Функциональная активность клеток иммунной системы при стрессе и старении: Модулирующее действие коротких пептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат биологических наук Гумен, Антонина Владимировна

• Гумен, Антонина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гумен, Антонина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Изменение защитных функций организма при стрессе.

1.1.1. Тимоциты и Т-лимфоциты в реализации защитных функций организма.

1.1.2. Натуральные киллерные клетки: функциональная активность и чувствительность к действию стресса.

1.1.3. Мононуклеарные фагоциты как компонент системы защиты организма.

1.2. Старение: история развития проблемы и взаимосвязь с активностью защитных функций организма.

1.3. Регуляторные пептиды и их синтетические аналоги.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общие условия работы.

2.2. Экспериментальные животные.

2.3. Модели экспериментального стресса.

2.4. Исследуемые пептиды.

2.5. Определение цнтотоксической активности НК-клеток селезенки крыс.

2.5.1. Выделение спленоцитов из селезенки крыс.

2.5.2. Приготовление клеток-мишеней для НК-клеток селезенки.

2.5.3. Оценка цнтотоксической активности НК-клеток селезенки.

2.6. Определение влияния исследуемых пептидов па пролиферацию тимоцитов мышей, стимулированных митогеном и препаратом ИЛ-ip

2.6.1. Приготовление тимоцитов.

2.6.2. Приготовление среды для культивирования клеток.

2.6.3. Постановка реакции бласттрансформации тимоцитов мышей.

2.7. Определение активности лимфоцит-активирующих факторов в инкубатах перитонеальных макрофагов мышей.

2.7.1. Получение перитонеальных макрофагов мышей и условия инкубации клеток.

2.7.2. Определение активности ЛАФ в инкубатах перитонеальных макрофагов.

2.8. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Цитотокснческая активность натуральных кнллерных клеток селезенки крыс после электроболевого раздражения задних конечностей и действия вилона, эпнталона и кортагена.

3.1.1. Изменение цнтотоксической активности НК-клеток селезенки нестрессированных крыс под действием коротких пептидов.

3.1.2. Изменение цнтотоксической активности НК-клеток селезенки крыс, подвергнутых двукратному (по 30 мин каждое) электрораздражению задних конечностей, под действием коротких пептидов.

3.1.3. Изменение цнтотоксической активности НК-клеток селезенки крыс, подвергнутых однократному (в течение 1 часа) электрораздражению задних конечностей, под действием коротких пептидов.

3.2. Пролиферативиая активность тимоцитов мышей, стимулированных Конканавалином А и интерлейкином-ip, при ротационном и комбинированном стрессе, а также действии вилона, эпиталона и кортагена.

3.2.1. Действие коротких пептидов на пролиферативную активность тимоцитов нестрессированных мышей.

3.2.2. Действие коротких пептидов на пролиферативную активность тимоцитов мышей при ротационном стрессорном воздействии.

3.2.3. Действие коротких пептидов на пролиферативную активность тимоцитов мышей при комбинированном (охлаждение с последующей иммобилизацией) стрессорном воздействии.

3.3. Продукция лимфоцит-активирующих факторов перитонеальными макрофагами мышей при старении, стрессе и действии вилона, кортагена и эпиталона.

3.3.1. Влияние коротких пептидов на продукцию ЛАФ перитонеальными макрофагами молодых и старых мышей.

3.3.2. Влияние коротких пептидов на стресс-индуцированную продукцию ЛАФ перитонеальными макрофагами молодых и старых мышей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональная активность клеток иммунной системы при стрессе и старении: Модулирующее действие коротких пептидов»

Актуальность проблемы

Исследование механизмов дисфункций иммунной системы при стрессе и старении, а также возможности коррекции стресс-индуцированных и возрастных нарушений функциональной активности иммунокомпетентных клеток, представляет собой одно из основных направлений развития современной иммунологии, иммунофизиологии и геронтологии.

В настоящее время изучение защитных реакций организма при стрессе становится все более актуальным. Хотя стресс как таковой не является патологией, стрессорная реакция сопровождает развитие практически любого патологического процесса и вызывает изменения функциональной активности клеток иммунной системы. В экспериментальных моделях и наблюдениях на людях в последние годы подтверждается возможность не только негативного, подавляющего, но и активирующего эффекта стрессорных воздействий на функции иммунной системы [Фролов Б.А. и соавт., 1993; Lauc G. et al., 1998; Корнева Е.Г. и соавт., 2000; Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А., 2002, 2005].

Реакции хронического стресса по своему физиологическому значению приближены к процессам старения: в последние годы экспериментально подтверждается представление о том, что возрастные изменения в организме в большой мере обусловлены снижением уровня активности защитных функций [Борисова A.M., 1999; Полякова В.О. и соавт., 2001; Uemura К. et al., 2002; Анисимов В.Н., 2003; Хавинсон В.Х. и соавт., 2003а]. Поэтому экспериментальный стресс может быть использован в исследованиях в определенной степени и как модель старения.

При исследовании возрастных, а также стресс-индуцированных нарушений функций иммунной системы, информационно значимым является проведение анализа изменения функциональной активности иммунокомпетентных клеток, определяющих уровень защиты организма. Один из таких показателей - изменение продукции мононуклеарными фагоцитами лимфоцит-активирующих факторов (ЛАФ), важнейшими компонентами которых являются цитокины интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактор некроза опухолей-а (ФНО-а) [Rosenwasser L.J., Dinarello С.А., 1981; Симбирцев А.С. и соавт., 1987; Korneva Е.А. et al., 1997; Rybakina E.G. et al., 1997b]. Представляется целесообразным и перспективным исследование изменения продукции ЛАФ макрофагами при старении.

