and transplant coronary artery disease // Transplantation. - 2002. - Vol. 74. - P. 1359-1364.

123.Cameron J., Buchbinder M., Wexler L., Oesterle S.N. Thromboembolic complications of percutaneous transluminal coronary angioplasty for myocardial infarction // Cathet. Cardiovasc. Diagn. - 1987. - Vol. 13. - P. 100106.

124.Capecchi P.L., Lazzerini P.E., Maccherini M. et al. Pravastatin treatment-associated reduction in plasma homocysteine in heart-transplanted patients // Transplant Proc. - 2002. - Vol.34. - P. 1273-1274.

125.Carmody B., Arora S., Avena R. et al. Folic acid inhibits homocysteine-induced proliferation of human arterial smooth muscle cells // J. Vase Surg. -1999. - Vol. 30. - P. 1121-1128.

126.Kattaneo M., Tsai M.Y., Bucciarelli P. et al. A common mutation in the MTHFR gene increases the risk for deep-vein thrombosis in patients with mutant factor V. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. - 1997. - Vol.17. - P. 1662-1666.

127.Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, Atherosclerosis and Thrombosis // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 81. - P. 165-176.

128.Chambers J.C., McGregor A., Jean-Marie J., Kooner J.S. Acute hyperhomocys-teinemia and endothelial dysfunction // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 36-37.

129.Chambers J.C., McGregor A., Jean-Marie J. et al. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an effect reversible with vitamin C therapy // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 11561160.

130. Chambers J.C , Obeid O.A., Kooner J.S.. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. - 1999. - Vol. 9. - P. 29222927.

131. Chamberg J.C., Obeid O.A., Thoson A. et al. Hyperhomocysteinemia is a novel risk factor for hypertension // Eur. Heart.J. - 1999. - Vol. 20. - P. 660.

132. Chambers J.C., Ueland P.M., Wright M. et al. Investigation of relationship between oxidozed, and protein-bound homocysteine and vascular endothelial function in healthy human subjects // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89. -P. 187-132.

133.Chang S.J. Vitamin B6 protects vascular endothelial injury by activated platelets // Nutrition Research. - 1999. - Vol. 19. - P. 1613-1624.

134.Chao C.L, Chien K.L., Lee Y.T.. Effect of short-term vitamin (folic acid, vitamins B6 and B12) administration on endothelial dysfunction induced by post-methionine load hyperhomocysteinemia // Am. J. Cardiol, - 1999. - Vol. 84. - P. 1359-1361.

135.Chao C.L., Kuo T.L., Lee Y.T. Effects of methionine-induced hyperhomocysteinemia on endothelium-dependent vasodilatation and oxidative status in healthy adults // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 485490.

136.Chao C.L., Lee Y.T. Impairment of cerebrovascular reactivity by methionine-induced hyperhomocysteinemia and amelioration by quinapril treatment // Stroke. - 2000. - P. 2907-2911.

137.Chen C.Y. Halkos M.E., Surowiec S.M. et al. Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion models // J. Surgical research. -2000. - Vol. 88. - P. 26-33.

138.Chen P., Poddar R., Tipa E.V. et al. Homocysteine metabolism in cardiovascular cells and tissues: implications for hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease // Adv. Enzyme Regul. - 1999. - Vol. 39. - P. 93-109.

139. Chescbro J.H., Lam J.Y.T., Badimon L., Fuster V. Restenosis after arterial angioplasty: A hemorheologic response to injury // Am. J. Cardiol. -1987. - Vol. 60. - P. 10B-16B.

140.Chow K., Cheung F., Lao T.T. Effect of homocysteine on the production of nitric oxide in endothelial cells // Clin. Exp. Pharmacol Physiol. -1999.-[Vol.]26.-P.817-818.

141.Christen W.G., Ajani U.A., Glynn R.J., Hennekens C.H. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Causal or casual // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 422 - 434.

142.Clarke R., Woodhous P., Ulvik A. et al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population // Clin. Chemistry. - 1998. - Vol. 44(1). - P. 102-107.

