Клиническое значение гипергомоцистеинемии и белков острой фазы воспаления при различных формах ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Парамонов, Алексей Дмитриевич

• Парамонов, Алексей Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Парамонов, Алексей Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 11 1.1 Традиционные и «новые» факторы риска атеросклероза и ишемической болезни сердца.

1.2. Гомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания

1.2.1 Метаболизм гомоцистеина

1.2.2 Факторы, влияющие на метаболизм гомоцистеина

1.2.3 Определение гипергомоцистеинемии

1.2.4 Механизмы повреждения сосудов при гипергомоцистеинемии.

1.2.5 Гипергомоцистеинемия — фактор риска ишемической болезни сердца и атеросклероза.

1.2.6 Способы снижения гомоцистеина плазмы.

1.3 Белки острой фазы воспаления и сердечно-сосудистые заболевания.

1.3.1.1 С-реактивный белок

1.3.1.2 СРБ - фактор риска ишемической болезни сердца и атеросклероза.

1.3.1.3 Способы влияния на уровень СРБ.

1.3.2 Гиперфибриногенемия.

1.3.3 Ферритин и обмен железа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение гипергомоцистеинемии и белков острой фазы воспаления при различных формах ишемической болезни сердца»

Благодаря продолжающимся популяционным исследованиям число возможных сердечно-сосудистых факторов риска продолжает увеличиваться. К числу доказанных, наряду с артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа, дислипопротеинемией и курением, в настоящее время относят гипергомоцистеинемию, значение которой установлено в развитии ИБС и ее осложнений, а также атеросклеротического поражения сонных и периферических артерий, мозговых инсультов (Моисеев В.С, Сумароков А.В., 2001; Оганов Р.Г., 2004; Cattaneo М и соавт., 1999; Bostom A.G., 1999; Schnyder G. и соавт, 2003).

Считается, что механизмы повреждающего действия гомоцистеина на сосудистую стенку аналогичны предложенным для липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и реализуются, главным образом, через индукцию дисфункции эндотелиоцитов с последующими активацией эндотелий-зависимого звена гемостаза и выраженным нарушением эндотелий-опосредованной составляющей вазодилатации, а также стимуляцию пролиферации гладкомышечных клеток (Loscalszo J., 1996; Dalton M.L и соавт., 1997; Bellamy M.F и соавт., 1998, Spieker L.E. и соавт. 2001). В связи с этим поиск связи гипергомоцистеинемии с различиными формами ИБС, в том числе оценка ее значения в дестабилизации атеросклеротической бляшки, клинически проявляющейся развитием острого коронарного синдрома, представляет существенный интерес, прежде всего, с точки зрения обоснования медикаментозного воздействия на повышенную концентрацию гомоцистеина у подобных больных.

Результаты исследований последних лет позволили установить и сывороточные маркеры, позволяющие рано, без использования инвазивных методов (коронароангиография) распознать наличие уязвимой атеросклеротической бляшки — семейство так называемых белков острой фазы, из которых наибольшее значение придают С-реактивному белку (Насонов E.JL, 2002; Ridker P.M. и соавт., 1998). Более детальный анализ роли других представителей этого класса протеинов, фибриногена и ферритина, в клинической оценке пациентов с острым коронарным синдромом или относящихся к группе высокого риска развития нестабильной стенокардии, весьма актуален, поскольку результаты его могут обосновать использование названных белков острой фазы, наряду с С-реактивным, для мониторирования течения нестабильной стенокардии, определения вероятности ее формирования, а также объективизации эффективности проводимого лечения. Так, в настоящее время именно изменение концентрации С-реактивного белка рассматривают в качестве одного из критериев эффективности статинов, особенно при остром коронарном синдроме (Albert М.А и соавт., 2001). Для детального уточнения клинического значения фибриногена и ферритина при ИБС необходимо, прежде всего, достоверное выделение соответствующих групп больных (безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия), возможное на основании стресс-эхокардиографии, считающейся одним из наиболее достоверных способов выявления и оценки степени выраженности ишемии миокарда (Васюк Ю.А. и соавт., 2000).

