Факторы, влияющие на уровень гомоцистеина, и клиническая эффективность гомоцистеинснижающей терапии после чрескожных коронарных вмешательств у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Шахматова, Ольга Олеговна

• Шахматова, Ольга Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шахматова, Ольга Олеговна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. «Гомоцистеиновая гипотеза» атеросклероза.

1.2 Метаболизм гомоцистеина.

1.3 Нормальные значения уровня гомоцистеина и причины 14 повышения его концентрации.

1.4 Механизмы повреждающего действия гомоцистеина.

1.5 Гомоцистеин - фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.

1.6 Прогностическая значимость полиморфизмов генов, участвующих 26 в обмене гомоцистеина.

1.7 Медикаментозная терапия гипергомоцистеинемии: существующие 30 подходы и перспективы.

1.8 Терапия витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой. Данные 31 рандомизированных исследований.

1.9 Терапия витаминами у пациентов, подвергшихся чрескожным 36 коронарным вмешательствам.

1.10 Терапия витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой. Данные 38 мета-анализов.

1.11 Возможные причины отрицательных результатов исследований, 41 направленных на изучение эффективности терапии витаминами. Особенности российской популяции.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Структура исследования

2.2 Определения, используемые в работе.

2.3 Методы исследования.

2.4 Статистический анализ.

Глава 3. Результаты проведенного исследования.

3.1 Факторы, влияющие на уровень гомоцистеина в исследуемой выборке.

3.1.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов. 62 3.1.2.Поиск факторов, оказывающих влияние на уровень гомоцистеина.

3.2 Прогностическая значимость нарушений метаболиза гомоцистеина и клиническая эффекивность его медикаментозной коррекции.

3.2.1 Клинико-ангиографическая характеристика пациентов.

3.2.2 Лекарственная терапия.

3.2.3 Первичные конечные точки исследования: сердечно- 88 сосудистая смерть, острый коронарный синдром, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах.

3.2.4 Оценка прогностической значимости умеренной 90 гипергомоцистеинемии у пациентов после планового чрескожного коронарного вмештельства.

3.2.5 Оценка прогностической значимости носительства 91 полиморфизмов MTHFR С677Т, MTHFR А1298С, MTR A2756G,

MTRR A66G и TCN C776G у пациентов, подвергнутых плановому чрескожному коронарному вмештельству.

3.2.6 Оценка эффективности гомоцистеинснижающей терапии в 93 отношении прогноза у пациентов, подвергнутых плановому чрескожному коронарному вмештельству.

3.2.7 Результаты многофакторного анализа.

3.2.8 Построение клинико-генетической линейной шкалы риска 97 пациентов, перенесших плановое чрескожное коронарное вмешательств

3.2.9 Эффективность терапии витаминами В6, В12 и фолиевой 101 кислотой в отношении прогноза пациентов после планового чрескожного коронарного вмешательства при дополнительном учете повторных сердечно-сосудистых осложнений.

3.2.10 Влияние гомоцистеинснижающей терапии на риск развития 103 клинически значимых рестенозов и тромбозов стентов.

3.2.11 Оценка эффективности гомоцистеинснижающей терапии в 108 отношении прогноза в отдельных подгруппах пациентов.

3.2.12 Клинические примеры.

Глава 4. Обсуждение. 115 Выводы. 136 Практические рекомендации. 137 Список литературы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АПАНК - атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей ДА - диагональная арерия ДД - Д-димер

ДО - доверительный интервал

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

КлКр - клиренс креатшшна

КШ - коронарное шунтирование

ЛЖ - левый желудочек

ЛПИ САД - лодыжечно-плечевой индекс систолического артериального давления

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МА - мерцательная аритмия

НС - нестабильная стенокардия

ОА - огибающая артерия

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая смерть

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ФВ - фракция выброса

ФК - фолиевая кислота

ХМЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЦВБ - церебро-васкулярная болезнь

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХОКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы, влияющие на уровень гомоцистеина, и клиническая эффективность гомоцистеинснижающей терапии после чрескожных коронарных вмешательств у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца»

