Влияние аминокислот и олигопептидов на лимфоидные ткани молодых и старых крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Лесняк, Виктория Владимировна

• Лесняк, Виктория Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лесняк, Виктория Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Особенности метаболизма аминокислот в организме при 15 старении.

1.1.1. Теории старения организма.

1.1.1.2. В озрастные изменения метаболизма аминокислот.

1.1.2. Влияние пептидов на структурно-функциональные 19 характеристики лимфоидной ткани.

1.2. Молекулярные механизмы пролиферации и апоптоза клеток.

1.2.1. Программированная клеточная гибель.

1.2.2. Влияние цитостатиков на клеточные процессы в тканях

1.2.3. Функциональная роль рецепторов нейротрофических 38 факторов в процессах клеточной пролиферации и апоптоза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Органотипическое культивирование тканей.

2.2. Подготовительные операции для культивирования тканей.

2.2.1. Состав и приготовление питательной среды

2.2.2. Получение коллагена и коллагеновой подложки.

2.2.3. Выделение тканей для культивирования.

2.3 Морфологические и морфометрические методы исследования 50 эксплантатов.

2.3.1. Морфометрическая оценка индекса площади эксплантатов.

2.4 Иммуногистохимические методы исследования эксплантатов

2.4.1. Морфометрические исследования и компьютерный 53 анализ микроскопических изображений.

2.5. Определение эффективных концентраций синтетических 54 пептидов.

2.6. Определение ведущего пути апоптоза, задействованного в 55 реализации эффекта аминокислот.

2.7. Моделирование эксперементально пренатальной гомоцистеинемии.

2.7.1. Биохимические исследования антиоксидантных 57 ферментов.

2.8. Статистическая обработка результатов исследований.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Скрининг кодируемых аминокислот в органотипической культуре лимфоидной ткани молодых и старых крыс.

3.1.1. Влияние аминокислот на экспрессию проапоптозного белка р53 и PCNA в культуре лимфоидной ткани

3.2. Определение ведущих путей апоптоза, задействованных в 68 реализации эффекта аминокислот.

3.2.1. Исследование митохондриального пути апоптоза при 68 действии 2,4 — динитрофенола в культуре лимфоидной ткани.

3.2.2. Исследование рецепторно-опосредованного пути 72 апоптоза при действии фактора роста нервов и антител к нему в культуре лимфоидной ткани.

3.3. Влияние пептидов АВ 17 и пинеалона на интенсивности антиоксидантных ферментов.

3.4. Изменения зоны роста эксплантантов селезенки в 87 культуре ткани при действии циклофосфана и аминокислот.

3.4.1. Изменения зоны роста эксплантатов селезенки 94 старых крыс в культуре ткани при действии циклофосфана и тимусных пептидов.

3.4.2. Сочетанное влияние циклофосфана и пептида 95 АВ 17 на развитие лимфоидной ткани в органотипической культуре.

3.4.3. Сочетанное влияние циклофосфана и АВ 17 96 и пептида на развитие лимфоидной ткани в органотипической культуре селезенки старых крыс.

3.4.4. Изменение зоны роста эксплантатов селезенки в 97 культуре ткани при действии циклофосфана и пинеалона.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аминокислот и олигопептидов на лимфоидные ткани молодых и старых крыс»

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В связи с увеличением средней продолжительности жизни и доли пожилых людей в общей численности населения, особое внимание специалистов в области физиологии, биохимии и медицины уделяется исследованию закономерностей развития возрастной патологии и разработке новых геропротекторных препаратов. Идет постоянный поиск биологически активных веществ, которые позволят направленно корректировать структурные изменения и функциональную активность клеток, снижающиеся при возрастной патологии. При старении организма происходит замедление регенерации, связанное с нарушениями, как процессов клеточной пролиферации, так и апоптоза. Не менее важной проблемой, чем снижение регенерационных способностей тканей, является развивающаяся при старении организма тканевая гипоксия. Поэтому восстановление органов и тканей организма на клеточном уровне при их геронтологической дисфункции является актуальной задачей.

Регуляторные пептиды, влияющие на процессы клеточного роста и развития, широко распространены в живых организмах и выделяются различными клетками и тканями как эндокринные и аутокринные носители информации о локальном состоянии функций органа или ткани. Кроме того, они образуются в результате ограниченного протеолиза высокомолекулярных белков, находящихся в гуморальной среде. Эти низкомолекулярные олигопептиды (до 10 аминокислотных последовательностей) обладают широким спектром биологического действия и координируют выполнение биологических функций различными органами и тканями. Одной из функций биорегуляторных пептидов является осуществление воздействия на репаративные процессы в тканях организма за счет стимуляции клеточной пролиферации или ее торможения в процессе апоптоза. Пептиды в свою очередь гидролизуются до аминокислот, также обладающих, как показано в последнее время, регуляторными свойствами в отношении клеточной пролиферации и апоптоза [Белокрылов Г.А. и соавт., 1997; Чалисова Н.И. и соавт., 2000, 2007]. Кроме того, исследования, проведенные JI.C. Козиной и соавт. (2008), показали, что некоторые короткие регуляторные пептиды, например вилон, обладают выраженными антигипоксическими свойствами. Поэтому актуальной является проблема поиска пептидных препаратов, способных усиливать процессы регенерации в тканях и обладать антиоксидантными свойствами, что позволит создать базу для разработки лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения возрастной патологии.

Процесс выделения индивидуальных пептидов и определения их биологической активности является чрезвычайно трудоемким, требует оценки активности многих сотен пептидов, что практически, трудно осуществимо в течение короткого периода времени. В связи с этим важной является задача создания синтетических пептидов, что способствует более быстрому получению пептидов с различными свойствами, но без использования дорогостоящего сырья и длительных методов очистки. В Санкт-Петербургском Институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН для их получения был применен новый методический подход [Хавинсон В.Х. и др., 1999, 2000, 2006]. После аминокислотного анализа комплекса полипептидных фракций какой-либо ткани млекопитающих отбирали аминокислоты, присутствующие в соответствующих препаратах в наибольшем количестве. При конструировании первичной структуры пептида учитывали данные расчетов энергетически выгодных конформаций для ионизированной молекулы. Такой подход позволил разработать технологию получения пептидных регуляторов функциональной активности различных тканей. Были синтезированы дипептиды: вилон (Lys-Glu) и его аналог АВ17, трипептид пинеалон [Хавинсон В.Х. и др.2006]. Способность влиять на скорость основных клеточных процессов — пролиферацию и апоптоз, - и, как следствие, вызывать изменение количества клеток, по сравнению с контролем, является одним из общих свойств пептидов млекопитающих, а также 20 кодируемых аминокислот. Поэтому исследование способности пептидов АВ-17 и пинеалона стимулировать клеточную пролиферацию и антиоксидантную активность является актуальным для поиска препаратов, обладающих геропротекторными свойствами.

Наиболее адекватным методом для быстрой количественной оценки направленности влияния исследуемых биологически активных веществ является органотипическое культивирование фрагментов тканей [Калюнов В.Н., 1986; Чалисова Н.И. и соавт., 2003; Levi-Montalchini R., 1982].Этот метод обладает рядом преимуществ, связанных с отсутствием в культуре ткани нервных, гуморальных и других влияний, которые присутствуют в целостном организме. Количественное изменение клеток в культуре ткани может служить критерием первичной интегральной оценки биологической активности. При этом становится возможным выяснить, какие пути апоптоза (рецептор-опосредованные или митохондриальные) задействованы при влиянии олигопептидов и аминокислот на клеточную пролиферацию. Можно предположить, что олигопетиды и аминокислоты обладают также протекторными свойствами при действии повреждающих агентов, нарушающих синтез и репарацию ДНК. Использование цитостатиков в онкологии, гериартрии является, к сожалению, недостаточно избирательным методом, т. к. при таком воздействии на организм повреждаются и нормальные клетки, вследствие чего часто наблюдаются побочные эффекты [Барыкина О.М. и соавт., 2004]. Большинство цитостатических веществ прямо или косвенно подавляют удвоение ДНК в S-фазе клеточного цикла, блокируя при этом процессы транскрипции и репликации, поэтому актуальным является исследование возможных протекторных свойств олигопептидов и аминокислот на фоне воздействия цитостатиков на эксплантаты тканей от молодых и старых животных.

