Пептидергическая регуляция функций поджелудочной железы при старении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Рыжак, Анастасия Петровна

• Рыжак, Анастасия Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рыжак, Анастасия Петровна

Перечень сокращений и условных обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ СТАРЕНИИ (обзор литературы).

1.1. Морфо-функциональные изменения поджелудочной железы при старении.

1.2. Возрастная патология поджелудочной железы.

1.3. Коррекция возрастных изменений поджелудочной железы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальная модель преждевременного старения, вызванного эпифизэктомией.

2.2. Экспериментальная модель преждевременного старения, вызванного радиационным повреждением.

2.3. Экспериментальная модель сахарного диабета.

2.4. Иммуногистохимические методы исследования.

2.4.1. Иммуногистохимический метод исследования в экспериментальных моделях эпифизэктомии и радиационного повреждения. 4 и

2.4.2. Иммуногистохимический метод исследования в экспериментальной модели сахарного диабета.

2.5. Электронно-микроскопическое исследование поджелудочной железы.

2.6. Морфометрический метод исследования.

2.7. Пептидные биорегуляторы.

2.8. Статистические методы обработки результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние пептидов эпифиза на морфо-функциональную структуру поджелудочной железы в модели преждевременного старения, вызванного эпифизэктомией. ^

3.1.1. Структура поджелудочной железы интактных животных.

3.1.2. Влияние эпифизэктомии на структуру поджелудочной железы животных.

3.1.3. Влияние эпиталона на структуру поджелудочной железы эпифизэктомированных животных.

3.1.4. Влияние эпиталамина на структуру поджелудочной железы эпифизэктомированных животных.

3.2. Влияние пептидов на клеточную репарацию поджелудочной железы старых крыс после радиационного повреждения.

3.2.1. Морфо-функциональная структура поджелудочной железы интактных молодых крыс.

3.2.2. Морфо-функциональная структура поджелудочной железы интактных старых крыс.

3.2.3. Морфо-функциональная структура поджелудочной железы старых крыс в условиях радиационного повреждения.

3.2.4. Влияние пептидов на морфо-функциональную структуру поджелудочной железы старых крыс в условиях радиационного повреждения. ' ^

3.3. Влияние панкрагена на функциональную морфологию поджелудочной железы крыс в условиях экспериментального сахарного диабета. ^

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пептидергическая регуляция функций поджелудочной железы при старении»

Актуальность проблемы

Анализ демографической ситуации в развитых странах мира свидетельствует о том, что процесс старения населения будет продолжать прогрессировать [World Population Prospects, 2004]. Дальнейший рост численности пожилых и старых людей ожидается и в общей численности населения России - доля лиц в возрасте старше 65 лет для всего населения России увеличится с 13,7% в 2005 г. до 26,0% в 2050 г., то есть возрастет почти в 2 раза. При этом доля лиц в возрасте старше 80 лет к 2050 г. увеличится более чем в 3 раза по сравнению с показателем 2005 г. [Пирожков С.И. и соавт., 2007].

В связи с приведенными выше демографическими тенденциями особую роль приобретает развитие геронтологии и гериатрии - отрасли медицины, изучающей механизмы процессов старения организма и развития заболеваний, ассоциированных с возрастом, а также методов их профилактики и лечения [Фролькис В.В., 1970, 1981, 1988, 1999]. Старение организма неразрывно связано с возрастной инволюцией наиболее I важных для его жизнедеятельности органов и систем.

Старение - процесс сложной перестройки и приспособления организма к изменяющимся во времени условиям его существования, поэтому он регулируем и управляем. Это создает предпосылки для научного поиска активного вмешательства в процесс старения, контроля за ходом возрастной эволюции организма: несмотря на снижение адаптационных возможностей организма в ходе старения, следует искать пути активного воздействия на организм с целью совершенствования его биологических возможностей [Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999].