Решающим для функционирования иммунной системы является свойство ИЛ-1 - регулятора защитных функций организма и медиатора взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем, усиливать пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, вызванную лектинами [Dinarello С.А., 1991, 1996; Turnbull A.V., Rivier C.L., 1999; Корнева Е.А. и соавт., 2000]. Оценка комитогенного действия ИЛ-1 - одной из ключевых его функций, также позволяет получить важную информацию о состоянии защитных реакций при дестабилизирующих воздействиях, в том числе и при стрессе.

Информативным тестом, который может способствовать раскрытию механизмов нарушений защитных реакций организма при различных дестабилизирующих воздействиях, является анализ изменения цитотоксической активности натуральных киллерных (НК) клеток — субпопуляции лимфоцитов, обладающих противовирусными и противоопухолевыми свойствами и отличающихся особой чувствительностью к действию стресса [Laudenslager М. et al., 1999; Ben Eliyahu S. et al., 1999, 2000; Gan X. et al., 2002; Ishihara Y. et al., 2002; Shanin S.N. et al., 2005].

В настоящее время актуальной проблемой остается поиск путей коррекции функций иммунной системы, в частности, функциональной активности иммунокомпетентных клеток, нарушенных при стрессе и старении.

Одним из перспективных направлений решения этого вопроса представляется использование синтетических пептидов, созданных на основе анализа аминокислотного состава эндогенных полипептидных регуляторов: вилона, эпиталона и кортагена, иммуномодулирующая, стресс-и геропротекторная активность которых показана в ряде лабораторных исследований и клинических наблюдений [Morozov V.G., Khavinson V.Kh., 1997; Киселева Е.П. и соавт., 1999; Khavinson V.Kh. et al., 2001; Хавинсон B.X. и соавт., 2002а, б, в; Колосова Л.И. и соавт., 2002; Щеголев Б.Ф. и соавт., 2003; Хавинсон В.Х., Кветная Т.В., 2005]. Цель и задачи исследования

Целью работы явилось комплексное изучение изменений функциональной активности трех популяций иммунокомпетентных клеток при стрессе и старении и исследование возможности их коррекции короткими синтетическими пептидами. В задачи работы входило:

1. Изучение стресс-индуцированных изменений цитотоксической активности НК-клеток селезенки крыс, подвергнутых электроболевым раздражениям задних конечностей в двух режимах и действия коротких синтетических пептидов — вилона, эпиталона и кортагена.

2. Исследование изменений пролиферативной активности тимоцитов мышей, подвергнутых ротационному и комбинированному стрессорным воздействиям, и возможности их коррекции вилоном, эпиталоном и кортагеном, а также анализ модулирующего влияния этих пептидов на проявление комитогенного действия ИЛ-1 р.

3. Сравнительное изучение особенностей продукции ЛАФ перитонеальными макрофагами молодых и старых мышей в норме и при ротационном стрессорном воздействии, а также модулирующего действия на нее вилона, эпиталона и кортагена. Научная новизна исследования

Проведенное исследование позволило выявить ряд характерных особенностей развития защитных реакций организма при стрессе и старении. Для этой цели использован комплекс тестов, характеризующих уровень активности защитных функций организма: изменение цитотоксической активности НК-клеток селезенки крыс, продукции ЛАФ перитонеальными макрофагами мышей и пролиферативной активности тимоцитов мышей.

Приоритетный характер носят полученные данные о том, что старение мышей сопровождается уменьшением чувствительности их перитонеальных макрофагов к активирующему действию ЛПС in vitro, а также снижением реакции клеток на иммуностимулирующий ротационный стресс, что выражается в угнетении продукции ЛАФ макрофагами старых мышей по сравнению с тем же показателем у молодых животных.

Впервые проведено комплексное исследование влияния коротких синтетических пептидов вилона, эпиталона и кортагена на функциональную активность трех популяций иммунокомпетентных клеток, измененную как при стимулирующем, так и угнетающем стрессорных воздействиях. Получены новые данные, подтверждающие стресс- и геропротекторное действие исследованных пептидов. Теоретическая и практическая значимость работы

Представленная работа, посвященная исследованию изменений ряда показателей защитных функций организма: цитотоксической активности НК-клеток селезенки крыс, продукции ЛАФ перитонеальными макрофагами мышей и пролиферативной активности тимоцитов мышей, при стрессе и старении, а также действия на них коротких пептидов, носит фундаментальный характер. Основное теоретическое значение работы состоит в демонстрации изменения функциональной активности ряда популяций иммунокомпетентных клеток как мишеней для действия стресса, а также пептидных иммуномодуляторов. Результаты исследования расширяют сложившееся представление о возрастных изменениях функций иммунной системы.

Установленное иммуномодулирующее, а в ряде случаев нормализующее действие коротких пептидов на измененную при действии стресса различной природы, длительности и интенсивности, а также при старении, функциональную активность иммунокомпетентных клеток экспериментальных животных, является предпосылкой для дальнейшего исследования стресс- и геропротекторных свойств этих препаратов. Полученные новые результаты являются фундаментальной основой для дальнейшего обоснования применения вилона, эпиталона и кортагена в клинической практике с целью коррекции стресс-индуцированных и возрастных нарушений функций иммунной системы. Основные положения, выносимые на защиту

1. Электроболевое раздражение задних конечностей крыс приводит к стимуляции или угнетению цитотоксической активности НК-клеток селезенки в зависимости от временного режима воздействия. Вилон, эпиталон и кортаген модулируют цитотоксическую активность НК-клеток селезенки крыс, подвергнутых электрораздражению задних конечностей в двух режимах. Эпиталон оказывает нормализующее действие на цитотоксичность спленоцитов, измененную в результате обоих видов электроболевых воздействий, восстанавливая ее до уровня базальной активности.

