Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеинемии при сахарном диабете 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, Рудницкая, Татьяна Александровна

• Рудницкая, Татьяна Александровна
• 2005

Оглавление диссертации Рудницкая, Татьяна Александровна

Список используемых сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА И ГИПЕРГОМОЦИСТЕИ

НЕМИЯ (обзор литературы).

1.1. Сахарный диабет и патогенез диабетических ангиопатий.

1.2. Обмен гомоцистеина в нормальных условиях и при патологии.

1.3. Гипергомоцистеинемия и сахарный диабет 2 типа.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объект исследования.

2.2. Методы обследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1.Частота встречаемости гипергомоцистеинемии у обследованных больных сахарным диабетом 2 типа и взаимосвязь концентраций гомоцистеина с отдельными клинико-лабораторными показателями.

3.1.1. Характеристика группы обследованных больных.

3.1.2. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии.

3.1.3. Оценка концентраций гомоцистеина в зависимости от пола, возраста пациентов, давности заболевания диабетом и отягощенности семейного анамнеза по сахарному диабету.

3.1.4. Концентрации гомоцистеина и показатели компенсации углеводного обмена.

3.1.5. Концентрации гомоцистеина и показатели липидного спектра.

3.1.6. Корреляционный анализ концентраций гомоцистеина и основных показателей гемостаза.

3.1.7. Концентрации гомоцистеина и показатели функции почек.

3.1.8. Концентрация гомоцистеина и масса тела пациентов.

3.1.9. Сочетание гипергомоцистеинемии с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сердечно-сосудистыми эпизодами в анамнезе (инфаркт миокарда, мозговой инсульт).

3.1.10. Оценка концентраций гомоцистеина в зависимости от вида терапии основного заболевания.

3.2. Тромботические эпизоды, нарушения в системе гемостаза, нарушения в системе микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.

3.2.1 .Распределение пациентов сахарным диабетом 2 типа по содержанию гомоцистеина в сыворотке крови.

3.2.2. Анализ встречаемости гиперагрегационного и гиперкоагуляцион-ного синдромов в группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа с разной степенью гомоцистеинемии.

3.2.3. Анализ микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гипергомоцистеинемией и без таковой.

3.3. Коррекция гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом типа.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеинемии при сахарном диабете 2 типа»

Сахарный диабет — одна из важнейших медико-социальных проблем современности (R.G. Frykberg, 2000). В общей сложности этой патологией страдает 6,6% человечества, в России — 5% населения. В промышленно-развитых странах мира каждые 10 - 15 лет количество больных сахарным диабетом удваивается (И.И. Дедов, В.В. Фадеев, 1998; И.М. Варшавский, 1999; M.I. Harris, 1998).

Успехи современной диабетологии привели к увеличению продолжительности жизни больных, что в свою очередь предопределило рост числа поздних осложнений сахарного диабета, среди которых значительная роль отводится поражению сосудистой системы (И.В. Гурьева, 1999; S.D. Ramsey, 1999). Особое место занимают поздние сосудистые осложнения диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Известно, что наличие сахарного диабета в 2.5 раза повышает риск развития сердечнососудистых событий (М.И. Балаболкин, 1999; И.И. Дедов, В.В. Фадеев, 1998).

К факторам риска развития диабетической макроангиопатии относят генетическую предрасположенность, возраст, длительность диабета, курение, артериальную гипертензию, гипергликемию, гипертриглицеридемию, гипер-холестеринемию, гиперинсулинемию (М.И. Балаболкин, 1998; UKPDS 33, 1998; С.А. Abbott, 1998).

Несмотря на достаточный объем данных по патогенезу, диагностике, методам лечения и профилактики поздних осложнений сахарного диабета, статистика частоты и исхода поражений по-прежнему остается неутешительной (И.И. Дедов, В.В. Фадеев, 1998).

В современной литературе подробно описан патогенез диабетической ангиопатии, в то же время все большее внимание привлекают новые факторы риска развития и прогрессирования ангиопатий при диабете, одним из таких важных факторов является гомоцистеин (ГЦ).

Повышение уровня ГЦ в крови выше 10 мкмоль/л в современной мировой литературе оценивается как независимый и самостоятельный фактор риска тромбоваскулярной болезни (B.C. Ефимов, А.К. Цакалоф, 1999). По некоторым данным вероятность развития атеросклеротического поражения увеличивается постепенно, начиная со значений гомоцистеинемии, превышающих 11 мкмоль/л (G. Welch, J. Loscalzo, 1998). Умеренная гипергомоци-стеинемия (ГГЦ) более распространена, но столь же опасна по риску развития сосудистых осложнений, как и высокий уровень этой аминокислоты (М. Cattaneo, 1999; A. D'Angelo, 1997; С. Monnerat, D. Hayoz, 1997). Коррекция ГТЦ проводится систематическим ограничением потребления метионина с пищей и приемом фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6 (З.С. Баркаган, 2002; A. Becker, 2003; D.G. Franken, 1994; G.J. Hankey, 1999).