В настоящее время геронтология располагает рядом методов и средств, способствующих улучшению здоровья, психических и физических возможностей пожилых и старых людей. Наиболее изученными и действенными из них являются рациональный режим мышечной активности, сбалансированное питание, отказ от употребления алкоголя и табака [Коркушко О.В. и соавт., 2002]. Важная роль отводится генетическим факторам [Бочков Н.П., 1999; Бочков Н.П. и соавт., 2002]. По мере увеличения возраста происходят значительные морфо-функциональные изменения в эндокринной и иммунной системах, которые возникают на уровне клетки и выражаются снижением энергетического мембранного потенциала, сдвигами в проницаемости мембран, нарушениями взаимосвязи между органоидами клетки, ослаблением окислительных процессов. Изменение трофики тканей, приводящее к ослаблению их адаптационных возможностей, требует направленного воздействия средств, способных осуществлять коррекцию нарушений клеточного метаболизма, нормализацию ней-роэндокринной регуляции, иммунитета, восстанавливать компенсаторные механизмы организма [Петров Р.В., Хаитов P.M., 1975; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001].

Опубликовано много исследований, позволяющих считать, что этот процесс можно отсрочить за счет продления периода активного долголетия. Такие обнадеживающие данные получены для различных органов и и систем [Хавинсон В.Х. и др., 2003]. В'частности, с помощью новейших методов. исследования было показано, что тимус у взрослых людей может способствовать восстановлению Т-клеток, хотя ранее считалось, что по достижении человеком подросткового возраста тимус перестает функционировать [Douek D.C., Koup R.A., 2000]. По данным Hasegawa А. и соавторов, пинеальная железа, человека не подвергается выраженной дегенерации в процессе возрастной инволюции: авторы не обнаружили корреляции между весом эпифиза и возрастом пациента [Hasegawa А. et al., 1987]. Таким образом, есть основания полагать, что организм обладает потенциальными эндогенными механизмами, способными обеспечить более долгую жизнь. Для продления активного периода жизни человека важно выяснить эти механизмы для различных органов и систем и разработать способы влияния на них. Обеспечение постоянства внутренней среды организма гомеостаза) осуществляется сложным комплексом реакций, которые, прежде всего, предполагают тесное взаимодействие нервных и эндокринных механизмов регуляции. Нейроэндокринной системе при этом отводится роль главного интегрирующего звена в развитии местных и общих компенсаторно-приспособительных реакций всех структурных уровней [Горизонтов П.Д., 1981; Гольдберг Е.Д. и соавт., 1996].

Среди заболеваний, наиболее часто встречающихся у людей старших возрастных групп и значительно снижающих качество их жизни, следует особо отметить заболевания поджелудочной железы, частота которых значительно прогрессирует с возрастом.

К наиболее распространенным заболеваниям поджелудочной железы, ассоциированным с возрастом, относятся инсулиннезависимый сахарный, диабет 2 типа (ИНСД) и хронический панкреатит. В последние десятилетия наблюдается значительное увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД) в мире. Это особенно относится к экономически развитым странам, где диабетом страдают до 10% населения. Увеличение распространенности заболеваемости СД в первую очередь наблюдается среди лиц старше 40 лет. Каждые 15 лет заболеваемость СД удваивается [Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2006], при этом важно отметить, что это происходит с основном за счет увеличения количества больных инсулиннезависимым диабетом.

Важную роль в снижении качества жизни людей пожилого и старческого возраста играет хронический панкреатит, заболеваемость которым, как известно, с возрастом увеличивается. Хронический панкреатит — достаточно частое заболевание: в разных странах заболеваемость панкреатитом составляет 5-7 новых случаев на 100 000 человек. При этом за последние 40 лет произошел примерно двукратный прирост заболеваемости. Это связано не только с улучшением диагностики заболевания, но и с увеличением употребления алкоголя в некоторых странах, усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, которые ослабляют различные защитные механизмы организма, а также с постарением населения развитых стран [Кокуева О.В. и соавт., 2001; Минушкин О.Н., 2001].

В литературе встречаются противоречивые данные, освещающие морфологические аспекты возрастных изменений в поджелудочной железе. Основное внимание исследователей направлено, в первую очередь, на изменения в клетках В-островков Лангерганса, ответственных за синтез инсулина, что связано с их ролью в регуляции уровня глюкозы в крови. Однако при формировании предпосылок для развития возрастной патологии важное значение имеют структурные и функциональные изменения, которые происходят при старении с другими структурами - А-клетками, секретирующими глюкагон, Э-клетками, вырабатывающими соматостатин, и др. Большое значение для изучения механизмов развития возрастной патологии имеет изучение пролиферативного потенциала различных клеток поджелудочной железы.

