Профилактика перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Костькина, Яна Михайловна

• Костькина, Яна Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Костькина, Яна Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Гипергомоцистеинемия как фактор риска перинатальной патологии и осложненного течения беременности

(аналитический обзор)

1.1 Гипергомоцистеинемия как фактор риска сосудистых осложнений

1.2 Этиологические факторы гипергомоцистеинемии

1.3 Основные аспекты метаболизма и патогенетического воздействия гипергомоцистеинемии

1.4 Физиологические изменения уровня гомоцистеина при неосложненном течении беременности

1.5. Гипергомоцистеинемия как фактор риска осложненного течения беременности и перинатальной патологии

1.6. Коррекция уровня гомоцистеина в акушерской практике

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Объекты клинического наблюдения

2.2 Методы клинического наблюдения

2.3.Методы статистической обработки

Глава 3. Клиническая характеристика сравниваемых групп

3.1 Сравнительная характеристика женщин с пороками плода в анамнезе

и пациенток группы сравнения

3.2 Сравнительная характеристика женщин в клинических группах

в зависимости от режимов фолатной терапии

Глава 4. Распространенность гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае. Структура и частота пороков плода у женщин

с гипергомоцистеинемией

Глава 5. Значимость факторов риска наследственной и приобретенной гипергомоцистеинемии у женщин с пороками плода в анамнезе

Глава 6. Сравнительная характеристика течения и сходов беременности

у женщин с различными режимами фолатной терапии

6.1. Сравнительный анализ течения беременности у женщин

с гипергомоцистеинемией с различными режимами фолатной терапии

6.2. Клиническая характеристика детей, родившихся от матерей

с гипергомоцистеинемией с различными режимами фолатной терапии

6.3. Состояние детей первого года жизни, рожденных от матерей с

различными режимами фолатной терапии

6.4 Оценка эффективности проводимой фолатной терапии у женщин

в сравниваемых группах

Глава 7. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение А

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АП - артерия пуповины

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ВМК - внутриматочные контрацептивы

ВПР - врожденный порок развития плода

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГЦ - гомоцистеин

ДМ - допплерометрия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

КСК - кривые скоростей кровотока

КТГ - кардиотахография

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

ПП - плацентарная недостаточность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СДО - систоло-диастолическое отношение

СЗРП - синдром задержки развития плода

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ФПК - фетоплацентарный комплекс

РАІ-І - ингибитор активатора плазминогена I типа

у\УБ - фактор Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией»

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетие установлена важная роль повышенного уровня гомо-цистеина в развитии сосудистых нарушений и несосудистых расстройств (Воробьев А.И. и соавт.,2000; Кашежева А.3.,2000; Шевченко А.П. и соавт.,2002; Шмелева В.М и соавт.,2000; Aguirre Errasti С. et al., 2011; Herrmann W. et al., 2007; Lijfering W.et al., 2007; Sottilotta G. et al., 2010).

В акушерской практике гипергомоцистеинемию рассматривают не только как причину осложненного течения беременности, связанную с повреждением эндотелия и активацией микротромбообразования (плацентарной недостаточности, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты), но и как фактор эмбриотоксического воздействия (Бицадзе В.О., Макацария А.Д., 2007; Плоцкий А.Р. и соавт., 2009; Baydas G. et al., 2008; Carmona R.H. et al., 2005; Hernandez-Diaz S. et al., 2000; Watkins M.L. et al., 2001). По данным ряда авторов, гипергомоцистеинемия в 12-27,4% считается причиной возникновения дефектов нервной трубки среди всех случаев пороков развития центральной нервной системы (Baydas G. et al., 2008; Perez A.B. et al., 2003, Whitehead A.S.et al., 1995).

Проведенный метаанализ клинических исследований свидетельствует о связи гипергомоцистеинемии не только с дефектами нервной трубки, но и с аномалиями передней брюшной стенки, почек, диафрагмальной грыжей и множественными врожденными пороками (Van Mil N.H. et al., 2010). Отмечено повышение уровня гомоцистеина в плазме крови матери в случае обнаружения у плодов различных видов скелетных дисплазий и опухолей (крестцово-копчиковой тератомы, лим-фангиомы шеи), возникших в перинатальный период (Wald N., 2003).

В настоящее время основным мероприятием патогенетической профилактики осложнений беременности и перинатальной патологии определена фолатная терапия (Джобава Э.М. и соавт., 2007; Мондоева С.С. и соавт., 2009; Botto L.D. et al., 2005; Boushey, С. J. et al., 1995; Wald N. et al., 2003). Предложены пути реализации фолатной программы, однако до сих пор, по данным статистики, каждый год в мире рождается около 500 000 детей с пороками (Bower С. et al., 2007), ассо-

циированными с гипергомоцистеинемией. Кроме того, окончательно не решен вопрос о дозировке фолиевой кислоты, так как установлено, что доза до 400 мкг/сут снижает риск дефектов нервной трубки на 70%, а увеличение дозы до 5000 мкг снижает риск аномалий лишь до 80% (КгопепЬе^ в., 2009). До настоящего времени недостаточно данных, объясняющих, почему фолатная терапия не у всех снижает риск развития врожденного порока, обсуждается вопрос не только о её «дозозависимом» эффекте, но и о потенцировании её действия в сочетании с витаминами группы В и микроэлементами. В связи с недостаточностью сведений о факторах, повышающих риск реализации аномалий у женщин с гипергомоцистеинемией, особую актуальность представляет изучение значимости факторов риска гипергомоцистеинемии в формировании перинатальной патологии. Изучение эффективности различных режимов фолатной терапии позволяет определить наиболее оптимальные подходы к проведению патогенетической профилактики аномалий развития у плода и акушерских осложнений у женщин с гипергомоцистеинемией.

Целью работы является оптимизация мероприятий по профилактике перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией путем изучения факторов риска гипергомоцистеинемии и оценки эффективности различных режимов фолатной терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать распространенность гипергомоцистеинемии среди беременных, структуру и частоту пороков развития плода у женщин с повышенным уровнем гомоцистеина в Алтайском крае за пятилетний период.

2. Оценить значимость факторов риска наследственной и приобретенной гипергомоцистеинемии у женщин с пороками плода в анамнезе.

3. Провести сравнительную характеристику течения и исходов беременности у женщин с гипергомоцистеинемией с различными режимами фолатной терапии.

4. Изучить состояние новорожденных и детей первого года жизни, матери которых получали фолатную терапию в зависимости от сроков её проведения и длительности.

5. Оптимизировать подходы к проведению фолатной терапии с учетом начала ее проведения, дозировки фолатов и витаминного комплекса.

Научная новизна исследования

Впервые установлена распространенность гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае. Изучена структура пороков развития плода у женщин с гипергомоцистеинемией за пятилетний период, рассчитана значимость факторов риска наследственной и приобретенной форм гипергомоцистеинемии. Доказаны различия в течении беременности и исходов в зависимости от начала проведения фолатной терапии.

Практическая значимость работы

Изучение частоты гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае, факторов риска её наследственной и приобретенной форм и установление различных исходов для матери и плода в зависимости от режима фолатной терапии позволяет:

а) формировать группы риска на прегравидарном этапе;

б) обосновать оптимальные протоколы и сроки проведения фолатной терапии для снижения частоты неблагоприятных исходов для матери и плода.

На основании полученных данных разработаны методические рекомендации для практических врачей по подбору групп риска врожденной и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и проведению оптимальной схемы фолатной терапии с учетом дозы и её начала.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия у беременных в Алтайском крае встречается в 14,1% случаев, что превышает частоту ее в популяции в 2,8 раз.

2. Фолатная терапия, проводимая у беременных с гипергомоцистеинемией со времени взятия на диспансерный учет, не исключает развитие врожденного порока плода.

3. Изучение значимости факторов риска наследственной и приобретенной гипергомоцистеинемии позволяет формировать группы риска и диагностировать гипергомоцистеинемию на этапе прегравидарной подготовки, что повышает воз-

можности профилактики врожденного порока развития плода и осложненного течения беременности.

4. Оптимальным режимом профилактики является фолатная терапия в сочетании с витаминами группы В, проводимая с прегравидарного этапа.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2010, 2011, 2012), на итоговой научно-практической конференции научного общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2010, 2011), на Международной научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины» (Кемерово, 2011), на Международной Пироговской научно-практической конференции студентов и молодых ученых Российского национального исследовательского медицинский университета имени. Н.И. Пирогова (Москва, 2011, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2 и кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Алтайского государственного медицинского университета, 2012.

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты внедрены в работу женской консультации Родильного дома №1 города Барнаула, консультативно-диагностического отделения Перинатального центра (клинического) Алтайского края. Используются в учебном процессе и научной работе кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Алтайского государственного медицинского университета.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых Минобрнауки России для публикаций материалов кандидатской диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 215 источников (из них 63 отечественных и 152 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 8 рисунками.

Личный вклад автора

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.

Исследование одобрено на заседании комитета по этике Алтайского государственного медицинского университета (протокол № 11 от 25.12.2009).

ГЛАВА 1. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ КАК ФАКТОР РИСКА ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (аналитический обзор литературы)

1.1. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сосудистых осложнений

Первые данные о гомоцистеине появились в 1932 году, когда доктор Butz и du Vigneaud в 1932 году описали нарушение обмена метионина у детей, которое проявлялось появлением в моче гомоцистеина (гомоцистеинурия), который в норме не определяется. В 1962 году в свет вышла публикация Carlson и соавторов, где впервые был описан синдром гомоцистеинурии, связанный с дефицитом фермента цистатионинсинтазы. При этом заболевании отмечали умственную отсталость, деформацию костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечнососудистые заболевания и очень высокую частоту тромбоэмболий. В 1964 г. были опубликованы гистологические находки при гомоцистинурии, описаны различные поражения сосудистой стенки и тромбозов при этом состоянии. В том же году Mudd определили возможную причину развития гомоцистинурии в наличии дефекта гена, кодирующего фермент цистатион-Р-синтазу (CBS) и приводящего к отсутствию или снижению активности фермента. В дальнейшем многие ученые подтвердили данное положение (Баркаган З.С., 2002; Ефимов B.C., 1999; Наумов A.B.,2007; Aguirre Errasti С. et al., 2009; Bao L.M. et al., 1998; Herrmann W. et al., 2007).

Kilmer S. McCully углубленно изучая данную проблему, обнаружил связь ги-пергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Другими исследователями была отмечена связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца (Herzlich W. et al., 1996; Kirke P.N. et al., 1993; Kolling J. et al., 2011).

В 1969 году Barber и Spaeth была предложена схема лечения, приводящая к снижению уровня гомоцистеина в крови. Пациентам с гипергомоцистеинемией был рекомендован прием пиридоксина (250 - 500 мг/ сут), при этом около половины больных оказались чувствительными к данной терапии. Дополнительно для усиления эффекта лечения рекомендовалось вводить фолаты, чтобы ускорить процессы реметилирования, происходящие в почках (Hoffbrand A.V. et al., 2001; Lamarre S.G. et al., 2012; Lonn E. et al., 2006; Malinov M.R. et al., 1998; Ma-linowska J. et al., 2010).

По результатам работ многих исследователей гипергомоцистеинемия была определена как независимый фактор риска сосудистой патологии (Boushey C.J. et al., 1995; Durand P. et al., 2001; Erol A. et al., 2007; Graham I.M. et al., 1997; Harker L.A. et al., 1974; Kang S.S. et al., 1992).

Установлено, что риск развития инфаркта миокарда при гипергомоцистеинемии увеличивается в 3-4 раза, церебрального инсульта - в 4-6 раз, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей - более чем в 5 раз, сочетанного тромбоза артерий и вен - в 15 раз, а риск повторного тромбоза при повышенном уровне гомоцистеина в крови возрастает в 5 раз (Шмелева В.М., 2002; Ray J.G.,1998; Brown K.S.,2003; Faria-Neto J.R.,2006).