Изучение связи сывороточной концентрации гомоцистеина с уровнями белков острой фазы может позволить оценить значение гомоцистеина как фактора, дестабилизирующего атеросклеротические бляшки и, следовательно, непосредственно участвующего в формировании острых коронарных синдромов, а также предложить соответствующие практические рекомендации.

Цель и задачи настоящего исследования.

Целью исследования является оценка клинического значения гипергомоцистеинемии и белков острой фазы (С-реактивного белка, фибриногена, ферритина) при стенокардии напряжения, безболевой ишемии миокарда и нестабильной стенокардии.

Задачи исследования:

1. Определить концентрации гомоцистеина в сыворотке пациентов с различными формами ИБС (стенокардией напряжения, безболевой ишемией миокарда, нестабильной стенокардией).

2. Оценить уровни С-реактивного белка сыворотки и фибриногена плазмы в зависимости от клинической формы ИБС.

3. Охарактеризовать связь между гомоцистеинемией и сывороточными уровнями белков острой фазы при различных формах ИБС.

4. Изучить диагностическое значение ферритина при стенокардии напряжения, безболевой ишемии миокарда и нестабильной стенокардии.

Научная новизна

На основании определения сывороточных уровней гомоцистеина и белков острой фазы (С-реактивного белка, ферритина), фибриногена плазмы, у больных различными формами ИБС, установленными с помощью стресс-эхокардиографии со стимуляцией добутамином, была впервые оценена роль гомоцистеина в развитии нестабильной стенокардии. Установлена достоверная корреляция между уровнем гомоцистеинемии и сывороточной концентрацией С-реактивного белка, что указывает на роль гомоцистеина как одного из факторов, принимающих участие в развитии острого коронарного синдрома.

Проведено комплексное изучение диагностического значения различных белков острой фазы - С-реактивного, фибриногена, ферритина — при стенокардии напряжения, безболевой ишемии миокарда и нестабильной стенокардии. Впервые показано, что при нестабильной стенокардии сывороточная концентрация ферритина изменяется аналогично уровню С-реактивного белка.

Практическая значимость

Участие гомоцистеина в дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитии нестабильной стенокардии, подтверждаемое наличием корреляций между гомоцистеинемией и уровнями белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка сыворотки и фибриногена плазмы, обосновывает необходимость определения концентрации этой аминокислоты в плазме всех больных ИБС, особенно при остром коронарном синдроме. В связи с этим можно предполагать, что лекарственная коррекция гипергомоцистеинемии станет компонентом тактики ведения пациентов с ИБС, в том числе с нестабильной стенокардией.

Исследование концентраций С-реактивного белка сыворотки и фибриногена плазмы - маркеров наличия уязвимых атеросклеротических бляшек — считают одним из способов диагностики нестабильной стенокардии. Продемонстрировано, что у больных ИБС с названными показателями коррелирует и сывороточная концентрация ферритина; при этом связь ее с общей железосвязывающей способностью сыворотки и сывороточным уровнем железа отсутствует. Это необходимо учитывать при обследовании пациентов с ИБС, у которых сывороточная концентрация ферритина характеризует в большей степени активность острофазового воспалительного ответа, но не метаболизм железа.

Внедрение результатов исследования

Полученные практические и теоретические результаты используются в лечебной работе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева 'ММА им. И.М. Сеченова, преподавании курса внутренних болезней на кафедре терапии и профзаболеваний МПФ ММА им. И.М. Сеченова, а также в отделениях кардиологии и интенсивной терапии ГУЛ «Медсанчасть №47 (Госпиталь Главмосстроя)».

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю академику РАМН профессору Мухину Н.А., сотрудникам возглавляемой им кафедры терапии и профболезней ММА - профессору Моисееву С.В., ассистенту Фомину В.В. за неоценимую помощь в проведении работы.