Однако окончательных и однозначных данных о роли избытка ГЦ в повреждении эндотелия сосудов при диабете 2 типа пока не получено, хотя в большинстве работ такая связь поддерживается (З.С. Баркаган, 2002; B.C. Ефимов, А.К. Цакалоф, 1999; A. Becker, 2003; С. Gazzaruso, 2002). В настоящее время в практическом здравоохранении этот фактор риска недостаточно учитывается при диагностике претромботического состояния у пациентов с диабетом 2 типа, при разработке тактики профилактики и лечения тромбозов.

До настоящего времени в России не проводилось изучение содержания ГЦ в крови и коррекции ГТЦ у больных сахарным диабетом 2 типа, поэтому возникла острая необходимость мониторирования уровня ГЦ в крови больных, определения частоты встречаемости ГТЦ у больных сахарным диабетом 2 типа, оценки взаимосвязи ГТЦ с известными факторами риска тромботиче-ских осложнений и возможности применения витаминных препаратов для устранения этого нарушения обмена аминокислот с целью профилактики развития и прогрессирования ангиопатии и тромботических состояний.

Цель исследования

Определить частоту, оценить значимость гипергомоцистеинемии в патогенезе сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа и апробировать коррекцию этого тромбофилического сдвига.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости гипергомоцистеинемии у обследованных больных с сахарным диабетом 2 типа.

2. Проанализировать корреляционную связь гипергомоцистеинемии с полом и возрастом пациентов, давностью заболевания, массой тела, показателями гемостаза, углеводного и липидного обменов, видом проводимой терапии.

3. Провести оценку состояния основных звеньев системы гемостаза и микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа с гипергомоцистеи-немией и без таковой.

4. Оценить эффективность коррекции гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа при использовании диетических мероприятий (ограничение поступления метионина с пищей) и медикаментозных средств (прием внутрь фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе изучено содержание гомоцистеи-на в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Выявлена значительная распространенность гипергомоцистеинемии у данных больных. Установлено, что гипергомоцистеинемия не связана с возрастом и полом пациентов, длительностью заболевания диабетом, показателями гемостаза, углеводного и липидного обменов, а также видом проводимой терапии основного заболевания.

Изучено состояние системы гемостаза и показателей микроциркуляции у пациентов с диабетом 2 типа с гипергомоцистеинемией и без таковой, в том числе на фоне комплексного лечения больных. Выявлено, что у пациентов с диабетом 2 типа и гипергомоцистеинемией значительно чаще встречаются гиперагрегационный и гиперкоагуляционный синдромы, а также сосудисто-тромботические осложнения в анамнезе, снижены показатели микроциркуляции.

Впервые показано, что применение диеты с ограничением поступления пищи, богатой метионином, и прием внутрь фолиевой кислоты, витаминов В12 и В 6 способствует снижению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови, улучшению показателей микроциркуляции и уменьшению клинических проявления ангиопатии у больных диабетом 2 типа.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований установлена достоверно более высокая частота гипергомоцистеинемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с контрольной группой. Гипергомоцистеинемия у больных диабетом 2 типа является самостоятельным и независимым фактором риска сосудисто-тромботических осложнений. Выявлено, что наибольшая частота сердечно-сосудистых осложнений наблюдается у больных сахарным диабетом 2 типа при концентрациях гомоцистеина в сыворотке крови от 11 до 15 мкмоль/л, что подтверждает данные о наибольшем повреждающем действии на эндотелий сосудов умеренной гипергомоцистеинемии.

Высокая частота гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа указывает на необходимость коррекции нарушенного обмена серу содержащих аминокислот. Разработана схема лечения больных с этой патологией. Предложенный комплекс диетических мероприятий и медикаментозной терапии позволяет повысить эффективность лечения у больных сахарным диабетом 2 типа путем направленной коррекции гипергомоцистеинемии.

Результаты проведенного исследования могут быть использованы в лечебных учреждениях различного профиля для профилактики и лечения ан-гиопатий и тромботических осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия является распространенным нарушением обмена аминокислот у больных с сахарным диабетом 2 типа.

2. Гипергомоцистеинемия - самостоятельный и независимый от других фактор риска развития и прогрессирования ангиопатий и тромботических осложнений при сахарном диабете 2 типа.

3. Ограничение потребления белков, содержащих метионин, и терапия фолиевой кислотой, витаминами В12 и В6 позволяет у больных сахарным диабетом 2 типа эффективно снижать уровень гомоцистеина в сыворотке крови и уменьшать клинические проявления ангиопатии.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, четырех глав, выводов, указателя литературы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков, 27 таблиц. Библиографический указатель содержит 212 работ, из них 22 отечественных и 190 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Рудницкая, Татьяна Александровна

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия — частое нарушение обмена аминокислот, выявляемое у 74% больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в Новосибирске.

2. Частота и выраженность гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа не зависит от пола и возраста пациентов, давности заболевания, массы тела, показателей гемостаза, углеводного и липидного обменов, а также вида проводимой терапии основного заболевания.