2. В реакции бласттрансформации мышиных тимоцитов, стимулированных Кон А, вилон и эпиталон вызывают повышение пролиферативной активности клеток, угнетенной при комбинированном стрессорном воздействии, а при аппликации стимулирующего ротационного стресса - не влияют на нее. Кортаген не изменяет интенсивность пролиферации тимоцитов у животных, подвергнутых обоим видам стресса.

3. При ротационном и комбинированном стрессорных воздействиях на мышей эпиталон и кортаген потенцируют комитогенное действие KJI-ip. Вилон обладает таким свойством только при комбинированном стрессе.

4. Продукция ЛАФ стимулированными ЛПС перитонеальными макрофагами старых, 19-20-ти месячных мышей на 62,5% слабее, чем клетками молодых, 2-х месячных животных. Ротационный стресс индуцирует образование ЛАФ макрофагами старых мышей менее выражено, чем клетками молодых животных.

5. Вилон, эпиталон и кортаген индуцируют продукцию ЛАФ макрофагами молодых мышей; вилон обладает таким же действием на макрофаги старых мышей. Вилон и кортаген повышают чувствительность к ЛПС макрофагов старых мышей, восстанавливая активность этих клеток, сниженную при старении.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены на 5-м Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), на 3-м Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004), 2-м Российском Симпозиуме по химии и биологии пептидов (Санкт-Петербург, 2005), 6-м Международном конгрессе Международного общества по нейроиммуномодуляции (Афины, Греция, 2005). Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Гумен, Антонина Владимировна

выводы

1. Двукратное, по 30 мин каждое, с промежутком в 6 час электроболевое раздражение задних конечностей крыс Wistar через 20 час приводит к стимуляции цитотоксической активности НК-клеток селезенки, а однократное воздействие в течение 1 часа, через 2 часа после окончания вызывает ее подавление.

2. Пептиды вилон и эпиталон в диапазоне концентраций 1.0 х 103 нг/мл — 0.0625 х 103 нг/мл повышают цитотоксическую активность НК-клеток селезенки нестрессированных крыс и снижают цитотоксичность НК-клеток, повышенную после двукратного электрораздражения. Вилон, эпиталон и кортаген усиливают цитотоксическую активность НК-клеток селезенки крыс, подавленную после однократного электроболевого воздействия. Эпиталон оказывает нормализующее действие на цитотоксичность спленоцитов, измененную в результате электроболевых воздействий в двух режимах, восстанавливая ее до уровня базальной активности.

3. Вилон в концентрациях 2.5 х 10"5 и 2.5 х 10"7 нг/мл оказывает комитогенное действие на индуцированную Кон А пролиферацию тимоцитов мышей (CBAxC57BL6)Fi и потенцирует комитогенное действие ИЛ-1 р. Эпиталон и кортаген не проявляют этих эффектов.

4. В реакции бласттрансформации мышиных тимоцитов, стимулированных Кон А, вилон в концентрациях 2.5 х (10"1, 10"3, 10"7, 10'9) нг/мл и эпиталон в концентрациях 2.5 х 10"1 и 2.5 х 10"9 нг/мл вызывают повышение пролиферативной активности клеток, угнетенной при комбинированном стрессорном воздействии, а при аппликации ротационного стресса - не влияют на нее. Кортаген не изменяет интенсивность пролиферации тимоцитов у животных, подвергнутых обоим видам стресса.

5. Эпиталон и кортаген в диапазоне концентраций 2.5 х 10"1 - 2.5 х 10'9 нг/мл потенцируют комитогенное действие RJI-ip в реакции бласттрансформации тимоцитов мышей, подвергнутых как ротационному, так и комбинированному стрессорным воздействиям. Вилон обладает таким свойством только при комбинированном стрессе.

6. Продукция ЛАФ стимулированными ЛПС перитонеальными макрофагами старых, 19-20-ти месячных мышей на 62,5% слабее, чем клетками молодых, 2-х месячных животных. Ротационный стресс индуцирует образование ЛАФ макрофагами старых мышей менее выражено, чем клетками молодых животных.

7. Вилон, эпиталон и кортаген в дозах 0.00025, 0.025, 0.25 нг/мл индуцируют продукцию ЛАФ макрофагами молодых мышей; из трех исследованных пептидов только вилон обладает таким же действием на макрофаги старых мышей. Вилон и кортаген в тех же дозах повышают чувствительность к ЛПС макрофагов старых мышей, восстанавливая активность этих клеток, сниженную при старении.

8. Вилон во всех дозах усиливает вызванную стрессом и ЛПС-индуцированную на фоне стресса продукцию ЛАФ макрофагами старых и молодых мышей; кортаген обладает таким эффектом действия только в отношении клеток старых животных.

9. Изменение функциональной активности НК-клеток селезенки крыс, тимоцитов и перитонеальных макрофагов мышей является информативным показателем развития стресс-индуцированных и возрастных нарушений функций иммунной системы. Короткие синтетические пептиды могут рассматриваться как модуляторы нарушенных функций иммунной системы, обладающие стресс- и геропротекторными свойствами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гумен, Антонина Владимировна, 2006 год

1. Александров В.Н. Гуморальный иммунный ответ после травмы различной тяжести // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1983. - № 4.-С. 70-73.

2. Анисимов В.Н., Reiter R.J. Функция эпифиза при раке и старении // Вопр. онкол. 1990. - Т. 36. - С. 259-268.

3. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтол. 1998. - Вып. 2. - С. 74-81.

4. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии: достижения и перспективы // Успехи геронтол. 1999. - Вып. 3. - С. 32-53.

5. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Опарина Т.И. и соавт. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -1999.-Т. 84.-С. 502-507.

6. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Заварзина Н.Ю. и соавт. Влияние пептида эпифиза на показатели биологического возраста и продолжительность жизни мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2001.-Т. 87, № 1.-С. 125-136.

7. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

8. Анисимов С.В., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Влияние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в головном мозге мышей // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2004. - Т. 138, № 11. - С. 570-576.

9. Анисимов В.Н., Попович И.Г., Забежинский М.А. и соавт. Влияние эпиталона и мелатонина на продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез у мышей с ускоренным старением (SAM) // Вопр. онкол. -2005.-Т. 51, № 1.-С. 93-98.

10. Ю.Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды.

11. Функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т. 51,№4.-С. 531-545. П.Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // Физиология человека и животных / ВИНИТИ. - М., 1988. — Т. 34.-184 с.

12. Ашмарин И.П., Кулашев А.П., Чепурнов С.А. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткоживущими пептидами (тиролиберин) // Физиол. журн. СССР. 1989. - Т. 75, № 5. - С. 627-632.

13. Борисова A.M., Мирошниченко И.В., Косова И.П. и соавт. Иммунологические аспекты старения // Int. J. Immunorehabilitation. — 1999.-N 11.-P. 63-69.

14. Ботерашвили H.M., Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н. и соавт. Продукция и эффекты действия интерлейкина-1 при серозных и гнойных менингитах у детей // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, № 3. -С. 321-328.

15. Бутенко Г.М. Старение иммунной системы // Пробл. старения и долголетия. 1998. - Т. 7, № 3. - С. 100-108.

16. Гончарова Н.Д., Лапин Б.А., Хавинсон В.Х. Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррекции // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2002. - Т. 134, № 11. - С. 484-489.

17. Григорьев Е.И., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. и соавт. О роли водной среды в механизмах действия иммуноактивных пептидов в сверхмалых дозах // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2003. - Т. 136, № 8. -С. 173-175.

18. Гусев В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии // Успехи геронтол. 2000. - Вып. 4. - С. 41-49.

19. Дильман В.М. О возрастном повышении деятельности некоторых гипоталамических центров // Труды Ин-та физиологии им. акад. И.П.

20. Павлова АН СССР. 1958. - Т. 7. - С. 326-336.

21. Дильман В.М. Старение, климакс и рак. JL: Медицина, 1968. - 378 с.

22. Дильман В.М. Большие биологичесие часы. Изд. 2-е. М.: Знание, 1986. -256 с.

23. Дильман В.М. Четыре модели медицины. JL: Медицина, 1987. - 288 с.

24. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. М.: Медицинская книга, Н. Новгород.: Изд-во НГМА, 2000. - 204 с.

25. Егоров Е.Е. Теломераза, старение, рак // Мол. биол. 1997. - Т. 31, № 1.-С. 16-24.

26. Замятин А.А. Общие функциональные особенности эндогенных регуляторных олигопептидов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1992. - Т. 78, № 9. - С. 39-51.

27. Иванов С.Д., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. и соавт. Влияние вилона на последствия повторных радиационно-ртутных воздействий в малых дозах // Успехи геронтол. 2005. - Вып. 16. - С. 88-91.

28. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

29. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я. и др. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. -1999, №2.-С. 23-26.

30. Колосова Л.И., Моисеева А.Б., Турчанинова Л.Н. и соавт. Отсроченный эффект кортагена на восстановление функции поврежденного нерва // ДАН, «Наука/Интерпериодика». 2002. - Т. 384, №2.-С. 271-273.

31. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтол. 2000. - Вып. 4. - С. 33—40.

32. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988.-251 с.

33. Корнева Е.А. Иммунофнзиологня как новое научное направление: предпосылки и история развития // Иммунофизиология / Под ред. Е.А. Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С. 11-36.

34. Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2000. Т. 86, № 3. -С. 292-302.

35. Кременцова А.В. Возможные механизмы действия сверхмалых концентраций биологически активных веществ на клеточном и субклеточном уровнях // Биофизика. 1998. — Т. 43. - Вып. 3. — С. 511-515.

36. Лабунец И.Ф., Бутенко Г.М. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функциональное состояние тимуса и иммунной системы у стареющих животных // Пробл. старения и долголетия. -1992. Т. 2, № 3. - С. 280-285.

37. Лабунец И.Ф., Бутенко Г.М., Хавинсон В.Х. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функцию тимуса и клеточный состав костного мозга и селезенки у мышей разного возраста // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2004. - Т. 137, № 5. - С. 581-583.

38. Маничева О.А., Барнаулов О.Д. Методы получения экспериментальных деструкций желудка у мышей // Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов. Матер. Всесоюзн. науч. конф. — М., 1983. Ч. 1. -С. 102-103.

39. Мартынова Н.А., Рыбакина Е.Г., Козинец И.А. и соавт. Влияние холодового стресса на продукцию лимфоцит-активирующего фактора у крыс // Экология человека. 1997. - № 2. - С. 55-57.

40. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, 1992. 264 с.

41. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние экстрактов из гипоталамуса и эпифиза на некоторые функции организма / Матер, научн. конф. слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Д., 1971.-С. 127-128.

42. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние экстракта эпифиза на течение экспериментальных опухолей и лейкозов // Эксперим. хирургия и анестезиология. 1974а. - № 1. - С. 34-38.

43. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние экстракта из тимуса на процессы заживления ожоговых ран в эксперименте // Эксперим. хирургия и анестезиология. 19746. -№ 2. - С. 49-51.

44. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // ДАН СССР. 1978. - Т. 240, № 4.-С. 1004-1007.

45. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). — СПб.: Наука, 1996.-74 с.

46. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

47. Мусатов С.А., Розенфельд С.В., Того Е.Ф. и соавт. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевый эффект цитостатиков у мышей // Вопр. онкол. 1997. - Т. 43. - С. 623-627.

48. Немирович-Данченко Е.А., Фомичева Е.Е., Корнева Е.А. Роль пролактина в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, №2.-С. 77.