Классические факторы риска (дислипидемия, курение, гипертония, диабет) и их сочетания (SCORE и др.) не позволяют выявить всех лиц, нуждающихся в активной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. По этой причине большое внимание уделяется новым биомаркерам различных процессов, ведущих к развитию атеросклероза, и так или иначе отражающих степень риска возникновения его клинических проявлений. Одним из таких показателей является гомоцистеин. В различных исследованиях продемонстрирована связь умеренного повышения уровня гомоцистеина с возникновением сердечно-сосудистых событий [1], в том числе с неблагоприятными исходами у пациентов с ИБС, перенесших 4KB [2].

Механизм повреждающего действия гомоцистеина включает в себя ключевые проатерогенные процессы: активацию пролиферации гладкомышечных клеток [3], развитие эндотелиальной дисфункции [4], модификацию липопротеинов плазмы [5], ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса за счет активации матриксных металлопротеиназ, стимуляцию вазоконстрикции, провоспалительное и прооксидантное воздействие [5,6,7], а также активацию коагуляционного-каскада [8].

Повышение уровня гомоцистеина ассоциируется с такими факторами, как пол, возраст, почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, курение, злоупотребление алкоголем, гиперпролиферативные заболевания, а также дефицит витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты [9]. В последнее время получено большое количество противоречивых данных о возможных генетических предикторах уровня гомоцистеина [10-12].

Снижения уровня этого метаболита возможно добиться путем использования витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты в различных режимах дозирования [13]. Эффективность гомоцистеинснижающей терапии оценивалась в рамках нескольких крупных исследований, результаты которых оказались неоднозначными. Так, в ряде исследований (NORVIT, 2005; WAFACS, 2006; VITATOPS, 2005) не было получено данных, указывающих на эффективность применения фолиевой кислоты в комбинации с витаминами группы В в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [14-16]. С другой стороны, исследование НОРЕ-2 продемонстрировало значительное (на 28%) снижение частоты нефатальных инсультов у больных, получавших фолиевую кислоту и витамины В6, В12 [17]. В 2007г. был опубликован мета-анализ X. Wang et al., продемонстрировавший снижение риска инсульта на 18% в группе пациентов, получавших фолиевую кислоту (ОР 0,82, 95% ДИ 0,68-1,00, р=0,045) [18].

Механизм проатерогенного действия гомоцистеина, а также результаты ряда обсервационных исследований дают основания предполагать, что повышение уровня гомоцистеина в наибольшей степени играет роль в случае массивного повреждения эндотелия, в частности при чрескожных коронарных вмешательствах. Влияние гомоцистеинснижающей терапии на прогноз пациентов после чрескожного коронарного вмешательства было продемонстрировано в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании The Swiss Heart Study, 2002г. Через год терапии частота, комбинированной конечной точки была ниже в группе гомоцистеинснижающей терапии (15,4%) в сравнении с группой плацебо (22,8%) (ОР 0,68; р=0,03) преимущественно за счет частоты реваскуляризации целевого сосуда (ОР 0,62, р=0,03) [19].

Учитывая противоречивость полученных данных в настоящее время рутинное определение уровня гомоцистеина и коррекция его уровня у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не рекомендовано ведущими научными обществами кардиологов. Необходимо отметить, что дизайн исследований, повлиявших на это решение, имел ряд особенностей, которые могли привести к отрицательному результату. Во-первых, применялись дозы витаминов, значительно превышающие суточную норму (в настоящее время описаны механизмы проатерогенного воздействия гипердоз» этих витаминов). Кроме того, практически все исследования проводились среди населения Северной Америки и Западной Европы, которое практически не испытывает дефицита в витаминах, в том числе за счет государственной программы обогащения продуктов питания фолиевой кислотой. Напротив, в популяциях с высокой частотой дефицита фолиевой кислоты изучение влияния гомоцистеинснижающей терапии практически не проводилось [20,21]. К сожалению, к этой категории относится и РФ, где распространенность сниженного уровня фолата составляет от 40 до 80% [22]. Также не уделялось достаточного внимания поиску факторов (в том числе, генетических), которые могут оказывать влияние на эффективность лечения витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой.