Установлено, что до 10% населения имеет умеренную гипергомоцистеинемию, приблизительно 1,0% - среднюю и 0,02% - тяжелую. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови для практически здоровых лиц составил -8,5-11,0 мкмоль/л, повышение уровня гомоцистена от 11,1 до 15 мкмоль/л расценивается как легкая степень, от 15,1 до 20 мкмоль/л - как средняя степень и более 20,1 мкмоль/л - как тяжелая степень гипергомоцистеинемии (Green R. et al., 2005; Peyrin-Biroulet L. et al., 2007).

1.2. Этиологические факторы гипергомоцистеинемии

В научной литературе гипергомоцистеинемию рассматривают как мультифак-торный процесс с вовлечением различных аспектов его метаболизма, поэтому причины, ведущие к нарушению его обмена и развитию гипергомоцистеинемии, разнообразны (Баркаган 3. С., Костюченко Г. И., 2002; Green R. et al., 2005; Lijfering W. M. et al., 2007; Matthews R. G. et al., 2007; Zhou J. et al., 2008).

Прежде всего, выделяют генетическую форму гипергомоцистеинемии, обусловленную полиморфными вариантами ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (Herrmann et al., 2007). Одной из наиболее значимых мутаций, предрасполагающих к гипергомоцистеинемии, определен гомозиготный вариант TT полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), особенно в сочетании с низким уровнем фолатов (Matthews R..G. et al., 2007; Hermann W. et al., 2007; Perez A.B. et al., 2003; Wenstrom K.D. et al., 2000; Whitehead A.S. et al., 1995). К настоящему времени в гене описано более 100 SNPs (single nucleotide polymorphism), из которых только 16 приводят к аминокислотной замене в первичной структуре белка. Но в различных исследованиях подтверждено воздействие на каталитическую активность энзима только двух мутаций гена MTHFR-C677T и А1298С, функциональное влияние других полиморфных вариантов, если оно имеется, пока изучено мало (Bosco P. et al., 2003; Hobbs С.А. et al., 2006). Гомозиготы по аллелю 677Т встречаются в популяции в 9,3% случаев, активность фермента снижается до 30%, частота гетерозиготной формы в популяции - 40 -72%, а активность фермента снижается до 65% от обычного уровня (Finkelstein J.D. et al., 2007). Другим известным полиморфным вариантом гена MTHFR является точечная мутация А1298С, при гомозиготной форме которого отмечается снижение каталитической активности метилентетрагидрофолатредуктазы до 60% от нормы (Steegers-Theunissen R.P. et al., 1995; Cikot R.J et al., 2001; Cheng J. et al., 2005; Sot-tilota G. et al., 2010). Также значим полиморфный вариант гена фермента транс-сульфурирования - цистатион- ß-синтазы, нарушающий активность фермента, ко-

торый встречается в популяции в 30-44%случаев (Bao L.M. et al., 1998; Chien S. et al., 2007; Chmurzynska A.; Malinowska A.M. et al., 2011).

В работах, посвященных факторам риска формирования гипергомоцистеине-мии, значительную роль отводят пищевому фактору (Хорошилов И.Е., 2001; Ших Е.В., 2004; de Bree A. et al., 2001). Алиментарный дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В определен как основная причина нарушения метаболизма гомоцистеина (Remacha A. F. et al., 2002). Актуален этот фактор и по данным результатов исследования фактического питания беременных женщин в России, проведенного в 2000-2003 годах, при котором были выявлены нарушения нутри-тивного статуса в 100% случаев, в том числе и выраженный дефицит фолиевой кислоты, витаминов группы В на 49-76% по сравнению с рекомендуемыми для беременных нормами (Давидюк В.И., 2005; Намазова Л.С., 2005; Ребров В.Г., 2003; Спи-речев В.Б., 2001, 2003). Исследователи связывают этот факт с недостаточным употреблением беременными женщинами фруктов, овощей, злаковых культур, молочных продуктов и печени (Гаппаров М.М., 1999; Коденцова В.М., 2002; Хорошилов И.Е., 2003; Василенко И.Я., Василенко О.И., 2006; ТютюнникВ.Л., Якунина Н.А., 2006; Brattstrom C.J. et al., 1996; Daly S.et al., 2006).

Среди факторов, предрасполагающих к формированию гипергомоцистеине-мии, нельзя не отметить прием препаратов, влияющих на различные этапы метаболизма гомоцистеина. Мощным антифолатным действием обладают цитостатики, снижающие активности фермента дигидрофолат-редуктазы, при этом накапливаются невосстановленные фолаты и снижается доступность тетрагидрофолата (Кажешева А.З., Ефимова B.C. и соавт., 2001; Engbersen A.M., Franken D.G.,1995). Прием противоэпилептических средств (фенитоина и карбамазепина) приводит к снижению концентрации фолиевой кислоты в клетках печени и ингибирует процесс полиглютаминирования (Alobaidi М.К. et al., 2000; Remacha A.F. et al., 2002; Detich N. et al., 2003) Метилксантины и антагонисты Н2-рецепторов вызывают нарушение процесса реабсорбции кобаламина и фолатов, что приводит к снижению концентрации витаминов В12 и фолиевой кислоты (Afman L.A. et al, 2001; Boushey C.J., Celermajer D. S. et al., 1992).

Использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) также приводит к повышению уровня гомоцистеина. Зарубежными авторами ранее было показано, что при приеме КОК может существенно (на 30%) снижаться содержание в организме фолиевой кислоты, витаминов В12иВ6и нарушаться метаболизм фолатов (Carmel R., 2001; Nooij L.S. et al., 2011). При этом протромботическим эффектом в данной ситуации обладают не только высокодозированные KOK I поколения, но и низкодозированные KOK II и III поколений (Van der Mooren MJ. et al., 1997).

Повышению уровня гомоцистеина способствуют также курение, злоупотребление алкоголем и кофе. Bleich S. в 2006 году установил у пациентов с алкогольной зависимостью повышение уровня гомоцистеина на 20,3 мкмоль/л. В исследовании методом случайной выборки с участием 3025 взрослых в возрасте от 20 до 65 лет Bree А отмечал, что потребление большого количества кофе является мощным фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина в крови. Кроме того, он установил, что у выпивающих более 6 чашек кофе в день уровень гомоцистеина повышается на 2-3 мкмоль/л (на 20-30 % выше нормы), по сравнению с теми, кто не употребляет кофе (Bree А., 2001). Bree А. предполагал, что негативное действие кофеина на уровень аминокислоты связано с изменением функции почек и со снижением функциональной активности витамина В6. Выкуривание пачки сигарет в день (это около 20 сигарет) приводит к увеличению концентрации гомоцистеина на 20 % выше нормы, причем этот эффект наиболее выражен у женщин (Toole J.F. et al., 2004).

По мнению большинства исследователей, важное место в структуре предрасполагающих факторов развития гипергомоцистеинемии уделяется наличию соматической патологии. Одной из ключевых причин гипергомоцистеинемии считают хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, га-стродуоденит, сопровождающийся синдромом мальабсорбции), приводящие к нарушению всасывания фолатов и витаминов в кишечнике (Bakker R.S. et al., 1997; Basu Т.К. et al., 1997; Peyiin-Biroulet L., 2007). Повышение уровня гомоцистеина при заболеваниях почек (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит) связано с нарушени-

ем его обмена в клетках канальцев и снижением его экскреции (Bostom A.G., 1997; Moustapha A. et al., 1998; Zhou J. et al., 2008; Sottilota G. et al., 2010).

Повышение значений гомоцистеина при сахарном диабете обусловлено повышением концентрации креатинина, макроальбуминурией, гиперфильтацией в гломерулах клубочка и метаболическим эффектом высоких доз инсулина (Джоба-ва Э.М., 2009; Audelin М.С. et al., 2001; Hoogeveen Е.К. et al., 2000; Pavia С., 2000; Robinson К. et al, 1996). Отмечают также умеренное повышение уровня гомоцистеина у больных с гипотиреозом, что обусловлено влиянием тиреоидных гормонов на рибофлавин и функцию фолатов, а также снижением функции почек у больных с гипотиреозом (Atabek М.Е., et al., 2003; Diekman M.J. et al., 2001; Hak A.E., et al., 2000).

В научной литературе описаны случаи повышения уровня гомоцистеина при различных заболеваниях: карциноме молочной железы, яичников и поджелудочной железы, псориазе, то есть при тех заболеваниях, при которых увеличивается количество пролиферирующих клеток, экспортирующих повышенное количество гомоцистеина. Эти клетки захватывают метионин, необходимый для синтеза белков, в том числе S-аденозилметионина. В процессе метилирования образуется S-аденозилгомоцистеин, равновесие в клетке смещается в его сторону, и для поддержания концентрации S-аденозилгомоцистеина на должном уровне происходит экспорт гомоцистеина в плазму (Christodoulacos G.E., et al., 2004; Kovalenko T.F. et al., 2006; Gatt A., Makris A., et al., 2007; Malerba M., Gisondi P. et al., 2006; Peyrin-Biroulet L. et al., 2007).

Имеют значение и демографические факторы, пол и возраст: гомоцистеин выше на 1-2 мкмоль/л у мужчин (особенно с выраженной мышечной массой) и у людей старших возрастных групп (Шевченко О. П. и соавт., 2002; Янушко Т.В., 2008; Heier М den, Kang S.S. et al., 1992; Boushey C. J. et al., 1995; Morrison H. L. et al., 1996; Van der Mooren M. J. et al., 1997; Karakurt L. et al., 2003; Mendez-Gonzalez J. et al., 2010; Durga J. et al., 2011).

1.3. Основные аспекты метаболизма и патогенетического воздействия

гипергомоцистеинемии

По данным современных исследователей, гомоцистеин определяется как природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках, источником которой служит метионин. Метионин является одной из восьми незаменимых аминокислот организма, получаемых с пищей (Воробьев А.И., Буевич Е.И., 2000; Ефимов B.C., 1999; Hobbs С.A. et al., 2005; van Mil N.H. et al., 2010; Welch G. et al., 1997). Метаболизм гомоцистеина протекает с участием ряда ферментов, ключевыми из которых являются метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и циста-тион~р-синтетаза (ЦВС). Помимо ферментов важную роль в обмене гомоцистеина играют витамины В6, В12 и фолиевая кислота, являющиеся кофакторами данных ферментов (Костюченко Г.И., 2004; Момот А.П., 2006; Finkelstein J.D. et al., 2007; Lamarre S.G. et al., 2012).

В патогенетическом действии гомоцистеина выделяют следующие механизмы: воздействие на сосудистую стенку, что приводит к нарушению нормального про-коагулянтно-антикоагулянтного баланса, снижение фибринолитической активности крови (Lentz S.R.et al.,2002; Ebbesen L.S. et al., 2005; Sauls D.L., 2006; Mali-novskay et al., 2010).

Другим эффектом гомоцистеина является его влияние на липопротеин а (Лпа), содержащий аполипопротеин (а), который, в свою очередь, генетически связан с плазминогеном в 6 хромосоме. Лпа участвует в фибринолизе, связываясь с фибрином вместо фибриногена, благодаря своему сходству с IV доменом плазмино-гена. В результате происходит нарушение процессов лизиса тромба (den Heier M. et al., 1996; Eldibany M.M., et al., 2007; Herrmann W. et al., 2006).

В литературе имеются сведения о том, что гомоцистеин стимулирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, это объясняется тем, что он активно вмешивается в метаболизм арахидоновой кислоты, что приводит к повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, вследствие увеличения высвобождения тромбоксана А2 в тромбоцитах, подавления синтеза простоциклина в эндотелиоцитах, увеличения

на эндотелии фактора фон Виллебранда (vWF), а также повышения чувствительности к АДФ и тромбину (Becker А. et al., 2000; Hofmann М.А. et al., 1998; Tsai J.C. et al., 1994).

Необходимо отметить, что ряд изменений, происходящих в системе гемостаза при гипергомоцистеинемии, имеют в своей основе окислительно-восстановительные реакции, запускаемые гомоцистеином. «Окислительный стресс» в эндотелии выражается потерей АТФ, разрушением ДНК, активацией поли (АДФ - рибоза) - полимеразы, окислением глутатиона и перекисным окислением липидов. Гомоцистеин также способен непосредственно нарушать синтез NO путем снижения экскреции эндотелиальной NO-синтазы или в результате непосредственного нарушения N0 в процессе перекисного окисления липидов (Петрищев H.H., 2003; Becker А. et al., 2000; Bonaa К.Н. et al., 2006; Erol A. et al., 2007; Hubmacher D. et al., 2005; Koz S.T. et al., 2010).