3. Гиперфибриногенемия и гиперкоагуляция, выявленные соответственно у 20% и 29% обследованных больных диабетом 2 типа не зависят от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Гиперкоагуляция по АПТВ в группе пациентов с умеренной гипергомоцистеинемией встречается в 2.3 раза чаще, чем при более высокой гипергомоцистеинемии.

4. У больных с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гипергомоцистеинемией показатель перфузии тканей по параметру микроциркуляции снижен на 21% по сравнению с больными без гипергомоцистеинемии.

5. Курс терапии, включающий ограничение поступления метионина с пищей и медикаментозное воздействие - прием внутрь фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6, позволил снизить концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови у больных с диабетом в среднем на 34%. Снижение уровня гомоцистеина наблюдалось у 85% больных, при этом у 38% больных отмечена нормализация этого показателя к концу второго месяца лечения.

6. Двухмесячный курс терапии, включающий ограничение поступления метионина с пищей и прием внутрь фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6 привел к улучшению кровотока в зоне микроциркуляторного русла и уменьшению клинических проявлений ангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

7. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о важности и необходимости выявления гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа и устранения этого нарушения обмена аминокислот.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики развития и прогрессирования ангиопатий и тромботических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа рекомендуется определять концентрацию гомоцистеина крови.

2. Больным с сахарным диабетом 2 типа с гипергомоцистеинемией рекомендуется диета с исключением поступления с пищей молока и ограничением животного белка до 100 граммов в сутки и прием витаминов внутрь в суточной дозе: 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг пиридоксина гидрохлорида, 6 мкг цианкобаламина.

3. Курс дието- и витаминотерапии должен длиться не менее двух месяцев, по окончании которого следует мониторировать концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови.

Список литературы диссертационного исследования Рудницкая, Татьяна Александровна, 2005 год

1. Балаболкин М.И. Эндокринология. — М.: Универсум паблишинг, 1998.-582с.

2. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672с.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. — М.: Медицина, 1994. — 384с.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 1999. - №1. — С.2-8.

5. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе // Консилиум. 2000. - № 6. - С.61-65.

6. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомо-цистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбиро-вания кровеносных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия.-2002.-№ 1. С.65-71.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 296с.

8. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н. и др. Современное учение о тромбофилиях // Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии. Томск, 2001. -С.195-202.

9. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. СПб.: Питер, 2003. — 688с.

10. Варшавский И.М., Авдеева Т.В., Шабанов Н.Я., Боклин А.А. -Диабетическая стопа. — Самара, 1999. — 244с.

11. Газетов Б. М., Калинин А.П. Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом. М.: Медицина, 1991. — 256с.

12. Гурьева И.В., Кузина И.В., Воронин А.В., Мамонтова Е.Ю., Иванов С.В., Кудрявцев Н.Г., Овечкин A.M., Пантелеев М.И. Особенности диагностики и лечения диабетических поражений стоп //Хирургия. 1999. -№10. - С.39-43.

13. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М.: Берег, 1998. - 200с.

14. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. -288с.

15. Ефимов B.C., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тром-боваскулярной болезни и атеросклероза// Лабораторная медицина. 1999. - № 2. - С.44-48.

16. Козлов В.И., Мач Э.С., Литвин Ф.Б., Терман О.А., Сидоров В.В. Метод лазерной допплеровской флоуметрии. Пособие для врачей. М., 2001.-22с.

17. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1987.-285с.

18. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: Задачи, терминология, логика, компьютерные методы.- М.: Изд-во РАМН, 2000.- 52с.

19. Федорова П.И., Рахимова Д.З., Калмыкова В.И., Расулев Н.И. Сердечно-сосудистая система при сахарном диабете //Состояние внутренних органов при сахарном диабете. Ташкент, 1985. - С.2-106.

20. Халтаева Е.Д., Халтаев Н.Г. Избыточная масса тела и характер питания. // Тер. Архив. 1982. - № 10. - С.49.

21. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №4. - С26 - 29.

22. Abbasi F., Facchini F., Humphreys M.H., Reaven G.M. Plasma homocysteine concentrations in healthy volunteers are not related to differences in insulin-mediated glucose disposal // Atherosclerosis, 1999. №146. - P. 175-8.

23. Abbott C.A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M. Multicenter study of the incidence and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 10711075.

24. Abdella N.A., Mojiminiyi O.A., Akanji A.O., Moussa M.A. Associations of plasma homocysteine concentration in subjects with type 2 diabetes mellitus // Acta. Diabetol. 2002. -Vol.39. - P.183-190.

25. Ali N.S., Powell J., Swaminathan R., Markus H.S. The relationship between MTHFR genotype, serum homocysteine and folate levels // Biochem. Soc. Trans. 1997. - Vol.25. - P.386.

26. Al-Obaidi M.K., Philippou H., Stubbs P.J., Adami A., Amersey R., Noble M.M., Lane D.A. Relationships between homocysteine, factor Vila, and thrombin generation in acute coronary syndromes // Circulation. 2000. — Vol.101.-P.372-377.