Выражаю искреннюю признательность коллективу кафедры госпитальной терапии №1 МГСУ, ее заведующему академику РАМН профессору Мартынову А.И., д.м.н. Хадзеговой А.Б., врачу функциональной диагностики Копелевой М.В. за организацию и методическое руководство проведения стресс-эхокардиографии пациентам, вошедшим в исследование. Благодарю сотрудников Медсанчасти №47 (Госпиталя Главмосстроя) — Главного врача, заслуженного врача РФ, к.м.н. Сергееву Т.Е., заместителя Главного врача, заслуженного врача РФ, к.м.н. Москвичева A.M., заведующую биохимической лабораторией к.м.н. Станкевич Л.И. за непосредственное участие и предоставление возможности проведения данной работы.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, академической группы академика РАМН В.В. Серова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Парамонов, Алексей Дмитриевич

выводы

1. Концентрация гомоцистеина сыворотки у больных нестабильной стенокардией, составляющая 16,06 ± 4,4 мкмоль/л, достоверно превышает таковую (8,18 ± 4,2 мкмоль/л) у лиц, не страдающих ишемической болезнью сердца (р<0,01).

2. Сывороточный уровень С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией существенно выше, чем у лиц, не страдающих ИБС (15,9 ±11,3 мг/л и 3,55 ± 4,7 мг/л, соответственно, р<0,01); аналогичное различие констатировано и в отношении концентрации фибриногена плазмы (472 ± 104 мг/дл и 301,5+ 136,1 мг/дл, соответственно, р<0,01).

3. У больных нестабильной стенокардией отмечены положительные достоверные корреляции между величинами гомоцистеинемии и уровнями С-реактивного белка сыворотки (rs=0,42, р<0,02) и фибриногена плазмы (rs=0,37, р<0,05). При стабильной стенокардии и безболевой ишемии миокарда связи между величиной гомоцистеинемии и уровнями С-реактивного белка и фибриногена не выявлено.

4. Концентрация ферритина у больных ИБС достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами (152,8 нг/мл и 70,45 нг/мл, соответственно, р<0,05); различие особенно существенно при сравнении пациентов с нестабильной стенокардией с группой контроля (169,1 нг/мл и 70,45 нг/мл, соответственно, р<0,01). Сывороточный уровень ферритина корреляционно связан с концентрациями С-реактивного белка и фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных ишемической болезнью сердца целесообразно исследовать сывороточную концентрацию гомоцистеина для оценки вероятности развития острых кардиоваскулярных осложнений.

2. Показатели уровней С-реактивного белка сыворотки и фибриногена плазмы возможно использовать в качестве маркеров развития нестабильной стенокардии.

3. Концентрация ферритина сыворотки при ИБС отражает активность острофазового воспалительного ответа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Парамонов, Алексей Дмитриевич, 2005 год

1. Ridker P., Haughie P. Progressive study of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease. J. Invest. Med., 1998; 46: 391-395.

2. Gerritsen T, Waisman HA. Homocystinuria is an error in the metabolism methionine. Pediatrics, 1964; 33: 413-420.

3. Wilcken DEL, Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism. J. Clin. Invest., 1976; 57: 1079-1082.

4. Selhub J. Homocysteine metabolism. Ann. Rev. Nutr. 1999; 19: 217-246.

5. Шевченко О.П., Олиференко Г.А., Червякова H.B. Гомоцистеин. — М.: Реафарм, 2002; 6-9.

6. Cattaneo М. Hyperhomocysteinemia , atherosclerosis and thrombosis. Thromb. Haemost. 1999; 81: 165-176.

7. Franken D.G. Boers G.H.J., Blom H.J. et. al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia vascular disease patients. Atheroscler. Thromb. 1994; 14: 465.

8. Graeme J. Hankey, John W.Eikelboom. Homocysteine and vascular disease. The Lancet, 1999; 354: 407-413

9. Gravo M.L., Gloria L.M., Selhub J. et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate , vitamin В12, and vitamin B6 status. Am. J. Clin. Nutr., 1996; 63(2): 220-224.

10. Bostom A.G. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch. Intern. Med., 1999; 159: 1077-1080.

11. Jacques P.F. Relation between folate status, a common mutation in methlenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation, 1996; 937-939.

12. Hopkins P.N., Wu L.L., Wu J. Higher plasma homocysteine and increased susceptibility to adverse effect of low folate in early familial coronary artery disease. Atheroscler. 1995; 15: 1314-1320.

13. Jakubowski H. Metabolism of homocysteine thiolactone in human cell cultures. Possible mechanism for pathological consequences of elevated homocysteine levels. J. Biol. Chem. 1997; 3: 1935-1942.

