Геропротекторное действие вилона на органы иммунной системы крыс различного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Князькин, Игорь Владимирович

• Князькин, Игорь Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Князькин, Игорь Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. СТАРЕНИЕ ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. Теории старения.

1.2. Возрастные изменения в иммунной системе в целом.

1.3. Возрастные изменения в тимусе и селезенке.

1.4. Применение пептидов тимуса для коррекции нарушений иммунной системы.

1.5. Слабое радиоактивное облучение как модель преждевременного старения.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследование влияния вилона на динамику структурно-функциональной организации селезенки в процессе естественного старения (метод органотипических культур)

2.2. Исследование действия вилона на структурно-функциональную организацию тимуса и селезенки в радиационной модели преждевременного старения.

2.3. Исследование действия вилона на клеточную репарацию тимуса и селезенки в радиационной модели преждевременного старения.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Действие вилона на структурно-функциональную организацию селезенки в процессе естественного старения (исследование органотипических культур).

3.1.1. Реконструкция гистологической модели органотипической культуры селезенки.

3.1.2. Функциональная морфология органотипической культуры селезенки молодых крыс.

3.1.3. Функциональная морфология органотипической культуры селезенки зрелых крыс.

3.1.4. Функциональная морфология органотипической культуры селезенки старых крыс.

3.2. Действие вилона на общую структурно-функциональную организацию тимуса и селезенки в радиационной модели преждевременного старения.

3.2.1. Структурно-функциональная организация тимуса и селезенки в процессе естественного старения (контрольные животные).

3.2.2. Структурно-функциональная организация тимуса и селезенки в процессе ускоренного старения.

3.2.3. Структурно-функциональная организация тимуса и селезенки в процессе ускоренного старения на фоне введения вилона.

3.3. Действие вилона на клеточную репарацию тимуса и селезенки после радиационного повреждения как показатель геропротекторных свойств пептида.

3.3.1'. Светооптическое исследование

3.3.2. Электронно-микроскопическое исследование.

3.3.3. Иммуногистохимические и гистохимические исследования. Компьютерный анализ микроскопических изображений.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Влияние вилона на структурно-функциональную организацию эксплантатов селезенки в различные возрастные периоды.

4.2. Репаративное и общерегуляторное действие вилона на структурно-функциональную организацию тимуса и селезенки в радиационной модели преждевременного старения.

4.3. Влияние вилона на клеточную репарацию тимуса и селезенки в радиационной модели преждевременного старения.

4.4. Перспективы применения вилона в качестве геропротекторного средства.

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК

ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

АБП метод - иммуногистохимический метод авидин-биотин-пероксидазного комплекса.

БСП метод - иммуногистохимический метод биотин-стрептавидин-пероксидазного комплекса. ФГА - фитогемагглютинин.

ФРК - Физиологический раствор Кунса, забуференный 0,01 М фосфатным буфером, pH 7,6.

ШИК - шифф-йодная кислота.

AgNOR - метод изучения зон ядрышковых организаторов селективным окрашиванием ядер клеток коллоидным раствором нитрата серебра. IgG - иммуноглобулин G.

PCNA - Proliferating Cell Nuclear Antigen (ядерный антиген пролиферирующих клеток). р - объемная плотность структур (интегральный показатель содержания структур в объеме ткани (%).

Ipcna - индекс PCNA (%) = NPcna/Nm.p * 100. п - количество животных в группе. р - статистическая значимость различий средних (по критерию Стьюдента).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Геропротекторное действие вилона на органы иммунной системы крыс различного возраста»

Актуальность проблемы. Успешное развитие и прогресс медицины в развитых странах приводит к постепенному увеличению средней продолжительности жизни и, в силу этого, к прогрессивному старению населения этих стран [Гаврилов, Гаврилова, 1991; Коркушко с соавт., 1993; Меленьтьев с соавт., 1995]. Основная задача геронтологии и гериатрии -сделать жизнь пожилых и старых людей более здоровой и активной -становится все более актуальной. Один из путей решения этой проблемы -разработка новых геропротекторных лекарственных средств, способных задержать старение как всего организма, так и наиболее важных, ключевых органов или систем [Котельников с соавт., 1997; Практическая гериатрия, 1995].

Проведенное в последние годы детальное изучение механизмов гормональной регуляции привело к разработке нового класса геропротекторов пептидной природы - комплексных пептидов, извлеченных из тканей молодых здоровых животных, а также сконструированных на их основе искусственных коротких пептидов [Кузник с соавт., 1998; Морозов с соавт., 2000; Хавинсон, Морозов, 2001].

Учитывая решающую роль иммунной системы в патогенезе различных заболеваний, в Санкт-Петербургском Институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН был разработан и синтезирован иммуномодулятор вилон (дипептид Lys-Glu), обладающий иммуномодулирующим действием [Хавинсон с соавт., 1997, 19996; Морозов с соавт., 2000]. Клинические испытания вилона, проведенные на больных туберкулезом, хроническим гепатитом и другими заболеваниями, свидетельствуют о наличии у этого пептида общерегуляторных свойств, оказывающих влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, неспецифическую резистентность организма, процессы антиоксидантной защиты и регенерацию тканей [Морозов с соавт., 2000; Хавинсон, Морозов,

2001]. В этой связи следовало с большой вероятностью ожидать наличие у вилона геропротекторных свойств, изучению которых и посвящена данная работа.