27. Andersson A., Brattstrom L., Israelsson В., Isaksson A., Hamfelt A., Hultberg B. Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal status 7/ Eur. J. Clin. Invest. — 1992. — Vol.22. -P.79-87.

28. Andersson A., Hultberg В., Brattstrom L., Isaksson A. Decreased serum homocysteine in pregnancy 11 Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1992. — Vol.30.-P.377-379.

29. Araki A., Ito H. Perspective of dietary management and exercise therapy in diabetes mellitus // Nippon. Rinsho. 1999. - Vol.57. - P.650-656.

30. Araki A., Sako Y., Ito H. Plasma homocysteine concentrations in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: effect of parenteral methylcobalamin treatment // Atherosclerosis. — 1993. — Vol.103. — P. 149-157.

31. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., Ueland P.M., Forde O.H., Nordrehaug J.E. Serum total homocysteine and coronary heart disease // Int. J. Epidemiol. 1995. - Vol.24. - P.704-709.

32. Aronow W.S., Ahn C., Gutstein H. Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombotic brain infarction in older persons // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. -P.585-586.

33. Baliga B.S., Reynolds Т., Fink L.M., Fonseca V.A. Hyperhomocys-teinemia in type 2 diabetes mellitus: cardiovascular risk factors and effect of treatment with folic acid and pyridoxine // Endocr. Pract. 2000. — Vol.6. — P.435-441.

34. Bar-On H., Kidron M., Friedlander Y., Ben-Yehuda A., Selhub J., Rosenberg I.H., Friedman G. Plasma total homocysteine levels in subjects with hyperinsulinemia // J. Intern. Med. 2000. - Vol.247. - P.287-294.

35. Bauman W.A., Shaw S., Jayatilleke E., Spungen A.M., Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin В12 malabsorption induced by metformin // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P. 1227-1231.

36. Becker A., Kostense P.J., Bos G., Heine R.J., Dekker J.M., Nijpels G., Bouter L.M., Stehouwer C.D. Hyperhomocysteinaemia is associated with coronary events in type 2 diabetes // J. Intern. Med. 2003. - Vol.253 - P.293-300.

37. Berliner J.A., Territo M.C., Sevanian A., Ramin S., Kim J.A., Bam-shad В., Esterson M., Fogelman A.M. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions // J. Clin. Invest. 1990. -Vol.85 -P.1260-1266.

38. Bierman E.L. Atherogenesis in diabetes // Arterioscler. Tromb. — 1992. Vol.12. - P.647-656.

39. Bjorkegren K., Svardsudd K. Seum cobalamin, folate, methilmalonic acid and total homocysteine as vitamin В12 and folat tissue markers amongst elderly // J. Intern. Med. 2001. - Vol.249. - P.423-32.

40. Blom HJ. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2000. - Vol.26. — P.227-232.

41. Blundell G., Jones B.G., Rose F.A., Tudball N. Homocysteine mediated endothelial cell toxicity and its amelioration // Atherosclerosis. — 1996. — Vol.122.-P.163-172.

42. Boers G.H., Smals A.G., Drayer J.I., Trijbels F.J., Leermakers A.I., Kloppenborg P.W. Pyridoxine treatment does not prevent homocystinemia after methionine loading in adult homocystinuria patients // Metabolism. — 1983. — Vol.32.- P.390-397.

43. Bolander-Gouaille C. Focus on homocysteine and vitamins involved in its metabolism. — Paris: Springer. — 2002. — 262p.

44. Bostom A., Brosnan J.T., Hall В., Nadeau M.R., Selhub J. Net uptake of plasma homocysteine by the rat kidney in vivo // Atherosclerosis. — 1995. -Vol.116-P.59-62.

45. Bostom A.G., Culleton B. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol.10. - P.891-900.

46. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: Prevalence, ethiology and potential relationship to arteriosclerotic outcome // Kidnei Int. 1997. - Vol.52. - P. 10-20.

47. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. - Vol.274. -P.1049-1057.

48. Brien R.O. Окисление, гликирование и диабетический атеросклероз. // Международный журнал «Метаболизм» по факсу. — 2000. — Т.2. -С.40.

49. Buysschaert М., Dramais A.S., Wallemacq Р.Е., Hermans М.Р. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P.1816-1822.

50. Carantoni M., Abbasi F., Chu L., Chen Y.D., Reaven G.M., Tsao P.S., Varasteh В., Cooke J.P. Adherence of mononuclear cells to endothelium in vitro is increased in patients with NIDDM // Diabetes Care. — 1997. Vol.20. -P.1462-1465.

51. Carmody B.J., Arora S., Avena R., Cosby K., Sidawy A.N. Folic acid inhibits homocysteine-induced proliferation of human arterial smooth muscle cells//J. Vase. Surg. 1999.-Vol.30.-P.l 121-1128.

52. Carson N.A.J., Neill D.W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland // Arch. Dis. Child. — 1962.-Vol.37.-P.505-513.

53. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.81. - P.65-76.