49. Плисс Г.Б., Мельников А.С., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Торможение развития индуцированных опухолей мочевого пузыря у крыс при воздействии пептида вилона // Бюлл. эксперим. биол. мед. -2001. Т. 131, № 6. - С. 661-664.

50. Плисс Г.Б., Мельников А.С., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Влияние вилона на неопластические процессы, индуцированные 1,2-диметилгидразином // Вопр. онкол. 2005. - Т. 51, № 4. - С. 466^169.

51. Полякова В.О., Кветной И.М., Хавинсон В.Х. и соавт. Тимус и старение // Успехи геронтол. 2001. - Т. 8. - С. 50-57.

52. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Физиологическая роль интерлейкина-1 в механизмах развития стрессорной реакции // Мед. акад. журн. 2002. -Т. 2, №2.-С. 4-17.

53. Сазанов JI.A., Зайцев С.В. Действие сверхмалых доз (10-18, 10-14М) биологически активных веществ: общие закономерности, особенности, и возможные механизмы // Биохимия. 1992. - Т. 57. -Вып. 10.-С. 1443-1460.

54. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме: (пер. с англ.) / Под ред. М.Г. Дурмишьяна. -М.: Медицина, 1960. 254 с.

55. Симбирцев А.С., Рыбакина Е.Г., Перумов Н.Д. и соавт. Сравнительная характеристика пирогенного и лимфоцитактивирующего действия интерлейкина-1 кролика // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 79-82.

56. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. 1998.- №3.- С. 9-17.

57. Сорокин А.В. Пирогены. Л., 1965.-210 с.

58. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000.-231 с.

59. Турчанинова Л.Н., Колосова Л.И., Малинин В.В. и соавт. Влияние тетрапептида кортагена на регенерацию седалищного нерва // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2001. - Т. 130, № 12. - С. 654-656.

60. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М., 1984. - 272

61. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб., 1998. - 113 с.

62. Фролов Б.А., Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Функции иммунной системы при действии чрезвычайных раздражителей на организм // Иммунофизиология / Под ред. Корневой Е.А. СПб.: Наука, 1993. - С. 418-464.

63. Хавинсон В.Х., Серый С.В., Малинин В.В. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью / Патент РФ № 2080120. 1997а.

64. Хавинсон В.Х, Морозов В.Г., Чалисова Н.И., Окулов В.Б. Влияние пептидов головного мозга на клетки нервной ткани in vitro II Цитология. 19976. - Т. 39, № 7. - С. 571-575.

65. Хавинсон В.Х. Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения / Патент РФ № 2157233. 1999.

66. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В., Серый С.В. Средство, стимулирующее репаративные процессы и способ его применения / Патент РФ №2139085. 1999.

67. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетический пептид эпифиза увеличивает продолжительность жизни и угнетает развитие спонтанных опухолей у мышей // ДАН. 2000. - Т. 373, № 4 - С. 567569.

68. Хавинсон В.Х., Измайлов Д.Н., Обухова Л.К., Малинин В.Н. Влияние пептида Ala-Glu-Asp-Gly на продолжительность жизни Drosophila melanogaster // ДАН. 2000а. - Т. 374, № 5. - С. 710-711.

69. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В., Григорьев Е.И. // Патент РФ № 2155063 от 27.08.20006.

70. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001. - 160 с.

71. Хавинсон В.Х., Рыбакина Е.Г., Малинин В.В. и соавт. Влияниекоротких пептидов на реакцию бласттрансформации тимоцитов и процесс сигнальной трансдукции по сфингомиелиновому пути // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2002а. - Т. 133, № 5. - С. 574-577.

72. Хавинсон В.Х., Тимофеева Н.М., Малинин В.В. и соавт. Влияние вилона и эпиталона на активность ферментов эпителиального и субэпителиальных слоев тонкой кишки старых крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. 20026. - Т. 134, № 12. - С. 650-653.

73. Хавинсон В.Х., Егорова В.В., Тимофеева Н.М. и соавт. Влияние вилона и эпиталона на всасывание глюкозы и глицина в различных отделах тонкой кишки старых крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. -2002в. Т. 133, № 5. - С. 570-573.

74. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. -СПб., 2003.-223 с.

75. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ингель И.Э., Марьянович А.Т. Возрастная инволюция органов и тканей // Успехи физиол. наук. — 2003а. Т. 34, № 1. - С. 78-91.

76. Хавинсон В.Х., Бондарев И.Э., Бутюгов А.А. Пептид эпиталон индуцирует теломеразную активность и элонгацию теломер в соматических клетках человека // Бюлл. эксперим. биол. мед. 20036. -Т. 135, №6.-С. 692-695.

77. Хавинсон В.Х., Кветная Т.В. Регуляторные пептиды и гомеостаз // Рос. хим. ж.-2005.-Т. XLIX,№ 1.-С. 112-117.

78. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

79. Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г., Фомичева Е.Е. и соавт. Иммунопротективные эффекты фитопрепаратов-адаптогенов при стрессе // Int. J. Immunorehabilitation. 1999. - N 11. - P. 48-57.

80. Щеголев Б.Ф., Плахова В.Б., Рогачевский И.В. и соавт. Ингибирующее действие кортагена на натриевые токи сенсорных нейронов;исследование методами локальной фиксации потенциала и квантовой химии // Клин, патофизиол. 2003. - Т. 2. - С. 7-13.

81. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев.: Наукова думка, 1991. - 248 с.

82. Ярилин А.А. Коррекция эндогенной выработки гормонов тимуса. Обоснование нового подхода к иммунореабилитации, иммунорегуляции // Междун. журн. иммунореабилитации (Int. J. Immunorehabilitation). 1998. -№ Ю. - С. 8-17.

83. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999. -608 с.

