Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Черкас, Юлия Викторовна

• Черкас, Юлия Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Черкас, Юлия Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВ А 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболизм гомоцистеина и его регуляция.

1.2. Гомоцистеин в плазме.

1.3.Факторы, влияющие на уровень гомоцистеина б плазме. 18 1.3 .1. Ген цистатионин-(3-синтетазы. 22 1.3.2. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы.

1.4. Клинические последствия гомоцистеинемии.

1.5. Гомоцистеин и атеросклероз.

1.6. Возможные механизмы патологического действия гомоцистеина.

1.6.1. Образование тиолактона гомоцистеина и гомоцистеинирование белков.

1.6.2. Образование свободных радикалов.

1.6.3. Нарушение функции эндотелия.

1.6.4. Тромбогенное действие гомоцистеина.

1.6.5. Влияние на экспрессию генов.

1.7. Определение гомоцистеина в плазме крови.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Реактивы и материалы.

2.2. Характеристика обследуемых групп.

2.3. Методы.

2.3.1. Определение концентрации аминокислот, в том числе тиол-содержащих (гомоцистеина, цистеина), а также глутатиона в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.3.2. Определение мутации С677Т гена MTHFR.

2.3.3. Определение содержания фолиевой кислоты и витамина Bi2 в сыворотке крови человека.

2.3.4. Определение содержания липидов в плазме крови пациентов.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Определение содержания аминокислот, в том числе тиол-содержащих (гомоцистеина, цистеина), а также глутатиона в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.2. Концентрация аминокислот в плазме обследованных пациентов (больных ИБС и здоровых лиц).

3.3. Связь уровня гомоцистеина с ИБС и другими клиническими проявлениями атеросклероза.

3.4. Выяснение причин повышения уровня гомоцистеина в плазме.

3.5. Влияние приема фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в плазме крови пациентов с гипергомоцистеинемией.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ишемической болезни сердца»

Актуальность проблемы.

К началу XXI столетия сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран Европы, составляя до 40% всех случаев смерти (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000). Несмотря на то, что в последние десятилетия на изучение патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) направлены значительные усилия, заболеваемость и смертность от данной патологии как в России (до 55% от общей смертности), так и в некоторых других странах продолжает расти (Климов А.Н., 1989, Оганов Р.Г., Масленникова Т.Я., 2000). Поэтому и сейчас изучение причин и механизмов возникновения и прогрессирования ИБС сохраняет свою актуальность. Своевременное выявление основных факторов риска и их эффективное устранение составляют одно из решений проблемы сердечно-сосудистые заболеваний.

К настоящему времени описано уже более 200 факторов различной природы, способствующих в той или иной степени развитию ИБС (Hopkins P., Williams R., 1981). По данным многочисленных исследований распространенность факторов риска ИБС в различных странах и регионах неодинакова (Климов А.Н., 1989). Она определяется сочетанием многих причин, среди которых можно выделить характер питания и образа жизни, а также климатогеографические условия, этнические особенности. Для проведения профилактических программ необходимо знать истинную ситуацию в отношении факторов риска среди населения. Предложенная в конце 60-х годов гипотеза о возможном влиянии уровня гомоцистеина на развитие сердечно-сосудистых заболеваний инициировала большое количество работ по исследованию гомоцистеинемии.

Гомоцистеин - аминокислота, содержащая в углеводородном радикале свободную сульфгидрильную группу. Единственным источником гомоцистеина в организме является образование его в процессе деметилирования метионина. Значительное количество образующегося гомоцистеина реметилируется обратно до метионина. Вторым путем метаболизма гомоцистеина является превращение его в цистеин, так называемый путь транссульфурирования. Принципы регуляции распределения гомоцистеина между конкурирующими путями (анаболическим - реметилирования до метионина и. катабо-лическим - транссульфурирования) были описаны в серии работ Finkelstein et al., (1984, 1986, 1986).

К настоящему времени описано много факторов, влияющих на уровень гомоцистеина в крови, но основными причинами повышения являются диета и генетические факторы, приводящие к нарушению процессов, связанных как с реметилированием, так и с транссульфурированием. Причинами нарушения реметилирования могут быть избыточное потребление метионина, дефицит фолиевой кислоты, являющейся предшественницей 5-метилентетрагидрофолата, либо недостаток витамина В12, который является кофактором метионинсинтетазы. Нарушения могут быть также вызваны мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), приводящей к снижению активности фермента, восстанавливающего 5-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидро-фолата - донора метальной группы в реакции образования метионина.

Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о том, что гомоцистеи-немия является одним из независимых факторов риска развития ИБС. Однако, до сих пор остается неясным её место среди других факторов риска развития ИБС и влияние изменения уровня гомоцистеина на течение болезни. Кроме того, для проведения профилактических программ необходимо знать истинную ситуацию в отношении гомоци-стеинемии среди населения. В настоящее время в России, и в Санкт-Петербурге в частности, отсутствуют данные о частоте гомоцистеинемии. Поэтому нам казалось целесообразным исследовать распространенность гомоцистеинемии среди жителей г. Санкт-Петербурга и выяснить роль гомоцистеинемии как фактора риска развития ИБС.

Цель и задачи исследования.

Целью данного исследования явилось изучение распространенности гомоцистеинемии среди жителей г. Санкт-Петербурга и выяснение роли гомоцистеинемии как фактора риска развития ИБС.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать высокочувствительный метод идентификации и анализа низкомолекулярных аминотиолов, таких как гомоцистеин, цистеин и глутатион, а также других аминокислот в плазме крови.

2. Оценить распространенность гомоцистеинемии среди жителей Санкт-Петербурга с учетом возраста и пола обследуемых.

3. Выяснить связь между уровнем гомоцистеина в плазме и наличием ИБС.

4. Оценить зависимость тяжести течения ИБС от содержания гомоцистеина в плазме крови.