143.Clarke R., Lewington S., Donald A. et al. Understamination of the importance of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease in epidemiological studies // J. Cardiovasc. Risk. - 2001. - Vol. 8. - P. 363-369.

144. Crisby M., Modulation of the inflammatory process by statins. Timely Top// Med. Cardiovasc. Dis.- 2005.- [Vol.Jl (9).-P. 3.

145.Cobbaert C., Arentsen J.C., Mulder P. et al. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoprotein(a), homocysteine, cysteine, and total antioxidant status // Clin. Chemistry. - 1997. - Vol. 43. - P. 1958-1964.

146.Constans J., Blann A.D., Resplandy F. et al. Three months supplementation of hyper-homocysteinaemic patients with folic acid and vitamin B6 improves biological markers of endothelial dysfunction // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol. 107. - P. 776-778.

147. Cordoba-Porras A., Sanchez-Quesada J.L., Gonzalez-Sastre F. et al. Susceptibility of plasma low- and high-density lipoproteins to oxidation in patients with severe hyperhomocysteinemia // J. Mol. Med. - 1996. - Vol. 74. -P. 771-776.

148.Costello J.F., Plass C. Methylation matters // J. Med. Genetics. - 2001. -Vol. 38. - P. 285-303.

149.Coull B.M., Malinow M.R., Beamer N. et al. Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke // Stroke. - 1990. - Vol. 21. - P. 572-576.

150.Cuer M., Barrot S., Jaureguy F. et al. The plasma homocysteine/creatinine ratio can be used to study the implication of (C677T) MTHFR genetic variants in homocysteine homeostasis // Clin. Chemistry. - 1999. - Vol. 45. - P. 1312.

151. D'Angelo A., Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease // Blood. -1997.-Vol. 90.-P. 1-11.

152. De Longeril M., Salen P., Paillard F. et al. Lipid-lowering drugs and homocysteine // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 209-210.

153. De Servi S., Mazzone A., Ricevuiti G. Granulocyte activation after coronary angioplasty in humans // Circulation. - 1990. - Vol. 82. - P. 140-146.

154. De Stefano V., Zappacosta B., Persichilli S. et al. Prevalence of mild hyperhomocysteinaemia and association with thrombophilic geno-types (Factor V Leiden and protrombin G20210A) in Italian patients with venous thromboembolic disease // Br. J. Hematology. - 1999. - Vol. 106. - P. 564568.

155. De Valk-de Roo G.W., Stehouwer C.D.A., Lambert J. et al. Plasma homocysteine is weakly correlated with plasma endotelin and von Willebrand factor but not with endothelium-dependent vasodilatation in healthy postmenopausal women // Clinical Chemistry. - 1999. - Vol. 45. - P. 12001205.

156. Deloughery T.G., Evans A., Sadeghi A. et al. Common mutation in methylenete-trahydrofolate reductase: correlation with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease // Circulation. - 1996. - Vol. 94. -P. 3074-3078.

157. Demuth K., Moatti N., Hanon O. et al. Opposite effects of plasma homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation on carotid artery geometry in asymptomatic adults // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 1838-1843.

158. Demuth K., Atger V., Borderie D. et al. Homocysteine decreases endothelin-1 production by cultured endothelial cells // Eur. J. Biochemistry. -1999.-Vol. 263.-P. 367-376.

159.Desai A., Lankford H.A., Warren J.S. Homocysteine augments cytokine-induced chemokine expression in human vascular smooth muscle cells: implications for atherogenesis // Inflamation. - 2001. - Vol. 25. - P. 179-186.

160.Doshi S.N., McDowell I.F.W., Moat S.J. et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease - an effect mediated by reduction of intracellular superoxide? // Arteriosclerosis Thrombosis Vase Biology. - 2001. - Vol. 21. - P. 1196-1202

161.Dudman N.P.B. An alternative view of homocystein // Lancet. - 1999. -Vol. 354. - P. 2072-2074.

162.Durand P., Lussier-Cacan S., Blache D. et al. Acute methionine load-induced hyper-homocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane

biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. - 1997. - Vol. 11. - P. 1157-1168.