Цель и задачи исследования.

Целью данного исследования явилось изучение геропротекторного действия вилона на важнейшие органы иммунной системы - тимус и селезенку у крыс различного возраста.

Учитывая, что детальное изучение механизмов действия геропротекторов может быть более полно обеспечено при проведении использовании органотипических культур тканей и на моделях преждевременного старения, вызываемого слабым ионизирующим излучением, для достижения цели исследования были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

- создать реконструкцию гистологической модели органотипической культуры селезенки;

- определить структурно-функциональные изменения, происходящие в эксплантатах селезенки у крыс разного возраста, в условиях физиологической инкубации и при действии вилона;

- оценить репаративное и общерегуляторное влияние вилона на структурно-функциональную организацию тимуса и селезенки при моделировании преждевременного старения (после радиационного воздействия).

Научная новизна работы.

Впервые проведено подробное морфофункциональное изучение изменений, происходящих в эксплантатах селезенки, полученных от крыс разного возраста, как в условиях физиологической инкубации, так и при действии дипептидного иммуномодулятора вилона. Впервые показано, что вилон обладает способностью поддерживать морфологическую сохранность и усиливать процесс регенерации органотипической культуры селезенки, с большей выраженностью эффекта у старых животных. Показано усиление резистентности клеток к неблагоприятным условиям внешнего микроокружения под действием вилона. Также установлено, что вилон нивелирует фазовые морфофункциональные изменения в тимусе и селезенке, вызываемые искусственным преждевременным старением, способствуя при этом восстановлению нарушений микроциркуляции и гемодинамики и ускоряя дифференцировку иммунокомпетентных клеток.

Практическая значимость работы.

Впервые получены экспериментальные данные, свидетельствующие о перспективности применения вилона в гериатрической практике, в частности для профилактики и коррекции возрастных нарушений ангио- и иммуногенеза.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Глава 1 (обзор литературы) представляет собой анализ современного состояния проблемы старения органов иммунной системы и способов его предупреждения; глава 2 содержит описание материалов и методов, примененных в данном исследовании; глава 3 является изложением результатов собственных исследований; глава 4 посвящена обсуждению полученных результатов.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Князькин, Игорь Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Синтетический дипептид вилон обладает выраженным активирующим и стабилизирующим действием на морфофункциональные характеристики органотипической культуры селезенки крыс. При этом в культурах, полученных от старых животных, специфическая направленность его действия более выражена. Названные эффекты проявляются в морфологической сохранности и регенерации клеток и в усилении их функциональной активности.

2. Вилон оказывает стимулирующее действие на стромальное микроокружение и значительно усиливает жизнеспособность клеток в «переживающей» органотипической культуре клеток селезенки. В условиях стрессового воздействия, вызывающего гибель части клеток культуры, вилон снижает уровень спонтанной клеточной гибели, повышает пролиферативный потенциал и усиливает резистентность клеток к неблагоприятным условиям внешнего микроокружения, тем самым способствуя регенерации ткани.

3. В модели преждевременного старения, вызванного фракционированным гамма-облучением в сублетальных дозах, вилон модулирует иммунный гомеостаз животных, стимулирует репаративные процессы в вилочковой железе, нивелирует вызываемые облучением фазовые морфо-функциональные изменения в тимусе и селезенке, что ускоряет компенсацию микроциркуляторных расстройств в этих органах.

4. После общего однократного гамма-облучения в дозе 6 Гр вилон стимулирует пострадиационное восстановление тимуса и селезенки, в том числе повышает пролиферативную активность тимоцитов, ускоряя дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и усиливая миграцию лейкоцитов.

5. Вилон обладает геропротекторными свойствами. Его применение в гериатрии является целесообразным для коррекции возрастных нарушений ангио- и иммуногенеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Князькин, Игорь Владимирович, 2002 год

1. Абдулкадыров K.M., Щербакова Е.Г., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Гербут Г.Б., Пестерова В.В., Моисеева В.П. Применение тималина у больного с иммунодефицитным состоянием после тимэктомии // Клинич. медицина. 1983. Т.61, № 6. С.36-38.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990. 384 с.

3. Акоев И.Г. Проблемы постлучевого восстановления. М.: Атомиздат. 1970.

4. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб., 1999. 130 с.

5. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г. Павельева И.А., Хавинсон В.Х. Влияние синтетического иммуномодулятора тимогена на радиационный канцерогенез у крыс // Вопр.онкологии. 1992. Т.38, № 4. С.451-458.

6. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей у мышей СЗН/Sn под влиянием полипептидных факторов тимуса и эпифиза // Докл.АН СССР. 1982. Т.263, № 3. С.742-745.

7. Анисимов В.Н., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс свободнорадикального окисления у крыс // Докл.АН. 1995. Т.343, № 4. С.557-559.

8. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Влияние полипептидного препарата эпифиза на продолжительность жизни и частоту спонтанных опухолей у старых самок крыс // Докл.АН СССР. 1991. Т.319, № 1. С.250-253.

9. Ю.Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды. Функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т.51, № 4. С.531-545.

10. П.Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Физиология человека и животных». М., 1988. Т.34.184 с.

11. Бабаева А.Г. Кроветворные и лимфоидные органы. В кн.: Структурные основы адаптации нарушенных функций: Руководство / Под ред. Д.С.Саркисова. М.: Медицина, 19'87. С.328-342.

12. З.Барта И. Селезенка: анатомия, физиология, патология и клиника. Будапешт, 1976. 264 с.

13. М.Бейли Н. Статистические методы в биологии / Пер.с англ. М.: Изд-во инострлитературы, 1962. 260 с.

14. Беспалов В.Г., Александров В.А., Анисимов В.Н. и др. Влияние полипептидных факторов тимуса, эпифиза, костного мозга и перед-него гипоталамуса на реализацию трансплацентарного канцероге-неза // Эксперим.онкология. 1984. № 5. С.27-30.

15. Бесядовский P.A., Иванов К.В., Козюра А.К. Справочное руководство для радиобиологов. М.: Атомиздат, 1978. 125 с.

16. Биология старения. Серия «Руководство по физиологии». J1.: Наука, 1982.616 с.

17. Бутенко Г.М., Войтенко В.П. Генетические и иммунологические механизмы в« зрастной патологии. Киев: Здоров'я, 1982. 142 с.

18. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы / Под ред.Дж.Полак и С.Ван Нордена. Пер.с англ. М.: Мир, 1987. 74 с.

19. Воробьев Е.И., Степанов Р.П. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды. М.: Энергоатомиздат, 1985. 296 с.

20. Гаврилов JI.A., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни / Изд.2-е, перераб.и доп. М.: Наука, 1991.280 с.

21. Гериатрические аспекты внутренних болезней Авт.: Мелентьев A.C., Гасилин B.C., Гусев Е.И. и др. М.: Наука, 1995. 156 с.

22. Гончаренко E.H., Кудряшов Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения. М.: Изд-во МГУ, 1985. 247 с.

23. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л., 1987. 286 с.26.3айратьянц О.В., Морозов В.Г., Москвичева И.В., Рыжак Г.А., Хавинсон

24. В.Х., Хмельницкий O.K. Выявление иммуномодулирую-щих полипептидов в клетках тимуса человека иммунофлюорес-центным методом // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. Т. 103, № 3. С. 327-330.

25. Иванов A.A., Кузнецов В.П., Уланова A.M. Противолучевые терапевтические свойства лейкинферона // Радиац.биология. Радиоэкология. 1998. Т.38, вып.1. С.3-8.

26. Иванов А.Е., Куршакова H.H., Шиходыров В.В. Патологическая анатомия лучевой болезни. М.: Медицина, 1981. 303 с.

27. Кветной И.М., Южаков B.B. Апудоциты и тучные клетки желудочно-кишечного тракта: иммуногистохимическая и ультраструктурная идентификация // Арх.патол. 1987. Т.49, № 7. С.77-80.

28. Кветной И.М.: Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы. В кн.: Микроскопическая техника / Под ред. Д .С .Саркисова, Ю.Л.Перова. М.: Медицина, 1996. С.375-418.

29. Клименко H.A., Павлова Е.А. Реакция тучных клеток на общее облучение // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т.37, вып.З. С.395-398.

30. Комаров Ф.И. Перспективы использования пептидных биорегуляторов (цитомединов) в клинической медицине. В кн.: Пептидные биорегуляторы цитомедины. СПб., 1992. С.3-4.

31. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине // Матер.междунар.симп. "Геронтологические аспекты пептидной регуляции". СПб.: Наука, 1996. С.48.

32. Коновалов С.С. Влияние пептидов эпифиза на эндокринную и иммунную систему старых крыс. Автореф.дисс.канд.мед.наук. СПб., 2001.

33. Конопля Е.Ф., Гацко Г.Г., Милютин A.A. Гормоны и старение. Мембранные механизмы гормональной регуляции. Минск: Наука и техника, 1991. 206 с.

34. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М.: Энергоатомиздат, 1984. 120 с.

35. Коноплянников А.Г. Молекулярные и клеточные механизмы поздних лучевых повреждений // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37, вып.4. С.621-628.

36. Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г. Гериатрия в терапевтической практике. Киев: Здоров'я, 1993. 840 с.

37. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988. 248 с.

38. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления, М.: Атомиздат. 1966.

39. Котельников Г.П., Яковлев О.Г., Захарова И.О. Геронтология и гериатрия. Самара: Самар. Дом печати, 1997. 800 с.

40. Краевский H.A. Острая лучевая болезнь. В кн.: Патологическая анатомия радиационных поражений. Кн.2. М.: Медгиз. С. 17-26.