14. Loscalszo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. J. Clin. Invest. 1996; 98: 5.

15. Voutilainen S.; Morrow Jason D.; Jackson R.L.et al. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vase. Biol. 1999; 5: 1263-1266.

16. Ferguson E., Parthasarathy S., Joy J.; Kalyanaraman B. Generation and initial characterization of a novel polyclonal antobidy directed against homocysteine thiolactone-modified low density lipoprotein. J. Lipid Res. 1998; 4: 925-933.

17. Jansen-Heininger Y.M.W., Poynter M.E. Recent advances towards understanding redox mechanism in the activation of nuclear factor B. Free Rad. Biol. Med., 2000; 28: 1317-1327.

18. Hoffman M.A. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for SlOO/calgranulin polypeptides. Cell. 1999; 97: 889-901.

19. Dalton M.L., Gadson P.F., Wrenn R.W.;Rosenquist Т.Н. Homocyteine signal cascade: Porduction of phospholipids, activation of protein kinase C, and the induction of c-fos and c-myb in smooth muscle cells. FASEB Journal. 1997; 8:703-711.

20. Torres L.; Garcia-Trevijano E.R., Rodriguez J.A. Induction of TIMP-1 expression in rat hepatic stellate cells and hepatocytes: A new role for homocysteine in liver fibrosis. Biochim. et biophys. acta. Mol. Basis Disease. 1999; 1: 12-22.

21. Haiiar K.A. Homocysteine a sulfurous fire. J. Clin. Invest., 2001; 107: 663664.

22. Lentz S.R., Sadler J.E. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein С activation by the thrombogenic agent homocysteine. J. Clin. Invest., 1991; 88: 1906-1914.

23. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson В., Ullmann D., et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268 :877—81.

24. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E., Cahalane S., Fowler В., et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991; 324:1149—55.

25. Boers G.H., Smals A.G., Trijbels FJ., Fowler В., Bakkeren J.A., Schoonderwalt H.C., et al. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med 1985; 313: 709—15.

26. Kumbasar S.D., Dincer I., Ertas F., et al. Hyperhomocysteinemia and restenosis. J. cardiovasc. risk. 2001; 8 (1): 9-13.

27. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274:1049—57.

28. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Farstad M., Vollset S.E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337:230—6.

29. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., Ueland P.M., Forde O.H., Nordrehaug J.E. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995; 24:704—9.

30. Chasan-Taber L., Selhub J., Rosenberg I.H., Malinow R., Terry P., Tishler P.V., et al. A prospective study of folate and vitamin Вб and risk of myocardial infarction in US physicians. J Am Coll Nutr 1996; 15:136—43.

31. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D et al. Homocysteine and the risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:1947-53.

32. Stanger О., Semmelrock H.J., Wonisch W. et al. Effects of Folate Treatment and Homocysteine Lowering on Resistance Vessel Reactivity in Atherosclerotic Subjects. Pharmacology, October 2002; 303 (1): 158-162.

33. Woo KS, Chook P, Lolin YI, Sanderson JE, Metreweli С and Celermajer DS Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocysteinemia. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 2002-2006.

34. Clarke R.C. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. Br Med J, 1998; 316: 894-898.

35. Wilmink H.W., Stroes E.S., Erkelens W.D., Gerritsen W.B. Influence of folic acid on postprandial endothelial dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol, 2000; 20: 185-188

36. Malinow M.R., Duell P.B., Hess D.L., et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med. 1998; 338: 1009-1015

37. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, et al. Effect of homocysteine-lowering therapy on restenosis after percutaneous coronary intervention for narrowings in small coronary arteries. Am J Cardiol 2003; 91:1265-8.

38. Steel D.M., Wikithead A.S. Themaior acute phase reactants C-reactive protein, serum amyloid f component and serum amyloid A protein. . Immunol. Today-1991;15: 81-88

39. Fyfe A.I., Rothenberg L.S., de Beer F.C., Cantor R.M., Ritten J.I. Association between serum amyloid A proteins and coronary artery disease. Evidence from two distinct arteriosclerotic processes. . Circulation, 1997; 96: 2914-2919.