84. Ames B.N., Shigenaga М.К., Hogen Т.М. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging // Proc. Natl. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. -P. 7915-7921.

85. Anisimov V.N., Bondarenko L.A., Khavinson V.Kh. Effect of pineal peptide preparation (epithalamin) on life span and pineal gland and serum melatonin level in old rats // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. - Vol. 673. - P. 53-57.

86. Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Oparina T.I., Khavinson V.Kh. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster // Mech. Aging Dev. 1997. -Vol. 97.-P. 81-91.

87. Bach M.A., Bach J.F. Studies on the age-related decrease of thymic secretion and its consequences on T-cell function // Gerontology. 1979. -Vol. 25.-P. 159-160.

88. Bancroft G.J. The role of natural killer cells in innate resistance to infection // Current Opinion in Immunology. 1993. - Vol. 5. - P. 503-510.

89. Ben Eliyahu S., Page G.G., Yirmlya R. et al. Evidence that stress and surgical interventions promote tumor development by suppressing naturalkiller cell activity // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 80, N 6. - P. 880B.

90. Ben Eliyahu S., Shakhar G., Page G.G. et al. Suppression of NK cell activity and of resistance to metastasis by stress: a role for adreanal catecholamines and P adrenoreceptors // NeuroImmunoModulation. 2000. -Vol. 8, N 3. - P. 154-164.

91. Berczi I. The stress concept and neuroimmunoregulation in modern biology // Stress of life from molecules to men / Ed. P. Csermely. Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1998.-Vol. 851.-P. 3-12.

92. Biron C.A., Welsh R.M. Activation and role of natural killer cells in viral infections // Med. Microbiol. Immunol. 1982. - Vol. 170. - P. 155-172.

93. Biron Ch., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome // Current Opinion in Immunology. 1995. - Vol. 7. - P. 485^496.

94. Bodey В., Bodey BJr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging // In Vivo. -1997.-Vol. 11, N5.-P. 421^40.

95. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology. Amsterdam, 1996. -406 p.

96. Boyd J., Tucek C., Godkey D. et al. The thymic microenvironment // Immunology Today. 1993. - Vol. 14. - P. 445^49.

97. Bruijnzeel A.W., Stam R., Wiegant V.M. LY354740 attenuates the expression of long-term behavioral sensitization induced by a single session of foot shocks // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 426, N 1-2. - P. 77-80.

98. Buckingham J.C. Stress and the neuroendocrine-immune axis: the pivotal role of glucocorticoids and lipocortinl // British J. Pharmacol. -1996.-Vol. 118.-P. 119.

99. Carding S., Hayday A., Bottomly K. Cytokines in T-cell development // Immunology Today. 1991. - Vol. 12. - P. 239-244.

100. Cerda S., Weitzman S.A. Influence of oxygen radical injury on DNAmethylation //Mutat. Res. 1997. - Vol. 386. - P. 141-152.

101. Chen Y.Z. Ding J.Y., Fang M. Stress and glucocorticoid inhibit the interleukin-1 (IL-1) production by peritoneal exudate macrophage of C57 mouse // J. Steroid Biochem. 1990. - Vol. 36. - P. 163-165.

102. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1991. - Vol. 621. - P. 1-28.

103. Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N. et al. Increase in life span of rats following polipeptide pineal extract treatment // Exp. Pathol. 1979. - Vol. 17. - P. 539-545.

104. Dilman V.M. Development, Aging and Desease. A new rationale for an intervention strategy. Chur.: Harwood Academic Publ., 1994. - 387 p.

105. Dinarello C.A. Interleukin 1 and Interleukin 1 antagonism // Blood. -1991. Vol. 77. - P. 627-1652.

106. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. -1996. Vol. 87. - P. 2095-2147.

107. Dobbin J.P., Harth M., McCain G.A. et al. Cytokine production and lymphocyte transformation during stress // Brain, Behavior & Immunity. -1991.-Vol. 5.-P. 339-346.

108. Doherty T.M. T-cell regulation of macrophage function // Current opinion Immunol. 1995. - Vol. 7. - P. 400^104.

109. Dressier K.A., Mathias S., Kolesnick R.N. Tumor necrosis factor-alpha activates the sphingomyelin signal transduction pathway in a cell-free system // Science. 1992. - Vol. 255, N 5052. - P. 1715-1718.

110. Dunn A.J. Role of cytokines in infection-induced stress // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 697. - P. 189-202.

111. Dunn A.J. Cytokine activation of the HPA axis // NeuroImmunoModulation. Perspectives at the new Millenium / Ed. A. Conti, G.J.M. Maestroni, S.M. McCann, E.M. Sternberg, J.M. Lipton, C.C. Smith.-Ann. N.Y. Acad. Sci.-2000.-Vol. 917.-P. 608-617.

112. Egan С.A., Savre-Train I., Shay J.W. et al. Analysis of telomere lengths in human corneal endothelial cells from donors of different ages // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. - Vol. 39. - P. 648-653.

113. Endo Y., Shiraki K. Behaviour and body temperature in rats following chronic foot shock or psychological stress exposure // Physiol. Behav. 2000. - Vol. 71, N 3-4. - P. 263-268.

114. Felten S.Y., Felten D.L. Innervation of lymphoid tissue // Psychoneuroimmunology. San Diego. - 1991. - P. 27-53.

115. Finch C.E. Neurons, glia and plasticity in normal brain aging // Успехи геронтол. 2002. - Т. 10. - С. 35-39.

116. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A. et al. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity // Immunol. Res. 1999. -Vol. 20, N 2. - P. 109-115.

117. Globerson A. Hematopoietic stem cells and aging // Exp. Gerontol. -1999.-Vol. 34,N2.-P. 137-146.

118. Goldstein A.L., Slater F.D., White A. Preparation, assay and partial purification of a thymic lymphocytopoietic factor (thymosin) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1966.-Vol. 56.-P. 1010-1017.

119. Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas // Exp. Gerontol. 2005. - Vol. 40. -P. 51-57.

120. Hale K.D., Ghanta V.K., Gauthier D.K., Hiramoto R.N. Effects of rotational stress of different duration on NK cells activity, proinflammatorycytokines and POMC-derived peptides in mice // NeuroImmunoModulation. 2001. - Vol. 9. - P. 34-40.

121. Harman D. Aging: A theory based on free radicals and radiation chemistry // J. Geront. 1956. - Vol. 11. - P. 298-300.

122. Harman D. Free-radical theory of aging: invreasing the functional life span // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 717. - P. 1-15.

123. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains //Exp. Cell Res. 1961. - Vol. 25. - P. 585-621.

124. Hayflick L. How and why we age // Exp. Gerontol. 1998. - Vol. 33.-P. 639-653.

125. Herberman R.B., Ortaldo J.R. Natural killer cells: their roles in defenses against disease // Science. 1981. - Vol. 214. - P. 24-30.

126. Hornsby P.J. Cellular senescence and tissue aging in vivo II J. Gerontol. Biol. Sci. 2002. - Vol. 57 A. - P. B251-B256.

127. Irwin M., Caldwell C., Smith T.L. et al. Major depressive disorder, alcoholism, and reduced natural killer cell cytotoxicity // Arch. Gen. Psychiatry. 1990a.-Vol. 47.-P. 713-719.

128. Irwin M., Vale W., Rivier C. Central corticotropin-releasing factor mediates the suppressive effect of stress on natural killer cytotoxicity // Endo. 1990b. - Vol. 126. - P. 2837-2844.

129. Irwin M., Smith T.L., Gillin J.Ch. Electroencephalographic sleep and natural killer activity in depressed patients and control subjects // Psychosomatic Medicine. 1992. - Vol. 54. - P. 10-21.

130. Jetschmann J.U., Benschop R.J., Jacobs R. et al. Expression and invivo modulation of alpha- and beta-adrenoceptors on human natural killer (CD16+) cells // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 74. - P. 159-164.

131. Kang M.K., Guo W., Park N.-H. Replicative senescence of normal human oral keratinocytes is associated with the loss of telomerase activity without shortening of telomeres // Cell Growth Differ. 1998. - Vol. 9. -P. 85-95.

132. Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Experimental and clinical study of the pineal gland preparation Epithalamin // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. 1997. - Vol. 12, N 6. - P. 424.

133. Khavinson V., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol. 22, N 4. - P. 251-254.

134. King M.K., Wood W.B. Studies on the pathogenesis of fever. III. The leucocytic origin of endogenous pyrogen in acute imflammatory exudates // J. Exp. Med. 1958. - Vol. 107, N 2. - P. 279-289.

135. Knight S., Stagg A. Antigen presenting cell types // Current opinion Immunol. 1993. - Vol. 5. - P. 374-385.

136. Kolesnick R., Golde D.W. The sphingomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signalling // Cell. 1994. - Vol. 77, N 3. -P. 325-328.

137. Korneva E.A., Rybakina E.G., Orlov D.S. et al. Interleukin-1 and defensins in thermoregulation, stress and immunity // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997. - Vol. 813. - P. 465-474.

138. Korneva E.A., Rybakina E.G. Interleukin-113 signal transduction in immune and nerve cells under stress: effects of glucocorticoid hormones and immunomodulatory peptides // Аллергология и иммунология. -2003. Т. 4, № 2. - С. 212-213.

139. Kusnecov A.W., Rabin B.S. Inescapable foot-shock exposure differentially alters antigen- and mitogen-stimulated spleen cellproliferation in rats I I J. Neuroimmunology. 1993. -Vol. 44. - P. 33-42.

140. Labunets I.F. Age-related biorhyithmical disfunction of the pineal gland, thymus and hypophysial-adrenal system in healthy subjects // Aging: immunology and infectious disease. 1996. - Vol. 6, N 3, 4. - P. 167-176.

141. Landmann R. Beta-adrenergic receptors in human leukocyte subpopulations // Eur. J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 1. - P. 30-36.

142. Lauc G., Dabelic S., Dumic J., Flogel M. Stressin and natural killer cell activity in professional soldiers // Stress of life from molecules to men / Ed. P. Csermely. Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 851. - P. 526-530.

143. Makar V.R., Logani M.K., Bhanushall A. et al. Effect of millimeter waves on natural killer cell activation // Bioelectromagnetics. 2005. -Vol. 26.-P. 10-19.

144. Mathias S., Pena L.A., Kolesnick R.N. Signal transduction of stress via ceramide // Biochem. J. 1998. - Vol. 335 (Pt. 3). - P. 465-480.

145. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacology. 1997. - Vol. 19, N 9/10. - P. 501-505.

146. Oates K.K., Goldstein A.L. Thymosins: hormones of thymus gland // TIPS. 1984. - Vol. 5. - P. 347-352.

147. Olovnikov A.M. Telomeres, telomerase and aging: origin of the theory // Exp. Gerontol. 1996. - Vol. 31. - P. 443-448.

148. Orr W.C., Sohal R.S. Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster // Science. -1994. Vol. 263. - P. 1128-1130.

149. Ostensen M.E., Thiele D.L., Lipsky P.E. Enhancement of humannatural killer cell function by the combined effects of tumor necrosis factor alfa or interleukin-1 and interferon-alfa or interleukin-2 // J. Biol. Response Mod. 1989. - Vol. 8. - P. 53-61.

150. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders // Endocrine Reviews. -2001. Vol. 22, N 4. - P. 502-548.