54. Cattaneo M., Martinelli I., Mannucci P.M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis // N. Engl. J. Med. 1996. — Vol.334. — P.759-762.

55. Ceriello A., Giacomello R., Stel G., Motz E., Taboga C., Tonutti L., Pirisi M., Falleti E., Bartoli E. Hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress // Diabetes. — 1995. Vol.44. -P.924 - 928.

56. Chantelau E., Lee K.M., Jungblut R. Association of below-knee atherosclerosis to melial arterial calcification in diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 1995. - Vol.29. - P.169-172.

57. Chen C.Y., Halkos M.E., Surowiec S.M., Conklin B.S., Lin P.H., Lumsden A.B. Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion culture models // J. Surg. Res. — 2000. — Vol.88.-P.26-33.

58. Christensen Т., Neubauer В. Internal diameter of the common femoral artery in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Acta, radiol. -1988. Vol.29. - P.423-425.

59. Cohen J.A., Jeffers B.W., Stabler S., Schrier R.W., Estascio R. Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy // Auton Neu-rosci. 2001. - Vol.87. - P.268-273.

60. D'Angelo A., Mazzola G., Crippa L., Fermo I., Vigano-D'Angelo S. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease // Haematologica. 1997. - Vol.82. - № 2. - P.211-219.

61. Dalton M.L., Gadson P.F. Jr, Wrenn R.W., Rosenquist Т.Н. Homocysteine signal cascade: production of phospholipids, activation of protein kinase C, and the induction of c-fos and c-myb in smooth muscle cells // FASEB J. 1997. - Vol.11. - P.703-711.

62. Drzewoski J., Czupryniak L., Chwatko G., Bald E. Hyperhomocysteinemia in poorly controlled type 2 diabetes patients // Diabetes Nutr. Metab. — 2000.- Vol.13. -P.319-324.

63. Drzewoski J., Czupryniak L., Chwatko G., Bald E. Total plasma homocysteine and insulin levels in type 2 diabetic patients with secondary failure to oral agents // Diabetes Care. 1999. - Vol.22. - 2097-2099.

64. Duan J., Murohara Т., Ikeda H., Sasaki K., Shintani S., Akita Т., Shi-mada Т., Imaizumi T. Hyperhomocysteinemia impairs angiogenesis in response to hindlimb ischemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol.20. — P.2579-2585.

65. Dudman N.P., Temple S.E., Guo X.W., Fu W., Perry M.A. Homocysteine enhances neutrophil-endothelial interactions in both cultured human cells and rats In vivo // Circ. Res. 1999. - 84. - Vol.409-416.

66. Durand P., Lussier-Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. 1997.-Vol.1 l.-P.l 157-1168.

67. Engbersen A.M., Franken D.G., Boers G.H., Stevens E.M., Trijbels F.J., Blom H.J. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as acause of mild hyperhomocysteinemia // Am. J. Hum. Genet. — 1995. Vol.6. — P. 142-150,

68. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D., Cutler J.A., Kuller L.H. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.17. - P. 19471953.

69. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., Martinelli I., Mannucci P.M. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile venous thrombosis // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol.14. - P.1080-1083.

70. Fallon U.B., Ben-Shlomo Y., El wood P., Ubbink J.B., Smith G.D. Homocysteine and coronary heart disease in the Caerphilly cohort: a 10 year follow up // Heart. 2001. - Vol.85. - P. 153-158.

71. Finkelstein J.D. Homocysteine: a history in progress // Nutrition Reviews. 2000. - Vol.58. - P.193-204.

72. Fonseca V.A. Mudaliar S., Schmidt В., Fink L.M., Kern P.A., Henry R.R. Plasma homocysteine concentrations are regulated by acute hyperinsulinemia in nondiabetic but not type 2 diabetic subjects // Metabolism. — 1998. — Vol.47.-P.686-689.

73. Franken D.G., Boers G.H.G., Blom H.J., Ttjbels G.M.F. Effect of various regiment of vitamin В and folic acid on mild hyperhomocysteinemia in vascular patients // J. Inherited Metab. Dis. 1994. - Vol.173. - P. 159-166.

74. Frykberg R.G., Armstrong D.G., Giurini J., Edwards A., Kravette M., Kravitz S., Ross C., Stavosky J., Stuck R., Vanore J. Diabetic foot disorders. A Clinical Practice Guideline. Data trace publishing company. — 2000. 60p.

75. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G., Jarrett R.J., Keen H. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall study. Br. Med. J. 1983. - Vol.287. - P.867-870.

76. Gazzaruso C., Garzaniti A., Giordanetti S., Falcone C., Fratino P. Silent coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus: the role of Lipoprotein^), homocysteine and apo(a) polymorphism // Cardiovasc. Diabetol. -2002.-Vol.1.-P.5.

77. Gibson J.B. Pathological findings in homocystinuria // J. Clin. Pathol. 1964.-Vol.17.-P.427-37.

78. Giltay E.J., Hoogeveen E.K., Elbers J.M., Gooren L.J., Asscheman H., Stehouwer C.D. Insulin resistance is associated with elevated plasma total homocysteine levels in healthy, non-obese subjects // Atherosclerosis. 1998. -Vol.139.-P.197-198.