5. Изучить связь концентрации гомоцистеина с наличием, кроме ИБС, других клинических проявлений атеросклероза, а также сопутствующими заболеваниями не атеросклеротической природы. „

6. Выяснить причины повышения уровня гомоцистеина в плазме крови.

7. Изучить влияние приема фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина в плазме крови пациентов с гипергомоцистеинемией.

Научная новизна работы.

Разработана методика для анализа аминокислот, в том числе тиол-содержащих (гомоцистеина и цистеина), а также глутатиона в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для клинической диагностики различных нарушений метаболизма.

Впервые определена частота гипергомоцистеинемий в российской популяции (жители г. Санкт-Петербурга). Выявлена связь уровня гомоцистеина в плазме крови не только с наличием ИБС, но и с тяжестью течения заболевания, а также с распространенностью атеросклеротических поражений артерий. Установлено, что частота встречаемости аллельньгх вариантов гена МТГФР не отличается у больных ИБС и лиц без ИБС, однако гомозиготность по термолабильному аллелю (667ТТ) способствует развитию гипергомоцистеинемии, являющейся независимым фактором риска развития ИБС. Впервые выявлена обратная зависимость между концентрацией гомоцистеина в плазме крови и уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности. Показано, что основными причинами развития гипергомоцистеинемий у жителей г. Санкт-Петербурга' являются: дефицит фолиевой кислоты или витамина В12,, гомозиготность по термолабильному аллелю МТГФР, заболевания почек.

Практическая значимость работы.

Разработан метод определения гомоцистеина в плазме крови, который может быть использован в клинических лабораториях. Установлено, что определение концентрации гомоцистеина в плазме крови является необходимым, как для больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, атеросклероз сосудов нижних конечностей), так и для лиц с высоким риском развития атеросклероза. Показано, что дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, заболевания почек, а также мутации гена МТГФЕ являются основными причинами развития гипергомоцистеинемии у жителей Санкт-Петербурга. Прием фолиевой кислоты приводит к снижению уровня гомоцистеина в плазме крови пациента независимо от причин развития гипергомоцистеинемии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Распределение концентраций гомоцистеина у обследованных лиц, жителей г. Санкт-Петербурга, отличалось от нормального и имело сдвиг вправо в сторону высоких концентраций. Концентрация гомоцистеина увеличивалась с возрастом и имела достоверную отрицательную корреляцию с уровнем фолиевой кислоты и витамина Bi2, а также с уровнем липопротеинов высокой плотности. Содержание гомоцистеина в крови и частота гипергомоцистеинемий у мужчин была выше, чем у женщин.

2. У жителей г. Санкт-Петербурга повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска развития клинических проявления атеросклероза (ИБС, атеросклероз сосудов нижних конечностей). Это подтверждается данными о том, что у больных ИБС, а также у лиц с атеросклерозом сосудов нижних конечностей как среднее содержание гомоцистеина в плазме, так и частота гипергомоцистеинемий были выше, чем у лиц- без этих заболеваний. Концентрация гомоцистеина в крови и частота гипергомоцистеинемий возрастала с увеличением тяжести течения ИБС (инфаркта миокарда в анамнезе) или распространенности атеросклеротических поражений сосудов (при комбинации атеросклероза коронарных артерий и сосудов нижних конечностей).

3. Основными причинами развития гиперегомоцистеинемии у жителей г. Санкт-Петербурга являлись: дефицит фолиевой кислоты или витамина В и, гомози-готность по термолабильному аллелю МТГФР, заболевания почек.

4. Прием фолиевой кислоты в течение 5 недель привел к нормализации уровня гомоцистеина в крови независимо от причин развития гипергомоцистеине-мии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 24-м Международном Симпозиуме по высокоэффективным жидко-фазовым разделениям и смежным технологиям (Сиэтл, 2000), на Международном симпозиуме "Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза" (Москва, 2000), научной конференции "Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины" (Санкт-Петербург, 2000), VI Всероссийской конференции "Атеротромбоз и артериальная гипертензия" (Москва, 2001), 25-м Международном Симпозиуме по высокоэффективным жидко-фазовым разделениям и смежным технологиям (Маастрихт, 2(Joi), XII Липидном Симпозиуме (Лейпциг, 2001). 9

Публикации.

По теме диссертации в отечественной и зарубежной печати опубликовано 14 работ, в том числе 5 статей.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, иллюстрирована 19 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, разделов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 205 наименований.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Черкас, Юлия Викторовна

выводы

1. Разработан метод одновременного определения 7 аминокислот, в том числе тиол-содержащих (гомоцистеина и цистеина) а также глутатиона в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Среднее содержание аминокислот в плазме крови обследованных пациентов составляло: гомоцистеина - 11,0; цистеина - 294; аспарагиновой кислоты - 9,0; глутамир новой кислоты - 37,1; аспарагина - 51,5; серина - 99; глутамина - 614 мкМ. Средняя концентрация глутатиона в крови человека - 7,6 мкМ.

3. Распределение концентраций гомоцистеина в исследуемой выборке отличалось от нормального и имело сдвиг вправо в сторону высоких концентраций. Концентрация гомоцистеина увеличивалась с возрастом, и имела достоверную отрицательную корреляцию с уровнем фолиевой кислоты и витамина В12, а также с содержанием липопротеинов высокой плотности. Содержание гомоцистеина в крови было выше у мужчин, чем у женщин.

4. У больных ИБС, а также у лиц с атеросклерозом сосудов нижних конечностей среднее содержание гомоцистеина в плазме было выше, чем у лиц без этих заболеваний. Концентрация гомоцистеина возрастала с увеличением тяжести течения (наличия инфаркта миокарда) или распространенности атеросклеротических поражений сосудов (комбинация поражений коронарных артерий и сосудов нижних конечностей).