151. Papamichail M., Perez S.A., Gritzapis A.D., Baxevanis C.N. Natural ' killer lymphocytes: biology, development and function // Cancer Immunol.1.munother. 2004. - Vol. 53, N 3. - P. 176-186.

152. Pawelec G., Effros R.B., Caruso C. et al. T-cells and aging // Frontiers in Bioscience. 1999. - Vol. 4. - P. 216-269.

153. Pezzone M.A., Dohanics J., Rabin B.S. Effects of foot-shock stress upon spleen and peripheral blood lymphocyte mitogenic responses in rats with lesions of the paraventricular nuclei // J. Neuroimmunology. 1994.1. Vol. 53.-P. 39-46.

154. Pozo E., Martin-Perez J., Stadelmann A. et al. Inhibitory action of met-enkephalin on ACTH release in man // J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 65. - P. 1531-1534.

155. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theories and of the data // Exp. Gerontol. 1995. - Vol. 30. -P. 199-212.

156. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerinek E. et al. A review of the b evidence supporting melatonin's role as an antioxidant // J. Pineal Res.1995.-Vol. 18.-P. 1-11.

157. Reyburn H., Mandelboim O., Vales-Gomez M. et al. Human NK-cells: their ligands, receptors and functions // Immunol. Rev. 1997. - Vol. 155.-P. 119-125.

158. Rosenwasser L.J., Dinarello C.A. Ability of human leukocytic pyrogen to enhance phytohemagglutinin induced murine thymocyteproliferation // Cell Immunol. 1981. -Vol. 63, N 1. - P. 134 - 142.

159. Roth G.S., Joseph J.A. Peculiarities of the effect of hormones and transmitters during aging: modulation of changes in dopamine action // Gerontology. 1988. - Vol. 34. - P. 22-28.

160. Roth G.S., Ingram D.K., Cutler R.G., Lane M.A. Biological effects of caloric restriction in primates // Успехи геронтол. 1999. - Вып. 3. -С. 116-120.

161. Rybakina E.G., Nalivaeva N.N., Kozinets I.A. et al. Involvement of the sphingomyelin pathway in interleukin-1 signalling in murine immunocompetent and nerve cells // Immunol. Lett. 1997a. - Vol. 56, N 1-3.-P. 67.

162. Rybakina E.G., Shanin S.N., Kozinets I.A. et al. Cellular mechanisms of cold stress-related immunosuppression and the action of Interleukin-1 // Int. J. Tiss. Reac. 1997b. - Vol. 19, N 3/4. - P. 135-140.

163. Rybakina E.G., Pivanovich I.Yu., Nalivaeva N.N. et al. IL-1 signalling via the sphingomyelin pathway in murine immune and nerve cells under stress // NeuroImmunoModulation. 1998. - Vol. 5. - P. 41.

164. Sato Т., Yu Y., Guo Y. et al. Acupuncture stimulation enhances splenic natural killer cell cytotoxicity in rats // Jap. J. Physiol. 1996. -Vol. 46.-P. 131-136.

165. Schedlowski M., Jakobs R., Strattman G. et al. Changes in natural killer cells during acute psychological stress // J. Clin. Immunol. 1993. -Vol. 13.-P. 119-126.

166. Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents // Nature. 1936.-Vol. 138.-P. 32-36.

167. Selye H. The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. -Montreal: Acta Inc., 1950.

168. Shimizu N., Kaizuka Y., Hori Т., Nakane H. Immobilization increases norepinephrine release and reduces NK cytotoxicity in spleen of conscious rat // Am. J. Phisiol. 1996. - Vol. 271. - P. 537-544.

169. Siber W.J., Rodin J., Larson L. et al. Modulation of human natural killer cell activity by exposure to uncontrollable stress // Brain Behav.1.mun.- 1992.-Vol. 6.-P. 141-156.

170. Steinman R., Swanson J. The endocytic activity of dendritic cells // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 182. - P. 283-288.

171. Tolmasoff J.M., Ono Т., Cutler R.G. Superoxide dismutase: correlation with life-span and specific metabolic rate in primate species // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol. 77. - P. 2777-2781.

172. Touitou Y., Fevre M., Lagoguey M. et al. Age and mental health related circadian rhythms of plasma melatonin, prolactin, luteinizingl hormone and follicle stimulating hormone // J. Endocrinol. 1981. - Vol.91.-P. 467-475.

173. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, N 1. - P. 1-71.

174. Uemura K., Castle S.C., Makinodan T. The frail elderly: role of dendritic cells in the susceptibility of infection // Mech. Ageing Dev.2002. Vol. 123. - P. 955-962.

175. Walford R.L. The immunological theory of aging. Copenhagen.: Muksgaard., 1969. - 338 p.

176. Walford R.L. The immunological theory of aging: Current status // Fed. Proc. 1974. - T. 33. - P. 2020-2027.

177. Wei W., Sedivy J.M. Differentiation between senescence (Ml) and crisis (M2) in human fibroblast cultures // Exp. Cell Res. 1999. - Vol. 253.-P. 519-522.

178. White A. Nature and biological activities of thymus hormones: prospects for the future // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1975. - Vol. 249. - P. 513-530.

179. Whiteside T.L., Friberg D. Natural killer cells and natural killer cell activity in chronic fatigue syndrome // Am. J. Med. 1998. - Vol. 105, N ЗА. - P. 27S-34S.

180. Won S.J., Lin M.T. Depletion of catecholamines with alpha-methyl-p-tyrosine suppresses splenic NK cell activity // Int. J. Immunopharmacol. 1989.-Vol. 11.-P. 451-457.

181. Yu Y., Kasahara Т., Sato T. et al. Role of endogenous interferon-y on the enhancement of splenic NK cell activity by electroacupuncture stimulation in mice // J. Neuroimmunology. 1998. - Vol. 90. - P. 176186.