Цель исследования: у больных со стабильной ИБС определить факторы, влияющие на уровень гомоцистеина, и оценить целесообразность гомоцистеинснижающей терапии в отношении профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов после плановых процедур ЧКВ.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность умеренной гипергомоцистеинемии в выборке из российской популяции пациентов со стабильной ИБС, а также выявить клинические и генетические факторы, оказывающие влияние на уровень гомоцистеина.

2. Оценить значимость умеренной гипергомоцистеинемии и носительства ряда аллельных вариантов генов, контролирующих метаболизм гомоцистеина, в отношении развития тромботических осложнений и потребности в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах у пациентов с ИБС, подвергнутых плановому ЧКВ.

3. Сравнить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах после планового 4KB в группе пациентов с ИБС, получающих терапию витаминами, и группе контроля при длительном наблюдении.

4. Выявить факторы, которые могут оказывать влияние на клиническую эффективность терапии, направленной на снижение уровня гомоцистеина.

Научная новизна

На основе анализа 506 больных стабильной ИБС изучен комплекс факторов, ассоциированных с уровнем гомоцистеина. Впервые показано, что носительство генотипа метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) 66АА является наиболее значимым фактором, оказывающим влияние на концентрацию гомоцистеина.

Установлено, что влияние генотипа метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677 ТТ на концентрацию гомоцистеина проявляется только в условиях сниженного уровня фолата.

Впервые выявлен ряд комбинаций клинических и генетических факторов, влияющих на содержание гомоцистеина: 1) носительство аллельного варианта транскобаламина (TCN) 776 (G) в сочетании с уровнем ФК; 2) носительство аллельного варианта TCN 776 (G) в сочетании с уровнем кобаламина; 3) носительство аллельного варианта TCN 776 (G) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 4) носительство аллельного варианта MTRR 66 (G) в сочетании с уровнем ФК; 5) носительство аллельного варианта MTRR 66 (G) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 6) носительство аллельного варианта метионинсинтазы (MTR) 2756 (G) в сочетании с уровнем кобаламина.

Обнаружено, что предикторами неблагоприятного прогноза у больных ИБС после планового 4KB являются: 1) повышение уровня гомоцистеина более 15,2 мкмоль/л; 2) носительство генотипов TCN 776 СС и MTRR 66 АА. Носительство генотипа MTHFR 1298 СС является, напротив, протективным в отношении исходов у больных ИБС, перенесших плановое 4KB.

Показано, что назначение физиологических доз витаминов В12, В6 и ФК после плановой ЧКВ пациентам, характеризующимся высокой распространенностью дефицита этих витаминов, уменьшает потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах. Наиболее выраженный клинический эффект назначения витаминотерапии выявлен у пациентов с исходным уровнем кобаламина менее 260 пг/мл.

Практическая значимость

Высокая распространенность сниженного уровня ФК и кобаламина в крови пациентов со стабильной ИБС диктует необходимость разработки специальных мероприятий, направленных на коррекцию этих гиповитаминозов.

Выявление значимости повышенного уровня гомоцистеина в отношении прогноза у больных стабильной ИБС обусловливает целесообразность рутинного определения его концентрации у пациентов, подвергаемых плановому ЧКВ.

Носительство генотипов ТСИ 776 СС, МТШ1 66 АА и МТИБЯ 1298 СС оказывает влияние на прогноз пациентов, перенесших эндоваскулярное вмешательство. На основании полученных данных можно рекомендовать проведение генетического тестирования с определением аллельных вариантов по указанным локусам.

На основании сопоставления клинических и генетических характеристик 264 пациентов со стабильной ИБС и результатов проспективного наблюдения за ними создана клинико-генетическая шкала, позволяющая стратифицировать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 20 месяцев после ЧКВ. На ее основе для практического использования создан электронный счетчик риска.