Негативное влияние патологических состояний поджелудочной железы на качество жизни, в первую очередь, лиц пожилого и старческого возраста диктует необходимость поиска новых эффективных и безопасных средств для профилактики и коррекции выраженных возрастных изменений в поджелудочной железе, а также для лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом, - ИНСД и хронического панкреатита.

В связи с изложенным выше изучение возрастных изменений и механизмов развития патологических состояний поджелудочной железы, ассоциированных с возрастом, и поиск средств для их профилактики и коррекции является актуальной задачей геронтологии и клинической лабораторной диагностики.

Целью исследования явилось изучение возрастных морфо-функциональных изменений поджелудочной железы и механизмов пепти-дергической регуляции ее функций при старении.

Задачи исследования:

1. Изучить морфологические изменения поджелудочной железы при старении.

2. Выявить корреляцию структурных и функциональных изменений поджелудочной железы при старении.

3. Сравнить функциональную активность поджелудочной железы у молодых и старых животных.

4. Изучить морфо-функциональные изменения поджелудочной железы в разных экспериментальных моделях преждевременного старения.

5. Изучить морфо-функциональные изменения поджелудочной железы в экспериментальной модели сахарного диабета.

6. Изучить механизмы пептидергической регуляции функции поджелудочной железы при старении и развитии.возрастной патологии. I

Научная новизна работы

Впервые выявлены морфо-функциональные изменения поджелудочной железы при старении, выражающиеся1 в гипоплазии и дистрофии эпителия мелких выводных протоков, фиброзе междольковых перегородок и склерозе стенок крупных сосудов, а также нарушении структурно-функциональной организации эндокринных клеток островков Лангерганса, коррелирующие со снижением секреции соматостатина и глюкагона. Установлено уменьшение доли пролиферирующих клеток в тканях поджелудочной железьь при старении, приводящее к снижению уровня физиологической регенерации органа.

Впервые в экспериментальной модели преждевременного старения (эпифизэктомия) доказано геропротекторное действие пептидов эпифиза, выражающееся, в первую очередь, в восстановлении микроциркуляторного русла и нормализации экспрессии соматостатина и глюкагона в островках-поджелудочной железы.

В модели преждевременного старения, вызванного радиационным повреждением, показано значительное снижение уровня репаративной регенерации органа на фоне микроциркуляторных изменений. При этом установлено, что пептиды панкраген и Т-38 активизируют процессы пострадиационной репарации в тканях поджелудочной железы, что приводит к усилению экспрессии инсулина, соматостатина и глюкагона в панкреатических островках до нормальных возрастных значений.

В экспериментальной модели сахарного диабета впервые выявлено модулирующее действие панкрагена, выражающееся в усилении экспрессии инсулина В-клетками и ослаблении продукции глюкагона А-клетками островков Лангерганса в условиях действия стрептозотоцина.

В работе впервые выявлены механизмы пептидергической регуляции функции поджелудочной железы, которая выражается в нормализации1 состояния микроциркуляторного русла, восстановлении функциональной активности островковых и ацинарных клеток, а также в стабилизации морфо-функциональной структуры поджелудочной железы.

Практическая ценность работы

Детальное выяснение морфо-функциональных изменений поджелудочной железы при старении значительно расширяет представления о механизмах развития патологии поджелудочной железы, ассоциированной со старением, что создает предпосылки для разработки патогенетических методов ее профилактики и коррекции.

Установленное геропротекторное действие пептидных препаратов на различные структуры поджелудочной железы свидетельствует о перспективности создания новых эффективных средств для профилактики и коррекции возрастных изменений поджелудочной железы, а также для лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом. При этом установлены механизмы протекторного и корригирующего действия пептидов эпифиза, панкрагена и Т-38, заключающиеся в улучшении состояния микроциркуляторного русла, повышении функциональной активности островковых и ацинарных клеток за счет стабилизации структурно-функционального состояния поджелудочной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Основными изменениями поджелудочной железы при старении являются дисфункции микроциркуляторного русла, а также нарушения структурно-функциональной организации эндокринных клеток островков Лангерганса и ацинарной ткани.