5. Частота гипергомоцистеинемий (уровень гомоцистеина выше 13,0 мкМ) у обследованных пациентов составляла в среднем 17,8%, причем у больных ИБС она была в 3 раза выше, чем у лиц без ИБС (22,5 против 7,5%). Среди лиц без ИБС частота гипергомоцистеинемий у мужчин была примерно в 2 раза выше, чем у женщин.

6. У гомозигот по термолабильному аллелю метилентетрагидрофолатредуктазы (667ТТ) содержание гомоцистеина в крови было значительно выше, чем у носителей хотя бы одного нормального аллеля фермента. При этом не было достоверной г разницы в концентрации гомоцистеина между гетеро- или гомозиготами по нормальному аллелю. 15% обследованных пациентов с гипергомоцистеинемией были гомозиготами по термолабильному аллелю метилентетрагидрофолатредуктазы.

7. Среднее содержание фолиевой кислоты и витамина Bi2 в сыворотке крови было сниженным при гипергомогоцистеинемии, по сравнению с лицами с нормальным уровнем гомоцистеина в плазме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Черкас, Юлия Викторовна, 2001 год

1. Климов А.Н. (ред). Эпидемиология и факторы риска ишемической * болезни сердца.//"Медицина". Ленинград. 1989.

2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.// "Питер". Санкт-Петербург. 1999.

3. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы.// Кардиология. 2000. № 6. С. 4-8.

4. Трюфанов В.Ф., Сучкова С.Н. Стандартизация методов определения липидов при популяционных исследованиях.// «Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца» / Под ред. Е.И. Чазова, А.Н. Климова, М.: Медицина, 1980, С. 151-167.

5. Adams М., Smith P.D., Martin D., Thompson J.R., Lodwick D., Samani N.J. Genetic analysis of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for myocardial infarction.// Q.J.Med. 1996. Vol. 89. № 6. P. 437-444.

6. Allen R.H., Stabler S.P., Savage D.G., Lindenbaum J. Diagnosis of cobalamine deficiency. 1. Usefulness of serum methylmalonic acid and total homocysteine concentrations.// Am.J.Hematol. 1990. Vol. 34. №1.P. 90-98.

7. Althausen S., Paschen W. Homocysreine-induced changes in mRNA levels of genes coding for ctoplasmic- and endoplasmic reticulum-resident stress proteins in neuronal cell cultures.// Mol. Brain Res. 2000. Vol. 84. № 1. P. 32-40.

8. Andersson A, Brattstrom L, Israelsson B, Isaksson A, Hamfelt A, Hultberg B. Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal status.//Eur. J. Clin. Invest. 1992. Vol. 22. № 2. P. 79-87.

9. Andersson A, Isaksson A, Brattstrom L, Hultberg B. Homocysteine and other thiols determined in plasma by HPLC and thiol-specific postcolumn derivatization.// Clin. Chem. 1993. Vol. 39. P. 1590-1597.

10. Andersson A., Isaksson A., Hultberg B. Homocysteine export from erythrocytes and its implication for plasma sampling.// Atherosclerosis. 2000. Vol. 151. P. 535-539.

11. Andersson A., Hultberg В., Lindgren A. Redox status of plasma homocysteine* and other plasma thiols in stroke patients.// Clin. Chem. 1992. Vol. 38. P. 1311-1315.

12. Araki A., Sako Y. Determination of free and total homocysteine in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection.// J. Chromatogr. 1987. Vol. 422. №1. P.43-52.

13. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., Ueland P.M., Forde OH., Nordrehaug J.E. Serum total homocysteine and coronary heart disease.// Int. J. Epidemiol. 1995. Vol. 24. P. 704-709.

14. Babson AL. The IMMULITE Automated Immunqassay System.// J. Clin. Immunoassay. 1991. Vol. 14. № 1. P. 83-88

15. Baernstein H. D. A modification of the method for determining methionine in proteins.// J. Biol. Chem. 1934. Vol. 106 P. 451-456.

16. Bellamy M. F., Ramsey M.W., Brownlee M., Newcombe R. G., McDowell I.F.W., Lewis M. J. Hyperhomocysteinaemia following an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy subjects.// Circulation. 1998. Vol. 98. P. 1848-1852.

17. Bellamy M. F., McDowell I.F.W., Ramsey M. W., Brownlee M., Newcombe R. G., Lewis M. J. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects.// Eur. J. Clin. Investig. 1999. Vol. 29. P. 659-662.

18. Blann A.D., Endothelial cell damage and homocysteine.// Atherosclerosis. 1992. Vol. 94. № 1. P. 89-91.

19. Boers G.H.J., Smals A.G.H., Trijbels F.J.M. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease.// New Engl. J. Med. 1985a. Vol. 313. P. 709-715.

20. Bostom AG., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, ethiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes.// Kidney Int. 1997. Vol-. 52. №1. P. 10-20.

21. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.// JAMA 1995. Vol. 274. P. 1049-1057.

22. Branton DP, Cusworth DC, Gaull GE. Homocystinuria methabolic studies on 3 patients.// J.Pediatr. 1965. Vol. 67. P. 58-68.

23. Brattstrom L., Lindgren A., Israelsson В., Andersson A., Hultber B. Homocysteine and cysteine: determinants of plasma levels in mild-aged and eldery subjects.// J. Intern. Med. 1994. Vol. 236. P. 633-641.

24. Brattstrom L., Wilcken D E L., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydro-pholate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The result of a meta-analysis.// Circulation. 1998. Vol. 98. № 12. P. 2520-2526.

25. Brattstrom L., Wilcken D.E. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect?// Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 72. № 2. P. 315-323.

26. Candito M., Bedoucha P., Mahagne M.H., Scavini G., Chatel M. Total plasma h6mo-cysteine determination by liquid chromatography before and after methionine loading. Results in cerebrovascular disease.// J. Chromatogr. B. 1997.Vol. 692. P. 213-216.

27. Carson N.A.J., Neill D.W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland.// Arch. Dis. Child. 1962. Vol. 37. P.505-513.

28. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis.// Thromb. Hae-most. 1999. Vol. 81 №2. P. 165-176.

29. Chambers J. C., McGregor A., Jean-Marie J., Kooner J. S. Acute hyperhomocysteinae-miaand endothelial dysfunction.//Lancet. 1998. Vol. 351. P. 36-37.

30. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E„ Cahalane S„ Fowler B.G.I. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease.// New Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. P. 1149-1155.

31. Cook R.J, Wagner C. Measurement of folate binding protein from rat liver cytosol by radioimmunoassay.// Arch. Biochem. Biophys. 1981. Vol.208. P. 358-364.

32. Cooper J.D.H, Turnell D.C.// J. Chromatogr. 1982. Vol. 227. P. 158-161.

33. Cornwell P.E, Morgan S.L, Vaughn W.H. Modification of a high-performance liquid chromato-graphic method for assay of homocysteine in human plasma.// J. Chromatogr. 1993. Vol. 617. P.136-139.

34. Dalton M.L, Gadson P.F.Jr, Wrenn R.W, Rosenquist Т.Н. Homocysteine signal cascade: production of phospholipids, activation of protein kinase C, and the induction of с-fos and c-myb in smooth muscle cell.// FASEB J. 1997. Vol. 11. P. 703-711.

35. Dawson P.A, Cox A.J, Emmerson B.T, Dudman N.P.B, Kraus JP, Gordon RB. Characterisation of five missense mutations in the cystathionine beta-synthase gene from three patients with В-6-nonresponsible homocystinuria.// Eur. J. Genet. 1997. 5. 15-21.

36. D'Eramo J.L, Finkelstein A.E, Boccazzi F.O, Fridman O. Total homocysteine levels in plasma: high-performance liquid chromatographic determination with electrochemical detection and glassy carbon electrode.//J. Chromatogr. B, 1998. Vol.720. P. 205-210.

37. De Vriese A.S, De Sutter J.H, De Buyzere M, Duprez D. Mild to moderate hyperho-mocysteinemia in cardiovascular disease.// Acta Cardiol. 1998. Vol. 53. № 6. P. 337-344.

38. Donahue S, Sturman J. A, Gaul G. Arteriosclerosis due to homocysteinemia: failure to reproduce the model in weaning rabbits.// Am. J. Pathol. 1974. Vol. 77. P. 167-174.

39. Donzanti B. A, Yamamoto B.K. An improved and rapid HPLC-EC method for the iso-cratic separation of amino acid neurotransmitters from brain tissue and microdialysis perfusates.//Life Sci. 1988. Vol. 43. P. 913-922.

40. Doshi S.N, Goodfellow J, Lewis M.J, McDowell I.F.W. Homocysteine and andothe-lial function.// Cardiovascular Res. 1999.Vol. 42. P. 578-582.

41. Dudman N.P.B, Hicks C, Lynch J. F, Wilcken D.E.L, Wang J. Homocysteine thio-lactone disposal by human arterial endothelial cells and serum in vitro.// Arterioscler. Thromb. 1991. Vol. 11. P. 663-670.

42. Dudman N.P.B, Wilken D.E.L. Homocysteine thiolactone in experimental homocysteinemia.//Biochem. Med. 1981. Vol. 27. P. 244-253.

43. Du Vigneaud V, Ressler C, Rachele J.R. The biological synthesis of "labile mfcthyl groups".//Science. 1950. Vol. 112. P. 267-271

44. Evans R.W., Shaten J., Hempel J.D, Cutler J.A., Kuller L.H. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in Multiple Risk Factor Intervention Trial.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1997, 17:1947-1953.

45. Fallon U.B., Ben-Shlomo Y., Elwood P.C., Ubbink J.B., Smith G.D. Homocysteine and coronary heart desease in the Caerphilly cohort: a 10 year follow up.// Heart. 2001. Vol. 85. № 2. P. 153-158.

46. Ferguson E., Parthasarathy S., Joseph J., Kalyanaraman B. Generation and initial characterization of a novel polyclonal antibody directed against homocysteine thiolactone-modified low density lipoprotein.// J. Lipid Res. 1998. Vol. 39. № 4. P. 925-933.

47. Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals.// J. Nutr. Biochem. 1990. Vol. 1. P. 228-237.

48. Finkelstein JD. Pathways and regulation of homocysteine metabolism in mammals.// Semin Thromb Hemost. 2000. Vol. 26. № 3. P. 219-25.

49. Finkelstein J.D. Martin J.J. Methionine metabolism in mammals, Distributuion of homocysteine between competing pathways.// J. Biol. Chem. 1984. Vol 259. P. 9508-9513.

50. Finkelstein J.D. Martin J.J. Methionine metabolism in mammals. Adaptation to methionine excess.// J. Biol. Chem. 1986. Vol 261. P. 1582-1587.

51. Finkelstein J.D., Martin J.J., Harris B.J. Methionine metabolism in mammals. The methionine-sparing effect of cystine// J. Biol. Chem. 1986a. Vol 251. P. 9508-9513.

52. Fiskerstrand Т., Refsum H., Kvalheim G., Ueland P.M. Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability.// Clin. Chem. 1993. Vol. 39. №2. P.263-271.

53. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge.// Clin. Chem. 1972. Vol. 18. P. 499-502.

54. Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism.// J. Inher. Metab. Dis. 1997. Vol. 20. P. 270-285.

55. Gallagher P.M., Meleady R., Shields D.C., Tan K.S., McMaster D., Rozen R. Evans A., Graham I.M., Whitehead A,S. Homocysteine and risk of prema-ture coronary heart disease, Evidence for a common gene mutation.// Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2154-2158.

56. Garg U.C., Zheng Z.J., Folsom A.R., et al. Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement.// Clin. Chem. 1997. Vol. 43. № 1. P. 141-145.