41. Кудряшов Ю.Б. Лучевое повреждение "критических систем". В кн.: Лучевое поражение (острое лучевое поражение, полученное в эксперименте). М.: Изд-во МГУ, 1987. С.572.

42. Кудряшов Ю.Б. О химической защите от ионизирующей радиации низкой интенсивности // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т.37, вып.4. С.673-675.

43. Кузник Б.И., ЦыбиковН.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Писаревская Л.И. О роли вилочковой железы в регуляции свертывания крови и фибринолиза// Физиол.журн. СССР. 1982. Т.68, № 1. С.52-58.

44. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций // Успехи соврем.биол. 1995. Т. 115, вып.З. С.353-367.

45. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: Наука, 1998. 310 с.

46. Лобанок Л.М., Малыхина А.П. Эффекты пролонгированного гамма-облучения и гипоксии на биоэлектрическую активность клеток миокарда // Радиац. биология. Радиоэкология. 1998. Т.38, вып.2. С.201-206.

47. Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Либуркина И.Л., Козлова Т.В., Медве-дева Н.В., Макаркина Г.Н. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека // Цитология. 1984. Т.26, № 1. С.46-51.

48. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние веществ, выделенных из гипоталамуса, на иммуногенез и морфологический состав крови // Эксперим.хирургия и анестезиология. 1973. № 1. С.19-22.

49. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние экстракта из тимуса на процессы заживления ожоговых ран в эксперименте // Эксперим. хирургия и анестезиология. 1974. № 2. С.49-51.

50. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Писарев О.А. Выделение из тимуса и изучение природы фактора, стимулирующего иммуногенез // Докл. АН СССР. 1977. Т.233, № 1. С.291-294.

51. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Ильин Н.В. Влияние низкомолекулярного фактора тимуса на Т-клетки крови человека // Ж. микробиол., эпидимиол., иммунобиол. 1978. № 7. С.61-65.

52. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // Докл.АН СССР. 1978. Т.240, № 4. С. 1004-1007.

53. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Докл.АН СССР. 1981а. Т.261, № 1. С.235-239.

54. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека // Биохимия. 19816. Т.46, вып.9. С. 1652-1659.

55. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Иммунологическая функция тимуса // Успехи соврем.биологии. 1984. Т.97, вып.1. С.36-39.

56. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Тималин и его иммунобиологическая активность // Иммунобиология гормонов тимуса. Киев: Здоров'я, 1989. 152 с.

57. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). СПб., 1996. 74 с.

58. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000. 158 с.

59. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений. М.: Медицина, 1991.464 с.

60. Нестеренко B.C., Уклонская Л.И., Черкасов В.Ф. Кишечный лучевой синдром // Мед.радиол. 1971. № 12. С.68-83.

61. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.И., Ярилина A.A., Ярилин A.A. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию // Иммунология. 1999. № 2. С.20-23.

62. Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммунный ответ и старение // Успехи совр.биол. 1975. Т.79, вып. 1.С. 111-127.

63. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фомина Л.А., Степаненко Р.Н. Миелопептиды. М.: Наука. 2000. 181 с.

64. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная / Пер.с англ. М.: Изд.иностр. лит. 1962.

65. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы / Пер.с англ. М.: Мир, 1987. 74 с.

66. Полякова В.О., Кветной И.М., Хавинсон В.Х., Марьянович А.Т., Коновалов С.С. Тимус и старение // Успехи геронтологии. 2001. Вып.8. С.50-57.

67. Практическая гериатрия: Руководство для врачей / Под ред. Г.П. Котельникова, О.Г.Яковлева. Самара: Самар. Дом печати, 1995. 612 с.

68. Противолучевые эффекты иммуноглобулинов. Авт.: Иванов A.A., Клемпарская H.H., Шальнова Г.А. и др.. М.: Энергоатомиздат, 1990. 176 с.

69. A.М.Резник, К.Н.Койстрик, А.Н.Бельских, В.М.Пострел-ко, М.К.Пустовойт, И.В.Портных. СПб.: 1997.67 с.

70. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова H.A. и др. Ядрышковый организатор как маркер степени злокачественности и прогноза неходжкинских злокачественных лимфом // Арх. патол. 1996. Т. 58, № 4. С.22-28.

71. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер.с англ. М.: Мир, 2000. 592 с.

72. Романенко A.M., Носов А.Т., Базалицкая C.B. и др. Изменения ядрышек и ядрышковых организаторов при пролиферативных циститах и переходноклеточном раке мочевого пузыря // Арх.патол. 1992. Т.54, № 7. С.14-19.

73. Рыженков В.Е., Огурцов Р.П., Трубачева В.В., Попов В.Г., Пузырева

74. B.И., Ремезова О.В., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Влияние тималина на развитие экспериментальной гиперлипидемии и атеросклероза // Вопр.мед.химии. 1988. Т.34, вып.1. С.51-56.

75. Савина Н.П. Ярилин A.A. Влияние локального облучения областей тимуса, гипоталамуса, гипофиза и гонад мышей на клеточность аутологичного и трансплантированного тимуса // Радиац. биология. Радиоэкология. 1995. Т.35. Вып.4. С.486-493.