1.4. Физиологические изменения уровня гомоцистеина при неосложненном течении беременности

Наименьшие показатели гомоцистеина у беременных установлены во II и III триместрах (4-3 мкмоль/л), что обусловлено физиологической гемодилюцией, снижением уровня альбуминов, которые являются основным транспортным белком гомоцистеина, и активацией клубочковой фильтрации почек (Cikot R.J.et al, 2001).

Средние уровни концентрации гомоцистеина по триместрам следующие: в I триместре - 5,6 мкмоль/л (3,9-7,3 мкмоль/л), во II - 4,3 мкмоль/л (3,5-5,3 мкмоль/л), в III триместре- 5,5 мкмоль/л (3,7-7,3 мкмоль/л). В группе небеременных женщин - 8,2 мкмоль/л (7,9-9,8 мкмоль/л) (Walker М. С., 1999).

Большое внимание уделяется влиянию уровня гормонов на концентрацию гомоцистеина в период беременности. Была установлена положительная корреляция

между значениями гомоцистеина и уровнем прогестерона, а также отрицательная корреляция с концентрацией эстриола у беременных, что обусловлено влиянием эстрогенов на активность ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, в частности в процессе реметилирования (Наумов A.B., 2007, Плоцкий А.Р., 2007, 2009). Но при добавлении к ним гестагенов происходит значительное снижение эффекта эстрогенов. Было выявлено, что снижение уровня гомоцистеина у беременных в I и II триместрах беременности связано с эффектом взаимоотношений эстрогена и прогестерона (Плоцкий А.Р., 2009).

Таким образом, физиологически протекающая беременность сопровождается снижением концентрации гомоцистеина более чем на 50%, что обусловлено рядом факторов: повышением объема циркулирующей крови, гемодилюцией, изменениями гормонального профиля беременных - взаимотношение эстроген/прогестерона, повышением скорости клубочковой фильтрации, что снижает риск нарушений микроциркуляции и создает условия для оптимального плацентарного кровообращения.

1.5. Гипергомоцистеинемия как фактор риска осложненного течения беременности и перинатальной патологии

Вероятность сосудистых событий при беременности повышается вследствие перестройки системы гемостаза, постепенного нарастания гемостатического потенциала со снижением антикоагулянтных и фибринолитических свойств крови (Серов В.Н., Макацария А.Д., 1987; Макацария А.Д.,2001; Соо1шап ег а1., 2006). Поэтому гипергомоцистеинемию необходимо рассматривать как дополнительный фактор риска тромботических осложнений при беременности (Озолиня Л.А.,1999; Савельева Г.М.,2000; Гузов И.И.,2004; Мондоева С.С., 2009; Рюсапо М.Б. ег а1., 2000; Коуас М. еГ а!., 2010).

Роль гомоцистеина в формировании акушерских осложнений заключается в повреждении эндотелия эндометриальных сосудов, так как гомоцистеин усиливает его адгезивные свойства и способствует повышению проницаемости сосудистой стенки (Доброхотова Ю.Э., 2004; Зайнулина М.С., 2005; Калашникова Е.А., 2005; Макацария А.Д., 2005). Все это приводит к неадекватной васкуляризации экстраэмбриональных структур, ответственных за трофику эмбриона на ранних стадиях развития, тем самым формируется патология плацентации и фетоплацен-тарного кровообращения и, как следствие, хроническая гипоксия и страдание плода (Сухих Г.Т., 2001; Мурашко JI.E., Ахмедова Ф.С., 2002; Бескоровайная Т.С., 2005; Lopez-Quesada Е. et al., 2003; Fernandez М. et al., 2005; Daly S., 2005). У женщин с гипергомоцистеинемией беременность в 3 раза чаще сопровождается осложнениями, что обусловлено нарушением полноценной инвазии трофобласта и патологией плацентации (Steegers-Theunissen R.P., 2004). Группа британских ученых, проанализировав 25 клинических исследований с участием 3600 женщин, установила высокую частоту гестоза и преэклампсии у беременных с гипергомоцистеинемией (Mignini L.E., Latthe P.M., 2005). Также была отмечена положительная корреляция между степенью гипергомоцистеинемии и тяжестью гестоза (Макацария А.Д.,2006). Приводятся данные о том, что у пациенток с ранними и поздними выкидышами гипергомоцистеинемия является одной из главных форм тромбофилических расстройств и встречается соответственно у 50% и 35% обследованных пациенток, среди беременных с гестозами у 62,5%, при ПОНРП и острых сосудистых нарушениях у 83,3% (Бицадзе В.О., Белобородова Е.В., 2005).

В последнее десятилетие широко обсуждается роль гипергомоцистеинемии в формировании врожденных аномалий плода, установлена связь гипергомоцистеинемии с дефектами нервной трубки, аномалиями передней брюшной стенки (омфа-лоцеле, гастрошизис) и почек (поликистоз, гипоплазия), хромосомными аномалиями, шейной гигромой, диафрагмальной грыжей и множественными врожденными аномалиями. (Плоцкий А.Р., 2007; Hernandez-Diaz S., 2000; Latacha K.S., 2005; Li D., 2005; Mooij P.N.M. et al., 1996; Obwegeser R. et al.,1999;UnfriedG.et al., 2002; Van Mil N.H. et al., 2010). Отмечено также повышение уровня гомоцистеина в

плазме крови матери в случае обнаружения у плодов различных видов скелетных дисплазий и опухолей (крестцово-копчиковой тератомы, лимфангиомы шеи), возникших в перинатальный период (Плоцкий А.Р., 2007; Hunter A.G. et al., 2000).

Многие исследователи (Bosco P. et al., 2003; Noll C. et al., 2009) указывают на повышение значений гомоцистеина в плазме крови матери при рождении ребенка с синдромом Дауна, объясняя это неадекватным метилирование ДНК, что приводит к нарушению сегрегации хромосом во время мейоза. Нарушение обмена гомоцистеина при синдроме Дауна связано с тем, что ген цистатион-Р-синтазы, фермента, катализирующего процесс транссульфурирования, находится на 21-й хромосоме. При синдроме Дауна имеет место гиперэкспрессия этого гена, приводящая к активности транссульфурирования (Baydas G. et al., 2008; Progribna M. et al., 2001; Rosenblatt D.S. et al., 1999; Scala I. et al., 2006; Tamura T. et al., 2006), что объясняет более низкий уровень гомоцистеина у самих пациентов с синдромом Дауна, так как имеется три копии фермента цистатион-Р-синтазы, обеспечивающих активную транссульфурацию гомоцистеина.

Повышенный уровень гомоцистеина был выявлен при шейной гигроме, которая в 70 % случаев ассоциируется с патологией хромосомного аппарата (синдром Тернера, трисомия по 21,18, 13-й паре хромосом, мозаицизм), что тоже объясняется нарушением процесса метилирования генов, то есть эпигенетическими нарушениями (Плоцкий А.Р., 2007). Основным механизмом эпигенетической регуляции является метилирование ДНК и гистонов. Установлено, что гомоцистеин либо непосредственно, либо вследствие накопления SAH подавляет активность ДНК-метилтрансферазы и тем самым влияет на эпигенез (Weingarter J. et al., 2007; Wenstrom K.D. et al., 2000).

В работах, посвященных изучению нарушений обмена гомоцистеина в организме матери при формировании пороков развития костной системы у плода, сообщается о развитии терминальных дефектов конечностей и изолированной косолапости (Wald N. et al., 2003). Ряд исследователей (Verkleij-Hagoort A., Verlinde М et al., 2006) связывают пренатальную гипергомоцистеинемию с формированием

врожденных пороков сердца, в частности с нарушением процесса реметилирова-ния (Verkleij-Hagoort A.C.et al., 2006).

Первостепенное значение в литературе уделяется роли гипергомоцистеинеми в формировании дефектов нервной трубки (ДНТ) (Czeizel А.Е. et al., 1992; Botto L.D. et al., 2005; Brouns M.R. et al., 2005). По данным ряда авторов гомоцистеин считается причиной возникновения пороков нервной трубки в 12-27,4% случаев среди всех пороков развития ЦНС (de Bree A. et al., 2001). Ежегодно частота выявления ДНТ в России составляет 0,45 %; смертность вследствие ДНТ - 300 новорожденных (2 % общей детской смертности). В США регистрируется 1 случай ДНТ на 1000 беременностей, при этом 4000 беременностей в год прерываются, включая самопроизвольный выкидыш и искусственный аборт, из-за нарушений развития ЦНС плода. Частота возникновения ДНТ варьируется от 2 на 1000 новорожденных в Мексике и Ирландии до 0,2 на 1000 таковых в Финляндии и Японии, а частота рецидивов при последующих беременностях составляет 2 % (Durga J.et al., 2007; Ebbesen L.S. et al., 2005).

Впервые дефекты нервной трубки были описаны ещё древними египтянами в 1641 г. Одним из основых факторов риска дефектов нервной трубки многие исследователи считают алиментарный дефицит (Eskes Т.К. et al., 2001; Groenen P.M. et al., 2004; Nachmany A. et al., 2006). Повышается риск формирования пороков нервной трубки у матерей - подростков и у женщин с тремя и более беременностями в анамнезе (Nachmany А., 2006). Первый факт можно объяснить дефицитом фолатов во время интенсивного роста подросткового организма, а второй дефицитом фолатов во время повторных беременностей (Oleary V.B. et al.,2005., Owen T.J. et al., 2000).

Развитие нервной системы происходит в процессе нейруляции из первичной невральной пластинки, которая в свою очередь формируется из дорсальной эктодермы. К 16-му дню развития зародыша происходит инвагинация, приводящая к образованию медуллярной бороздки. На 21 день гестации последняя начинает закрываться сначала в средних отделах эмбриона, затем рострально и каудально. Ростральное отверстие передней нейропоры закрывается на 24-й день, а каудаль-

ная нейропора, соответствующая поясничному отделу, закрывается на 28-й день (Бадалян Л.О., 1984; Маркус Э.М., 2009).

В большинстве случаев ДНТ возникают в результате нарушения закрытия концов нервной трубки или их повторного открытия, причиной этого является нарушение процессов метилирования сократительных белков в клетках нервного эпителия, возникающее при гипергомоцистеинемии, а также ингибирующее воздействие гомоци-стеина на активные миофиламенты (Afman L.A. et al., 2001; Baydas G. et al., 2008). Оксидативный стресс и нарушение биодоступности оксида азота, возникающие при гипергомоцистеинемии, также играют роль в формировании пороков нервной трубки. Ингибирование NO-синтазы приводит к снижению активности метионин-синтазы, ответственной за реметилирование гомоцистеина (Brouns M.R. et al., 2005, Carmona R.H. et al., 2005). Нарушение продукции оксида азота ведет также к неадекватной васкуляризации экстраэмбриональных структур, ответственных за трофику эмбриона на ранних стадиях развития, в частности имеет место подавление сосудистого эндотелиального фактора роста (Put van der N.M.J, et al., 1996; Smithells R.W. et al., 1980).

При нарушении процессов формирования нервной трубки в зависимости от места появления дефекта образуется либо анэнцефалия, цефалоцеле, либо spina bifida (Бадалян Л.О., 1984).

Среди наследственных особенностей можно выделить половые и этнические различия, повышенную степень конкордантности у монозиготных близнецов, мутации генов, преимущественно, полиморфизм генов ферментов фолатного цикла, который сопровождается нарушением метаболизма гомоцистеина. Необходимо учитывать рождение детей с ДНТ в анамнезе и наследственном анамнезе (Прибушеня О.В., 2006; Tamura Т. et al., 2006; Van der Put M.N. et al., 2001).