57. Chen J., Giovannucci E., Kelsey K., Rimm E.B., Stampfer M.J., Colditz G.A., Spiegelman D., Willett W.C., Hunter D.J. A methylenetetrahydropholate reductase polymorphism and the risk of colorectal cancer.// Cancer Res. 1996. Vol. 56. P. 4862-4864.

58. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis.// Curr. Opin. Lipidol. 1999. Vol. 10. P. 417-428.

59. Gerritsen Т., Vaughn J.G., Weisman H.A. The identification of homocysteine in the urea.//Biochem. Biophys. Res. Comm. 1962. Vol. 9. P. 493-496.

60. Goyette P, Christirnsen В., Rosenblatt D.S., Rozen R. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and description of five novel mutations in MTHFR.// Am. J. Hum. Genet. 1996. Vol. 59. P. 1268-1275.

61. Gupta V.J., Wilcken D.E.L. The detection of cysteine-homocysteine mixed disulphide in plasma of normal fasting man.// Eur. J. Clin. Invest. 1978. Vol. 8. № 4. P. 205-207.

62. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease.// Lancet. 1999. Vol. 354. P. 407-413.

63. Harker L.A., Slichter S.J., Scott C.R., and Ross R. Homocystinemia. Vascular injury and arterial thrombosis.// New Engl. J. Med. 1974. Vol. 291. P. 537-543.

64. Heady J.E., Kerr S.J., Purification and characterization of glycine-N-methyltransferase.// J. Biol. Chem. 1973. Vol. 248. № 1. P.69-72.

65. Hill A.B. The environment and disease: association or causation.// Proc. R. Soc. Med. 1965. Vol. 58. P. 295.

66. Hirano K., Ogihara Т., Miki M., Tamai H., Kawamura N., Mino M. Homocysteine induces iron-catalyzed lipid peroxidation of low density lipoprotein that is prevented by alpha-tocopherol.// Free Radic. Res. 1994. Vol. 21. P. 267-276.

67. Hopkins P., Williams R. A survey of the 246 suggested coronary risk factors.// Atherosclerosis. 1981. Vol. 40. P. 1-52.

68. Hyland K., Bottiglieri T. Measurement of total plasma and cerebrospinal fluid homocysteine by fluorescence following high-performance liquid chromatography and precolumn derivatization with o-phthaldialdehyde.// J. Chromatogr. 1992. Vol. 579. P. 55-62.

69. Jacob N., Bruckert E., Giral P., Foglietti M.J., Turpin G. Cysteine is a cardiovascular risk factor in hyperlipidemic patients.// Atherosclerosis. 1999. Vol. 146. P. 53-59.

70. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease.// Clin. Chem. 1998. Vol. 44 № 8. P. 1833-1843.

71. Jakubowski H. Proofreading in vivo: editing of homocysteine by methionyl-tRNA synthetase in Escherichia col\.H Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1990. Vol. 87. P. 4504-4508.

72. Jakubowski H. Proofreading in vivo: editing of homocysteine by methionyl-tRNA synthetase in theyeast Saccharomyces cerevisiae.// EMBO J. 1991. Vol. 10. P. 593-598.

73. Jakubowski, H. Proofreading in vivo: editing of homocysteine by ami-noacyl-tRNA synthetases in Escherichia coR.H J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270 P. 17672-17673.

74. Jakubowski, H. The synthetic/editing site of an aminoacyl-tRNA synthetase: evidence for binding of thiols in the editing subsite.//Biochemistry. 1996. Vol. 35. P. 8252-8259.

75. Jakubowski H. Metabolism of homocysteine thiolactone in human cell cultures: possible mechanism for pathological consequences of elevated homocysteine levels.// J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 1935-1942.

76. Jakubowski H. Misacylation of tRNA Lys with noncognate amino acids by lysyl-tRNA synthetase.// Biochemistry. 1999. Vol. 38. P. 8088-8093.

77. Jakubowski H. Protein homocysteinylation: possible mechanism underlying pathological consequences of elevated homocysteine levels.//FASEB J. 1999a. Vol. 13. P. 2277-2283.

78. Jakubowski H. Homocysteine thiolactone: metabolic origin and protein homocysteinylation in human.// J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 377S-381S.

79. Jakubowski H. Calcium-dependent human serum homocysteine thiolactone hydrolase.// J. Biol. Chem. 2000a. Vol. 275. № 6. P. 3957-3962.

80. Jakubowski H., Ambrosius W.T., Pratt J.H. Genetic determinants of homocysteine thiolactonase activity in humans: implication for atherosclerosis.// FEBS Letters. 2001. Vol. 491. № 1. P. 35-39.

81. Kang S.S., Wong P.W., Curley K. The effect of D-penicillamine on protein-bound homocysteine in homocystinurics.// Pediatr. Res. 1982 Vol. 16(5). P.370-372.

82. Kang S.S, Wong P.W.K., Norusis M. Homocysteinemia due to folate deficiency.// Methabolism. 1987. Vol. 36. P. 458-462. ( *

83. Kang S.S., Wong P.W., Zhou J.M., Sora J„ Lessick M„ Ruggie N„ Grcevich G. Ther-molabile methylenetetrahydrofolate reductase in patients with coronary artery disease.// Metabolism. 1988. Vol. 37. № 7. P. 611-613.

84. Kang S.S., Wong P.W., Susmano A., Sora J., Norusis M., Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease.// Am J. Hum. Genet. 1991. Vol.48. № 3. P. 536-545.

85. Kang S.S., Wong P.W.K., Malinow M. R. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease.// Annu. Rev. Nutr. 1992. Vol. 12. P. 279-298.

86. Kang S.S, Passen E.L., Ruggie N., Wong P.W.K., Sora H. Thermolabile defect of methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease.// Circulation. 1993. Vol. 88. P. 1463.

87. Kozich V., Kraus J.P. Screening for mutations by expressing cDNA segments in E. coli: homocystinuria due to cystathionine p-synthase deficiency.// Hum. Mutat. 1992. Vol.1. № 1. P.113-121.