76. Савина Н.П. Иммунноэндокринный гомеостаз у мышей после локального облучения органов иммунной и эндокринной систем // Радиац. биология. Радиоэкология. 1996. Т.36, вып.1. С.68-77.

77. Саркисов Д.С., Аруин Л.И. Обновление структур организма. В кн: Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. / Под ред. Д.С .Саркисова. М.: Медицина, 1987. С. 20-36.

78. Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Яковлев Г.М., Новиков B.C. Коррекция радиационных иммунодефицитов. СПб.: Наука, 1992. 32 с.

79. Стенина М.А., Логачев М.Ф., Воеводин Д.А. и др. Мониторинг состояния иммунной системы детей в зонах радиационного загрязнения (перспективные формы при массовых исследованиях). В сб.:

80. Медицинские аспекты влияния малых доз радиации на организм детей, подростков и беременных. Обнинск; Москва, 1994. С.297-300.

81. Степанова E.H. Надпочечники. В кн.: Структурные основы адаптации нарушенных функций. / Под ред.Д.С.Саркисова. М.: Медицина, 1987. С.310-319.

82. Стручко Г.Ю., Меркулова JI.M., Сергеева В.Е., Стоменская И.С. Реакция биоаминсодержащих структур тимуса у крыс на экспериментальное удаление селезенки // Иммунология. 2000. № 2. С.13-16.

83. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем. М.: Медицина, 1984. 224 с.

84. Турбин Д.А., Перевощиков А.Г. Статистический анализ при оценке диагностической и прогностической значимости областей ядрышковых организаторов в эпителиальных опухолях толстой кишки // Арх. патол. 1996. Т.58, № 4. С. 19-23.

85. Турдыев A.A., Александров В.В., Усманов Р.Б. и др. Гемо- и иммунностимулирующий эффект экстракта клеток крови среднеазиатской черепахи // Радиац. биология. Радиоэкология. 1998. Т.38, вып. 2. С.206-209.

86. Тяжелова В.Г. Кинетический принцип в межвидовых экстраполяциях. М.: Наука, 1988. 194 с.

87. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. 235 с.

88. Филатова H.A. Естественная киллерная активность спленоцитов мыши линии СЗНА в ранние сроки после трансплантации клеток гепатомы 22А. Автореф. дисс. канд. биол. наук. СПб., 1991.

89. Фролькис В.В. Возрастные особенности нейро-гуморальной регуляции. В кн.: Возрастная физиология Серия «Руководство по физиологии». Л.: Наука, 1975. С.375-407.

90. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988. 245 с.

91. Фролысис В.В., Мурадян Х.К. Старение. Эволюция и продление жизни. Киев: Наукова думка, 1992. 213 с.

92. Фролькис В.В. Старение: воспоминание о будущем // Лжування та д1агностика. 1998. № 1. С. 14-32.

93. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Иммуномодулирующее действие фактора тимуса в патологии // Иммунология. 1981. № 5. С.28-31.

94. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Экспериментальное и клиническое изучение нового иммунорегулирующего препарата тималина // Воен.-мед.журн. 1982. № 5. С.37-39.

95. Хавинсон В.Х., Серый C.B., Малинин В.В. Коррекция пептидами тимуса и костного мозга радиационных нарушений иммуно- и гемопоэза// Радиобиология. 1991. Т.31, вып.4. С.501-505.

96. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение пептидов тимуса в качестве геропротекторных средств // Пробл. старения и долголетия. 1991. Т.1, № 2. С.123-128.

97. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Препараты эпифиза и тимуса в геронтологии. СПб., 1992. 50 с.

98. Хавинсон В.Х., Серый C.B., Малинин В.В. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью / Патент РФ № 2080120. 1997.

99. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных // Успехи геронтол. 1999а. Вып.З. С. 133-142.

100. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В. Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения / Патент РФ № 2139085. 19996.

101. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В. Казакова Т.Б., Корнева Е.А. Влияние дипептида Lys-Glu на экспрессию гена интерлейкина-2 в лимфоцитах // Бюлл.эксп.биол.мед. 2000. Т. 130, № 9. С.330-332.

102. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетический дипептид вилон (L-Lys-L-Glu) увеличивает продолжительность жизни и угнетает развитие спонтанных опухолей у мышей // Докл.АН. 2000. Т.372, № 3. С.421-423.

103. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант, 2001. 160 с.

104. Хирокава К. Тимус и старение. В кн.: Иммунология и старение / Под ред. Т.Макинодана и Э.Юниса. Пер.с англ. М.: Мир, 1980. С.75-101.

105. Хмельницкий O.K., Гринцевич И.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние тималина на морфофункциональное состояние вилочковой железы у мышей // Бюлл.эксп.биол.мед. 1982. Т.94, № 9. С. 120-122.

106. Хмельницкий O.K., Белянин Л.В., Гринцевич И.И., Кацерс А.Р., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Морфофункциональное состояние органов иммуногенеза и надпочечников при введении препарата из тимуса (тималина) // Арх.патол. 1983. Т.45, вып.З. С.18-23.