79. Grepaldi G. Plurimetabolic syndrome or syndrome X: an overview // Atherosclerosis. 1995. - № 10. - P.511 -515.

80. Guo Q., Lu J., Pan C. The abnormal reaction to post methionine loading test in type diabetes with or without retinopathy // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002. - Vol.82. - P.725-728.

81. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Svarstad E., Refsum H. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure // Kidney Int. -1997. Vol.52. - P.495-502.

82. Hajjar K.A. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor // J. Clin. Invest. -1993. Vol.91. - P.2873-2879.

83. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease // The Lancet. 1999. - Vol.354. - P.407-413.

84. Harris M.I. Diabetes in America: epidemiology and scope of the problem //Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. ( Suppl. 3). - P. 11-14.

85. Hofmann M.A., Kohl В., Zumbach M.S., Borcea V., Bierhaus A., Henkels M., Amiral J., Schmidt A.M., Fiehn W., Ziegler R., Wahl P., Nawroth P.P. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM // Diabetes Care. 1998. - Vol.21. - P.841-848.

86. Israelsson В., Brattstrom L., Refsum H. Homocysteine in frozen plasma samples. A short cut to establish hyperhomocysteinaemia as a risk factor for arteriosclerosis? // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1993 - Vol.53. - P.465-469.

87. Jacobs R.L., House J.D., Brosnan M.E., Brosnan J.T. Effects of strep-tozotocin-induced diabetes and of insulin treatment on homocysteine metabolism in the rat // Diabetes. 1998. - Vol.47. - P.l967-1970.

88. Jermendy G., Hidvegi Т., Hetyesi K. Plasma homocysteine levels in hyperinsulinemic subjects // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P.1852-1853.

89. Jespersen J. Сердечно-сосудистая патология при сахарном диабете 2 типа: в чем заключается роль фибриногена? //Международный журнал «Метаболизм» по факсу. 2000. - Т.2. - С.44-45.

90. Jialal I., Chait A. Pathogenesis of macroangiopathy in diabetes. Complikations of diabetes mellitus Eds. B. Draznin et al. — New York. 1989. -P. 69-75.

91. Kark J.D., Selhub J., Bostom A., Adler В., Rosenberg I.H. Plasma homocysteine and all-cause mortality in diabetes // Lancet. — 1999. Vol.353. — P.1936-1937.

92. Kluijtmans L.A., Boers G.H., Trijbels F.J., van Lith-Zanders H.M., van den Heuvel L.P., Blom H.J. A common 844INS68 insertion variant in the cystathionine beta-synthase gene // Biochem. Mol. Med. 1997. - Vol.62. -P.23-25.

93. Knekt P., Alfthan G., Aromaa A., Heliovaara M., Marniemi J., Rissanen H., Reunanen A. Homocysteine and major coronary events: a prospective population study amongst women // J. Intern. Med. — 2001. — Vol.249. — P.461-465.

94. Laivuori H., Kaaja R., Turpeinen U., Viinikka L., Ylikorkala O. Plasma homocysteine levels elevated and inversely related to insulin sensitivity in preeclampsia // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.93. - P.489-493.

95. Lentz S.R., Malinow M.R., Piegors D.J., Bhopatkar-Teredesai M., Faraci F.M., Heistad D.D. Consequences of hyperhomocyst(e)inemia on vascular function in atherosclerotic monkeys // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1997. Vol.17. - P.2930-2934.

96. Lentz S.R., Piegors D.J., Malinow M.R., Heistad D.D. Supplementation of atherogenic diet with В vitamins does not prevent atherosclerosis or vascular dysfunction in monkeys // Circulation. 2001. - Vol.103. - P.l006-1011.

97. Levin M.E., O'Neal L.W. The Diabetic Foot. Toronto, 1992. - 256p.

98. Libby P., Mach F., Schonbeck U., Bourcier Т., Aikawa M. Regulation of the thrombotic potential of atheroma // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.82. -№2. -P.736-741.

99. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice // Circulation. 1999. - Vol.100. -№11.- P.l 148-1150.

100. Majors A.K., Ehrhart L.A., Pezacka E.H. Homocysteine as a risk factor for vscular disease: Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vsc. Biol. 1997. - Vol.17. -P.2074-2081.

101. Mazza A., Giugliano D., Motti C., Cortese C., Andreotti F., Marra G., Nulli A. Glycemia, MTHFR genotype and low homocysteine in uncomplicated type 2 diabetic patients // Atherosclerosis. 2000. - Vol.149. - P.223-224.

102. McCarty M.F. Insulin secretion as a potential determinant of homocysteine levels 11 Med. Hypotheses. 2000. - Vol.55. P.454-455.

103. Monnerat C., Hayoz D. Homocysteine et maladie thrombo-embolique veineuse // Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. - Vol.127. - № 36. - P. 14891496.

104. Morris M.S., Jacques P.F., Selhub J, Rosenberg I.H. Total homocysteine and estrogen status indicators in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol.152. - P.140-148.