Развитие процессов апоптоза, или программированной клеточной гибели, также тесно связано с нарушениями репарации ДНК. В связи с этим представляется чрезвычайно важным выясненить, какие пути апоптоза задействованы при влиянии олигопептидов и аминокислот на клеточную пролиферацию. Известно, что на поверхности субпопуляции лимфоцитов и мононуклеарных клеток селезенки и лимфатических узлов, а таюке на тучных клетках существуют низкоаффинные рецепторы к фактору роста нервов (ФРН) - NGFR р75 , имеющие структурное сходство с рецепторами к фактору некроза опухоли. Ранее рецепторам NGFRp75 отводилась роль модуляторов для высокоафинных тирозин киназных рецепторов ФРН. Однако недавно с помощью моноклональных антител и антисмысловых олигонуклеотидов установлено, что рецепторы NGFRp75 являются индукторами программированной клеточной гибели по митохондриальному пути в нервной и лимфоидной тканях, регулируя экспрессию генов Вс1-2, Bcl-xl, Fas. Блокада этих рецепторов приводит к ослаблению их апоптоз-индуцирующей активности. Исследование сочетанного действия олигопептидов и аминокислот с нейротрофинами в органотипической культуре лимфоидной ткани является чрезвычайно важным для выявления их участия в процессах клеточной пролиферации и апоптоза. Для верификации ведущего пути апоптоза, задействованного в реализации эффекта пептидов и аминокислот, может использоваться такой селективный регулятор митохондриального пути апоптоза как 2,4-динитрофенол, который разобщает окисление и фосфорилирование и блокирует синтез аденозинтрифосфата в митохондриях. Достаточно сложно определить роль олигопептидов и аминокислот в регуляции клеточных популяций без учета и анализа межклеточных взаимоотношений, интегрирующих системный ответ. Помощь в решении такой задачи может дать методология комплексного морфофункционального анализа, способная объективно изучать клеточную патологию и регенерацию тканей, верифицировать пролиферативную активность и программируемую гибель клеток (апоптоз), а также оценивать деятельность клеточных структур и межклеточных коммуникаций.

Одной из важных причин возникновения тканевой гипоксии, наблюдающейся при старении организма, является гипергомоцистеинемия. Поэтому адекватным методом для изучения антиоксидантного действия пинеалона и пептида АВ-17 in vivo является модель пренатальной гипоксии, одним из факторов возникновения и развития которой является гипергомоцистеинемия. Модель пренатальной гипергомоцистеинемии у крыс, беременность которых протекает в условиях пищевой нагрузки метионином, является инструментом исследования молекулярного действия гомоцистеина и гомоцистеиновой кислоты in vivo [Козина JI.C. и соавт.2008]. На поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Возможное устранение гипоксической патологии с помощью пептидов АВ-17 и пинеалона имеет большое значение для лечения таких состояний. Выявление антиоксидантных свойств олигопептидов в данной модели позволит более глубоко понять механизмы регулирования основных клеточных процессов в организме, что может служить базой для создания новых геропротекторных препаратов. Цель и задачи исследования

Цель работы заключалась в изучении влияния 20 кодируемых аминокислот и коротких пептидов на процессы пролиферации и апоптоза в органотипической культуре селезенки молодых и старых крыс и на активность антиоксидантных ферментов у крыс in vivo. Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать влияние 20 кодируемых аминокислот на клеточную пролиферацию и апоптоз в органотипической культуре селезенки молодых и старых крыс.

2. Определить влияние 20 аминокислот в присутствии селективного регулятора митохондриального пути апоптоза 2,4-динитрофенола, а также в присутствии антител к NGFR 75 на развитие органотипической культуры селезенки крыс разного возраста.

3. Изучить влияние 20 кодируемых аминокислот в присутствии цитостатика циклофосфана на развитие органотипической культуры селезенки молодых и старых крыс.

4. Изучить влияние дипептида АВ-17, трипептида пинеалона при действии цитостатика циклофосфана на развитие органотипической культуры селезенки молодых и старых крыс.

5. Исследовать влияние дипептида АВ-17, трипептида пинеалона на общую антиокислительную активность, антирадикальную активность и активность антиоксидантных ферментов при гипергомоцистеинемии, вызванной метиониновой нагрузкой у крыс.

Научная новизна работы

Впервые проведено систематизированное исследование 20 кодируемых аминокислот на развитие органотипической культуры селезенки молодых и старых крыс и установлено, что 16 аминокислот обладают активностью в отношении процессов клеточной пролиферации и апоптоза в эксплантатах от молодых крыс, в то время как в эксплантатах от старых крыс количество активных аминокислот снижается до пяти. Установлено, с помощью антител к низкоаффинным рецепторам фактора роста нервов и селективного регулятора митохондриального пути апоптоза 2,4-динитрофенола, что аминокислоты с заряженным радикалом (глутаминовая кислота, лизин) только стимулируют клеточную пролиферацию, не регулируя процессы апоптоза. Гидрофобные аминокислоты могут действовать по рецепторному пути апоптоза, гистидин и аргинин - по митохондриальному. Впервые при исследовании влияния дипептида АВ-17, трипептида пинеалона и кодируемых аминокислот на развитие органотипической культуры селезенки молодых и старых крыс в присутствии циклофосфана и установлено, что эти вещества могут отменять ингибирующее действие цитостатика у молодых и старых крыс.

С помощью моноклональных антител к проапоптозному белку Р53 впервые выявлены пути развития апоптоза в лимфоидной ткани. Впервые показано, что введение пинеалона и пептида АВ-17 крысам оказывает антиоксидантный эффект, препятствуя снижению активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы при экспериментальной гипергомоцистеинемии.

Практическая значимость работы

Выявленная отмена действия цитостатика под влиянием пептидов АВ-17 пинеалона и аминокислот в органотипической культуре селезенки молодых и старых крыс могут стать основой для использования их в клинической практике для лечения пациентов, получающих цитостатическую терапию, в том числе при заболеваниях, ассоциированных с возрастом. Антиоксидантный эффект пептидов АВ-17 и пинеалона, позволит усилить эффект терапевтических воздействий, что открывает перспективы целенаправленного изучения три- и тетрапептидов для разработки лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения возрастной патологии.

Положения, выносимые на защиту

1. 20 кодируемых аминокислот влияют различным образом на процессы пролиферации и апоптоза в органотипической культуре лимфоидной ткани селезенки крыс в зависимости от возраста.

В эксплантатах от старых крыс количество активных аминокислот снижается с 16 до пяти аминокислот по сравнению с эксплантатами от молодых крыс.

2. Аминокислоты с заряженным радикалом только стимулируют клеточную пролиферацию, не участвуя в регуляции процессов апоптоза, регуляция которых осуществляется в основном гидрофобными аминокислотами.

3. Дипептид АВ-17, трипептид пинеалон и аминокислоты устраняют цитостатическое действие циклофосфана на развитие органотипической культуры селезенки молодых и старых крыс, что создает базу их терапевтического использования для устранения побочных иммунодепрессантных эффектов при применении цитостатиков.