40. Patel P., Carington D., Strachan D.P., Leatham E. Fibrinogen; a link between chronic infection and coronary heart disease. Lancet ,1994; 343: 1634-1635.

41. Mendall M.A., Patel P., Ballan L., Strachan D., Nithfield T.C. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cros-section study. Brit. Med. J., 1996; 312: 1061 -1065.

42. Tracy R.P., Lematre R.N., Psaty B.M., et al. Relationship of C-reactive protein to risk ofcardiovascular disease in the elderly. ArterioscJer. Thromb. Vase. Biol., 1997; 17: 1121 -1127.

43. Fuster V., Badimon J.J., Cjesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. ,1992; 326: 242250.

44. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J., Matias M. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731—3.

45. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb, 1994; 14:54—9.

46. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature , 1993; 362: 801 809.

47. Jansen-Heininger Y.M.W., Poynter M.E. Recent advances towards understanding redox mechanism in the activation of nuclear factor B. Free Rad. Biol. Med., 2000; 28: 1317-1327.

48. Marnell L. L., Mold C., Voider M. A. et al. C-reactive protein binds to Fc gamma RI in transfected COS cells // J. Immunol. 1995; 155: 2185-2193.

49. Pahl H.L., Baeuerle P.A. The ER-overload response: activation of NF-kappaB. Trends Biochem. Sci., 1997; 22 (2):63-67.

50. КлимовА.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер Пресс, 1995; 199-207.

51. Kushner I., Rzewnicki D. L. The acute phase response: general aspects. Baillieres Clin Rheumatol. 1994; 8(3):513-30.

52. Tillet W.S., Francis T. Jr. Serologic reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med 1930; 52: 561-71.

53. Marcelletti J. F., Johnson C. S., Mortensen R. F. Effect of C-reactive protein on granulocyte-macrophage progenitor cells. J Lab Clin Med. 1982; Jul;100(l):70-80.

54. Vallance P, Collier J, Bhagat K. Infection, inflammation, and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? Lancet. 1997;349:1391— 1392

55. Нагорнев В. А., Назаров П. Г., Полевщиков В. А., и др. Атерогенез и реакция «острой фазы» печени. Архив патологии. 1998; 6 : 62-68.

56. Harris Т.В., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106:506-12.

57. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation. 2001; 103: 1194-1197.

58. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med, 2000; 343: 1179-1182.

59. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J., Matias M. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731—3.

60. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97:2007—11.

61. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., Meilahn E.N. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol. 1996; Sep 15;144(6):537-47.

62. Ridker PM, Cuhman M, Stampfer MJ. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997; Apr 3;336(14):973-9.

63. Ridker P.M., Cuschman M., Stampfer M.J., Tracy R.P. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998;97:425-8,

64. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M., et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TDVH 11A substudy. J Am Coll Cardiol 1998;31:1460-5,

65. De Winter RJ, Bholasingh R, Lijmer JG et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Cardiovasc Res. 1999; Apr;42(l):240-5.

66. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Ital Heart J. 2001; Mar;2(3): 164-71.

67. Koenig W., Torzewski J.C-reactive protein and atherosclerosis: quo vadis? Ital Heart J. 2001; Nov;2(ll):801-3.

68. Azar P.R., Rinfet S., Theroux P. et al. A randomized placebo-controlled trial to assess the efficacy of antiinflammatory therapy with methylprednisoloni in unstable angina (MUNA trial). Eur Heart J 2000; 21: 2026-32.

69. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/Tex CAPS. JAMA. 1998; 279: 1615-1622.

70. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al, for the PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001; 286: 64-70

71. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekkoowitz M.D. et al. for the Myocardial ischemia. The MIRACL Study. JAMA, 2001; 285:1711-1718.

72. Gotto A.M., Whitney E., Stein E.A., et al. Relation between baseline and on treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air

73. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengsten K., et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501— 5.

74. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. JAMA 1987;258:1183—6.

75. Yarnell J.W., Baker I.A., Sweetnam P.M., et al. Fibrinogen, viscosity and white blood cell counts are major risk factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Circulation 1991;83:836-44.

76. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994;14:54—9.

77. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of the literature. Ann Intern Med 1993; 118:956—63.