88. Krumdieck C.L. and Prince C.W. Mechanisms of homocysteine toxicity on connective tissue: implications for the morbidity of aging.// J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 365S-368S.

89. Mackness В., Durrington P. N., Mackness M. I. Human serum paraoxonase.// Gen. Pharmacol. 1998. Vol. 31. P. 329-336.

90. Mansoor MA, Guttormsen AB, Fiskerstrand T, Refsum H, Ueland PM. Redox status and protein binding of plasma aminothiols during the transient hyperhomocysteinemia that follows homocysteine administration.// Clin Chem. 1993. Vol. 39. P. 980-985.

91. Mansoor MA, Svardal AM, Ueland PM. Determination of the in vivo redox status of cysteine, cysteinylglycine, homocysteine, and glutathione in human plasma.// Anal. Biochem. 1992. Vol. 200. P. 218-229.

92. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis.// Am. J. Pathol. 1969. Vol. 56. P. 111-128.

93. McCully K.S. Homocystein theory of arteriosclerosis: Development and current status.//Atherosclerosis Rev. 1983. Vol. 11. P. 157-246.

94. McCully К. S. Homocysteine and vascular disease.// Nat. Med. 1996. Vol. 2. P. 386389.

95. McCully K.S.Homocysteine, folate, vitamin B6, and cardiovascular disease.// JAMA. 1998. Vol. 279. № 5. P. 392-933.

96. McCully K.S., Wilson R.B. Homocysteine theory of arteriosclerosis.// Atherosclerosis. 1975. Vol. 22. P. 215-227.

97. McDowell I.F.W. and Lang D. Homocysteine and endothelial disfunction: a link with cardiovascular disease.// J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 369S-372S.

98. Miller J.W. Homocysteine, Alzheimer's disease, and cognitive function.// Nutrition. 2000. Vol. 16. № 7/8. P. 675-677.

99. Miller J.W., Nadeau M.R., Smith D., Selhub J. Vitamin B6 deficiency vs folate deficiency: comparison of responses to methionine loading in rats.// Am J. Clin. Nutr. 1994. Vol. 59. P. 1033-1039.

100. Miller J.W, Nadeau M.R., Smith J., Smith D., Selhub J. Folate deficiency-induced ho-mocysteinemia in rats: disruption of S-adenosylmethionine's coordinate regulation of homocysteine metabolism.// Biochem. J. 1994a. Vol. 298. P. 415-419.

101. Miller J.W., Ribaya-Mercado J.D., Russell R.M., Shepard D.C., Morrow F.D., Cochary E.F., et al. Effect of vitamine Вб deficiency on fasting plasma homocysteine concentrations.// Am. J. Clin. Nutr. 1992. Vol. 55. P. 1154-1160.

102. Mills B.J., Weiss M.M., Lang C.A., Liu M.C., Zieegler C. Blood glutathione and cysteine changes in cardiovascular disease.// J. Lab. Clin. Med. 2000. Vol. 135. № 5. P. 396-401.

103. Minniti G., Piana A., Armani U., Cerone R. Determination of plasma and serum homocysteine by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection.// J. Chro-matogr. A. 1998. Vol. 828. P. 401-405.

104. Mudd S.H., Finkelstein J.D., Irreverre F., Laster L. Homocysteinemia: an enzymatic defect.// Science. 1964. Vol. 143. P. 1443-1445.

105. Mudd S.H., Uhlendorf B.W., Freeman J.M., Finkelstein J.D., Shih V.E. Related Articles, Homocystinuria associated with decreased methylenetetrahydrofolate reductase activity.// Biochem Biophys. Res. Commun. 1972. Vol. 46. № 2. P. 905-912.

106. Mudd S.H., Poole J.R. Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimens.// Metabolism. 1975. Vol. 24. P. 721-733.

107. Mudd S.H., Skovby F., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine synthase deficiency.// Am. J. Hum. Genet. 1985. Vol. 37. № 1. P. 1-31.

108. Mudd H. S., Matorin A. I., Levy, H. L. Homocysteine thiolactone: failure to detect.// Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1989. Vol. 63. P. 297-300.

109. Mudd H., Levy H.L., and Skovby F. Disorders of transsulfiiration.//The metabolic and molecular basis of inherited disease. Vol. 1, 7th ed./ Editors: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., and Valle D. New York. McGraw-Hill Inc. 1995. P. 1279-1327.

110. Munke M., Kraus J.P., Ohura T.,Francke U. The gene for cystathionine (3-synthase (CBS) maps to the subtelomeric region of human chromosome 21q and to proximal mouse chromosome 17.// Am. J. Hum. Gen. 1988. Vol. 42. P. 550-559.

111. Mutus В., Rabini R.A., Franceschi C., Paolisso G., Rizzo M.R., Ragnj Т., Rappelli A., Braconi M., Mazzanti L. Cellular resistance to homocysteine: a key for longevity?// Atherosclerosis. 2000. Vol. 152(2). P. 528-529.

112. Naurath H.J., Joosten E., Reizler R., Stabler S.P., Allen R.H., Lindenbaum J. Effects of vitamin В12 , folate, and vitamin B6 supplements in elderly people with normal serum vitamin concentrations.// Lancet. 1995. Vol.346. P. 85-89.

113. Nehler M.R., Taylor L.M., Porter J.M. Homocysteinemia as a factor for atherosclerosis: a review.// Cardiovascular Surgery. 1997. Vol.5. № 6. P.559-567.

114. Nielsen N.E., Brattstrom L., Hultberg В., Landgren F., Swahn E. Plasma total homocysteine level in postmenopausal women with unstable coronary artery disease.// Atherosclerosis. 2000. Vol. 151(2). P. 423-431.