4. Пептиды пинеалон и АВ-17 оказывают антиоксидантный эффект, препятствуя снижению активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в ткани селезенки при гипоксии у крыс, что создает основу для их дальнейшего изучения в качестве лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения патологических процессов, в том числе ассоциированных с возрастом.

Связь с планом НИР института

Диссертационная работа выполнена по теме основного плана НИР Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ: 4 статьи в журналах, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии Минобрнауки РФ и рекомендованных для опубликования материалов диссертационных исследований, и 6 тезисов.

Апробация и реализация диссертации. Материалы диссертации доложены на конгрессе «VI Europen Congr. of Internat. Association of Gerontology and Geriartrics», С-Петербург, 2007; 2-м Санкт-Петербургском Международном Экофоруме, С-Петербург, 2008; на конференции «Донозология», С-Петербург, 2008; на IV научно-практической геронтологической конференции с международным участием «Пушковские чтения» С-Петербург, 2008.

Результаты диссертации используются в научно-практической работе Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы собственных исследований, главы обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 137 страницах, содержит 5 таблиц, иллюстрирован 29 рисунками. Список литературы содержит 238 источников, из них отечественных - 82, зарубежных -156.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Лесняк, Виктория Владимировна

выводы

1. 20 кодируемых аминокислот влияют различным образом на процессы пролиферации и апоптоза в органотипической культуре лимфоидной ткани селезенки крыс в зависимости от возраста. В эксплантатах от молодых крыс 4 аминокислоты вызывают стимуляцию клеточной пролиферации и 12 аминокислот - угнетение пролиферации. В эксплантатах селезенки старых крыс количество активных аминокислот снижается до двух, усиливающих пролиферацию, и трех, угнетающих ее.

2. Аминокислоты с заряженным радикалом (глутаминовая кислота, лизин) только стимулируют клеточную пролиферацию, не регулируя процессы апоптоза. Гидрофобные аминокислоты могут действовать по рецепторному пути апоптоза, гистидин и аргинин - по митохондриальному пути.

3. Аминокислоты, сохраняющие активное действие на клеточную пролиферацию в эксплантатах селезенки от старых крыс, способны устранять угнетающее влияние цитостатика в культурах клеток.

4. Короткие пептиды (дипептид АВ-17 и трипептид пинеалон) устраняют цитостатическое действие циклофосфана на развитие органотипической культуры селезенки молодых и старых крыс, что создает базу для их дальнейшего изучения в качестве лекарственных средств для устранения побочных иммунодепрессантных эффектов при применении цитостатиков, в том числе при патологии, ассоциированной с возрастом.

5. Пептиды пинеалон и АВ-17 оказывают антиоксидантный эффект, препятствуя снижению активности супероксиддисмутазы и глутатионнероксидазы в ткани селезенки, что может быть использовано для дальнейшего изучения их в качестве геропротекторных препаратов.

Ill

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение протекторного влияния пептидов пинеалона и АВ-17 при действии цитостатиков создают основу для их дальнейшего изучения в качестве лекарственных средств, предназначенных для устранения побочного действия цитостатической терапии, в том числе при заболеваниях, ассоциированных со старением организма.

2. Выявление антиоксидантной активности пептидов пинеалона и АВ-17 при гипоксических состояниях создает основу для их дальнейшего изучения в качестве геропротекторных средств, предназначенных для профилактики и лечения патологических состояний, ассоциированных с возрастом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лесняк, Виктория Владимировна, 2009 год

1. Акоев Г.Н., Чалисова Н.Н Нейротрофическая регуляция нервной ткани. -СПб.: «Наука», 1997. — 140 с.

2. Анисгшов В. Н. Молекулярные и клеточные механизмы старения//В кн.: Молекулярные и физиологические механизмы старения (изд. 2-е, дополненное). СПб.: Наука. - 2008. - Т. 1. - С. 107 - 268.

3. Анисгшов В.Н. Средства профилактики ускоренного старения (геропротекторы). // Успехи геронтологии. 2000. — № 4. — С. 55 - 75.

4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. -СПб.: «Наука», 2003. 468 с.

5. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления в организме. Изд-во «Фолиант». СПб — 2003. 104 с.

6. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функцинально-непрерывная совокупность. // Биохимия. 1986. - т. 51, №4. - С. 531 - 544.

7. Ашмарин И.П. Биохимия мозга. СПб.: Издательство СПбГУ, 1995. -325 с.

8. Баркан Р. С., Яковлева Т.К. Мутагенное влияние циклофосфана на костный мозг крыс при облучении // Генетика. 1979.- т. 15, №5. - С.862-867.

9. Белокрылое Г.А., Деревнина О.Н., Попова О.Я. Различия в иммунном ответе, фагоцитозе и детоксицирующих свойствах под влиянием пептидных и аминокислотных препаратов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины— 1995.— Т.118,№2— С. 509-512.

10. Васильев Н.В. Очерки о роли кроветворной ткани в антителобразовании. Томск : Изд-во Томского ун-та, 1975. - 302 с.

11. Готовский Ю.В., Перов Ю.Ф. Особенности биологического действия физических факторов малых и сверхмалых интенсивностей и доз. М., 2000.180 с.

12. А.Григорьев М.Ю., Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Апоптоз в норме и патологии. // Медицинский академический журнал. — 2003. Т. 3, № 3. -С.3-11.

13. Западнюк В.И., Купраэю Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. — Киев: «Здоров'я», 1982. — 200 с.

14. Замятнин А. А. Аминокислотный состав эндогеных физиологически активных олигопептидов. Доклады Академии наук. 1987. - Т.292. - С. 12611264.

15. Запускалова О.В., Богдашин И.В., Новицкий В.В., Голъдберг Е.Д. Функциональная активность клеток селезенки при применении противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия // Фармакол. Токсикол. -1989. Т.52. - С. 67-70.

16. Иммунофизиология //Под ред. Е.А. Корневой. СПб. : Наука, 1993. — 684 с.

17. Козина JI.C. Исследование антигипоксических свойств коротких пептидов //Успехи геронтологии. 2008. — Т.21 -, № 1. — С. 61 - 67.

18. Кольтовер В.К Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы //Успехи геронтологии. — 1998. — №. 2. — . 37 42.

19. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. — СПб.: «Наука», 2002. 202 с.

20. Крутъко В.Н., Подколзин А.А., Донцов В.И. Общие причины, механизмы и типы старения. // Успехи геронтологии. — 1997. — № 1.— С. 34 40.

21. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций. // Успехи современной биологии. -1995. -т.115. — С. 353 -367.

22. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. — СПб,: Наука, 1998.-310с.

23. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса: структуры и функции // Иммунология. 1992. -№ 1.-С. 10-15.

24. Лопухин Ю.М., Морозов Ю.И., Петров Р.В. Трансплантация неонатальной вилочковой железы совместно с грудиной при первичнойиммунологической недостаточности // Актуальные проблемы пересадки органов. М.: Медицина, 1974. - С. 286-301.

25. Мищенко В.П. Влияние возраста на транспорт аминокислот. // В кн. «Молекулярные и функциональные основы онтогенеза». — М.: «Медицина», 1970.— С. 58-71.

26. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Доклады АН СССР. 1981. - Т.261, № 1. -С.235-239.

27. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека//Биохимия. 1981.-№9.-С. 1652-1659.

28. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. — СПб.: «Наука», 2000. 158 с.

29. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины //Успехи соврем, биологии.- 1983.- Т. 96, N3.- С. 339-346.