107. Цыган В.Н., Булавин Д.В., Марьянович А.Т., Пахомов Е.Ю. Роль апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний. В кн.: Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. С. 120-135.

108. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Пеннияйнен В.А., Григорьев Е.И. Влияние полипептидных фракций тимуса на развитие органотипи-ческой культуры вилочковой железы и селезенки крысы // Цито-логия. 1999. Т.41, № 10. С.889-894.

109. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация. В кн.: Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова. М.: Медицина, 1995. С.152-173.

110. Шехтер А.Б. Окрашивание соединительной и мышечной тканей. В кн.: Микроскопическая техника. Руководство. / Под ред. Д.С.Сар-кисова, Ю.Л.Перова. М.: Медицина, 1996. С.419-445.

111. Шурлыгина A.B., Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В., Труфакин В.А. Хронозависимое влияние введения ИЛ-2 на соотношение субпопуляций клеток тимуса и селезенки мышей// Иммунология. 2000. № 1. С.21-24.

112. Южаков В.В., Кветной И.М. APUD-механизм в эндокринных и неэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций. В кн.: Хирургия эндокринных желез. СПб., 1995. С.211-213.

113. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Современный взгляд на старые проблемы // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т.37, вып.4. С.597-603.

114. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. 1996. № 1. С.4-11.

115. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологичес-ком обследовании больных // Мед.иммунол. 2000. Т.2, № 1. С.7-16.

116. Ярцев М.Н., Гомес Л.А., Новикова Т.А., Морозов В.Г., Хавинсон

117. B.Х., Хахалин Л.Н. Иммуномодулирующее действие тималина при первичных иммунодефицитных состояниях // Иммунология. 1985. № 5.1. C.68-71.

118. Arking R. Biology of Aging: Observations and Principles. 2nd ed. Sunderland, Mass.: Sinauer Ass. Inc., 1998.- 571 p.

119. Aspinal R., Andrew D. Thymic atrophy in the mouse is a soluble problem of the thymic environment // J. Vaccine. 2000. N 18. P. 1629-1637.

120. Aspinal R., Andrew D. Thymus involution in aging. // J.Clin.Immunol. 2000. Vol.20, N 4. P.250-256.

121. Bach M.A., Bach J.F. Studies on the age-related decrease of thymic secretion and its consequences on T-cell function // Gerontology 1979. Vol.25. P.159-160.

122. Beetz A., Messer G., Oppel T., van Beuningen D., Peter R.U., Kind P. Induction of interleukin 6 by ionizing radiation in a human epithelial cell line: control by corticosteroids // Int. J.Radiat.Biol. 1997. Vol. 72, N 1. P.33-43.

123. Bliznakov E.G., Wan Y.-P., Chang D., Folkers K. Partial reactivation of impaired immune competence in aged mice by synthetic thymus factors // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1978. Vol.80, N 3. P.631-636.

124. Bodey B., Bodey B., Siegel S.E., Kaiser H.E. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging // In Vivo. 1997. Vol.11,N 5. P.421-440.

125. Bodey B., Bodey B., Siegel S., Kaiser H. Review of thimic hormones in cancer diagnosis and treatment // Internat.J. Immunopharmocology. 2000. Vol.22. P.261-273.

126. Bogers A.J., Lamberts S.W., Hofland L.J. Age-related decrease of somatostatin receptor number in the normal human thymus // Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab. 2000. Vol.279, N 4. P.E791-E798.

127. Casare« G.W. Ratiation Histopathology. Boca Raton: CRC Press, 1980. Vol.1. 160 p; Vol. 2. 176 p.

128. Castellani S., Ungar A., Cantini C. et al. // J.Lab.Clin.Med. 1998. Vol.132, N 3. P. 186-194.

129. Conolly K.M., Bogdanffy M.S. Evaluation of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as an endogenous marker of cell proliferation in rat liver: adualstain comparison with 5-bromo-2'-deoxyuridine // J. Histochem. Cytochem. 1993. Vol. 41, N 1. P. 1-6.

130. Consolini R., Legitimo A., Calleri A., Milani M. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life // Clin.Exp.Immunol. 2000. Vol.121, N 3. P.444-447.

131. Cotman C.W., Brinton R.E., Galaburda A., McEwen B., Schneider D.M. The Neuro-Immune-Endocrine Connection. New York: Raven Press, 1987.

132. Cotman C.W., Holets V.K. Structural changes at synapses with age: Plasticity and regeneration. In: Handbook of the Biology of Aging / 2nd ed. Finch C.E., Schneider E.L. (Eds.). New York: Van Nostrand Reinhold, 1985. P.617-644.

133. D'Agostaro G., Frasca D., Garavini M., Doria G. Immunorestoration of old mice by injection of thymus extract: enhancement of Tcell-Tcell cooperation in the in vitro antibody responce // Cell Immunol., 1980. Vol.53, N 1. P.207-213.

134. Dardenne M. Role of thymic peptides as transmitters between the neuroendocrine and immune systems // J.Ann.Med. 1999. Vol.31. P.34-39.