115. Nilsson K, Gustafson L, Faldt R, Andersson A, Hultberg B. Plasma homocysteine in relation to serum cobalamin and blood folate in a psychogeriatric population.// Eur. J. Clin. Invest. 1994. Vol. 24. P. 600-606.

116. Nordstrom M., Kjellstrom T. Age dependency of cystathionine beta-synthase activity in human fibroblasts in homocyst(e)inemia and atherosclerotic vascular disease.// Atherosclerosis. 1992. Vol. 94. P. 213-221.

117. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile.//J. Am. Med. Assoc. 1995. Vol. 274. P. 1526-1533.

118. Nygard 0., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Farstad M., Vollset S.E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.// New Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 230-236.

119. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H., Brattstrom L., Ueland P.M. Total homocysteine and cardiovascular disease.//J. Intern. Med. 1999. Vol. 246. №5. P.425-454.

120. О К, Lynn E.G., Chung Y.H, Siow Y.L, Man R.Y.K, Choy P.C. Homocysteine stimulates the production and secretion of cholesterol in hepatic cells.// Bioch. Bioph. Acta. 1998. Vol. 1393. P. 317-324.

121. Obwegeser R, Hohlagschwandtner M, Sinzinger H. Homocysteine a pathophysiological cornerstone in obstetrical and gynaecological disorders?// Hum. Reprod. Update. 1999. Vol. 5. № 1. P. 64-72

122. Orentreich N, Matias J. R, DeFelice A, Zimmerman J. A. Low methionine ingestion by rats extends life span.// J. Nutr. 1993. Vol. 123. P. 269-274.

123. Patterson R.A, Leake D.S. Human serum, cysteine and hystdine inhibit the oxidation of low density lipoprotein less at acidic pH. // FEBS Letters. 1998. Vol. 434. P. 317-321.

124. Qureshi G.A, Qureshi A.R. Determination of free amino acids in biological samples: problems of quantitation.// J. Chromatogr. 1989. Vol. 491. № 2. P. 281-289.

125. Refsum H, Helland S, Ueland P.M. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine.// Clin. Chem. 1985. Vol. 31. № 4. P. 624-628.

126. Refsum H, Christensen B, Djurhuusa R, Ueland P.M. The interaction between metho-trexane, "rescue" agents and cell proliferation as a modulators of homocysteine export from cells in culture.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. Vol. 1288. № 1. P. 559-566.

127. Refsum H, Ueland PM, Nygard O, Vollset SE. Homocysteine and cardiovascular disease.// Annu. Rev. Med. 1998. Vol. 49. № 1. P. 31-62.

128. Richie J. P, Jr., Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman J. A. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats.// FASEB J. 1994. Vol. 8. P. 1302-1307.

129. Riegel B, Du Vigneaud V. The isolation of homocysteine and its conversion to a thio-lactone.// J. Biol. Chem. 1935. Vol.112. P. 149-154.

130. Rizzo V, Montalbetti L, Valli M. et.al. Study of factors affecting the determination of total plasma 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazole-4-sulfonate (SBD)-thiol derivatives by liquid chromatography.// J. Chromatogr. B. 1998. Vol. 706. P. 209-215.

131. Rodgers G. M, Conn M. T. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein С activation by arterial and venous endothelial cells.//Blood. 1990. Vol. 75. P. 895-901.

132. Rodgers G.M., Kane W.H. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator.// J. Clin. Invest. 1986. Vol. 77. P. 1909-1916.

133. Sardharwalla IB., Fowler В., Robins A.J., Komrower G.M. Detection of heterozygotes for homocystinuria. Study of sulfur-containing amino acids in plasma and urine after L-methionine loading.// Arch. Dis. Child. 1974. Vol. 49. P. 553-559.

134. Schmitz C., Lindpainter K., Verhoef P., Gazianoi J.M., Buring J. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase and myocardial infarction. A case-control study.// Circulation. 1996. Vol. 94. № 8. P. 1812-1814.

135. Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W.F., Rush D., Rosenberg I.H. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population.// JAMA. 1993. Vol. 270. № 22. P. 2693-2698.

136. Selhub J., Jacques P.F., Bostom A.G. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis.// New Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. P. 286-291.

137. Shimada K., Mitamura K. Derivatization of thiol-containing compounds.// J. Chroma-tor. B. 1994. Vol. 659. P. 227-241.

138. Smolin L.A., Sneider J. A. Measurement of total plasma cysteamine using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection.// Anal. Biochem. 1988. Vol. 168. P. 374-379.

139. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, Allen RH, Lindenbaum J. Serum homocysteine (Hey) is a sensitive indicator of cobalamine (Cbl) and folate deficiency.// Blood. 1985. Vol. 66. Suppl. P.50a.

140. Stabler S.P., Lindenbaum J., Savage D.G., Allen R.H. Elevation of serum cystathionine levels in patients with cobalamin and folate deficiency.// Blood. 1993. Vol. 81. P. 3404-3413.

141. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.// JAMA. 1992. Vol. 268. P. 877-881.

142. Suzuki Y.J., Lorenzy M.V., Shi S.S., Day R.M., Blumberg J.B. Homocysteine exerts cell type-specific inhibition of AP-1 transcription factor.// Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 28. № l.P. 39-45.

143. Svardal A., Refsum H., Ueland P.M. Determination of in vivo protein binding of ho-mocysteine and its relation to free homocysteine in the liver and other tissues of the rat.// J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 3156-3163.

144. Teerlink Т., van Leeuwen P.A., Houdijk A. Plasma amino acids determined by liquid chromatography within 17 minutes.// Clin. Chem. 1994. Vol. 40. № 2. P. 245-249.

145. Title L.M., Cumming P.M., Giddens K., Genest JJ.Jr, Nassar B.A. Effect of folicacid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease.// J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 36. № 3. P. 758-765.

146. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M., Hsieh C., Haber E., Schlegel R„ Lee M. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis.// Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. Vol. 91. P. 6369-6373.