30. Нагорный А.В., Никитин В.Н., Буланкин И.Н. Проблемы старения и долголетия. — М.: «Медицина», 1963. 325 с.

31. Наполов Ю.К., Борисов К.Б. Иммуннодепрессанты, использующиеся при патологии иммунной системы. 1. Циклоспорин, циклофосфан, азатиоприн и меркаптопурин // Фармакол. токсикол. — 1991. т. 54, №4 -С.80-87.

32. Новиков B.C., Булавина Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели. // В книге «Программированная клеточная гибель». — С-Пб.: «Наука», 1998. — С.ЗО 35.

33. Ноздрачев А.Д., Поляков E.JI. Анатомия крысы. Руководство для вузов. -СПб.: «Лань», 2001— 464 с.

34. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // Доклады АН СССР. — 1971. — Т. 201. — С. 1496 1499.

35. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях. // Архив патологии. 1996. - т. 53, № 6. — С. 3 - 7.

36. Перская E.JI. Внутриклеточный обмен аминокислот (анаболическая и катаболическая фазы). — Иваново, 1995.— 28 с.

37. Рыжак Г. А., Коновалов С. С. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии. — СПб.: «прайм-ЕВРОЗНАК», 2004. 160 с.

38. Сапин М.Р., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М. : Медицина, 1996.-304 с.

39. Середенин С.Б., Дурнев А.Д., Нестерова В.Е. Влияние верапамила на кластогенный эффект циклофосфана в соматических клетках мышей BALB/c и С57В1/6 // Экспер. клин, фармакол. -1999. Т.62, №2. - С. 51-54.

40. Сиделъников Ю.Н., Обухова Г.Г. II Вопросы медицинской химии. — 1994. -Т.40. С. 44-47.

41. Соллертинская Т.Н. Нейрогормоны гипоталамуса как возможные регуляторы нарушенных гомеостатических функций у млекопитающих (перспективы клинического применения). Нейроиммунология, 2005. Т. 3, С.168-169.

42. Труфакин В.А., Чигирь Г.Н., Робинсон М.В. Цитологическая идентификация лимфоцитов у высоколейкозных мышей линии AKR/j вонтогенезе. Влияние соматотропного гормона на клеточный состав лимфоидных органов // Цитология. 1977. - Т. 19, № 8. - С. 821-824.

43. Унгар Г. Проблемы регуляторного кода памяти // Физиология человека. 1977.-Т. 3, № 5. - С. 808-820

44. Федоров Н.А. Регуляция пролиферации кроветворных клеток. — М. : Медицина, 1977. 158 с.

45. Филее JI.B., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Регуляция функциональной активности стволовых клеток предшественников грануломонопоэза полипептидными факторами тимуса и костного мозга // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1982. - № 4. - С. 94-95.

46. Фролъкис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы. Киев, «Наукова думка», 1981. - 220 с.

47. Хавинсон ВХ., Морозов В.Г., Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций // Успехи современной биологии. — 1985. Т.115, №3. - С. 353-367.

48. Хавинсон В.Х. Итоги изучения и применения пептидных биорегуляторов в геронтологии. // Тез. докл. Междунар. симпоз. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». -СПб., 1996.-С. 84-85.

49. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Кузник Б.И. Влияние полипептидов из предстательной железы на систему гемостаза. // Фармакология и токсикология. — 1985. — № 5. — С. 69— 71.

50. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций. // Успехи современной биологии. — 1985.— T.115,N3.— С. 353—367.

51. Хавинсон В.Х. Итоги изучения и применения пептидных биорегуляторов в геронтологии. // В книге: «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». — СПб: «Наука», 1996. — С. 84— 85.

52. Хавинсон В.Х, Морозов В.Г., Чалисова Н.И., Окулов В.Б. Влияние пептидов головного мозга на клетки нервной ткани in vitro. // Цитология. — 1997. — Т. 39, № 7. — С. 571— 578.

53. Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Окулов В.Б. Исследование натуральных и синтетических цитомединов в культуре нервной ткани. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1998. — Т. 125, № 3. — С. 332—336.

54. Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Морозов В.Г., Малинин В.В. Роль пептидов тимуса в регуляции роста лимфоидной ткани у крыс разного возраста. // Доклады АН СССР. — 1999. — Т. 369, № 5. — С.701— 703.

55. Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Чалисова Н.И, Григорьев Е.И. Тканеспецифическое действие пептидов в культуре тканей крыс разного возраста. // Успехи геронтологии. 2002. — №.9. — С.95— 100.

56. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Южаков В.В., Попучиев В.В., Коновалов С.С. Пептидная регуляция гомеостаза. — СПб.,: «Наука», 2003. 194 с.

57. Чалисова Н.И., Славнова Г.И. Использование модифицированного микроскопа МБС-2 в физиологическом эксперименте. // Физиол. ж. СССР им. И.М. Сеченова. 1977. - т. 63, № 3. - с. 471 - 472.

58. Чалисова Н.И., Мелъкишев В.Ф., Акоев Г.Н., Людыно М.И., Куренкова Т.К. Стимулирующее влияние пролактина на рост нейритов чувствительных нейронов в органотипической культуре. // Цитология. — 1991. — Т.ЗЗ, № 2. — С. 29—31.

59. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х. Исследование цитокинов в культуре нервной ткани. // Российский Физиологический журнал. 1999. — Т. 85, № 1.— С. 29—36.

60. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Пеннияйнен В.А., Григорьев Е.И. Влияние полипептидных фракций тимуса на развитие органотипической культуры тканей вилочковой железы и селезенки крысы. // Цитология. — 1999.— Т. 41, №10,— С.889— 894.

61. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Харитонова КВ., Ноздрачев А.Д. Динамика стимулирующих и ингибирующих эффектов в органотипической культуре нервной и лимфоидной ткани. // Доклады Академии наук. 2001. — Т.380, № 3. — С.418— 421.

62. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Ноздрачев А.Д. Модулирующий и прожекторный эффект пептидов тимуса в культуре лимфоидной ткани. // Доклады Академии наук. 2001. — 1319, №3. — С.411— 413.

63. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В. А., академик Ноздрачев А.Д. Взаимодействие цитокинов и их компонентов в культуре нервной и лимфоидной ткани. // Доклады Академии наук. — 2002. — Т. 384, № 5. — С. 1—4.

64. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Хаазе Г. Регулирующая роль-некоторых аминокислот при развитии апоптоза в культуре нервной и лимфоидной ткани. // Российский Физиологический журнал им. Сеченова. -2002. — Т. 88, № 5. — С. 627— 633.

65. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., академик Ноздрачев А.Д. . Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидных тканей с различной степенью иммунологической зрелости. // Доклады Академии наук.-2003.— Т.389,№5.— С.714—717.

66. Чалисова Н.И., Комашня А.В. Модулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидной ткани // Биоорган, хим.- 2006.-Т.32, N 3. С. 293-299

67. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Ноздрачев А.Д. Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидных тканей с различной степенью зрелости // Доклады Академии наук.- 2003. Т. 389, N 2. -С. 117-119.

68. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Ноздрачев А.Д. Модулирующий и протекторный эффект пептидов тимуса в культуре лимфоидной ткани // Доклады Академии наук.- 1999. -Т. 379, N 3.- С. 411-413.

69. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., акад. Ноздрачв А.Д. Стимулирующее действие малых доз ингибирующих веществ в органотипической культуре нервной и лимфодной ткани.//Доклады академии наук.- 2002.- Т.383, №2.-С.1-4.

70. Чалисова Н.И., Хавинсон В.Х., Пеннияйнен В.А., Григорьев Е.И. Влияние полипептидных фракций тимуса на развитие органотипической культуры вилочковой железы и селезенки крысы // Цитология.- 1999.- Т. 41, N 10.- С.889- 894.