Повышать риск появления ДНТ могут лекарственные средства, нарушающие обмен фолатов (триметоприм, сульфасалазин, карбамазепин, фенитоин, вальпрое-вая кислота и другие противосудорожные средства), злоупотребление алкоголем, метанол (Smithells R.W. et al., 1980; Wenstrom K.D. et al., 2000; Yang Q. et al., 2006). Также риск развития дефектов нервной трубки выше у женщин после длительного

приема оральных контрацептивов (Nachmany A. et al., 2006; Smolders R.G. et al., 2005). Имеется ряд заболеваний (патология ЖКТ, почек, сахарный диабет и др), которые связаны с нарушением метаболизма гомоцистеина и коферментов фолат-ного цикла. Важное значение имеет алиментарный фактор - несбалансированное питание (дефицит фолатов и витаминов группы В) (Czeizel A.E.et al.,1992; Hobbs C.A. et al., 2005).

Таким образом, гипергомоцистеинемия у беременных ассоциируется с возрастанием частоты невынашивания и осложненного течения беременности, формированием аномалий развития у плода.

1.6. Коррекция уровня гомоцистеина в акушерской практике

По мнению специалистов, у большей части населения России имеется хронический дефицит витаминов, включая фолаты и витамины группы В (Василенко И.Я., 2006). Это актуально для стран и регионов с холодным климатом, к которым относится Россия и, особенно, Сибирь (Гимадиев М.М., 1998; Спиричев В.Б., 2003;Хорошилов И.Е., 2001, 2003). Основными источниками фолиевой кислоты являются салат, шпинат, капуста, зеленый лук, зеленый горошек, фасоль, соя, свекла, морковь, томаты, мука грубого помола и хлебобулочные изделия из этой муки, некоторые крупы (гречневая, овсяная, пшено), дрожжи. Из продуктов животного происхождения богаты фолиевой кислотой печень, почки, творог, сыр, икра, яичный желток (Емельянова Т.П., 2001). Но с пищей в организм поступает недостаточное количество фолиевой кислоты, так как она легко разрушается при любой термической кулинарной обработке, консервировании, обдирке зерна. Кроме того, ускоренные технологии выращивания листовых овощей не позволяют растениям накапливать фолиевую кислоту в достаточной мере (Маталыгин О.А., 2010). В значительной степени развитию гиповитаминоза фолиевой кислоты способствует также широкое использование в питании рафинированных продуктов, лишенных витами-

нов (рафинированные масло и сахар, мука тонкого помола и др.) (Смирнова М.И., 1974; Емельянова Т.П., 2001; Давидюк В.И., 2005; Маталыгина О.А., 2010). Максимально с продуктами питания ежедневно может поступать до 300 мкг фолиевой кислоты, но, как показывают исследования (Давидюк В.И., 2005), этого недостаточно, и доза фолиевой кислоты должна быть минимум в 3 раза выше, чтобы нормализовать уровень гомоцистеина и, следовательно, минимизировать сосудистый и иной риск (Бицадзе В.О., 2007).

Соответственно, потребление продуктов, богатых фолиевой кислотой, витаминами В6 и В12, для профилактики гипергомоцистеинемии целесообразно только при нормальном содержании гомоцистеина в крови. При имеющейся гипергомоцистеинемии необходима фармакологическая коррекция (Ших Е.В., 2004; Botto L.D. et al., 2005).

В США в 1993 году было принято постановление правительства о насыщении злаковых продуктов фолиевой кислотой, которое действует с 1998 г. (Folsom A.R. et al., 1999; Hobbs C.A. et al., 2005). Продемонстрированы основные результаты обязательной фортификации злаковых продуктов. Проанализирована частота встречаемости перинатальной патологии за 1993-1997 годы и последующий пятилетний период фортификации (1998-2002), в результате насыщения злаковых продуктов фолиевой кислотой произошло снижение частоты расщелин позвоночника на 21%, анэнцефалии на 20%, терминальных дефектов конечностей на 4% (James М. et al., 2006).

При всем многообразии проявлений патогенетическая профилактика и лечение гипергомоцистеинемии различного генеза подразумевает назначение препаратов фолиевой кислоты. Исходя из аспектов метаболизма гомоцистеина и основных моментов патогенеза, для снижения уровня гомоцистеина в крови также целесообразно применять комплекс витаминов группы В (витамины В6 и В12) (Herzlich B.C. et al., 1996).

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR) (Kovalenko T.F., 2006). Прием препаратов фолиевой кислоты с целью снижения гомоцистеина в крови впер-

вые в 1988 году обосновал Ь. ВгаНШот, который доказал, что высокие дозы фола-тов способны устранять гипергомоцистеинемию (ВгаН^огт Ь., 1996).

В настоящее время принято считать оптимальным назначением для коррекции гипергомоцистеинемии комплекса витаминов, в который входит фолиевая кислота, витамины группы В (Тютюнник В.Л., 2000; Хорошилов И.Е., 2001). При приеме подобного комплекса на долю фолиевой кислоты приходится приблизительно 80 % терапевтического эффекта, связанного со снижением уровня гомоцистеина.

Фолиевая кислота является важным коферментом ряда метаболических реакций, вовлеченных в биосинтез белка. Она необходима также для нормального созревания эритроцитов, синтеза нуклеиновых кислот и регуляции клеточного деления. При приеме внутрь фолиевая кислота соединяется в желудке с внутренним фактором Кастла (специфическим гликопротеином), хорошо и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, почти полностью связывается с белками плазмы. Депонируется и метаболизируется в печени с образованием тетрагидро-фолиевой кислоты. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту, грудное молоко. Максимальная концентрация достигается через 30-60 мин (Спи-ричев В.Б., 2003; Хорошилов И.Е., 2001).

Интоксикации вследствие приема больших доз фолиевой кислоты в литературе не описаны. Но избыток синтетической фолиевой кислоты приводит к частичному блокированию метаболизма эндогенных фолатов и ингибированию ферментов фолатного цикла. Например, дигидрофолат, образующийся из синтетической фолиевой кислоты, является сильным ингибитором фермента метилентетрагидрофо-лат редуктазы, опосредующего взаимопревращение метилтетрагидрофолата и ме-тилентетрагилрофолата. Ингибирование этого фермента имеет эффект, биохимически схожий с эффектом полиморфизма 677 С/Т в гене МТНРЯ, соответствующего термолабильной форме фермента. Тем самым снижается интенсивность биотрансформаций в цикле фолатов (Давидюк В.И., 2005; Коденцева В.М., 2002).

Ряд клинических испытаний показал, что избыток синтетической фолиевой кислоты может увеличивать риск развития онкологических заболеваний. Потребление высоких доз синтетической фолиевой кислоты 1000 мкг/сут было ассоцииро-

вано с увеличением на 67 % риска прогрессирующих колоректальных аденом и на 20% рака молочной железы (Gatt А. et al., 2007).

Рекомендуемые суточные дозы фолиевой кислоты для взрослых людей составляют 200 - 400 мкг, хотя окончательно вопрос о дозах фолиевой кислоты и витаминов группы В не решен (Арутюнян A.B., 2008; Емельянова Т.П., 2001). В современной литературе разброс дозировок фолатов весьма широк - от 0,4 до 15 мг/сут, курсами от двух недель до 2 месяцев. В акушерской практике использует назначение фолиевой кислоты в дозе не менее 5 мг/сут (Давидюк В.И., 2005). Причем необходимым этапом планирования и одним из элементов успешного исхода беременности является своевременно начатая (в фертильном цикле или впервые недели беременности) терапия гипергомоцистеинемии (Коденцева В.М., 2002; Мон-доева С.С., 2009; Намазова Л.С., 2005).

На базе Федерального академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза и Алтайского филиала ГО ГНЦ РАМН авторами З.С. Баркага-ном и Г.И. Костюченко была разработана рецептура витаминного комплекса, содержащего фолиевой кислоты - 5 мг, витамина В6-4 мг и витамина В12-6 мкг, с целью коррекции гипергомоцистеинемии (Костюченко Г.И., 2004; Кошелев Ю.А., 2006). Проведенные клинические исследования показали его высокую эффективность в кардиологической практике. Курс лечения препаратом проводится в случае выявления у пациента гипергомоцистеинемии или по клиническим показаниям в течение 2 месяцев по 1 таблетке утром и вечером, затем, обычно в течение 4 месяцев, пациентам рекомендуют под держивающую дозировку препарата (1 таблетка через день) (Кошелев Ю.А., 2006). Последние исследования в этом направлении позволяют рассматривать данный препарат как способствующий снижению риска гипергомоцистеинемии и развития тромботических состояний при акушерской патологии.

Одним из препаратов для корригирующего лечения гипергомоцистеинемии является витаминно-минеральный комплекс, содержащий достаточно высокую дозу фолиевой кислоты - 800 мкг, и в оптимальном количестве для беременных витамины (А - 1,2 мг, В1 - 1,6 мг, В2-1,8мг, В6-2,6 мг, В12-4 мкг, С - 100 мг, D3 - 12,5 мкг, Е -

15 мг, биотин - 0,2 мг, пантотенат кальция - 10 мг, никотинамид - 19 мг) и комплекс эссенциальных минералов (Са - 125 мг, Д/^ - 100 мг, Р - 125 мг, Ре - 60 мг, Си -1мг, Мп - 1мг, Хп - 7,5 мг). Препарат принимается по одной таблетке, рекомендован в течение всего периода беременности (Макацария А.Д., 2006; Намазова Л.С., 2005; Хорошилов И.Е., 2001).

Таким образом, в современной научной литературе гипергомоцистеинемию рассматривают как один из основных факторов риска у беременных, учитывая её эмбриотоксические свойства и повреждающее воздействие на плаценту, что ассоциируется с многочисленными осложнениями беременности (невынашивание беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, СЗРП, пороки развития плода). Повышенный интерес к проблеме гипергомоци-стеинемии во время беременности также обусловлен отсутствием данных о значимости факторов риска гипергомоцистеинемии в формировании перинатальной патологии, отсутствием сведений о влиянии её на течение неонатального периода и последующее состояние детей, а также недостаточной теоретической обоснованностью профилактических мероприятий при этих состояниях. Это диктует необходимость поиска новых подходов к исследованию названной проблемы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Костькина, Яна Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае составляет 14,1 %, уровень гомоцистеина (15,2 мкмоль/л ± 0,37 мкмоль/л) в 2,8 раза превышает референсные значения и расценивается как гипергомоцистеи-немия средней степени тяжести.

2. Удельный вес женщин с гипергомоцистеинемией и пороками развития плода в анамнезе составляет 24,5 %. Из всех аномалий, развившихся на фоне повышенного уровня гомоцистеина, наибольший удельный вес имеют дефекты нервной трубки (92,5 %), которые практически в каждом втором случае (47,3 %) сочетаются с пороками других систем и органов.

3. Для врожденной формы гипергомоцистеинемии наиболее значимыми в качестве прогностических критериев являются факторы: алиментарный (ОШ =10; 95%, ДИ (2,6-8,3), заболевания желудочно-кишечного тракта (ОШ = 9,0; 95 %, ДИ (2,5 - 2,1), почек (ОШ = 6,7; 95%, ДИ (1, 6 - 23,5) и гипертоническая болезнь (ОШ = 6,3; 95% ДИ (1,6 - 23,5).

4. У пациенток с наследственной гипергомоцистеинемией наиболее информативными в качестве прогностических факторов являются репродуктивные потери (ОШ = 8,7; 95%, ДИ (2,9 - 25,1) и семейный тромбофилический анамнез (ОШ = 5,5; 95%, ДИ (2,1 -14,4), факторы образа жизни: использование КОК более шести месяцев (ОШ = 6; 95%, ДИ (2,4 - 14,9) и курение более 20 сигарет в день (ОШ = 5,5; 95%, ДИ (2,2 - 13,9).

5. Терапия с прегравидарного этапа с использованием витаминного комплекса с дозой фолатов 800 мкг способствует снижению угрозы прерывания беременности в 4 раза (р = 0,015), плацентарной недостаточности в 3,2 раза (р = 0,013) и гес-тоза в 2,9 раза (р = 0,025) в сравнении с беременными со стандартной фолатной терапией (400 мкг без витаминов) со времени диспансерного наблюдения (9,9 ± 0,54 недели). При применении 500 мкг фолиевой кислоты с витаминами группы В угроза прерывания снизилась в 3,1 раза (р = 0,035), плацентарная недостаточность - в 2,8 раза (р = 0,017) и гестоз - в 3 раза (р = 0,024) в сравнении с группой со стандартной терапией. Не установлено статистически значимых различий по частоте осложнений беременности у женщин, получавших комплексы витаминов с дозой фолатов 800 мкг и 500 мкг.