Пациентам с ИБС, подвергаемым плановому ЧКВ, целесообразно исследовать содержание кобаламина плазмы крови и назначать витаминотерапию в случае выявления сниженного уровня витамина В12 с целью с целью профилактики тромботических эпизодов и повторных процедур реваскуляризации.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шахматова, Ольга Олеговна

Выводы:

1. Российская популяция пациентов со стабильной ИБС характеризуется высокой распространенностью гипергомоцистеинемии (85,4%) и сниженного уровня фолиевой кислоты плазмы крови (55,5%).

2. Независимыми предикторами содержания гомоцистеина у пациентов со стабильной ИБС являются следующие факторы: носительство генотипа метионинсинтазы-редуктазы МТЯЯ 66 АА, содержание фолиевой кислоты и кобаламина в плазме крови, среди которых генотип МТКЯ 66 АА является наиболее значимым.

3. Уровень гомоцистеина у больных стабильной ИБС определяется наличием ряда клинико-генетических ассоциаций: 1) носительство аллельного варианта транскобаламина ТСИ 776 (О) в сочетании с уровнем ФК; 2) носительство аллельного варианта ТСИ 776 (в) в сочетании с уровнем кобаламина; 3) носительство аллельного варианта ТСИ 776 (<3) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 4) носительство аллельного варианта МТЯЯ 66 (в) в сочетании с уровнем ФК; 5) носительство аллельного варианта МТЫЕ. 66 (в) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 6) носительство аллельного варианта метионинсинтазы МТЯ 2756 (в) в сочетании с уровнем кобаламина.

4. Влияние генотипа метилентетрагидрофолатредуктазы МТИБК 677 ТТ на концентрацию гомоцистеина у больных стабильной ИБС проявляется только при условии сниженного уровня фолиевой кислоты плазмы крови.

5. Содержание гомоцистеина в плазме крови более 15,2 мкмоль/л повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС после плановых ЧКВ (ОР 2,5 [95% ДИ 1,2-5,1], р=0,01).

6. Носительство генотипов ТСЫ 776 СС и МТЯЯ 66 АА у больных стабильной ИБС повышает риск развития неблагоприятных сердечнососудистых событий после плановых ЧКВ соответственно в 4,3 ([95% ДИ 2,2-8,3], р=0,0001) и 2,0 ([95% ДИ 1,1-3,9], р=0,03) раза. Носительство генотипа МТИРЯ 1298 СС, напротив, обладает протективным эффектом в отношении долгосрочного прогноза у данной категории больных (ОР 0,08 [95% ДИ 0,01-0,5], р=0,004).

7. В выборке пациентов со стабильной ИБС, характеризующейся высокой распространенностью гипергомоцистеинемии, дефицитом фолиевой кислоты и кобаламина, прием витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты снижает потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах в течение 20 месяцев наблюдения (ОР 3,0, р=0,02) после планового ЧКВ.

8. Назначение витаминов В6, В12 и ФК больным стабильной ИБС с уровнем кобаламина менее 260 пг/мл приводит к снижению частоты развития тромботических осложнений и процедур реваскуляризации (ОР

0.09. [95% ДИ 0,01-0,9], р=0,04).

Практические рекомендации:

1. Определение уровня гомоцистеина и выявление носительства генотипов ТСЫ 776 СС, МТШ1 66 АА и МТЫБЯ 1298 СС могут быть рекомендованы больным ИБС, подвергаемым плановому ЧКВ, с целью уточнения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

2. Созданная нами клинико-генетическая шкала может быть использована для оценки риска развития неблагоприятных исходов у больных стабильной ИБС, подвергаемых плановому чрескожному коронарному вмешательству.

3. Больным ИБС с уровнем кобаламина крови менее 260 пг/мл, подвергаемым плановому эндоваскулярному вмешательству на коронарных артериях, целесообразно назначение витаминов В6, В12 и ФК в дозах, эквивалентных суточной потребности, на период не менее 20 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шахматова, Ольга Олеговна, 2010 год

1. Nygard О, Nordrehaug JE, Refsum H et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337:230-236.

2. Schnyder G, Flammer Y, Roffi M et al. Plasma homocysteine levels and late outcome after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 2002;40:1769-1776. .