163.Durand P., Prost M., Loreau N. et al. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease // Lab. Invest. - 2001. - Vol. 81. - P. 645-672.

164. Eberhardt R.T., Forgione M.A., Cap A. et al. Endothelial dysfunction in a murine model of mild hyperhomocyste(e)inemia // J.Clinical. Invest. - 2000. -Vol. 106. - P. 483-491.

165.Ebly E.M., Schaefer J.P., Campbell N.R. et al. Folate status, vascular disease and cognition in elderly Canadians // Age Ageing. - 1998. - Vol. 27. -P. 485-491.

166.Eichinger S., Stumpflen A., Hirschl M. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism // Thrombosis and Haemostasis. - 1998. - Vol. 80. - P. 566-569.

167.Eikelboom J.W., Lonn E., Genest J. Jr. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 131. - P. 363-375.

168.Eikelboom J.W., Hankey G.J. Associations of homocysteine, C-reactive protein and cardiovascular disease in patients with renal disease // Curr. Opin Nephrol. Hypertens. - 2001. - Vol. 10. - P. 377-383.

169.Elkhairy L., Ueland P.M., Refsum H. et al. Plasma total homocysteine as a risk factor for vascular disease - The European Concerted Action project // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2544-2549.

170.Elkhairy L., Vollset S.E., Refsum H., Ueland P.M. Plasma total cysteine, mortality, and cardiovascular disease hospitalisations: the Hordaland homocysteine study // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 895-900.

171.Endbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H. et al. Thermolabile 5.10-metileneterahudrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 56. - P. 142-150.

172.Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals // J. Hutr. Biochem.

- 1990.-Vol. l.-P. 228-237.

173.Finkelstein J.D. Homocysteine: a history in progress // Nytrition Reviews.

- 2000. - Vol. 58. - P. 193-204.

174.Frosst P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in metileneterahudrofolate reductase // Nature Genet. - 1995. - Vol. 10. - P. 111-113.

175.Gardemann A., Weidemann H., Phillipp M.et al. The TTdenotupe of the metileneterahudrofolate reductase C677T gene polymorphism is associated with the axent of coronare atherosclerosis in Patients at high risk for coronary artery disease // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 584-592.

176. Gullestad L., Aukrust P., Heland T. et al. Effect of high-versus Low dose of

angiotensin converting enzyme inhibition of cytokine levels in chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34. - P. 2061-2067.

177.Harst P., Voors A.A., van Gilst W.N. et al. Statins in the treatment of chronic heart failure: A systematic review// Plos. Med. - 2006. - Vol. 3(8). - P. 1403-1413.

178. Hirschl M.M., Gwechenberger M., Binder T. et al. Assessment of myocardial

injury by serum tumor necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. - 1966. - Vol. 17. - P. 1852-1859.

179.Hoogeveen E.K., Kostense P., Jakobs C. et al. Hyperhomocusteinemia increases The risk of death, especially in type 2 diabetes. 5-yer follow up of the Horn Study//Circulation. - 2000. - Vol. 101.-P. 1506-1511.

180.Hopkins P.N., Wu L.L., Hunt S.C. et al. Higher plasma homocysteine and increased susceptibility to adversr effect of low folate in early familial coronary artery disease // Atherosclerosis Thromb. Vase. Biol. - 1995. - Vol. 15. - P. 1314-1320.

181.Jwama Y., Mokumo H., Watanabe Y. et al. Relation between plasms homocysteine levels and saphenous vein graft Disease after coronary artery bypass grafts // Jpn. Heart J. - 2001. - Vol. 42. - P. 553-562.

182.Jacob N., Bruckett E., Giral P. et al. Cysteine is a cardiovascular rise factor in hyperlipidemic patients // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 146. - P. 5359.

183. Kelly R.A., Smith T.W. Cytokines and cardiac contractile function // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 778-781.

184. Kluijtmans L.A.J., Whitehead A.S. Raduced freguency of The thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase genotype in the elderly // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 146. - P. 395.