6. У новорожденных, матери которых получали фолаты со времени диспансерного наблюдения в стандартной дозировке 400 мкг, статистически значимо чаще наблюдалось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (27,3 %) в сравнении с детьми, матери которых получали комплексный витаминно-минеральный препарат с дозой фолиевой кислоты 800 мкг (5 %, р = 0,02) и препарат, содержащий 500 мкг фолиевой кислоты и витамины группы В (7,1 %, р = 0,04).

7. У детей первого года жизни, рожденных от матерей, получавших стандартную фолатную терапию в дозировке 400 мкг со времени диспансерного учета, статистически значимо чаще (р = 0,01) встречалась неврологическая патология (45,5 %), в сравнении с детьми, матерям которых с прегравидарного этапа проводилась терапия витаминно-минеральным комплексом с 800 мкг фолиевой кислоты (15 %) и препаратом, содержащим 500 мкг фолатов и витамины группы В (19,0 %, р = 0,01).

8. Перинатальные исходы возможно оптимизировать с помощью прогноза гипергомоцистеинемии, выделения группы риска на прегравидарном этапе, уточнения уровня гомоцистеина и начала фолатной терапии за 2 месяца до планирования беременности, что способствует снижению уровня гомоцистеина ко времени зачатия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования групп риска женщин с гипергомоцистеинемией у всех пациенток, планирующих беременность, необходимо устанавливать риски, ассоциируемые с наследственной и приобретенной её формами.

2. Для отбора пациенток в группу риска с наследственной формой гипергомо-цистеинемии необходимо выявлять в анамнезе: репродуктивные потери (ОШ = 8,7), острые нарушения кровообращения у близких родственников (ОШ = 5,5), прием комбинированных оральных контрацептивов более шести месяцев (ОШ =6,0), курение более 20 сигарет в день (ОШ = 5,5).

3. Для отбора пациенток в группу риска с приобретенной формой гипергомо-цистеинемии имеет значение наличие у женщин алиментарного дефицита фола-тов (ОШ =10,0), хронических заболеваниий желудочно-кишечного тракта (ОШ = 9,0), патологии почек (ОШ = 6,7) и гипертонической болезни (ОШ =6,3).

4. У всех женщин с факторами риска на этапе планирования беременности необходимо исследовать уровень гомоцистеина.

5. При установлении гипергомоцистеинемии рекомендовать за 2 месяца до зачатия прием витаминно-минерального комплекса с дозировкой фолиевой кислоты 800 мкг или препарата, содержащего 500 мкг фолатов и витамины группы В, прием которых необходимо продолжить в течение всей беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Костькина, Яна Михайловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арутюнян, A.B. Применение препарата Ангиовит при патологии беременности / A.B. Арутюнян, М.С. Зайнулина, Е.В. Жегуло // Terra Medica nova. - 2008. -№ 1 (51).-С. 42-46.

2. Бадалян, Л.О. Детская неврология / Л.О. Бадалян. - 3-е изд., перераб. и доп.

- М.: Медицина, 1984. - 576 с.

3. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костю-ченко, Е.Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002.

- № 1. - С. 65-71.

4. Баркаган, З.С. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, Г.И. Костюченко, А.П. Момот // Бюл. СО РАМН. - 2002. - № 2 (104). - С. 51-55.

5. Бескоровайная, Т.С. Влияние некоторых генетических факторов на нарушение репродукции у человека : дис. ... канд. мед. наук / Т.С. Бескоровайная. - М., 2005. - 89 с.

6. Бицадзе, В.О. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки плода / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария // Фарматека. - 2007. - № 1. - С. 26-28.

7. Василенко, И.Я. Медико-демографическая ситуация в стране / И.Я. Василенко, О.И. Василенко // Гигиена и санитария. - 2006. - № 5. - С. 86-88.

8. Витамины / под ред. М.И. Смирнова. - М.: Медицина, 1974. - 495 с.

9. Витамины и минеральные вещества. Полная энциклопедия / сост. Т.П. Емельянова. - СПб.: ИД «Весь», 2001. - 368 с.

10. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. - М.: Медиа Сфера, 2001.-282 с.

11. Воробьев, А.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза / А.И. Воробьев, Е.И. Буевич. - Барнаул, 2000. - 163 с.

12. Гаппаров, М.М. Проблема ликвидации дефицита микронутриентов у населения России / М.М. Гаппаров // Вопр. питания. - 1999. - № 2. - С. 3-4.

13. Гимадиев, М.М. Влияние факторов окружающей среды на репродуктивную функцию женщин и на здоровье новорожденных / М.М. Гимадиев, Ю.И. Бородин, Ю.В. Орлов // Казанский мед. журн. - 1998. - № 2. - С. 126-132.

14. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

15. Гузов, И.И. Тромбофилические состояния при беременности и лабораторные критерии их возникновения как причины осложнений на ранних сроках беременности / И.И. Гузов, А.З. Кашежева, Т.А. Кухорева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - № 3. - С.45-50.

16. Давидюк, В.И. К вопросу о витаминной обеспеченности беременных женщин / В.И. Давидюк // Оптимальное питание - здоровье нации: материалы VIII Всерос. конгр. 26-28 окт. 2005 г. - М., 2005. - С. 75.

17. Джобава, Э.М. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета I типа. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты / Э.М. Джобава, Т.А. Иванова, Л.А. Хей-дар // Пробл. репродукции. - 2009. - № 3. - С. 104-109.

18. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, Т.Б. Очан // Пробл. репродукции. - 2004. - № 2. - С. 52-59.

19. Ефимов, B.C. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза / B.C. Ефимов, А.К. Цакалов // Лаб. медицина. - 1999. - № 2. - С. 44-48.

20. Зайнулина, М.С. Тромбофилии в акушерской практике : учеб.-метод, пособие / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, М.Л. Степанян и др.; под ред. Э.К. Ай-ламазяна, H.H. Петрищева. — СПб.: Издательство Н-Л, 2005. — 45 с.

21. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции // Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Мед. генетика. - 2005. - Т. 4, № 8. - С. 386-391.

22. Кашежева, А.З. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеи-немии / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реалогия. - 2000. - № 4 (4).-С. 32-33.

23. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз, реология. - 2001. - № 4. - С. 2428.

24. Климов, В.А. Эндотелий при физиологической беременности / В.А. Климов // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 5. - С. 11-14.

25. Коденцева, В.М. Витамины в питании беременных / В.М. Коденцева, O.A. Вржесинская // Гинекология. - 2002. - № 4. - С. 7-12.

26. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган // Клин, геронтология. - 2003. - Т. 9, № 5. - С. 9-12.

27. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (диагностика, частота, связь с маркерами воспаления и повреждения эндотелия, фармакологическая коррекция) : дис. ... д-ра мед. наук / Г.И. Костюченко. - Барнаул, 2004. - 139 с.

28. Кошелев, Ю.А. Гипергомоцистеинемия и ее фармакологическая коррекция препаратом «Ангиовит» / Ю.А. Кошелев, Г.И. Костюченко // Terra Medica nova. -2006. - № 4 (44). - С. 67-69.

29. Лукьянова, Е.А. Медицинская статистика : учеб. пособие / Е.А. Лукьянова. - 2-е изд., испр. - М.: Изд-во РУДН, 2003. - 246 с.

30. Макацария, А.Д. Гипергомоцистеинемия и осложнение беременности / А.Д. Макацария, Е.В. Белобородова, С.М. Баймурадова и др. - М.: Триада-Х, 2005. -216 с.

31. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилии в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, В.О. Би-цадзе. - М.: МИА, 2006. - 477 с.

32. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - M.: Russo, 2001. - С. 219-285.

33. Маркус, Э.М. Интегративная неврология. Руководство по решению клинических задач : в 2 т. / Э.М. Маркус, С. Джекобсон; при сотр. Б. Кертиса. - М.: Научный мир, 2009. - Т. 1. - 532 с.

34. Маталыгина, O.A. Диетология на ранних этапах развития ребенка и возможности ее практической реализации / O.A. Маталыгина // Вопр. соврем, педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 124-131.

35. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - СПб.: Форма Т, 2006. - 208 с.

36. Мондоева, С.С. Влияние гипергомоцистеинемии на репродуктивные потери и её коррекция во время беременности / С.С. Мондоева, Г.А. Суханова, Н.М. Подзолкова и др. // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т. 54, № 6. - С. 3437.

37. Мурашко, JI.E. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом / JI.E. Мурашко, Е.М. Ахмедова, Ф.С. Бадоева и др. // Пробл. беременности. - 2002. - № 6. - С. 44-48.

38. Намазова, JI.C. Витаминотерапия в XXI веке - все за и против / JI.C. Нама-зова, Е.В. Зорян, О.С. Намазова. - М., 2005. - 27 с.

39. Наумов, A.B. Роль нарушений процессов метилирования и обмена метио-нина в патогенезе заболеваний человека / A.B. Наумов // Журн. ГрГМУ. - 2007. -№ 1. - С. 4-7.

40. Озолиня, JI.A. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэм-болий в акушерстве и гинекологии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / JI.A. Озолиня. - М., 1999.

41. Петри, А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

42. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. H.H. Петрищева. - СПб.: СПбГМУ, 2003. - С. 4-38.

43. Плоцкий, А.Р. Возможности прогнозирования и диагностики врожденных пороков развития плода на основе определения уровня гомоцистеина в плазме

крови беременных женщин / А.Р. Плоцкий, Т.Ю. Егорова, A.B. Наумов // Журн. ГрГМУ. - 2009. - № 1. - С. 56-58.

44. Плоцкий, А.Р. Гомоцистеин и пороки развития плода / А.Р. Плоцкий, Т.Ю. Егорова, A.B. Наумов // Журн. ГрГМУ. - 2007. - № 1. - С. 167-170.

45. Плоцкий, А.Р. Оценка транссульфурирования гомоцистеина при врожденных пороках развития плода / А.Р. Плоцкий, A.B. Наумов, Е.М. Дорошенко, Т.Ю. Егорова// Здравоохранение. - 2007. - № 12. - С. 60-63.

46. Плоцкий, А.Р. Содержание гомоцистеина у беременных и диагностика пороков развития плода / А.Р. Плоцкий, Т.Ю. Егорова, A.B. Наумов // Здравоохранение. - 2007. - № 11. - С. 76-77.

47. Прибушеня, О.В. Сравнительная характеристика инвазивных методов пренатальной диагностики генетических аномалий у плода : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Прибушеня. - Минск, 2006.

48. Ребров, В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, O.A. Громова. -М.: Алев - В, 2003. - 648 с.

49. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ : метод, рекомендации МР 2.3.1.1915-04 (утв. главным государственным санитарным врачом РФ 02.07.2004) / ГУ НИИ питания; ММА им. И.М.Сеченова Росздрава; Институт медико-биологических проблем РАН и др. - М., 2004. - 42 с.

50. Савельева, Г.М. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеи-немия / Г.М. Савельева, B.C. Ефимов, А.З. Кашежева // Акушерство и гинекология. - 2000. -№ 3. - С. 3-5.

51. Серов, В.Н. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве / В.Н. Серов, А.Д. Макацария. - М.: Медицина, 1987. - 288 с.

52. Современные взгляды на актуальные проблемы акушерства и гинекологии: материалы Всерос. междисциплинарной конференции. - Стамбул, 2002. - С. 4-11.

53. Спиричев, В.Б. Методы оценки витаминной обеспеченности населения : учеб.-методич. пособие / В.Б. Спиричев, В.М. Коденцова, O.A. Вржесинская; ГУ НИИ питания РАМН МЗ РФ. - М., 2001. - 68 с.

54. Спиричев, В.Б. Что могут и чего не могут витамины / В.Б. Спиричев. - М., 2003. - 212 с.