3. Tsai J. C., Wang H., Perrella M. A. et al. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells. J. Clin. Investig. 1996;97:146-153.

4. Tawakol A., Omland Т., Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation. 1997;95:1119-1121.

5. Wang X. A theory for the mechanism of homocysteine-induced vascular pathogenesis. Med Hypotheses. 1999;53:386-394.

6. Wang, G., Siow, Y. L. Homocysteine stimulates nuclear factor кВ activity and monocyte chemoattractant protein-1 expression in vascular smooth-muscle cells: a possible role for protein kinase C. Biochem. J. 2000;352:817-826.

7. Sung, F. L., Siow, Y. L., Wang, G. et al. Homocysteine stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in endothelial cells. Mol. Cell. Biochem. 2000;216:121-128.

8. Durand P., Prost M., Loreau N. et al. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease. Lab Invest 2001;81:645-672.

9. Stanger O., Herrmann W., Pietrzik K. et al. Consensus paper on the rational clinical use of homocysteine, folic acid and B-vitamins incardiovascular and thrombotic diseases: guidelines and recommendations. Clin Chem Lab Med. 2003;41:1392-1403.

10. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995;10:111-113.

11. Leclerc D., Campeau E., Goyette P. et al. Human methionine synthase: cDNA cloning and identification of mutations in patients of the cblG complementation group of folate/cobalamin disorders. Hum Mol Genetl996;5:1867-1874.

12. Wilson A., Piatt R., Wu Q. et al. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. Mol Genet Metab 1999;67:317-323.

13. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of randomized trials. Am J Clin Nutr 2005;82:806-812.

14. Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M. et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-1588.

15. Albert C.M., Cook N.R., Gaziano J.M. et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk of cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA 2008;299:2027-2036.

16. Clarke R., Armitage J., Lewington S. et al. Homocysteine-lowering trials for prevention of vascular disease: protocol for a collaborative metaanalysis. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1575-1581.

17. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and В vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006;354:1567-1577.

18. Wang X., Qin X., Demirtas H. et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876-1882.

19. Kothekar MA. Homocysteine in cardiovascular disease: A culprit or an innocent bystander? Indian J Med Sci 2007;61:361-371.

20. Tomlinson D.R., Lang D., Lewis M.J. Homocysteine, В vitamins and cardiovascular disease. N Engl J Med 2006;355:209.

21. Спиричев В.Б. Теоретические и практические аспекты современной витаминологии. Вопросы питания 2005;74:32-40.

22. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111-128.

23. Wilcken D.E., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism. J Clin Invest 1976;57:1079-1082.

24. Chiang P.K., Gordon R.K., Tal J. et al. S-Adenosylmethionine and methylation. FASEB J 1996;10:471^180.

25. Selhub J. Homocysteine metabolism. Ann Rev Nutr 1999;19:217-246.

26. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J Am Med Assoc 1995; 274:1049-1057.

27. Stanger O. Physiology of folic acid in health and disease. Curr Drug Metab 2002; 3:211-223.

28. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Silbershatz H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: the Framingham Study. Ann Intern Med 1999;131:352-355.

29. Clarke R., Woodhouse P., Ulvik A. et al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. Clin Chem 1998; 44:102-107.

30. Garg U.C., Zheng Z.J., Folsom A.R. et al. Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement. Clin Chem 1997;43:141-145.

31. Wilcken D.E., Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 295-300.

32. Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W. et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. J Am Med Assoc 1993; 270: 2693-2698.

33. De Bree A., Verschuren W.M., Kromhout D. et al. Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol Rev 2002; 54: 599-618.

34. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study. J Am Med Assoc 1995; 274:1526-1533.