185. Kojoglaian S.A., Jorgensen M.B., Wolde-Tsadik G. et al. Restenosis in Intervened Coronaries with Hyperhomomicysteinemia (RICH) // Am. Heart J. -Vol. 146(6).-P. 1077-1081.

186. Kwar B., Mulhaupt F., Myit S. et al. Stations as newly recognized type of immynomodulator // Nat. Med. - 2000. - Vol.6. - P. 1399-1402.

187.Laufs H., Liao J.K. Direct vascular effects of HmG-CoA reductase inhibitors // Trends Cardiovasc. Med. - 2000. - Vol. 10. - P. 143-148.

188. Lucock M., Daskalakis J. New perspectives on folat status: a differential role for the vitamin in cardiovascular disease, birth defects and other conditions // Br. J. Biomed Sci. - 2000. - Vol. 57. - P. 254-260.

189. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocesteine, diet and

cardiovascular diseases. A statement for Healt Professionals from the

124

Nytrition Committee, American Heart Assosiation 11 Circulation. - 1999. -Vol. 99. - P. 178-182.

190. Mann D.L., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure recognizing the role of proinflammatory cytokines // Chest. - 1994. - Vol. 105. - P. 897-904.

191. Mayer E.L., Jacobsen D.W., Robinson K. Homomicysteine and coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 27. - P. 517-527.

192.McKelvie R.S., Yusuf S., Pericok. The RESOLVD Pilot Study Investi gators // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1056-1064.

193.Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen J. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria (CaLU) stydy // Br. Med. J. - 2000. - Vol. 344. - P. 1440-1444.

194.Morrison H.I., Schaubel D., Desmeules M. et al. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease // JAMA. - 1996. - Vol.275. - P. 1893-1896.

195. Morita H., Kurihara H., Kuwari T. et al. Homocystrine as a risk factor for restenosis after coronary andioplasty // Tromb.Hemost. - 2000. - Vol. 84. - P. 27-31.

196.Nygard O., Nordrehand J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in pathients with coronary artery disease // New Engl. J.Med. -1997. - Vol. 337. - P. 230-237.

197. Puddu P. Homocystrine and risk factor atherothrombotic events // Cardiologia. - 1999. - Vol. 44. - P. 627-631.

198.Pitt B., Poole-Wilson P.A., Sedal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial: the losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. - 2000. - Vol. 355(9215). - P. 1582-1587.

199. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patient with coronary heart disease: the Scandinavian Simbastatin Survival Study (4S) / Scandinavian Simbastatin Survival Study Group // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 1383-1389.

200.Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation. - 2001. - Vol.103. - P. 1813-1818.

201.Scalia R., Gooszen M.E., Jones S.P. et al. Simvastatin exerts both antiinflammatory and cardioprotective affects in apolipoprotein E-deflcient mice // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2598-2603.

202. Shimokawa H. Primary endothelial dysfunction: atherosclerosis // Mol. Cell. Cardiol. - 1999. - Vol. 31. - P. 23-37.

203. Stampfer M.J., Malinow M.R. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? // N/ Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 328-329.

204.Taylor L.M., Moneta G.L., Sexton G.J. et al. Prospective blinded Stydy of the relationship between plasma homocysteine and progression of symptomatic peripheral arterial disease // J. Vase. Surg. - 1999. - Vol. 29. - P. 8-21.

205.Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // J.Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27.-P. 1201-1206.

206.Tsai J., Wang H., Perella M. et al. Induction of cyclin. A gene expression by homocysteine in vascular smooth myscle cells // J. Clin. Jnvest. - 1996. -Vol. 97. - P. 146-153.

207.Vasan R.S., Beiser A., D'Agostino R.B. et al. Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction // JAMA. - 2003. - Vol. 289(10). - P. 1251-1257.

208.Verhoef P., Hennekens C.H., Allen R.H.et al. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoralis with subseguent coronary artery bypass surgery // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79. - P. 799-801.

209.Waild D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analisis // BMJ. - 2002. - Vol. 325. - P. 1202.

210.Wassmann S., Lauts H., Muller K. et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. - 2002. -Vol.22. - P. 300-305.