55. Стандарт медицинской помощи женщинам с нормальным течением беременности : утв. приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 14 сентября 2006г № 662) (извлечения) / РФ; МЗ и СР // Клин. лаб. диагностика. - 2008. - № 4. - С. 52-53.

56. Сухих, Г.Т. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом / Г.Т. Сухих, JI.3. Файзуллин, JI.E. Мурашко и др. // Мать и дитя : материалы 3-го Рос. форума. - М., 2001. - С. 212-213.

57. Тютюнник, B.JI. Профилактика гиповитаминоза в акушерской практике /

B.JI. Тютюнник, H.A. Якунина, Н.С. Щетинина // Рус. мед. журн. - 2006. - № 14. -

C. 1315-1319.

58. Хорошилов, И.Е. Лечебное питание беременных и кормящих женщин: нутриционная поддержка / И.Е. Хорошилов, А.Д. Тиканадзе, A.A. Марчак. - Петрозаводск, 2001. -16 с.

59. Хорошилов, И.Е. Новые подходы в лечебном питании беременных и кормящих женщин : пособие для врачей / И.Е. Хорошилов. - СПб.; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - 15 с.

60. Чаговец, Р.В. Коферментные витамины и коферменты / Р.В. Чаговец, Е.В. Лахно // Витамины. - Киев: Наукова думка, 1974. - Вып. 7. - С. 3-7.

61. Шевченко, О.П. Гомоцистеин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, Н.В. Червякова. - М., 2002. - 48 с.

62. Ших, Е.В. Витаминно-минеральная недостаточность / Е.В. Ших // Рус. мед. журн. - 2004. - № 12. - С. 11-14.

63. Янушко, Т.В. Взаимосвязь физиологических изменений уровня гомоци-стеина и его метаболитов со сдвигами в гормональном статусе у женщин второй половины неосложненной беременности / Т.В. Янушко, Т.Ю. Егорова, В.Р. Шулика, A.B. Наумов // Журн. ГрГМУ. - 2008. - № 4. - С. 58-61.

64. Afman, L.A. Reduced vitamin B12 binding by transcobalamin II increases the risk of neural tube defects / L.A. Afman, N.M. Van Der Put, C.M. Thomas et al. // QJM. - 2001. - Vol. 94, N 3. - P. 159-166.

65. Aguirre Errasti, C. Present role of homocysteine in clinical medicine / C. Aguirre Errasti, M.V. Egurbide Arberas, A. Martinez Berriotxoa // Med Clin (Bare). -2009. - Vol. 133, N 12. - P. 472-478.

66. Al-Obaidi, M.K. Relationships between homocysteine, factor via, and thrombin generation in acute coronary syndromes / M.K. Al-Obaidi, H. Philippou, P.J. Stubbs et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 372-377.

67. Atabek, M.E. Plasma homocysteine concentrations in adolescents with subclinical hypothyroidism / M.E. Atabek, O. Pirgon, I. Erkul // J. Pediatr Endocrinol Metab. -2003. - Vol. 16. - P. 1245-1248.

68. Audelin, M.C. Homocysteine and cardiovascular disease in diabetes mellitus / M.C. Audelin, J. Genest Jr. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 159. - P. 497-511.

69. Auer, J. Homocysteine and fibrinolysis in acute occlusive coronary events / J. Auer, B. Eber // Lancet. - 1999. - Vol. 354, N 9188. - P. 1474-1475.

70. Bakker, R.C. Malabsorption syndrome associated with ulceration of the stomach and small bowel caused by chronic intestinal ischemia in a patient with hyperho-mocysteinemia / R.C. Bakker, D.P. Brandjes, P. Snel et al. // Mayo Clin Proc. - 1997. -Vol. 72, N6.-P. 546-550.

71. Bao, L.M. Identification and tissue distribution of human cyslathionine b-synthase mRNA isoforms / L.M. Bao, C. Vleek, V. Paces, J.P. Kraus //Arch. Biochem. Biophys. - 1998. - Vol. 350. - P. 95-103.

72. Basu, T.K. Vitamin B-6 normalize the altered sulfur amino acid status of rats fed diets containing pharmacological levels of niacin without reducing niacin's hypolipidemic effects / T.K. Basu, S. Mann // Eur. J. Clin. Nutr. - 1997. - Vol. 51. - P. 691697.

73. Baydas, G. Melatonin prevents gestational hyperhomocysteinemia-associated alterations in neurobehavioral developments in rats / G. Baydas, S.T. Koz, M. Tuzcu, V.S. Nedzvetsky // J. Pineal Res. - 2008. -Vol. 44, N 2. - P. 181-188.

74. Becker, A. Serum homocysteine is weakly associated with von Willebrand factor and soluble vascular cell adhesion molecule 1, but not with C-reactive protein in type 2 diabetic and non-diabetic subjects - the Hoorn study / A. Becker, V.W. Van Hinsbergh, P.J. Kostense et al. // Eur. J. Clin Invest. - 2000. - Vol. 30. - P. 763-770.

75. Becker, J.S. Hyperhomocysteinemia, a cardiac metabolic disease: Role of nitric oxide and the p22phox subunit of NADPH oxidase // J.S. Becker, A. Adler, A. Schnee-berger et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 2112-2118.

76. Beijing manifesto. 2nd International Conference on Birth Defects and Disabilities in the Developing World. September 2005, Beijing, China [electronic resource] // IBIS. Birth Defects OMNI-Net (2002-2012). - 2012. - Mode of access : http://www.ibis-birthdefects.org/start/icbd_manifesto.htm.

77. Bleich, S. An assessment of the potential value of elevated homocysteine in predicting alcohol-withdrawal seizures / S. Bleich, K. Bayerlein, T. Hillemacher et al. // Epilepsia. - 2006. - Vol. 47, N 5. - P. 934-938.

78. Bonaa, K.H. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction / K.H. Bonaa, I. Nj0lstad, P.M. Ueland et al. // N Engl J Med. -2006. - Vol. 354, N 15. - P. 1578-1588.

79. Bosco, P. Methionine synthase (MTR) 2756 (A~>G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down-syndrome / P. Bosco, R.M. Gueant-Rodriguez, G. Anello et al. // Am J Med Genet A. -2003. - Vol. 121A, N 3. - P. 219-224.

80. Bosker, R. Der Einflus von Dienogest auf das humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro / R. Bosker, B. Kleingeist. - Berlin: Auflage, 1995. - P. 141-147.

81. Bostom, A.G. Hyperhomocysteinemia in endstage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes / A.G. Bostom, L. Lath-raup // Kidney Int. - 1997. - Vol. 52. - P. 10-20.

82. Botto, L.D. International retrospective cohort study of neural tube defects in relation to folic acid recommendations: are the recommendations working? / L.D. Botto, A. Lisi, E. Robert-Gnansia et al. // BMJ. - 2005. - Vol. 330, N 7491. - P. 571.

83. Boushey, C.J. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes / C.J. Boushey, S.A. Beresford, G.S. Omenn // J Am Med Ass. - 1995. - Vol. 274. - P. 10491057.

84. Brattstrom, L. Vitamins as homocysteine - lowering agents / L. Brattstrom // J. Nutr. - 1996. - Vol. 126. - P. 1246-1280.

85. Brouns, M.R. Morphogenetic movements during cranial neural tube closure in the chick embryo and the effect of homocysteine / M.R. Brouns, L.A. Afman, B.A. Vanhauten et al. // Anat. Embryol. - 2005. - Vol. 210, N 2. -P. 81-90.

86. Brown, K.S. Genetic evidence that nitric oxide modulates homocysteine: The nos3 894tt genotype is a risk factor for hyperhomocystenemia / K.S. Brown, L.A. Kluijtmans, I.S. Young et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 1014-1020.

87. Carmel, R. Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D.W. Jacobsen. -Cambridge University Press, 2001. - 500 p.

88. Carmona, R.H. The global challenges of birth defects and disabilities / R.H. Carmona // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1144-1146.

89. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.

90. Cheng, J. Relationship between polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase and congenital heart defect / J. Cheng, W.L. Zhu, J.J. Dao et al. // Bio-med Environ Sci. - 2005. - Vol. 18, N 1. - P. 58-64.

91. Chien, S. Mechanotransduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell / S. Chien // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. 12091224.

92. Chmurzynska, A. Homocysteine homeostasis in the rat is maintained by compensatory changes in cystathionine (3-synthase, betaine-homocysteine methyltransferase, and phosphatidylethanolamine N-methyltransferase gene transcription occurring in response to maternal protein and folic acid intake during pregnancy and fat intake after

weaning / A. Chmurzynska, A.M. Malinowska // Nutr Res. - 2011. - Vol. 31, N 7. - P. 572-578.

93. Christodoulacos, G.E. Effect of hormone replacement therapy and tibolone on serum total homocysteine levels in postmenopausal women / G.E. Christodoulakos, C.P. Panoulis, I.V. Lambrinoudaki et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2004. - Vol. 112, N 1. - P. 74-79.

94. Cikot, R.J. Longitudinal vitamin and homocysteine levels in normal pregnancy / R.J. Cikot, R.P. Steegers-Theunissen, C.M. Thomas et al. // Br J Nutr. - 2001. - Vol. 85.-P. 49-58.

95. Czeizel, A.E. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by peri-conceptional vitamin supplementation / A.E. Czeizel, I. Dudäs // N Engl J Med. - 1992. -Vol. 327.-P. 1832-1835.

96. Daly, S. Homocysteine and folic acid: implications for pregnancy / S. Daly, A. Cotter, A.E. Molloy, J. Scott // Semin. Vase. Med. - 2005. - Vol. 5, N 2. - P. 190-200.

97. de Bree, A. Lifestyle factors and plasma homocysteine concentrations in a general population sample / A. de Bree, W.M. Verschuren, H.J. Blom, D. Kromhout // American Journal Of Epidemiology. - 2001. - Vol. 154, N 2. - P. 150-154.

98. de Bree, A. Prevalences of hyperhomocysteinemia, unfavorable cholesterol profile and hypertension in European populations / A. de Bree, N.M. van der Put, L.I. Mennen et al. // Eur J Clin Nutr. - 2005. - Vol. 59, 4. - P. 480-488.

99. den Heier, M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis / M. den Heijer, T. Köster, H.J. Blom et al. // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 334, N 12. -P. 759-762.

100. Department of Medical Genetics, University Medical Centre Groningen, Groningen, the Netherlands. European Registration Of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT) [electronic resource]. - Accessed 20 August 2005. - Mode off access: www.eurocatnederland.nl.

101.Detich, N. Valproate induces replication-independent active DNA demethyla-tion / N. Detich, V. Bovenzi, M. Szyf // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, N 23. - P. 20812-20820.

102. Diekman, M.J.M. Determinants of changes in plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism / M.J.M. Diekman, N.M. van der Put, H.J. Blom et al. // Clin Endocrinol. - 2001. - Vol. 54. - P. 197-204.

103. Durand, P. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease / P. Durand, M. Prost, N. Loreau et al. // Lab Invest. - 2001. - Vol. 81, N 5. - P. 645-672.

104. Durga, J. Effect of 3 y of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness and carotid arterial stiffness in older adults / J. Durga, M.L. Bots, E.G. Schouten et al. // Am J Clin Nutr. - 2011. - Vol. 93, N 5. - P. 941-949.

105. Durga, J. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial / J. Durga, M.P. van Boxtel, E.G. Schouten et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 208-216.

106. Ebbesen, L.S. Folate deficiency-induced hyperhomocysteinemia attenuates, and folic acid supplementation restores, the functional activités of rat coagulation factors XII, X, and II / L.S. Ebbesen, J. Ingerslev // J Nutr. - 2005. - Vol. 135. - P. 18361840.

107.Eldibany, M.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview / M.M. Eldibany, J.A. Caprini // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2007. - Vol. 131. - P. 872-884.

108. Engbersen, A.M.T. Thermolabile 5,10-methylenetetrafolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia / A.M.T. Engbersen, D.G. Franken, G.H.J. Boers et al. // Am J Hum Genet. - 1995. - Vol. 56. - P. 142-150.