35. Laraqui A., Allami A., Came A. et al. Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol. 2006;61:51-61.

36. Kerkeni M., Addad F., Chauffert M. et al. Hyperhomocysteinaemia, methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and risk of coronary artery disease. Ann Clin Biochem. 2006;43:200-206.

37. Huh H.J., Chi H.S., Shim E.H. et al. Gene-nutrition interactions in coronary artery disease: correlation between the MTHFR C677T polymorphism and folate and homocysteine status in a Koreanpopulation. Thromb Res. 2006;117:501-506.

38. Brandalize A.P.C., Bandinelli E., Borba J.B. et al. Polymorphisms in genes MTHFR, MTR and MTRR are not risk factors for cleft lip/palate in South Brazil. Braz J Med Biol Res 2007;40:787-791.

39. Doolin M.T., Bardaux S., McDonneli M. et al. Maternal genetic effects, exerted by genes involved in homocysteine remethylation, influence the risk of spina bifida. Am J Hum Genet 2002;71:1222-1226.

40. Iiubner R.A., Muir K.R., Liu J.F. et al. Folate Metabolism Polymorphisms influence risk of colorectal adenoma reccurence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15:1607-1612.

41. Namour F., Olivier J.L., Abdelmouttaleb I. et al. Transcobalamin codon 259 polymorphism in HT-29 and Caco-2 cells and in Caucasians: relation to transcobalamin and homocysteine concentration in blood. Blood 2001; 97:1092-1098.

42. Chen P., Poddar R., Tipa E.V. et al. Homocysteine metabolism in cardiovascular cells and tissues: implications for hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease. Adv Enzyme Regul 1999;39:93-109.

43. Stanger O., Weger M., Renner W., Konetschny R. Vascular dysfunction in hyperhomocysteinemia. Implications for atherothrombotic disease. Clin Chem Lab Med 2001 ;39: 725-733.

44. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-1057.

45. Cui R., Moriyama Y., Koike K.A. et al. Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese: The JACC study. Atherosclerosis 2008;198:412-418.

46. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288:2015-2022.

47. Fácila L., Nuñez J.E., Sanchis J. et al. Early determination of homocysteine levels in acute coronary syndromes, is it an independent prognostic factor? Int J Cardiol. 2005;100:275-279.

48. García-Pinilla J.M., Espinosa-Caliani S., Gómez-Doblas J.J. et al. Mild hyperhomocysteinemia, low folate levels and prognosis of acute coronary syndrome without ST elevation. Med Clin (Bare). 2007;129:281-286.

49. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Svarstad E., Refsum H. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1997;52:495-502.

50. Bostom A., Brosnan J.T., Hall B. et al. Net uptake of plasma homocysteine by the rat kidney in vivo. Atherosclerosis 1995; 116:59-62.

51. Stehouwer C.D., Gall M.A., Hougaard P. et al. Plasma homocysteine concentration predicts mortality in non-insulin diabetic patients with and without albuminuria. Kidney Int 1999;55:308-314.

52. Moat S.J., Doshi S.N., Lang D. et al. Treatment of coronary heart disease with folic acid: Is there a future? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287:1-7.

53. Al-Obaidi M.K., Stubbs P.J., Amersey R., Noble M.I. Acute and convalescent changes in plasma homocysteine concentrations in acute coronary syndromes. Heart 2001;85:380-384.

54. Nakai K., Itoh C., Nakai K. et al. Correlation between C677T MTHFR gene polymorphism, plasma homocysteine levels and the incidence of CAD. Am J Cardiovasc Drugs 2001;1:353-361.

55. Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations andevents of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J. 2003;146:948-957.

56. Cronin S., Furie K.L., Kelly P.J. Dose-related association of MTHFR 677T allele with risk of ischemic stroke: evidence from a cumulative meta-analysis. Stroke 2005;36:1581-1587.

57. Botto N., Andreassi M.G., Rizza A. et al. C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a risk factor of adverse events after coronary revascularization. Int J Cardiol. 2004;96:341-345.

58. Kosokabe T., Okumura K., Sone T. Et al. Relation of a Common Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutation and plasma homocysteine with intimal hyperplasia after coronary stenting. Circulation. 2001;103:2048-2054.