71. Шатаева Л.К., Хавинсон В.Х, Ряднова И.Ю. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы). СПб.: «Наука».— 2003. - 222 с.

72. Шангин-Березовский Г.Н., Перчихин Ю.А., Колбасин А.А. Сб.трудов ин-та хим.физики АН СССР. М.-1980.-С.283-286.

73. Ямскова В.П., Модянова Е.А., Резникова М.М., Маленкова А.Г. //Молекулярная биология.-1977.-Т.11,.№5.-С. 1147-1154

74. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: «Медицина», 1999. 608 с.

75. Althini S, Usoskin D, Kylberg A, ten Dijke P, Ebendal Г. В one morphogenetic protein signalling in NGF-stimulated PC 12 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2003. Vol.307. - P. 632-639.

76. Althini S, Usoskin D, Kylberg A, Kaplan PL, Ebendal T.Blocked MAP kinase activity selectively enhances neurotrophic growth responses //Mol. Cell Neurosci.- 2004. Vol.35. - P. 345-354.

77. Amat M., Felipe A., Casado J., Pastor-Anglada M. Ontogeny of L-alanine uptake in plasma membrane vesicles from rat liver. // Pediatr. Res. 1995. — Vol. 38, № l.-P. 81—85.

78. Arai Т., Hiromatsu K, Nishimura H., Hamid G. Endogenous interleukin 10 prevents apoptosis in macrophages during Salmonella infection. // Biochem. Biophys. Res. Communs. 1995. - Vol. 213, № 2. - P. 600— 607.

79. Arends M.J., Morris R. G., Wyllie A. N. Apoptosis. The role of the endonuclease. // Amer. J. Path.— 1990. — Vol. 136. — P. 593— 608.

80. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis: mechanisms and roles in pathology. // Int. Revol. Exp. Pathol. — 1991. — Vol. 32. — P. 223 — 254.

81. Atwood C. S., Ikeda M., Vonderhaar В. E. Involution of mouse mammary glands in whole organ culture: a model for studying programmed cell death. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — Vol. 207. —P. 860 — 867.

82. Boldyrev A.A., Johnson P. Homocysteine and its derivatives as possible modulators of neuronal and non-neuronal cell glutamate receptors in Alzheimer's Disease// J.of Alzheimer's Disease. -2007. N11. P.219 228.

83. A.Backstrom, S.Soderstrom, T.Ebendal Cloning of a new chicken trkC extracellular isoform and its mRNA expression in E9 sensory and autonomic ganglia //.Int. J. Dev. Neurosci. 1997.-Vol.307. - P. 275-284.

84. Barbul A., Lazarou S.A., Efron D. T. et al. Arginine enhances wound healing end lymphocge immune responses in humans. // Surgery. — 1990. — Vol. 108, № 2. —P. 331 —337.

85. Barbul A., Sisto D.A., Wasserkrug H.L. Arginine stimulates lymphocyte immune response in healthy human beings. // Surgery. — 1981. — Vol. 90, № 2. — P. 244 — 251.

86. Barde FA, Edgar D, Thoenen H.New neurotrophic factors //Annu. Rev. Physiol.- 1983. Vol.45. - P 601-612.

87. Baydas G., Kutlu S., Naziroglu M., Canpolat S., Sandal S., Ozcan M., Kelestimur H. Inhibitory effects of melatonin on neural lipid peroxidation induced by intracerebroventricularly administered homocysteine// J. Pineal Res. -2003. V. 34.-P. 36-39.

88. Bernhardt T.G., de Boer P. A. The Escherichia coli amidase AmiC is a periplasmic septal ring component exported via the twin-arginine transport pathway.//Mol. Microbiol.-2003— Vol. 48, № 5.-P. 1171—1182.

89. Bing W., Junbao D., Jianguang Q., Jian L., Chaoshu T. L -arginine impacts pulmonary vascular structure in rats with an aortocaval shunt. // J. Surg. Res. -2002. — Vol. 108, № l.-P. 20—31.

90. Bjorksten J. A common molecular basis for the aging syndrome. // J. Amer. Geriatr. Soc. 1958.— Vol. 6, №10. — P. 740— 748.

91. Boldyrev A.A., Johnson P. Homocysteine and its derivatives as possible modulators of neuronal and non-neuronal cell glutamate receptors in Alzheimer's Disease// J.of Alzheimer's Disease. -2007. N11. P.219 228.

92. Branton B.L., Clarke O. Apoptosis in primary cultures of E14 rat ventral mesencephala: time course of dopaminergic cell death and imlications for neural transplantation. // Exp. Neurol. 1999 - Vol. 160, №1. - P. 88— 98.

93. Bowie J. U., Pakula A.P., Simon M. The Three-Dimensional Structure of the Aspartate Receptor from Escherichia coli. // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 1995.-Vol. 51.-P. 145— 154.

94. Camp RC, Koestner A, Vinores SA, Capen CC. The effect of nerve growth factor and antibodies to nerve growth factor on ethylnitrosourea-induced neoplastic proliferation in rat trigeminal nerves //Vet. Pathol. -1984.-Vol.21, P.67-73.

95. Canossa M, Griesbeck O, Berninger В, Сатрапа G, KolbeckR, Thoenen H. Neurotrophin release by neurotrophins: implications for activity-dependent neuronal plasticity // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1997. Vol.94. - P. 1327913286.

96. Gargano N, Levi A, Alema S. Modulation of nerve growth factor internalization by direct interaction between p75 and TrkA receptors // J. Neurosci. Res.-. 1997.-Vol.50-P. 1-12.

97. Cell Death in Biology and Pathology. / Eds I. D. Bowen, R. A. Lockshin. — London, 1981.— P. 301.

98. Cid C., Alvarez-Cermeno J.C., Regidor /., Salinas M., Alcazar A. Low concentrations of glutamate induce apoptosis in cultured neurons: implications for amyotrophic lateral sclerosis. // J. Neurol. Sci.— 2003. — Vol. 206, № 1. P. 91—95

99. Conti A.M., Brimijoin S., Miller L.J. et al. Supression of neurite outgrowth by high-dose nerve growth factor is independent of functional p75 NTR receptors //Neurobiol.Dis.- 2004.- Vol.15, N 1,- P.106-114.

100. Culms ее С., Gerling N., Lehmann M. Nerve growth factor signaling in cultured hippocampal neurons is mediated through TrkA and requires the common neurotrophin receptor p75 // Neurosci.- 2002.- Vol.115, N 4. P. 10891094.

101. Cunningham ME, Stephens RM, Kaplan DR, Greene LA. Autophosphorylation of activation loop tyrosines regulates signaling by the TRK nerve growth factor receptor // J. Biol. Chem.- 1997. — Vol. 372. — P.10957-10967.

102. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species.//Ann. N. Y.Acad. Sci. — 1991.— Vol.621. — P. 1—28.

103. Curran P.F. Active transport of amino acids and sugars. // Arch. Intern. Med.— 1972.— Vol. 129.-P. 258—269.

104. Dragovich Т., Rudin C.M., Thompson C.B. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death. // Oncogene. 1998. - Vol. 17, № 25. -P. 3207—3213.

105. Demoly P., Simony-Lafontaine J., Chanez P., Pujol J.L., Lequeux N., Michel F.B., Bousquet J. Cell proliferation in the bronchial mucosa of asthmatics and chronic bronchitics. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994 - Vol. 50, № 1. - P. 214—217.