2. Возрастные изменения поджелудочной железы коррелируют со снижением синтеза и секреции инсулина, соматостатина и глюкагона и приводят к уменьшению доли пролиферирующих клеток в поджелудочной железе старых животных.

3. Геропротекторные свойства пептидов эпифиза выражаются в нормализации экспрессии соматостатина в О-клетках под действием эпитало-на и экспрессии глюкагона в А-клетках поджелудочной железы под действием эпиталамина на фоне восстановления микроциркуляторного русла.

4. Пептиды Т-38 и панкраген активизируют процессы репаративной регенерации в поджелудочной железе старых крыс в модели радиационного старения за счет нормализации микроциркуляторного русла и усиления функциональной активности клеток, что сопровождается восстановлением нормальных уровней экспрессии инсулина, глюкагона и соматостатина.

5. Панкраген способствует развитию репаративных и компенсаторных процессов в поджелудочной железе при экспериментальном сахарном диабете, что приводит к усилению экспрессии инсулина В-клетками и ослаблению продукции глюкагона А-клетками островков Лангер ганса по сравнению с показателями у животных, подвергнутых воздействию стрептозо-тоцина.

6. Пептидергическая регуляция функции поджелудочной железы при старении реализуется за счет влияния пептидов на состояние микроциркуляторного русла и функциональную активность островковых и ацинарных клеток.

Связь с планом НИР

Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению собственных результатов исследования и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы и приложения. Список литературы содержит 197 источников, в том числе 89 отечественных и 108 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 72 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Рыжак, Анастасия Петровна

ВЫВОДЫ

1. Морфо-функциональные изменения поджелудочной железы у животных при старении выражаются в гипоплазии и дистрофии эпителия мелких выводных протоков на фоне фиброза междольковых перегородок и склероза стенок крупных сосудов, а также в нарушении структурно-функциональной организации эндокринных клеток островков Лангерганса.

2. Возрастные изменения структуры поджелудочной железы сопровождаются снижением оптической плотности Б- и А-клеток, свидетельствующим о снижении синтеза и секреции, соответственно, соматостатина и глюкагона при старении.

3. При старении происходит снижение уровня физиологической регенерации органа, отражением чего служит уменьшение доли пролиферирующих клеток как в ацинусах, так и в островках, по сравнению с показателями у молодых животных.

4. При моделировании преждевременного старения (эпифизэктомия) отмечаются различные нарушения микроциркуляторного русла поджелудочной железы (стаз крови, локальный отек, гипоплазия перицитарных клеток вдоль капилляров и появление дистрофических изменений цитоплазмы в них).

5. Пептиды эпифиза обладают геропротекторными свойствами и оказывают стабилизирующее действие на морфо-функциональпую структуру поджелудочной железы при старении. На фоне восстановления микроциркуляторного русла под действием эпиталона отмечается нормализация экспрессии соматостатина в Э-клетках островков, а под действием эпиталамина - нормализация экспрессии глюкагона в А-клетках.

6. При изучении поджелудочной железы в модели радиационного старения изменения структуры органа свидетельствуют о значительном снижении уровня репаративной регенерации и выражаются в повреждении эпителия в виде гибели отдельных клеток и компенсаторной гипертрофии других, что связано с развитием микроциркуляторных изменений.

7. Пептиды Т-38 и панкраген активизируют процессы репаративной регенерации в поджелудочной железе старых крыс в модели радиационного старения, о чем свидетельствует усиление пролиферации клеток, что сопровождается повышением экспрессии инсулина, соматостатина и глюкагона до нормальных возрастных значений. При этом более выраженное действие на микроциркуляторное русло поджелудочной железы оказывает пептид Т-38, что выражалось в нормализации архитектоники капилляров, снижении полнокровия сосудов.

8. Панкраген приводит к развитию репаративных и компенсаторных процессов в поджелудочной железе в экспериментальной модели сахарного диабета, о чем свидетельствует усиление экспрессии инсулина В-клетками и ослабление продукции глюкагона А-клетками островков Лангерганса по сравнению с показателями у животных, подвергнутых воздействию стрептозотоцина.