109. Erol, A. Effect of homocysteine on nitric oxide production in coronary microvascular endothelial cells / A. Erol, M.G. Cinar, C. Can et al. // Endothelium. - 2007. -Vol. 14.-P. 157-161.

110. Eskes, T.K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine - a new risk factor / T.K. Eskes // Eur J Obstet Gynec Reprod Biol. - 2001. - Vol. 95. - P. 206212.

111. Eskes, T.K. Neural tube defects, vitamins and homocysteine / T.K. Eskes // Eur J Pediat. - 1998. - Vol. 157, suppl. 2. - P. 139-141.

112. Faria-Neto, J.R. Hyperhomocystinemia in patients with coronary artery disease / J.R. Faria-Neto, A.C. Chagas, S.P. Bydlowski et al. // Braz J Med Biol Res. - 2006. -Vol. 39, N4.-P. 455-463.

113.Finkelstein, J.D. Metabolic regulatory properties of Sadenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine / J.D. Finkelstein // Clin Chem Lab Med. - 2007. - Vol. 45. -P. 1694-1699.

114.Folsom, A.R. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence / A.R. Folsom et al. // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 131. -P. 363-375.

115. Gatt, A. Hyperhomocysteinemia in women with advanced breast cancer / A. Gatt, A. Makris, H. Cladd et al. // Int J Lab Hematol. - 2007. - Vol. 29, N 6. - P. 421425.

116. Graham, I.M. Plasma homocysteine as a risk factor vascular disease: the European Concerted Action Project / I.M. Graham, L.E. Daly, H.M. Refsum et al. // JAMA. - 1997. - Vol. 277, N 22. - P. 1775-1781.

117. Green, R. Vitamin B12 deficiency is the dominant nutritional cause ofhyperho-mocysteinemia in a folic acid-fortified population / R. Green, J.W. Miller // Clin Chem Lab Med. - 2005. - Vol. 43, N 10. - P. 1048-1051.

118.Groenen, P.M. Marginal maternal vitamin B12 status increases the risk of offspring with spina bifida / P.M. Groenen, I.A. van Rooij, P.G. Peer et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191, N 1. - P. 11-17.

119. Hak, A.E. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The Rotterdam Study / A.E. Hak, H.A. Pols, T.J. Visser et al. // Ann Intern Med. - 2000. - Vol. 132. - P. 270-278.

120. Harker, L.A. Homocystinemia. Vascular injury and arterial thrombosis / L.A. Harker, SJ. Slichter, C.R. Scott, R. Ross // N. Engl J. Med. - 1974. - Vol. 291, N 11. -P. 537-543.

121. Hernandez-Diaz, S. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects / S. Hernandez-Diaz, M.M. Werler, A.M. Walker, A.A. Mitchell // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1608-1614.

122. Herrmann, W. Hyperhomocysteinemia: a critical review of old and new aspects / W. Herrmann, W. Herrmann, R. Obeid // Curr. Drug. Metab. - 2007. - Vol. 8. - P. 1731.

123. Herrmann, W. Significance of hyperhomocysteinemia / W. Herrmann // Clih Lab. - 2006. - Vol. 52, N 7-8. - P. 367-374.

124. Herzlich, B.C. Relationship among homocysteine, vitamin B - 12 and cardiac disease in the elderly: association between vitamin B-12 deficiency and decreased left ventricle ejection fraction / B.C. Herzlich, E. Lichstein, N. Schulhoff et al. // J. Nutr. -1996. - Vol. 126, N 4, Suppl. - P. 1249S-1253S.

125. Hobbs, C.A. Congenital heart defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine metabolism / C.A. Hobbs, M.A. Cleves, S. Melnyk et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 81, N 1. - P. 147-153.

126. Hobbs, C.A. Congenital heart defects, maternal homocysteine, smoking, and the 677 C>T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: evaluating gene-environment interactions / C.A. Hobbs, S.J. James, S. Jernigan et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194, N 1. - P. 58-64.

127. Hoffbrand, A.V. The history of folic acid / A.V. Hoffbrand, D.G. Weir // Br J Haematol. - 2001. - Vol. 113, N 3. - P. 579-589.

128. Hofmann, M.A. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM / M.A. Hofmann, B. Kohl, M.S. Zumbach et al. // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 841-848.

129. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis / Homocysteine Studies Collaboration // JAMA. -2002. - Vol. 288, N 16. - P. 2015-2022.

130.Hoogeveen, E.K. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study / E.K. Hoogeveen, P.J. Kostense, C. Jakobs et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 1506-1511.

131.Hubmacher, D. Modification of the structure and function of fibrillin-1 by homocysteine suggests a potential pathogenetic mechanism in homocystinuria / D. Hub-

macher, K. Tiedemann, R. Bartels et al. // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, N 41. - P. 34946-34955.

132. Hunter, A.G. A pilot study of the possible role of familial defects in anticoagulation as a cause for terminal limb reduction malformations / A.G. Hunter // Clin. Genet.

- 2000. - Vol. 57, N 3. - P. 197-204.

133.Kang, S.S. Hyperhomocysteinemia as a rise factor for occlusive vascular disease / S.S. Kang et al. // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Vol. 12. - P. 279-298.

134. Karakurt, L. Plasma total homocysteine level in mothers of children with clubfoot / L. Karakurt, E. Yilmaz, E. Serin et al. // J. Pediatr. Orthop. - 2003. - Vol. 23, N 5.

- P. 658-660.

135.Kazemi, M.B. Homocysteine level and coronary artery disease / M.B. Kazemi, K. Eshraghian, G.R. Omrani et al. // Angiology. - 2006. - Vol. 57, N 1. - P. 9-14.

136. Kirke, P.N. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects / P.N. Kirke, A.M. Molloy, L.E. Daly et al. // QJM. - 1993. -Vol. 86, N11.-P. 703-708.

137. Kirke, P.N. Methylenetetrahydrofolate reductase mutation and neural tube defects / P.N. Kirke, J.L. Mills, A.S. Whitehead et al. // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1037-1038.

138. Kolling, J. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid / J. Kolling, E.B. Scherer, A.A. da Cunha et al. // Cardiovasc Toxicol. - 2011. - Vol. 11, N 1. - P. 67-73.

139. Kothekar, M.A. Homocysteine in cardiovascular disease: a culprit or an innocent bystander? / M.A. Kothekar // Indian J Med Sei. - 2007. - Vol. 61, N 6. - P. 361371.

140. Kovac, M. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism / M. Kovac, G. Mitic, Z. Mi-kovic et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2010. - Vol. 69, N 4. - P. 233-238.

141. Kovalenko, T.F. Promoters of genes MTHFR from patients with hyperhomocysteinemia and PTEN from patients with malignant and benign endometrial and ova-

rian tumors / T.F. Kovalenko, O.V. Vaniusheva, I.A. Shilov et al. // Bioorg Khim. -2006. - Vol. 32, N 4. - P. 414-423.

142. Koz, S.T. Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by methionine intake on oxidative stress and apoptosis in pup rat brain / S.T. Koz, N.T. Gouwy, N. De-mir et al. // Int J Dev Neurosci. - 2010. - Vol. 28, N 4. - P. 325-329.

143. Lamarre, S.G. Formate can differentiate between hyperhomocysteinemia due to impaired remethylation and impaired transsulfuration / S.G. Lamarre, A.M. Molloy, S.N. Reinke et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 302, N 1. - P. E61-E67.

144. Latacha, K.S. Homocysteine inhibits extra-embryonic vascular development in the avian embryo / K.S. Latacha, T.H. Rosenquist // Dev Dyn. - 2005. - Vol. 234, N 2. -P. 323-331.

145. Lentz, S.R. Effect of hyperhomocysteinemia on protein C activation and activity / S.R. Lentz, D.J. Piegors, J.A. Fernandez et al. // Blood. - 2002. - Vol. 100. - P. 2108-2112.

146. Li, D. Maternal methylenetetrahydrofolate reductase deficiency and low dietary folate lead to adverse reproductive outcomes and congenital heart defects in mice / D. Li, L. Pickell, Y. Liu et al. // Am J Clin Nutr. - 2005. - Vol. 82, N 1. - P. 188-195.

147.Lijfering, W.M. The risk of venous and arterial thrombosis in hyperhomocys-teinaemia is low and mainly depends on concomitant thrombophilic defects / W.M. Lij-fering, M. Coppens, M.H. van de Poel et al. // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98. - P. 457-463.

148. Lonn, E. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease / E. Lonn, S. Yusuf, M.J. Arnold et al. // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354, N 15. -P. 1567-1577.

149. Lopez-Quesada, E. Hyperhomocysteinemia during pregnancy as a risk factor of preeclampsia / E. Lopez-Quesada, E. Also-Rayo, M.A. Vilaseca // Med Clin (Bare). -2003.-Vol. 121, N9.-P. 350-355.

150. Maldonado, C. Hyperhomocysteinemia and sudden cardiac death: potential arr-hythmogenic mechanisms / C. Maldonado, C.V. Soni, N.D. Todnem et al. // Curr Vase Pharmacol. - 2010. - Vol. 8, N 1. - P. 64-74.

151.Malerba, M. Plasma homocysteine and folate levels in patients with chronic plaque psoriasis / M. Malerba, P. Gisondi, A. Radaeli et al. // Br J Dermatol. - 2006. -Vol. 155, N6.-P. 1165-1169.

152.Malinov, M.R. Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral occlusive disease / M.R. Malinov, S.P. Rang, L.M. Taylor // Circulation. - 1989. - Vol. 79.-P. 1180-1188.

153.Malinow, M.R. Homocysteine and arterial occlusive disease / M.R. Malinow // J. Intern. Med. - 1994. - Vol. 236, N 6. - P. 603-617.

154. Malinow, M.R. Plasma homocysteine and arterial occlusive diseases: a minireview / M.R. Malinow // Clin Chem. - 1995. - Vol. 41, N 1. - P. 173-176.

155. Malinowska, J. Effect of resveratrol on hemostatic properties of human fibrinogen and plasma during model of hyperhomocysteinemia / J. Malinowska, B. Olas // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126, N 5. - P. e379-e382.

156. Matthews, R.G. Defects in homocysteine metabolism: diversity among hyper-homocysteinemias / R.G. Matthews, C.L. Elmore // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. -Vol. 45.-P. 1700-1703.

157.McCully, K.S. Hyperhomocysteinemia and arteriosclerosis: historical perspectives / K.S. McCully // Clin Chem Lab Med. - 2005. - Vol. 43, N 10. - P. 980-986.

158.Mendez-Gonzalez, J. Vitamin treatments that lower homocysteine concentration: can they decrease cerebrovascular disease in primary prevention? / J. Mendez-Gonzalez, E. Rodriguez-Millan, J. Julve et al. // Rev Neurol. - 2010. - Vol. 50. - P. 235-244.

159. Mignini, L.E. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine / L.E. Mignini, P.M. Latthe, J. Villar et al. // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 105, N 2. -P. 411-425.

160. Mijativic, V. Randomized, duble-blind, placebo-controlled study of effects of raloxifene and conjugated equine estrogen on plasma homocysteine in healthy postme-

nopausal women / V. Mijatovic, C. Netelenbos, M.J. van der Mooren et al. // Fertil. Steril. - 1998. - Vol 70, N 6. - P. 1085-1089.

161.Mooij, P.N.M. Periconceptional vitamin profiles are not suitable for identifying women at risk for neuraltube defects / P.N.M. Mooij, R.P.M. Steegers-Theunissen, C.M.G. Thomas et al. // J Nutr. - 1996. - Vol. 123. - P. 179-203.

162. Morrison, H.I. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease / H.I. Morrison, D. Schaubel, M. Desmeules, D.T. Wigle // JAMA. - 1996. - Vol. 275, N 24. - P. 1893-1896.

163. Moustapha, A. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end stage renal disease / A. Moustapha, A. Naso, M. Nahlawi et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 138-141.

164. Nachmany, A. Neural tube closure depends on nitric oxide synthase activity / A. Nachmany, V. Gold, A. Tsur et al. // J. Neurochem. - 2006. - Vol. 96, N 1. - P. 247253.