135. Dubois A., Walker R.I. Prospects for management of gastrointestinal injury associated with the acute radiation syndrome // Gastroenterology. 1988. Vol.95, N2. P.500-507.

136. Erlwanger R.H., Unmack M.A., Grondahl M.L., Skadhauge E., Thorboll J.E. Effect of age on vasoactive intestinal polypeptide-induced short-circuit current in porcine jejunum. // Comp. Biochem. Physiol. Mol. Integr. Physiol. 1999. Vol.124, N l.P.29-33.

137. Galli S.J. New insights into "The riddle of the mast cells": microenvironmental regulation of mast cell development and phenotypic heterogeneity // Lab.Invest. 1990. Vol.62, N 1. P.5-33.

138. Ginaldi L., De Martines M., D'Ostilio A., Marini L., Loreto M.F., Corsi M.P., Quaglino D. Cell proliferation and apoptosis in the immune system in the elderly // Immunol.Res. 2000. Vol.21, N 1. P.31-38.

139. Gordon J.R., Burd P.R., Galli S.J. Mast cells as a source of multifunctional cytokines // Immunol.Today. 1990. Vol.11, N 12. P. 458-464.

140. Guy-Grand D., Dy M., Luffau G., Vassalli P. Gut mucosal mast cells: origin, traffic, and differentiation // J.Exp.Med.1984. Vol.160. P. 12-28.

141. Hadden J.W. Thymic endocrinology // Ann.N.Y.Acad.Sci. 1998. Vol.840. P.352-358.

142. Harari Y., Kester D., Travis E. et al. Intestinal anaphylaxis: radiationinduced suppression // Am.J.Physiol.1994. Vol.267. P.709-715.

143. Hausman P.B., Weksler M.E. Changes in the immune response with age. In: Handbook of the Biology of Aging / 2nd ed. Finch C.E., Schneider E.L. (Eds.). New York: VanNostrand Reinhold, 1985. P.414-432.

144. Hayflick L. The future of aging // Nature. 2000. Vol.408, N 6809. P.267-269.

145. Hofland L.J., van Hagen P.M., Lamberts S.W. Functional role of somatostatin receptors in neuroendocrine and immune cells // Ann.Med. 1999. Suppl.2. P.23-27.

146. Howell W.M., Black D.A. Controlled silverstaining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method // Experientia. 1980. Vol.36, N 8. P. 1014-1015.

147. Humphrey C.D., Pittman F.E. A simple methylene blue azure II basic fuscin stain for epoxy embedded tissue sections // Stain Technol. 1974. Vol.49. P.914.

148. Immunocytochemistry: Practical Applications in Pathology and Biology / J.M.Polak, S.Van Noorden (Eds.). John Wright & Sons, 1983. 396 pp.

149. Kaskow J.W., Regmi A., Mulchahey J.J., Plotsky P.M., Hauger R.L. Changes in brain corticotropin-releasing factor messenger RNA expression in aged Fischer 344 rats.//Brain Res. 1999. Vol.822, N 1-2. P.228-230.

150. Kirkwood T.B.L., Austad S.N. Wy do we age? // Nature. 2000. Vol.408, N6809. P.233-238.

151. Kraft R., Fankhauser G., Gerber H., Hess M.W., Cottier H. Age-related involution and terminal disorganization of the thymus // Int.J.Radiat. Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med. 1988. N 1. P.169-176.

152. Kuzis K., Coffin J.D., Eckenstein F.P. Time course and age dependence of motor neuron death following facial nerve crush injury: role of fibroblast growth factor. // Exp.Neurol., 1999. Vol.157, N 1. P.77-87.

153. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Molotkov A.O. et al. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to APUD-cells // Scanning Micr. 1996, Vol.10, N 1. P. 112.

154. Martin G.M., Oshima J. Lessons from human progeroid syndromes // Nature. 2000. Vol.408, N 6809. P.263-266.

155. Mason K.A., Withers H.R., McBride W.H. et al. Comparison of the gastrointestinal syndrome after totalbody or totalabdominal irradiation // Radiation Research. 1989. Vol.117, N 3. P.480-488.

156. Mazzone S.B., Geraghty D.P. Altered respiratory response to substance P and reduced NK1 receptor binding in the nucleus of the solitary tract of aged rats. // Brain Res. 1999. Vol.826, N 1. P. 139-142.

157. McGarvey M.E., Tulpule A., Cai J. et al. Emerging treatments for epidemic (AIDS-related) Kaposi's sarcoma//Curr.Opin.Oncol. 1998. Vol.10, N 5. P.413-421.

158. Mhanna M.J., Dreshaj I.A., Haxhui M.A., Martin R.J. Mechanism for substance P-induced relaxation of precontracted airway smooth muscle during development//Am. J.Physiol. 1999. Vol.276, N 1 (Pt.l). P.L51-L56.

159. Moller A., Grabbe J., Czarnetzki B.M. Mast cells and their mediators in immediate and delayed immune reactions // Skin Pharmacol. 1991. Vol. 4, Suppl.l. P.56-63.

160. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Thymus-gland preparation and method for producing same. US Patent N 5,070,076.1991.

161. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions. US Patent N 5,538,951.1996.

162. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. ImmunogeroprotectiveefFects of the synthetic thymic peptide thymogen // 1st Internal.Conf.on Immunorehabilitation. Tskhaltubo. 1992. P.51.

163. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int.J.Immunopharrnacol. 1997. Vol.19, N9/10. P.501-505.

164. Moser B. A silver stain for the detection of apoptosis at the light microscope // Micr.& Anal. 1995. Vol.37. P.27-29.

165. Mulchahey J.J., Kaskow J.W., Plotsky P.M., Hauger R.L. Steroidal regulation of portal arginine-vasopressin levels in aged Fischer 344 rats. // Brain Res. 1999. Vol.822, N 1-2. P.243-245.

166. Nabarra B., Andrianarison I. Ultrastructural study of thymic microenvironment involution in aging mice // Exp Gerontol. 1996. Vol.31, N 4. P.489-506.

167. Norrby R. Antibiotics in the elderly. In: The Aging Process: Therapeutic Implications / R.N.Butler, A.G.Bearn (Eds.). New York: Raven Press, 1984. P.229-245.

168. Ouyang Q., Cicek G., Westendorp R.G.J., Cools H.J.M., van der Klis R.-J., Remarque E.J. Reduced IFN-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin // Mech. Age. Dev. 2000. Vol.121. P.131-137.

169. Parwaresch M.R., Horny H.P., Lennert K. Tissue mast cells in health and disease // Path. Res. Pract. 1985. Vol.179. P.439-461.

170. Pawelec G., Effros R.B., Caruso C., Remarque E., Barnett Y., Solana R. T-cells and aging // Frontiers in Bioscience. 1999. N 4. P.d216-d269.

171. Perlstein R.S., Mehta N.R., Mougey E.H., Whitnall M.H., Neta R. Whole-body irradiation transiently diminishes the adrenocorticotropin response to recombinant human interleukin-1 alpha // Radiat. Res. 1995. Vol.141, N 3. P. 336-341.

172. Phair P.J. Host defence in the aged. In: Infections in the Elderly / Gleckman R.A., Gantz N.M. (Eds.). Boston: Little Brown, 1983. P. 1-12.

173. Piguet P.F., Irle C., Vassalli P. Immunosuppressor cells from newborn mouse spleen are macrophages differentiating in vitro from monoblastic precursors // Eur.J.Immunol. 1981. Vol. 11, N 1. P.56-61.

174. Roudenok V., Kuhnel W., Rogov Y., Nerovnja A. Developmental changes in vasoactive intestinal polypeptide immunoreactivity in the human paravertebral ganglia // Anat.Anz. 1999. Vol.181, N 6. P.561-565.

175. Savino W., Arzt E., Dardenne M. Immunoneuroendocrine connectivity: the paradigm of the thymus-hypothalamus/pituitary axis // Neuroimmunomodulation. 1999. Vol.6, N 1-2. P. 126-136.

176. Sedgwick D.M., Ferguson A. Dose-response studies of depletion and repopulation of rat intestinal mucosal mast cells after irradiation // Intern. J.Rad.Biol. 1994. Vol. 65, N 4. P.483-495.

177. Singh J., Singh A.K. Age-related changes in human tymus // Clin.Exp.Immunol. 1979. Vol.37. P.507-511.

178. Solomon G.F., Benton D. Psychoneuroimmunologic aspects of aging. In: Handbook of Human Stress and Immunity / R.Glaser, J.K.Kiekolt-Glaser (Eds.). San Diego, Calif.: Academic Press, 1994. P.341-363.

179. Sterss, Immunity, and Aging / Cooper E.L. (ed.). New York: Marcel Dekker, 1984.

180. Terry N.H., Travis E.L. The influence of bone marrow depletion on intestinal radiation damage // Intern.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.1989. Vol. 17, N 3. P.569-573.

181. Tulpule A., Scaggen D.T., Espina B.M. et al. Results of a randomized study of IM862 nasal solution in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma // J.Clin.Oncol. 2000. Vol.18, N 4. P.716-723.

182. Wang J., Klein J.R. Hormone regulation of murine T cells: potent tissue-specific immunosuppressive effects of thyroxine targeted to gut T cells // Int.Immunol. 1996. Vol.8, N 2. P.231-235.

183. Wang X., Matsumoto H., Okaichi K., Ohnishi T. p53 accumulation in various organs of rats after whole-body exposure to low-dose X-ray irradiation // Anticancer Res. 1996. Vol. 16, N 4A. P. 1671 -1674.9 h,

184. Weibel E.R., Kistler G.S., Scherle W.F. Practical stereological methods for morphometry cytology // J.Cell Biol. 1966.Vol.30. P.23-38.

185. Wyllie A.H. Cell death // Int.Rev.Cytol. 1987. Suppl.17. P.755-785.

186. Wyllie A.H. Apoptosis // Atlas of Sci.: Immunol. 1988. Vol.1, N 34. P. 192-1%.