59. Rolling K., Ndrepepa G., Koch W. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T and A1298C polymorphisms, plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 levels and the extent of coronary artery disease. Am J Cardiol. 2004 15;93:1201-1206.

60. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR 677C-T Polymorphism and risk of coronary heart disease. JAMA. 2002;288:2023-2031.

61. Ueland P.M., Refsum H., Beresford S.A., Vollset S.E. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000;72:324-332.

62. Mendonga M.I., Dos Reis R.P., Freitas A.I. et al. Gene-gene interactionaffects coronary artery disease risk. Rev Port Cardiol. 2009;28:397-415.

63. Kaul S., Zadeh A.A., Shah P.K. Homocysteine Hypothesis for Atherothrombotic Cardiovascular Disease: Not Validated. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48;914-923.

64. Antoniades C., Antonopoulos A.S., Tousoulis D. et al. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials. European Heart Journal 2009;30:6-15.

65. Zhou J., Moller J., Ritskes-Hoitinga M. et al. Effects of vitamin supplementation and hyperhomocysteinemia on atherosclerosis in apoE-deficient mice. Atherosclerosis 2003;168:255-262.

66. Woo K.S., Chook P., Chan L.L. et al. Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation. Am J Med 2002; 112:535-539.

67. Shirodaria C., Antoniades C., Lee J. et al. Global improvement of vascular function and redox state with low-dose folic acid: implications for folat therapy in patients with coronary artery disease. Circulation 2007; 115;2262-2270.

68. Mashavi M., Hanah R., Boaz M. et al. Effect of homocysteine-lowering therapy on arterial elasticity and metabolic parameters in metformin-treated diabetic patients. Atherosclerosis. 2008;199:362-367.

69. Peterson J.C., Spence J.D. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyper-homocysteinaemia. Lancet 1998;351:263-268.

70. Yap S., Naughten E. Homocysteinemia due to cystathionine-synthase deficiency in Ireland: 25 years experience of newborn screened and treated population with reference to a clinical outcome and biochemical control. J Inherit Metab Dis 1998;21:738-747.

71. Toole J.F., Malinow M.R., Chambless L.E. et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death. JAMA 2004;291:565-575.

72. Spence J.D., Bang H., Chambless L.E., Stampfer M.J. Vitamin Intervention Stroke Prevention Trial. An efficacy analysis. Stroke 2005;36:2404-2409.

73. Mager A., Orvin K., Koren-Morag N. et al. Impact of homocysteine-lowering vitamin therapy on long-term outcome of patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 2009;104:745-749.

74. Lange H., Suryapranata H., de Luca G. et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004;350:2673-2681.

75. Liem A., Reynierse-Buitenwerf G.H., Zwinderman A.H. et al. Secondary prevention with folic acid: results of the Goes extension study. Heart. 2005;91:1213-1214.

76. Bazzano L.A., Reynolds K., Holder K.N., He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;296:2720-2726.

77. Wald D.S., Wald N.J., Morris J.K., Law M. Folic acid, homocysteine and cardiovascular disease: Judging causality in the face of inconclusive trial evidence. BMJ 2006;333:1114-1117.

78. Clarke R., Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of the randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Sem Thromb Hemost 2000;26:341-348.

79. Rajan S., Wallace J.I., Brodkin K.I. et al. Response of elevated methylmalonic acid to three dose levels of oral cobalamin in older adults. J Am Geriatr Soc 2002;50:1789-1795.

80. Loscalzo J. Homocysteine Trials — Clear Outcomes for Complex Reasons. N Engl J Med 2006;354:1629-1632.

81. Loscalzo J. Adverse effects of supplemental L-arginine in atherosclerosis: consequences of methylation stress in a complex catabolism? Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:3-5.

82. Lund G., Andersson L., Lauria M. et al. DNA methylation polymorphisms precede any histological sign of atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein E. J Biol Chem 2004;279:29147-29154.