78. Lowe G.D., Drummond M.M., Lorimer A.R. et al. Relation between the extent of coronary artery disease and blood viscosity. BMJ 1980;280:673—4.

79. Broadhurst P., Kelleher C., Hughes I. et al. Fibrinogen, factor VII clotting activity and coronary artery disease severity. Atherosclerosis 1990;85:169—73.

80. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease; principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986;2:533-7.

81. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995;92:31—8.

82. Rosengren A., Wilhelmsen L. Fibrinogen, coronary heart disease and mortality from all causes in smokers and nonsmokers. The Study of Men Born in 1933. J Intern Med 1996;230:499-507.

83. Behar S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. BIP Study Group. Beza-fibrate Infarction Prevention. Blood Coagul Fibrinolysis 1999; 10 (1): 41—3.

84. Smith E.B., Thompson W.D. Fibrin as a factor in atherogenesis. Thromb Res 1994;73:1-19.

85. Smith E.B., Crosbie L. Does lipoprotein(a) (Lp(a)) compete with plasminogen in human atherosclerotic lesions and thrombi? Atherosclerosis 1991;89:127-36.

86. Barasch E., Benderly M., Graff E., et al. Plasma fibrinogen levels and their correlates in 6457 coronary heart disease patients. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. J Clin Epidemiol 1995;48:757-65.

87. Brunner Е., Smith G.D., Marmot M. Childhood social circumstances andpsychosocial and behavioral factors as determinants of plasma fibrinogen. Lancet 1996;347:1008-13.

88. Muldoon M.F., Herbert T.B., Patterson S.M. et al. Effects of acute psychological stress on serum lipid levels, hemoconcentration, and blood viscosity. Arch Intern Med 1995;155:615—20.

89. Meade T.W., North W.R., Chakrabarti R., Haines A.P. Population-based distributions of haemostatic variables. Br Med Bull 1977;33:283—8.

90. Ernst E., Resch K.L. Therapeutic interventions to lower plasma fibrinogen concentration. Eur Heart J 1995;16 Suppl A:47—53.

91. Pazzucconi F., Mannucci L., Mussoni L. et al. Bezafibrate lowers plasma lipids, fibrinogen and platelet aggregability in hypertriglyceridaemia. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:219-23.

92. Otto C., Pschiere V., Schwandt P., Richter W.O. Effect of gemfibrozil treatment on plasma fibrinogen levels in patients with familial hypertriglyceridaemia . Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5: 2:11.

93. De Maat M.P., Knopscheer H.C., Kastelein J.J., Kluft C. Modulation of plasma fibrinogen levels by ciprofibrate and gemfibrozil in primary hyperlipidaemia . Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5: 2-17.

94. Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C.et al. How do fibrates lower fibrinogen? The possible role of interleukin-6 suppression . Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5 :2-16.

95. Drouet L., Mazoyer E., Ripoll L., Dosquet C. Does the fall in plasma fibrinogen during ticlopidine treatment depend on the initial level? Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5 (2): 18.

96. Miller M., Hutchin G.M. Hemochromatosis, multiorgan hemosiderosis, and coronary artery disease. JAMA. 1994;272:231-233.

97. Salonen J.T., Nyyssonen K., Korpela H. et al. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men Circulation, 1992; 86: 803-811.

98. Danesh J., Appleby P. Coronary heart disease and iron status. Metaanalyses of prospective studies. Circulation 1999;99:852—4

99. Salonen J.T., Nyyssonen K., Salonen R. Body iron stores and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 1994;331:1159.

100. Morrison H.I., Semenciw R.M., Mao Y., Wigle D.T. Serum iron and risk of fatal acute myocardial infarction. Epidemiology. 1994;5:243-246.

101. Magnusson M.K., Sigfusson N., Sigvaldason H. et al. Low iron-binding capacity as a risk factor for myocardial infarction. Circulation. 1994;89:102-108.

102. Tuomainen T-P., Salonen R., Nyyssonen K., Salonen J.T. Cohort study of relation between donating blood and risk of myocardial infarction in 2682 men in eastern Finland. BMJ. 1997;314:793-794.

103. Baer D.M., Tekawa .IS., Hurley L.B. Iron stores are not associated with acute myocardial infarction. Circulation. 1994;89:2915-2918.