106. Dutta A., Ruppert J.M., Aster JC., Winchester E. Inhibition of DNA replication factor RPA by p53. // Nature. —1993. — Vol. 365. — P. 79 — 82.

107. Evan G., Littewood T. A matter of life and cell death. // Science. — 1998. — Vol. 281.—P. 1317— 1322.

108. Farad F.M., Lentz S.R. Hyperhomocysteinemia, oxidative stress, and cerebral vascular dysfunction// Stroke. 2004. -V.35. P. 345-347.

109. Fratelli M., Gagliardini V., Galli G., Gnocchi P., Ghiara P., Ghezzi P. Autocrine interleukin-1 beta regulates both proliferation and apoptosis in EL4-6.1 thymoma cells. // Blood.— 1995. — Vol. 85. — P. 3532 — 3537.

110. Frommel C. The apolar surface area of amino acids and its empirical correlation with hydrophobic free energy. // J. Theor. Biol. — 1984. Vol.111 — P. 247—260.

111. Fu Y.M., Yu Z.X., Li Y.Q., Ge X., Sanchez P.J., Fu X., Meadows G.G. Specific amino acid dependency regulates invasiveness and viability of androgenindependent prostate cancer cells. // Nutr. Cancer. — 2003. Vol. 45, № 1. -P.60— 73.

112. Furukawa H. The effects of basic fibroblast growth factor, transforming growth factor-alpha, and transforming growth factor-beta on mesenchymal cells in the rabbit phallus: an in-vitro study //Arch Histol Cytol. -1997. — Vol. 60. — P.463-75.

113. Galao A.O., Pinheiro da Costa B.E., d'Avila D.O., Poli de Figueiredo C.E. L-arginine erythrocyte transport increases during pregnancy and immediately postpartum. // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191, № 2. — P. 572— 575.

114. Galuske RA, Kim DS, Castren E, Thoenen Д Singer Ж Brain-derived neurotrophic factor reversed experience-dependent synaptic modifications in kitten visual cortex //Eur. J. Neurosci.-. 1996. — Vol. 7. —P. 1554-1559.

115. Gartner A, Shostak Y, Hackel N, Ethell IM, Thoenen //.Ultrastructural identification of storage compartments and localization of activity-dependent secretion of neurotrophin 6 in hippocampal neurons //Mol.Cell. Neurosci.- 2000.1. Vol.3. —P. 215-234.

116. Goldstein LD, Reynolds CP, Perez-Polo JR. Isolation of human nerve growth factor from placental tissue //Neurochem Res.- 1978. — Vol. 2.— P. 175-183.

117. Goel M.M., Goel R., Mehrotra A., Nath P., Agarwal P.K., Singh K, Mehrotra R. Immunohistochemical localization and correlation of p53 and PCNA expression in breast carcinoma. // Indian J. ExP. Biol. 2000. - Vol. 38, № 3. — P. 225— 230.

118. Gonzalez E., Vinardell M.P. Ontogenetic development of proline intestinal transport in the domestic fowl. // Br. Poult. Sci. 1996. - Vol. 37, № 2. - P. 383— 394.

119. Gu S., Villegas C.J., Jiang J.X. Differential regulation of amino acid transporter SNAT3 by insulin in hepatocytes. // J. Biol. Chem. 2005. — Vol. 280, № 28. — P. 26055— 26062.

120. Hatzoglou M., Fernandez J., Yaman I. Regulation of cationic amino acid transport: the story of the CAT-1 transporter. // Annu. Rev. Nutr. — 2004. — Vol. 24.— P. 377—399.

121. Harman D. Free-radical theory of aging. Increasing the functional life span. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 717.— P. 1— 15.

122. HayflickL. How and why we age. // Exp. Gerontol. — 1998. — Vol. 33. — P. 639—653.

123. Ho P.I., Ortiz D., Rogers E., Shea T.B. Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNA damage //J. Neurosci. Res. -2002.- V. 70. P. 167-173.

124. Huang R.F.S. Huang S.M., Lin B.S., Wei J.S. et al. Homocysteine thilactone induces apoptic DNA damage mediated by increased intracellular hydrogen peroxide and caspase 3 activation in HL-60 cells// Life Sci. 2001. -V. 68.-P. 2799-2811.

125. Hyman C, Hofer M, Barde YA, Juhasz M, Yancopoulos GD, Squinto SP, Lindsay RM. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra//Nature.- 1991.— Vol.350.— P. 230-232.

126. Janas Т., Yarus M. A membrane transporter for tryptophan composed of RNA.//RNA.-2004.-Vol. 10, № 10.-P.1541— 1549.

127. Delcroix J-D, Valletta JS, Wu C, Hunt SJ, Kowal AS, Mobley WC. NGF signaling in sensory neurons: evidence that early endosomes carry NGF retrograde signals//Neuron.-2003.— Vol. 39.— P.69-84.

128. Jacobson M.D. Reactive oxygen species and programmed cell death. // Trends Biochem Sci. 1996. - Vol. 21, № 3. - P.83— 86.

129. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S., Sameshima M., Hase A., Seto Y, Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. // Cell. — 1991. — Vol. 66, № 2. — P. 233— 243.

130. Kadari A, Windisch JM, Ebendal T, Schneider R, Humpel C. Cell death of adult pyramidal CA1 neurons after intraventricular injection of a novel peptide derived from trkA //J. Neurosci. Res.- 1997. — Vol. 50.— P. 402-412.

131. Kawano M.M., Mihara K, Huang N., Tsujimoto Т., Kuramoto A. Differentiation of early plasma cells on bone marrow stromal cells requires interleukin-6 for escaping from apoptosis. // Blood.— 1995. — Vol. 85, № 2. — P. 487 —494.

132. Kerr J.F, Wyllie A.H, Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer. —1972. — Vo 1. 26, № 4. — P. 239 — 257.

133. Kerr F.W.L. Structural and functional evidence of plasticity in central nervous system//Exptl Neurol. 1975. - V.48, № 3(2). - P. 16-31.

134. Khavinson К Kh., Malinin V.V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Karger AG, Basel 2005. - 104p.

135. Kruman I.I., Culmsee С., Chan S.L., Kruman Y et al. Yomocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to exitetoxicity//J. Neurosci.- 2000. V. 20. P.6920 6926.

136. Kilberg M.S, Handlogten M.E, Christensen H.N. Characteristics of an amino acid transport system in rat liver for glutamine, asparagine, histidine, and closely related analogs. // J. Biol. Chem. 1980. — Vol. 255, № 9. - P. 4011— 4019.

137. Kim К Y., Moon J.I., Lee E.J., Lee Y.J., Kim I.B., Park C.K., Oh S.J., Chun M.H. The effect of L-arginine, a nitric oxide synthase substrate, on retinal cell proliferation in the postnatal rat. // Dev. Neurosci. 2002. - Vol. 24, № 4. -P. 313—321.

138. Kirkwood Т. B. L. The evolution of aging and longevity. // Phil. Trans. Roy. Soc. London. — 1997. — Vol. B352. — P. 1765— 1772.

139. Kirkwood Т. B. L. Evolution of aging. // Mech. Agening DeVol. — 2002.1. Vol. 123,— P.737—745.

140. Korsching S. The neurotrophic factor concept: a reexamination// J. Neurosci.-1993.— Vol.7.— P. 2739-2748.

141. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. //Nature Med. — 1997. — Vol. 3, № 6. — P. 614 — 620.

142. Kruttgen M, Heymach H. The role of the nerve growth factor carboxyl terminus in receptor binding and conformational stability // J. Biol. Chem.- 1997.1. Vol. 272.— P. 292-298.