105. Mudd S.H. Homocystinuria: an enzymatic defect // Science. 1964. — Vol.143. -P.1443-1445. 1

106. Mudd S.H., Levy H.L. Plasma homocysteine or homocysteine? // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.333. - P.325.

107. Munshi M.N., Stone A., Fink L., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia following a methionine load in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and macrovascular disease // Metabolism. — 1996. — Vol.45 — P. 133135.

108. Nedrebo B.G., Ericsson U.B., Nygard O., Refsum H., Ueland P.M, Aakvaag A., Aanderud S., Lien E.A. Plasma total homocysteine levels in hyper-thyroid and hypothyroid patients // Metabolism. 1998. - Vol.47. - P.89-93.

109. Nishinaga M., Ozawa Т., Shimada K. Homocysteine, a thrombogenic agent, suppresses anticoagulant heparan sulfate expression in cultured porcine aortic endothelial cells // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.92. - P.1381-1386.

110. Nordt Т.К., Sawa H., Fujii S., Sobel B.E. Induction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) by proinsulin and insulin in vivo // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.764-770.

111. Nordt Т.К., Schneider D.J., Sobel B.E. Augmentation of the synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 by precursors of insulin. A potential risk factor for vascular disease //Circulation. 1994. - Vol.89. - P.321-330.

112. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H., Stensvold I., Tverdal A., Nordre-haug J.E., Ueland M., Kvale G. Total plasma homocysteine and cardiovascularrisk profile. The Hordaland Homocysteine Study // JAMA. 1995. - Vol.274. -P.1526-1533.

113. Obszewski A.J. Homocysteine content of plasma in ischemic heart disease, the reducing effect of pyridoxine, folate, cobalamin, choline, riboflavin and troxerutin correlation of a calculation error // Atherosclerosis. - 1991. -Vol.88. -P.97-101.

114. Omland Т., Samuelsson A., Hartford M., Herlitz J., Karlsson Т., Christensen В., Caidahl K. Serum homocysteine concentration as an indicator of survival in patients with acute coronary syndromes // Arch. Intern. Med. — 2000 Vol.160. - P. 1834-1840.

115. Passaro A., D'Elia K., Pareschi P.L., Calzoni F., Carantoni M., Fellin R., Solini A. Factors influencing plasma homocysteine levels in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P.420-421.

116. Pixa A., Pietzsch J., Julius U., Menschikowski M., Hanefeld M. Impaired glucose tolerance (IGT) is not associated with disturbed homocysteine metabolism // Amino Acids. 2000. - Vol.18. - P.289-298.

117. Ramachandran A., Snehalatha С. Неферментативное гликирование белков при сахарном диабете — основной фактор риска сосудистых осложнений // Международный журнал «Метаболизм» по факсу. 2000. — Т.2. — С.41.

118. Ramsey S.D., Newton К., Blough D., McCulloch D.K., Sandhu, N., Reiber, G. E., Wanger, E. H. Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes. //Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 382-387.

119. Ratnam S., Maclean K.N., Jacobs R.L., Brosnan M.E., Kraus J.P., Brosnan J.T. Hormonal regulation of cystathionine beta-synthase expression in liver // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277. - P.42912-42918.

120. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. -1988. Vol.37. -P.1595-1607.

121. Reaven G.M., Laws A. Insulin resistance, compensatory hyperinsu-linemia, and coronary heart disease // Diabetologia. — 1994. Vol.37. — P.948-952.

122. Rett K., Wicklmayr M., Mehnert H. What is the clinical significance of insulin resistance? // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — Vol.20 (Suppl. 11). P.22-26.

123. Ridker P.M., Manson J.E., Buring J.E., Shih J., Matias M., Hennekens C.H. Homocysteine and risk of cardiovascular disease among postmenopausal women //. JAMA. 1999. - Vol.281. - P. 1817-1821.

124. Rieder H.P., Berger W., Fridrich R. Vitamin status in diabetic neuropathy (thiamine, riboflavin, pyridoxin, cobalamin and tocopherol) // Z. Ernah-rungswiss. 1980. - Vol. 19. - P. 1-13.

125. Rodgers G.M., Kane W.H. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator // J. Clin. Invest. — 1986. Vol.77. - P.1909-1916.

126. Rodgers G.M., Kane W.H., Pitas R.E. Formation of factor Va by atherosclerotic rabbit aorta mediates factor Xa-catalyzed prothrombin activation //J. Clin. Invest. 1988.- Vol.81. - 1911-1919.

127. Rogers G.M., Conn M.T. Homocysteine an atherogenic stimulus, reduced protein-C activation by the venous endothelial cells // Blood. 1990. -Vol. 75. - P.895-901.

128. Roubenoff R., Dellaripa P., Nadeau M.R., Abad L.W., Muldoon B.A., Selhub J., Rosenberg I.H. Abnormal homocysteine metabolism in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40. - P.718-722.