104. Sempos C.T., Looker A.C., Gillum R.F., Makuc D.M. Body iron stores and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 1994;330:1119-1124.

105. Liao Y., Cooper R.S., McGee D.L. Iron status and coronary heart disease: negative findings from the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am J Epidemiol. 1994;139:704-712.

106. Manttari M., Manninen V., Huttunen J.K. et al. Serum ferritin and ceruloplasmin as coronary risk factors. Eur Heart J. 1994;15:1599-1603.

107. Ascherio A., Willett W.C., Rimm E.B. et al. Dietary iron intake and risk of coronary disease among men. Circulation. 1994;89:969-974.

108. Reunanen A., Takkunen H., Knekt P. et al. Body iron stores, dietary iron intake and coronary heart disease mortality. J Intern Med. 1995;238:223-230.

109. Van Asperen I.A., Feskens EJ., Bowles C.H., Kromhout D. Body iron stores and mortality due to cancer and ischaemic heart disease: a 17-year follow-up study of elderly men and women. Int J Epidemiol. 1995;24:665-670.

110. Danesh J., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease. Meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998;279:1477-82,

111. Verhoef P., Hennekens C.H., Malinow M.R. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of ischemic stroke. Stroke 1994; 25: 1924 1930

112. Spieker L.E., Luscher T.F., Noll G. et al. Beyond traditional risk factors: homocysteine and atherosclerosis. Biochemistry, physiology and evidence from clinical trials. Heart Drug 2001; 1: 160 168

113. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997; 96: 2542 2544

114. Bellamy M.F., McDowell I.F., Ramsey M.W. et al. Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults. Circulation 1998; 98: 1848 1852

115. Насонов E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер. архив 2002; 74(5): 80 85

116. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100: 230 — 235

117. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. J.A.M.A. 2001; 286: 64 70

118. Покровская E.B., Ваулин H.A., Грацианский H.A. и соавт. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 1:7-18

119. Yildirir A., Tokgozoglu S.L., Haznedaroglu I. et al. Extent of coronary atherosclerosis and homocysteine affect endothelial markers. Angiology 2001; 52: 589-596

120. Tavares J.R., D'Almeida V., Diniz D.C. Analysis of plasma homocysteine levels in patients with unstable angina. Arq. Bras. Cardiol. 2002; 79: 161 — 172

121. Al-Obaidi M.K., Stubbs P.J., Collinson P. et al. Elevated homocysteine levels are associated with increased ischemic myocardial injury in acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 1217 1222

122. Omland Т., Samuelsson A., Hartford M. et al. Serum homocysteine concentration as an indicator of survival in patients with acute coronary syndromes. Arch. Intern. Med. 2000; 160:1834 1840

123. Stubbs P.J., Al-Obaidi M.K., Conroy R.M. et al. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2000; 102: 605 — 610

124. Al-Obaidi M.K., Stubbs P.J., Amersey R., Noble M.I. Acute and convalescent changes in plasma homocysteine concentrations in acute coronary syndromes. Heart 2001; 85: 380 384

125. Tuomainen T, Punnonen K, Nyyssonen K; Salonen J. Association Between Body Iron Stores and the Risk of Acute Myocardial Infarction in Men. Circulation. 1998;97:1461-1466.

126. Bozzini C., Girelli D., Tinazzi E. et al. Biochemical and Genetic Markers of Iron Status and the Risk of Coronary Artery Disease: An Angiography-based Study. Clinical Chemistry. 2002;48:622-628.

127. Grail A., Hancock B.W., Harrison P. Serum ferritin in normal individuals and in patients with malignant lymphoma and chronic renal failure measured with seven different commercial immunoassay techniques. J Clin Pathol 1982; 35: 1204-1212.

128. Milman N., Pedersen L. The serum ferritin concentration is a significant prognostic indicator of survival in primary lung cancer. Oncology reports, 2002; 9: 193-198.

129. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks. Ann Intern Med 1999; 130:933—7.

130. Duffy S. J., Biegelsen E. S., Holbrook M. et al. Iron Chelation Improves Endothelial Function in Patients With Coronary Artery Disease . Circulation. 2001;103:2799.