83. Homocysteine, folic acid and B vitamins as secondary prophylaxis. A commentary on current therapy trials by Olaf Stanger. (German, Austrian, and Swiss Homocysteine Society; wu .v.dach-liga-homocystein.org').

84. Schneider G, Kack H, Lindquist Y. The manifold of vitamin B6 dependent enzymes. Structure 200; 15:1-6.

85. Chen S.C., Daron H.H., Aull J.L. Inhibition of thymidylate synthase by pyridoxal phosphate. Int J Biochem 1989;21:1217-1221.

86. Matsubara K., Matsumoto H., Mizushina Y. et al. Inhibitory effect of pyridoxal 5"- phosphate on endothelial cell proliferation, replicativc DNA polymerase and DNA topoisomerase. Int J Mol Med 2003; 12:51-55.

87. Jacques P.F., Seihub J., Bostom A.G. et al. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999;34:1449-1454.

88. Rader J.I. Folic acid fortification, folate status and plasma homocysteine. J Nutr 2002;132:2466-2470.

89. Bostom A., Seihub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H. Power shortage: clinical trials testing the "homocysteine hypothesis" against a background of folic acid-fortified cereal grain flower. Ann Intern Med 2001; 135:133— 137.

90. Levine G.N., Berger P.B., Cohen D.J. et al. Newer Pharmacotherapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Interventions: A Guide for Pharmacists and Other Health Care Professionals. PHARMACOTHERAPY 2006;26:1537-1556.

91. Smith S.C., Allen J, Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. .Circulation. 2006;113:2363-2372.

92. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004.

93. Guttormsen А.В., Ueland P.M., Svarstad E., Refsum H. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1997;52:495-502.

94. Miriuka S.G., Langman L.J., Evrovski J. et al. Genetic polymorphisms predisposing to hyperhomocysteinemia in cardiac transplant patients. Transpl Int. 2005;18:29-35.

95. Castro R., Rivera I., Ravasco P. et al. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C—>T and 1298A—>C mutations are associated with DNA hypomethylation. J Med Genet 2004;41:454-458.

96. Chen K., Song L., Jin M.J. et al. Association between genetic polymorphisms in folate metabolic enzyme genes and colorectal cancer: a nested case-control study. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006;28:429-432.

97. Hazra A., Wu K., Kraft P. et al. Twenty-four non-synonymous polymorphisms in the one-carbon metabolic pathway and risk ofcolorectal adenoma in the Nurses' Health Study. Carcinogenesis 2007;28:1510-1519.

98. Cowley M.J., Vetrovec G.W., Di Sciascio G. et al. Coronary angioplasty of multiple vessels: Short-term outcome and long-term results. Circulation 1985;72:1314-1320.

99. Ellis S.G., Vandormael M.G., Cowley M.J. et al. Coronary morphologic and clinical determinants of procedural outcome with angioplasty for multivessel coronary disease. Implications for patient selection. Circulation 1990;82:1193-1202.

100. Garg S., Sarno G., Girasis C., et al. on behalf of the ARTS-II investigators. A new tool for the risk stratification of patients with complex coronary artery disease: the clinical SYNTAX: score. Circ Cardiovasc Interv 2010. In press.

101. Ranucci M., Castelvecchio S., Menicanti L. et al. Risk of assessing mortality risk in elective cardiac operations Circulation 2009; 119:30533061.

102. Qureshi M.A., Safian R.D., Grines C.L. et al. Simplified Scoring System for Predicting Mortality After Percutaneous Coronary Intervention. JACC 2003;42:1890-1895.

103. Capodanno D., Miano M., Cincotta G. et al. EuroSCORE refines the predictive ability of SYNTAX score in patients undergoing left main percutaneous coronary intervention Am Heart J 2010;159:103-109.116.117.118.119.120.121.

104. Peterson E.D., Dai D., DeLong E.R. et al. Contemporary mortality risk prediction for percutaneous coronary intervention: results from 588,398 procedures in the National Cardiovascular Data Registry. J Am Coll Cardiol 2010;55:XX—XX