143. Lansola M., Bosca L., Felipo V., Hortelano S. Ammonia prevents glutamate-induced but not low K(+)-induced apoptosis in cerebellar neurons in culture. // Neuroscience. 2003. - Vol. 117, № 4. - P. 899— 907.

144. Leonardi M.G., Comolli R. Alanine transport in rat liver plasma membrane vesicles during the acute-phase response in young and old rats. // Mech. Ageing Devol. 1995 - Vol. 77, № 3. - P. 159 — 168.

145. Leoni S., Spagnuolo S., Massimi M., Terenzi F., Conti Devirgiliis L. Amino acid uptake regulation by cell growth in cultured hepatocytes isolated from fetal and adult rats. // Biosci. ReP. 1992. -Vol. 12, № 2. - P. 135— 141. .

146. Levi-Montalcini i?.The nerve growth factor: thirty-five years later //Biosci. Rep.- 1987.— Vol. 9.— P. 681-699.

147. Levi-Montalchini R., Angeletty P. Nerve growth factor // Physiol. Rev.-1982. — Vol. 48.— P. 534-569.

148. Levkovitz Y, O'Donovan KJ, Baraban JM. Blockade of NGF-induced neurite outgrowth by a dominant-negative inhibitor of the egr family of transcription regulatory factors //J. Neurosci. 2001. — Vol. 21.— P. 45-52.

149. Lewin GR, Winter J, McMahon Ж Regulation of Afferent Connectivity in the Adult Spinal Cord by Nerve Growth Factor //Eur. J. Neurosci.- 1992. — Vol. 272.— P.700-707.

150. Lonn P, Zaia K, Israelsson C, Althini S, Usoskin D, Kylberg A, Ebendal T. BMP enhances transcriptional responses to NGF during PC 12 cell differentiation.Neurochem Res. 2005. — Vol. 30 — P. 753-765.

151. Mashkina A.P., Tyulina O.V., Solovyova T.I. ,Kovalenko E.I., Kanevski L.M., Johnson P., Boldyrev A.A. The excitotoxic effect ofNMDA on human lymphocyte immune function// Neurochem. Intern. — 2007. V. 52. P. 178-181.

152. Matte C., Mackedanz V., Stefanello F.M., Shere E.B.S. et al. Chronic hyperhomocysteinemia alteres antioxidant defences and increases DNA damage in brain and blood of rats: Protective effect of folic acid //Neurochem. Intern. 2009. -V. 54. P. 7-13.

153. MacManus J.P., Whitfield J.F. Stimulation of DNA synthesis and mitotic activity of thymic lymphocytes by cyclic adenosine 3,5-monophosphate // Exp. Cell Res. 1969. - Vol. 58, N 2. - P. 188-191.

154. Mayo J.C., Sainz R.M., Antolin I. et al. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression// Cell Mol. Life Sci. 2002. - V. 59. - P. 708-714.

155. McCully K.S. Hyperhomocysteinemia and atherosclerosis: historical perspectives// Chem. Lab. Med. -2005. V.43. P. 980 986.

156. McGrath JP, Cao X, Schutz A, Lynch P, Ebendal T, Coloma MJ, Morrison SL, Putney SD. Bifunctional fusion between nerve growth factor and a transferrin receptor antibody // J. Neurosci. Res.- 1997. — Vol. 47.— P. 123133.

157. McGuire J, Mil stone L, Osber M, Ingalls L. Keratins in cultivated human keratinocytes are stable//Curr. Probl. Dermatol. 1980.— Vol. 10.— P. 327-342.

158. Mendes Ribeiro A.C., Brunini T.M. L-Arginine transport in disease.// Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. 2004. -Vol. 2, № 2. - P. 123— 131.

159. Miller J. F., 1993. The role of the thumus in immunity thirty yaers of progress // The Immunologist. - 1993. - Vol.1, №1. - P. 9-15.

160. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and sythetic thymic peptides as therapeutics for immune disfunction // Int. J. Immunopharmacology.-1997.-Vol.19, N 9/10.- P. 501-505.

161. Nicolson G.L. Growth mechanisms and cancer progression // Hosp. Pract.-1993.- Vol. 28, N 2.- P. 43-53.

162. Nelson W.G., Kastan M.B. DNA strand breaks: the DNA template alterations that trigger p53-dependent DNA damage response pathways. // Mol. Cell. Biol. 1994. - Vol.14. - P. 1815— 1823.

163. Orrenius S., Godvadze V., Zhyvotovsky B. Mitochondrial oxidative stress: implications for cell death// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007. V. 47. — P. 143-183.

164. Ortega-Gutirrez S., Fuentes-Broto L., Carcga J. J., Lipez —Vicente M. et al. Melatonin reduces protein and lipid oxidative damage induced by homocysteine in rat brain homogenates// J. Cell. Biochem. 2007. V. 102. P. 729 - 735.

165. Oehler R., Roth E. Regulative capacity of glutamine. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2003. -Vol. 6, № 3. - P. 277— 282.

166. O'Keeffe GW, Gutierrez H, Pandolfi PP, Riccardi C, Davies AM. NGF-promoted axon growth and target innervation requires GITRL-GITR signaling. //Nat. Neurosci. 2008. — Vol. 2. — P. 78-85.

167. Orts Llorca F.Nerve growth factor and the history of its discovery //Ann. R. Acad. Nac. Med .(Madr). 1988.— Vol. 105.— P.483-488.

168. Pacitti A.J., Inoue Y., Plumley D.A., Copeland E.M., Souba W.W. Growth hormone regulates amino acid transport in human and rat liver. // Ann. Surg. — 1992. Vol. 216. № 3. -P. 353—361.

169. Pan M., Choudry H.A., Epler M.J., Meng Q., Karinch A., Lin C., Souba W. Arginine transport in catabolic disease states. // Nutr. 2004. - Vol. 134. № 10. -P. 2826S— 2829S

170. S.Persengiev, D.Kilpatrick, Nerve growth factor induced differentiation of neuronal cells requires gene methylation.Neuroreport. 1996. — Vol. 47.— P. Dec 20; 8(1):227-31.

171. Philip R., Campbell E., Wheatley D.N. Arginine deprivation, growth inhibition and tumour cell death: 2. Enzymatic degradation of arginine in normal and malignant cell cultures //Br. J. Cancer.- 1995. Vol.88, N 4.- P 613623.

172. Richter M., Wachtlin J., Becharkis N. Keratoplasty after mustard gas injury: clinical outcome and histology // Cornea. 2006. - v. 25, N 4. - p. 467469.

173. Redzic Z.B., Segal M.B. The structure of the choroid plexus and the physiology of the choroid plexus epithelium. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. -Vol. 56. № 12.-P. 1695— 1716.

174. Redox-active aminoacids in biology. / Ed. by Judith P. Klinman. San Diego, 1995.-230 p.

175. Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Barde YA. Neurotrophins: structural relatedness and receptor interactions.Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 1991.

176. Vol.47.— P. Mar29; 331(1261):255-8.

177. Rodriguez С., Mayo J.C., Sainz R.M., Antolin I., Herrera F., Reiter R.J. Regulation of antioxidant enzymes: a significant role for melatonin// J. Pineal Res.-2004.-V. 36 P. 1-9.

178. Ryden M, Ibanez CF.A second determinant of binding to the p75 neurotrophin receptor revealed by alanine-scanning mutagenesis of a conserved loop in nerve growth factor // J Biol Chem.- 1997. — Vol. 272.— P. 3308533091.

179. Samah B, Pore her ay F, Gras G., :Neurotrophins modulate monocyte chemotaxis without affecting macrophage function //Clin. Exp. Immunol- 2008. — Vol. 151.— P. 476-486.