165. Noll, C. DYRK1A, a novel determinant of the methionine-homocysteine cycle in different mouse models overexpressing this Down-syndrome-associated kinase / C. Noll, C. Planque, C. Ripoll et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, N 10. - P. e7540.

166. Nooij, L.S. The reliability of methionine challenge test is not affected by a deficiency in pyridoxal phosphate,folic acid, or cobalamin / L.S. Nooij, J. van Eyck, H. Klip et al. // Hypertens Pregnancy. - 2011. - Vol. 30, N 1. - P. 11-17.

167. Obwegeser, R. Homocysteine - a pathophysiological cornerstone in obstetrical and gynecological disorders? / R. Obwegeser, M. Hohlagschwandtner, H. Sinzinger et al. // Hum Reprod Update. - 1999. - Vol. 5, N 1. - P. 64-72.

168.0'Leary, V.B. Analysis of methionine synthase reductase polymorphisms for neural tube defects risk association / V.B. O'Leary, J.L. Mills, F. Pangilinan et al. // Mol Genet Metab. - 2005. - Vol. 85, N 3. - P. 220-227.

169. Owen, T.J. Neural tube defects in Victoria, Australia: potential contributing factors and public health implications / T.J. Owen, J.L. Halliday, C.A. Stone et al. // Aust N Z J Public Health. - 2000. - Vol. 24, N 6. - P. 584-589.

170. Pa via, C. Total homocysteine in patients with type 1 diabetes / C. Pavia, I. Ferrer, C. Vails et al. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 84-87.

171. Perez, A.B. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): incidence of mutations C677T and A1298C in Brazilian population and its correlation with plasma homocysteine levels in spina bifida / A.B. Perez, V. D'Almeida, N. Vergani et al. // Am J Med Genet A. - 2003. - Vol. 119A, N 1. - P. 20-25.

172. Perna, A.F. Homocysteine and oxidative stress / A.F. Perna, D. Ingrosso, De N.G. Santo // Amino Acids. - 2003. - Vol. 25. - P. 409-417.

173. Peterson, J.C. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyper-homocyst(e)inemian / J.C. Peterson, J.D. Spence // Lancet. - 1998. - Vol. 54. - P. 351263.

174. Peyrin-Biroulet, L. Vascular and cellular stress in inflammatory bowel disease: revisiting the role of homocysteine / L. Peyrin-Biroulet, R.M. Rodriguez-Gueant, M. Chamaillard et al. // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102N 5. - P. 1108-1115.

175. Picciano, M.F. Is homocysteine a biomarker for indentifying women at a risk of complications adverse pregnancy outcomes? / M.F. Picciano // Am. J. Clin. Nutr. -

2000. - Vol. 71, N 4. - P. 857-858.

176. Pogribna, M. Homocysteine metabolism in children with Down syndrome: in vitro modulation / M. Pogribna, S. Melnyk, Pogribny I. et al. // Am J Hum Genet. -

2001. - Vol. 69, N 1. - P. 88-95.

177. Put van der, N.M.J. Decreased methylenetetrahydrofolate reductase activity due to the 677 C ®T mutation in families with spina bifida offspring / N.M.J. Put van der, L.P. Heuvel van der, R.P.M. Steegers-Theunissen et al. // J Mol Med. - 1996. - Vol. 74. -P. 691-694.

178. Refsum, H. Homocysteine, B vitamins, and cardiovascular disease / H. Refsum, A.D. Smith // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 355, N 2. - P. 207.

179. Remacha, A.F. Enhanced risk of thrombotic disease in patients with acquired vitamin B12 and/or folate deficiency: role of hyperhomocysteinemia / A.F. Remacha, J.C. Souto, E. Rämila et al. // Annals of Hematology. - 2002. - Vol. 81, N 11. - P. 616621.

180. Robinson, K. Hyperhomocysteinemia conferens an idependentincreased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and closely to plasma folate and pirydoxine concentratios / K. Robinson, A. Gupta, V. Dennis et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94, N 11. -P. 2743-2748.

181. Rosenblatt, D.S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome / D.S. Rosenblatt // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 70, N 4. - P. 429-430.

182. Sauls, D.L. Modification of fibrinogen by homocysteine thiolactone increases resistance to fibrinolysis: a potential mechanism of the thrombotic tendency in hyperhomocysteinemia / D.L. Sauls, E. Lockhart, M.E. Warren et al. // Biochemistry. - 2006.

- Vol. 45, N 8. - P. 2480-2487.

183. Scala, I. Analysis of seven maternal polymorphisms of genes involved in homocysteine/folate metabolism and risk of Down syndrome offspring / I. Scala, B. Granese, M. Sellitto et al. // Genet. Med. - 2006. - Vol. 8, N 7. - P. 409-416.

184. Shrimpton, D.H. Nutritional implications of micronutrients interactions / D.H. Shrimpton // Chemist and Druggist. - 2004. - Vol. 15. - P. 38-41.

185. Smithells, R.W. Possible prevention of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation / R.W. Smithells, S. Sheppard, C.J. Schorah et al. // Lancet. -1980.-NI.-P. 339-340.

186. Smolders, R.G. Oral estradiol decreases plasma homocysteine, vitamin B6, and albumin in postmenopausal women but does not change the whole-body homocysteine remethylation and transmethylation flux / R.G. Smolders, K. de Meer, P. Kenemans et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2005.-Vol. 90, N 4. - P. 2218-2224.

187. Sottilotta, G. Hyperhomocysteinemia and C677T MTHFR genotype in patients with retinal vein thrombosis / G. Sottilotta, S.M. Siboni, C. Latella et al. // Clin Appl Thromb Hemost. - 2010. - Vol. 16, N 5. - P. 549-553.

188. Spence, J.D. Vitamin Intervention For Stroke Prevention trial: an efficacy analysis / J.D. Spence, H. Bang, L.E. Chambless et al. // STROKE. - 2005. - Vol. 36, N 11.

- P. 2404-2409.

189. Stead, L.M. Methylation demand and homocysteine metabolism: effects of dietary provision of creatine and guanidinoacetate / L.M. Stead, K.P. Au, R.L. Jacobs et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 281. - P. E1095-E1100.

190. Steegers-Theunissen, R.P.M. Neural-tube defects and elevated homocysteine levels in amniotic fluid / R.P.M. Steegers-Theunissen, G.H.J. Boers, H.J. Blom et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1995. - Vol. 172. - P. 1436-1144.

191. Takamura, N. Abnormal folic acid-homocysteine metabolism as maternal risk factors for Down syndrome in Japan / N. Takamura, T. Kondoh, S. Ohgi et al. // Eur. J. Nutr. - 2004. - Vol. 43, N 5. - P. 285-287.

192. Tamura, T. Folate and human reproduction / T. Tamura, M.F. Picciano // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 83, N 5. - P. 993-1016.

193. Toole, J.F. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial / J.F. Toole, M.R. Malinow, L.E. Chambless et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 291, N 5. - P. 565-575.

194. Tsai, J.C. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis / J.C. Tsai, M.A. Perrella, M. Yoshizumi et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 6369-6373.

195.Unfried, G. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage / G. Unfried, A. Griesmacher, W. Weismuller // Obstet. and Gynecol. - 2002. - Vol. 99. - P. 614-619.

196. Van der Mooren, M.J. Homocysteine and the role of sex hormones / M.J. Van der Mooren // ESGOI 2001. Diagnostic procedure and latest development in gynecologic and obstetric investigation / eds. A.R. Genazzani, P.G. Artini. - Rome: CIC Edizioni International^ 2001. - P. 89-94.

197. Van der Mooren, M.J. The effects of sequential three-monthly hormone replacement therapy on several cardiovascular risk estimators in postmenopausal women / M.J. van der Mooren, P.N. Demacker, H.J. Blom et al. // Fertil. Steril. - 1997. - Vol 67, Nl.-P. 67-73.

198. Van der Put, N.M. Folate, homocysteine and neural tube defects: an overview / N.M. van der Put, H.W. van Straaten, F.J. Trijbels, H.J. Blom // Exp Biol Med (May-wood). - 2001. - Vol. 226, N 4. - P. 243-270.

199. van Mil, N.H. Teratogenicity and underlying mechanisms of homocysteine in animal models: a review / N.H. van Mil, A.M. Oosterbaan, R.P. Steegers-Theunissen // Reprod Toxicol. - 2010. - Vol. 30, N 4. - P. 520-531.

200. Verkleij-Hagoort, A.C. Maternal hyperhomocysteinaemia is a risk factor for congenital heart disease / A.C. Verkleij-Hagoort, M. Verlinde, Ursem N.T. et al. // BJOG. - 2006. - Vol. 113, N 12. - P. 1412-1418.

201. Wald, D.S. Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence / D.S. Wald, N.J. Wald, J.K. Morris, M. Law // BMJ. - 2006. - Vol. 333, N 7578. - P. 1114-1117.

202. Wald, N. The Micronutrient Initiative Towards a Rational Public Health Policy on Folic Acid Consultative meeting on how to increase the global pace at which folic acid preventable birth defects are prevented / N. Wald. - Ottawa, 2003. - 178 p.

203. Wald, N.J. Homocysteine and ischemic heart disease: results of a prospective study with implications regarding prevention / N.J. Wald, H.C. Watt, M.R. Law et al. // Arch. Intern. Med. - 1998. - Vol. 158, N 8. - P. 862-867.

204. Walker, M.C. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy / M.C. Walker, G.N. Smith, S.L. Pirkins et al. // Am J Obstet Gynec. - 1999. - Vol. 180, N, 3, Pt l.-P. 660-664.

205.Watkins, M.L. Maternal prepregnancy weight and congenital heart defects in offspring / M.L. Watkins, L.D. Botto // Epidemiology. - 2001. - Vol. 12. - P. 439-446.

206. Weingarter, J. Secondary palatal closure in rats in association with relative ma-ternofetal levels of folic acid, vitamin B12, and homocysteine / J. Weingärtner, S. Maile, P. Proff et al. // Ann. Anat. - 2007. - Vol. 189, N 3. - P. 229-233.

207. Weiss, R.S. Prescription medication use in pregnancy [electronic resource] / S.R. Weiss. - 2000. - Mode of access : http://www.medscape.com/viewarticle/408598.

208. Welch, G. Hyperhomocysteinemia and atherothrombosis / G. Welch, G. Upc-hurch, J. Loscalo // Ann. NY Acad. Sei. - 1997. - Vol. 811. - P. 48-58.

209. Wenstrom, K.D. Amniotic fluid homocysteine levels, 5,10-methylenetetrahydrafolate reductase genotypes, and neural tube closure sites / K.D. Wenstrom, G.L. Johanning, J. Owen et al. // Am. J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 90, N 1. -P. 6-11.

210. Wenstrom, K.D. Role of amniotic fluid homocysteine level and of fetal 5, 10-methylenetetrahydrafolate reductase genotype in the etiology of neural tube defects / K.D. Wenstrom, G.L. Johanning, J. Owen et al. // Am J Med Genet. - 2000. - Vol. 90, N l.-P. 12-16.

211. Whitehead, A.S. A genetic defect in 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase in neural tube defects / A.S. Whitehead, P. Callagher, J.L. Mills et al. // Q J Med. -1995. - Vol. 88. - P. 763-766.

212. Wilson, J.B. The association of homocysteine and related factors to brachial artery diameter and flow-mediated dilation / J.B. Wilson, M. Weisch, J. Allen et al. // Metabolism. - 2007. - Vol. 56. - P. 641-648.

213. Wouters, M.G.A.J. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for women with unexplained recurrent early pregnancy loss / M.G.A.J. Wouters, G.H.J. Boers, H.J. Blom et al. // Fertil Steril. - 1993. - Vol. 60. - P. 820-825.

214. Yang, Q. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002 / Q. Yang, L.D. Botto, J.D. Erickson et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113, N 10. - P. 1335-1343.

215. Zhou, J. Hyperhomocysteinemia induced by methionine supplementation does not independently cause atherosclerosis in C57BL/6J mice / J. Zhou, G.H. Werstuck, S. Lhotak et al. // FASEB J. - 2008. - Vol. 22, N 7. - P. 2569-2578.