147. Ubbink J.B, Vermaak W.J.H., Bissbort S. Rapid high-performance liquid chroma-tographic assay for total homocysteine levels in human serum.//J. Chromatogr. 1991. Vol. 565. p. 441-446.

148. Ubbink J.B., Vermaak W.J.H., Vandermerwe A., Becker P.J. The effect of blood sample aging and food consumption on plasma total homocysteine levels.// Clin. Chim. Acta. 1992. Vol. 22. P. 119-128.

149. Ubbink J.B., Fehily A.M., Pickering J., Elwood PC., Vermaak W.J.H. Homocysteine and ischaemic heart disease in the Caerphilly cohort.// Atherosclerosis. 1998. Vol. 140. P. 349-.

150. Ueland P.M., Helland S., Broch O-J., Shanche J.-S. Homocysteine in tissues of the mouse and rat.//J. Biol. Chem. 1984. Vol. 259. P. 2360-2364.

151. Ueland P.M., Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: Plasma levels in health, disease, and drug therapy.// J. Lab. Clin. Med. 1989. Vol. 114. P. 473501.

152. Ueland P.M., Refsum H., Brattstrom L. Plasma homocysteine and cardiovascular disease.// Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Hemostasis, and Endothelial Function, ed. R.B. Francis Jr., New-York: Dekker. 1992. P. 183-236.

153. Ueland P.M., Refsum H., Stabler S.P. Malinow M R., Andersson A., Allen R.H. Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications.// Clin. Chem. 1993. Vol. 39. №9. P. 1764-1779.

154. Ueland P.M., Refsum H., Beresford S.A, Vollset S.E. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk.// Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol 72. № 2. P. 324-32.

155. Upchurch G.R., Welch G.N., Freedman J.E., Loscalzo J. Homocysteine attenuated endothelial glutation peroxidaze and thereby potentiates peroxide-mediated cell injury.// Circulation. 1995. Vol. 92. P. 1-228.

156. Van der Mooren M.J. Wouters M.G., Blom H.J. et al. Homocysteine concentration may decreased during postmenopausal hormone replacement therapy.// Ir. J. Med. Sci. 1995. Vol. 16. Suppl. 15. P. 21.

157. Van der Put N.M.J., Eskes T.K.A.B., Blom H.J. Is the common 677C->T mutation in the methylenetetrahydropholate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A ipeta-analalysis.// Q. J. Med. 1997. Vol. 90. P. 111-115.

158. Verhoef P., Stampfer M.J., Rimm E.B., Folate and coronary heart disease.// Curr. Opin. Lipidol. 1998. Vol. 9. № 1. P. 17-22.

159. Vermeulen E.G.J., Stehouwer C.D.A., Twisk J.W., van der Berg M., de Jong S.C., Mackaay A.J., van Campen C.M., Visser F.C., Jakobs C.A., Bulterjis E.L., Rauwerdera J.A.

160. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B6 on progression of clinical atherosclerosis: a randomised, placebo controlled trial.// Lancet. 2000. Vol.355. № 9203. P. 517-522.

161. Wald N.J., Watt H.C., Law M.R., Weir D.G., McPartlin J., Scott J.M. Homocysteine, and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention.// Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 862-867.

162. Wang J., Dudman N.P.B., Wilcken, D. E. Effects of homocysteine and related compounds on prostacyclin production by cultured vascular endothelial cells.// Thromb. Haemost. 1993. Vol. 6. P. 1047-1052.

163. Wang H., Yoshizumi M., Lai K. Inhibition of growth and p21 methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine.// J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P.25380-25385.

164. Welch G.N., Upchurch G.R., Keaney J.F., Loscalzo J. Homocysteine decreases cell redox potential in vascular smooth muscle cells.// J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol 27. P. 164A.

165. Wilcken DE. Homocysteine and vascular disease.// Med. J. Aust. 1998 May 4;168(9):431-2.

166. Wilcken D.E.L, Gupta V.J. Cysteine-homocysteine mixed disulphide: differing plasma concentration in normal man and women.// Clin. Sci. 1979. Vol. 57 P. 211-215.

167. Wilcken DE.L., Wilcken B.The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism.// J. Clin. Invest. 1976. Vol.57. № 4. P. 1079-1082.

168. Wiley V.C., Dudman N.P.B., Wilcken DE.L. Interrelations between plasma free and protein-bound homocysteine and cysteine in homocystinuria.// Metabolism. 1988. Vol. 37. P. 191-195.

169. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S., Chan L.T., Sun Y.Y., Sanderson J.E., Metreweli C., Celermajer D.S. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. // Circulation. 1997. Vol. 96 № 8. P. 2542-2544

170. Wouters M.G., Moores M.T., van der Mooren M.J. et al. Plasma homocysteine and menopausal status.//Eur. J. Clin. Invest. 1995. Vol. 25. P. 801-805.

171. Yi P., Melnyk S., Pogribna M., Pogribny I.P., Hine R.J. Increase in plasma homocysteine associated with parallel increases in plasma S-adenosylhomocysteine and lymphocyte DNA hypomethylation.// J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. № 38. P. 29318-29323.

172. Выражаю искреннюю признательность сотрудникам клиники липидологии и атеросклероза НИИЭМ РАМН за оказанную помощь в отборе образцов крови у обследованных пациентов.

173. Сердечно благодарю Никульчеву Нину Гавриловну за неоценимую помощь в работе по формированию анализируемых групп и сбору клинической информацйи о пациентах.

174. Благодарю также сотрудников группы по анализу липидов отдела биохимии за определения концентрации липидов в плазме крови обследованных лиц.

175. Выражаю огромную благодарность Дышлевичу Сергею Васильевичу и Стальмаку Анатолию Геннадиевичу за неоценимую помощь, оказанную в ходе отбора проб и их дальнейшей обработки.

176. Благодарю Петрова Сергея Петровича за помощь в подготовке иллюстрационного материала.