180. Schwartzman R.A., Cidlowski J.A. Glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoid cells. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1994. — Vol. 105. № 4. — P. 347 — 354.

181. Seeburg P.H. Excitatory aminoacids: from genes to therapy. Berlin etc: Springer, 1998.-210 p.

182. Sendtner M, Gotz R, Holtmann B, Thoenen if.Endogenous ciliary neurotrophic factor is a lesion factor for axotomized motoneurons in adult mice //J. Neurosci. 1997. — Vol. 17.— P. 6999-7006.

183. Sipkens J.A., Krijnen R.A.J., Meishi C. Cillesen SAGM. Homocysteine affects cardiomyocite viability: concentration dependent effects on reversible flip-fly, apoptosis and necrosis//Apoptosis. 2007.- V. 12.- P. 1407-1418.

184. Skene JH. Axonal growth-associated proteins. //Annu Rev. Neurosci. -1989.- Vol.12. -P. 127-56

185. Sonmez M., Yuce A., Turk G. The protective effects on melatonin and vitamin E on antioxidative enzyme activity and epididmal sperm characteristics of homocysteine treated male rats// Reprod. Toxicol. 2007. V.23. N2. P.226 - 231.

186. StreckE.L., Viera P.S., Wannmacher C.M., Dutra-Filho C.S., Wajner M., Wyse A. T. In vitro effect of homocysteine on some parameters of oxidative stress in rat hippocampus// Metab. Brain Dis. 2002. V. 18 - P. 147-154.

187. Sweet R.M., Eisenberg D. Correlation of sequence hydrophobicities measures similarity in three-dimensional protein structure. // J. Mol. Biol. — 1983. -Vol.171— P. 479—488.

188. Soh H., Was a M, Wang H.S., Fukuzawa M. Glutamine regulates amino acid transport and glutathione levels in a human neuroblastoma cell line. // Pediatr. Surg. Int. 2005 -Vol. 21, № 1. - P.29— 33.

189. Suschek C.V., Schnjrr O., Hemmrich K. Critical role of L-arginine in endothelial cell survival during oxidative stress. // Circulation. 2003. - Vol. 107, №20.-P. 2607-2014.

190. Thoenen i/. Neurotrophic and activity-dependent plasticity .Prog Brain Res. 2000;. — Vol. 47.— P. 128:183-91. .

191. Thoenen H, Korsching S, Barde YA, Edgar D.Quantitation and purification of neurotrophic molecules //Cold Spring Harb .Symp. Quant. Biol.-1983.-Vol. 48— P 679-684.

192. Tollefson L., Bullock K. Dual-label retrograd transport: CNS Innervation of the mouse thymus distinct from other mediastinum viscera // J. Neurosci. Res. -1989. N3.-P. 334-352.

193. Trotta P.P. The clinical potential of recombinant human interleukin 4 and alfa-2b interferon. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1991.— Vol. 25, №3. — P. 124— 128.

194. Tutton P. J., Barcla D.H. Biogenic amines as regulators of the proliferative activity of normal and neoplastic intestinal epithelial cells // Aticancer Res. 1987.-Vol. 7,N l.-P. 1-12.

195. Valcinkaya S., XJnlucerci Y., Giris M., Olgac V. et al Oxidative and nitrosative stress and apoptosis in the liver of rats fed on high methionine diet: Protective effect on taurine/ZNutrition 2008. - V. 24. - P. 1-9.

196. Ventura P., Panini R., Verlato G. et al. Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced by methionine oral loading// Metabolism 2000. V.49. N2. P.225 - 228.

197. Vinardell M.P. Age influences on amino acid intestinal transport. // Biochem. Physiol. Сотр. Physiol. 1992. — Vol. 103. № 1. - P. 169— 171.

198. Vladychenskaya E.A., Tyulina O.V., Boldyrev A.A. Effect of homocysteine and homocysteic acid on glutamate receptors on rat lymphocytes// Bull. Experim. Biol, and Med. -2006. V. 142, N 1.-P. 47-50.

199. Wang X. W., Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V, Egly J.M., Wang Z, Freidberg E.C., Evans M.K., Taffe B.G. P53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity. // Nature Genet. — 1995. — Vol. 10.№ 2. — P. 188 — 195.

200. Wilcken D.E., Wang X.L.,Adachi T. et al. Relationship between homocysteine and superoxide dismutase in homocystinuria: possible relevance to cardiovascular risk// Ateroscler. Thromb. Vask. Biol. 2000. V.20. N5. P.l 199 -1202.

201. Willis-Carr J J., Ochs H.D., Wedgood R.J. Induction of T-lymphocyte differentiation by thumus ephithelial cell monolauers // Clin. Immun. Immunopath. 1978. - Vol. 10, N 2. - P. 315-324.

202. Winchoach R., Hait W, Weiss B. Cyclic AMP phosphodiesterase activity of murine T- and B- lymphocytes // Cell. Immun. 1978. - Vol.41, N 2. - P. 421426.

203. Wu X., Fan Z., Masui H. et al. Role for Bcl-XL in the regulation of apoptosis by EGF and TGF-1 in c-myc overexpressing mammary epithelial cells // J Clin Invest 1995.-Vol. 95.-P. 1897-1905.).

204. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. // Nature. — 1980. — Vol. 284.— P. 555—556

205. Wu X., Fan Z., Masui H. et al. Role for Bcl-XL in the regulation of apoptosis by EGF and TGF-1 in c-myc overexpressing mammary epithelial cells. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 1897— 1905.

206. Xie W., Wong YC., Tsao SW. Correlation of increased apoptosis and proliferation with development of prostatic intraepithelial neoplasia in ventral prostate of the Noble rat. // Prostate. 2000. — Vol. 44. - P. 31— 39.

207. Zaccaro MC, Ivanisevic L, Perez P, Meakin SO, Saragovi HU. p75 Co-receptors regulate ligand-dependent and ligand-independent Trk receptor activation, in part by altering Trk docking subdomains //J Biol Chem.- 2001. — Vol. 276.— P.31023-31029.

208. Zafra F., Gimenez C. Characteristics and adaptive regulation of glycine transport in cultured glial cells. // Biochem. J. 1989. - Vol. 258. - P. 403- 408.

209. Zhou R., Ao S.Z. A Novel cDNA Encoding Ubiquitin-conjugating Enzyme of Homo sapiens. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai) 1998. - Vol. 30, №2 -P. 125— 131.

210. Zhang C., Cai Y, Adachi M.T., Oshiro S. et al. Homocysteine induced programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response// J. Biol. Chem. 2001. -V. 276, N 35. - P. 867871.

211. Zou H., Henzel W.J., Liu X., Lutschg A., Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. // Cell. — 1997.— Vol. 90, №3 — P. 405 — 413.

212. Yarski MA, Bax BD, Hogue-Angeletti RA, Brads haw RA. Nerve growth factor alpha subunit: effect of site-directed mutations on catalytic activity and 7S NGF complex formation //Biochim. Biophys. Acta.- 2000. — Vol.1477.— P. 253-266.

213. Yan G., E.Ziff, Nerve growth factor induces transcription of the p21 WAF1/CIP1 and cyclin D1 genes in PC 12 cells by activating the Spl transcription factor. J. Neurosci. 1997. — Vol. 17.— P. 6122-6132;

214. Yano H, Chao MV. Neurotrophin receptor structure and interactions //Pharm Acta Helv. 2000. — Vol. 74.— P. 2532-60.

215. Yano H, Cong F, Birge RB, Gojf SP, Chao MV. Association of the Abl tyrosine kinase with the Trk nerve growth factor receptor //J. Neurosci. Res. 2000. — Vol. 59.— P. 356-364.