129. Schimke R.N. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members // JAMA. 1965. - Vol.193. - P.87-95.

130. Schlaich M.P., John S., Jacobi J., Lackner K.J., Schmieder R.E. Mildly elevated homocysteine concentrations impair endothelium dependent vasodilation in hypercholesterolemic patients // Atherosclerosis. 2000. — Vol.153.-P.3 83-3 89.

131. Selby J.V., Zhang D. Risk factors for lower extremity amputation in persons with diabetes // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18. - P.509-516.

132. Sobel B.E. Coronary artery disease and fibrinolysis: from the blood to the vessel wall // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.82 (Suppl 1). - P.8-13.

133. Southern F.N., Cruz N., Fink L.M., Cooney С.А., Barone G.W., Eidt J.F., Moursi M.M. Hyperhomocysteinemia increases intimal hyperplasia in a rat carotid endarterectomy model // J. Vase. Surg. 1998. - Vol.28. - P.909-918.

134. Stabler S.P., Estacio R., Jeffers B.W., Cohen J.A., Allen R.H., Schrier R.W. Total homocysteine is associated with nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Metabolism. 1999. - Vol.8. - P.1096-1101.

135. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson В., Ullmann D., Tishler P.V., Hennekens C.H. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians // JAMA. -1992. Vol.268. - P.877-881.

136. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine // J. Clin. Invest. — 1986. Vol.77. - P.1370-1376.

137. Steed D.L. Diabetic Ulcer Study Group. Clinical evaluation of recombinant human platelet derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers //J. Vase. Surg. 1995. - Vol.21. - P.71-81.

138. Stubbs P.J., Al-Obaidi M.K., Conroy R.M., Mus В., Collinson P.O., Graham I.M., Noble M.I. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2000.- Vol.102.-P.605-610.

139. Sun J., Xu Y., Zhu Y., Lu H., Deng H., Fan Y., Sun S., Zhang Y. The relationship between MTHFR gene polymorphisms, plasma homocysteine levels and diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus // Chin. Med. J. (Engl). -2003. Vol.116. - P.145-147.

140. Tooke J.E. Проницаемость сосудов микроциркуляторного русла при сахарном диабете // Международный журнал «Метаболизм» по факсу.- 2000. — Т.2. — С.42.

141. Tremblay R., Bonnardeaux A., Geadah D., Busque L., Lebrun M., Ouimet D., Leblanc M. Hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients: effects of 12-month supplementation with hydrosoluble vitamins // Kidney. Int. — 2000.-Vpl.58.-P.851-858.

142. U.K. Prospective Diabetes Study Group Intensive blood — glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conwentional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. -1998.-Vol.352-P.837-853.

143. Ubbink J.B., Vermaak W.G.H., Vandermerwe A., Becker P.J. Vitamin B-12, vitamin B-6 and folate nutritional status in men with hiperhomocysteine-mia // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol.57. - P. 47-53.

144. Verhoef P., Hennekens C.H., Allen R.H., Stabler S.P., Willett W.C., Stampfer M.J. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol.79. -P.799-801.

145. Wang H., Yoshizumi M., Lai K., Tsai J.C., Perrella M.A., Haber E., Lee M.E. Inhibition of growth and p21ras methilation in vascular endothelial cell by homocysteine but not cysteine // J. Biol. Chem. — 1997. Vol.272. — P.25380-25385.

146. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations // Diabetes Care. 1979. -Vol. 2. - P.154-160.

147. Welch G., Loscalzo J. Homocysteine and Atherotrombosis // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1042-1050.

148. Woo D.K., Dudrick S.J., Sumpio B.E. Homocysteine stimulates MAP kinase in bovine aortic smooth muscle cells // Surgery. 2000. - Vol.128. -P.59-66.

149. Woo K.S., Sanderson J.E., Sun Y.Y., Chook P., Cheung A.S., Chan L.T., Metreweli C., Lolin Y.I., Celermajer D.S. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans // Circulation. 1997. - Vol.96.-P.2542-2544.

150. Woodside J.V., Young I.S., Yarnell J.W., McMaster D., Evans A.E. The effects of oral vitamin supplementation on cardiovascular risk factors // Proc. Nutr. Soc. 1997. - Vol.56. - P.479-488.

151. Xu D., Neville R., Finkel T. Homocysteine accelerates endothelial cell senescence // FEBS. 2000. - Vol.470. - P.20-24.

152. Young M.J., Adams J.E., Anderson G.F., Boulton A.G.M., Cavanagh P.R. Medial arterial calcification in the feet of diabetic patients and matched non diabetic control subjects //Diabetologia. 1993. - Vol.36. - P.615-621.

153. Zambon A., Crepaldi G. Полиметаболический синдром: качественные аномалии липопротеинов //Международный журнал «Метаболизм» по факсу. — 2000. — Т.2. С. 18.

154. Zittoun J., Tonetti C., Bories D., Pignon J.M., Tulliez M. Plasma homocysteine levels related to interactions between folate status and methylenetet-rahydrofolate reductase: a study in 52 healthy subjects // Metabolism. 1998. -Vol.47 -P.1413-1418.