9. Пептидергическая регуляция функций поджелудочной железы при старении осуществляется за счет влияния пептидов на состояние микроциркуляторного русла (трипептид Т-38, пептиды эпифиза) и функциональную активность островковых и ацинарных клеток (панкраген), а также стабилизирующего действия на морфо-функциональную структуру поджелудочной железы (пептиды эпифиза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коррекции возрастных нарушений функций поджелудочной железы целесообразно комплексное применение пептидных препаратов, оптимизирующих нейроэндокринную регуляцию функции органа (эпиталон и эпиталамин), нормализующих микроциркуляцию (пептид Т-38) и функцию островковых и ацинарных клеток поджелудочной железы (панкраген).

2. Разработанные на экспериментальной модели критерии возрастных изменений морфо-функционального состояния поджелудочной железы могут быть рекомендованы для морфологической диагностики состояния поджелудочной железы в клинико-диагностических лабораториях учреждений здравоохранения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рыжак, Анастасия Петровна, 2008 год

1. Алиев Т.В., Нагибов М.М., Мириева С.Б. Роль эпифиза в изменении содержания общего, свободного и связанного сахара в крови // Роль эпифиза в регуляции вегетативных функций. Баку, 1984. - С. 37-40.

2. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. -СПб.: Эскулап, 1999. 130 с.

3. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Миленькая Т.М. и соавт. Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика) // Под ред. И.И.Дедова. М., 1995. - 44 с.

4. Аметов А. С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии 2002. - Т. 48, № 3. - С. 31 -37.

5. Артемьева H.H., Савинов И.П., Лисочкин Б.Г. и др. Хронический кальцифицирующий панкреатит: калькулез протоков и кальциноз паренхимы железы // Вестник хирургии. 1991. - № 2. - С. 122-127.

6. Багненко С.Ф., Курыгин A.A., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит. СПб.: Изд. Дом «Питер», 2002. - 416 с.

7. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

8. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.:Медицина. - 1994. - 383 с.

9. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. Эндокринные болезни. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей/ Под ред. Ф.И. Комарова. М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - С. 465-492.

10. Бочков Н.П. Генетика медицине XXI века/ Н.П. Бочков // Вестник Рос. Военно-мед. академии. - 1999. - № 1. - С. 44-47.

11. Бочков Н.П., Соловьева Д.В., Стрекалов Д.Л., Хавинсон В.Х. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии // Клин. мед. 2002. - № 2. - С. 4-8.

12. И.Ванюшин Б.Ф., БердышевГ.Д. Молекулярно-генетические механизмы старения. М.: Наука, 1977. - 300 с.

13. Вуртман Р.Дж. Питательные вещества, влияющие на функции мозга // В мире науки. 1983. - № 2. - С. 69-80.

14. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Удут В.В., Наумов С.А., Хлусов И.А. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса. — Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1996.-282 с.

15. Гончарова Н.Д., Венгерин A.A., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Пептидная коррекция возрастных нарушений гормональной функции поджелудочной железы у обезьян // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — 2004. Т. 138, № 7. - С. 94-97.

16. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 1. - С. 66 - 69.

17. Горизонтов П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение. В кн.: Гомеостаз / Под ред. П.Д. Горизонтова. - М.: Медицина, 1981. - С. 5-73.

18. Григоров Ю.Г., Козловская С.Г., Медовар Б .Я. Роль особенностей питания в проблеме долголетия // Вопр. геронтологии. 1996. - Вып. 6. -С. 79-85.

19. Григорьев С.Г. и др. Многомерные методы статистического анализа категорированных данных медицинских исследований. СПб.: BMA, 2002.-С. 103.

20. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. 1998. - № 1. - С. 7-21.

21. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Патогенез сахарного диабета // Мед. акад. журн. 2006. - Т. 6, № 3. - С. 3-15.

22. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова C.B. О национальном регистре сахарного диабета: распространенность инсулиннезависимого диабета и его осложнений (сообщение 1) // Пробл. эндокринологии. 1996. - Т.42, № 4. - С. 3- 9.

23. Дильман В.М. Четыре модели медицины/ В.М. Дильман М., 1987. -288 с.

24. Жукова Е.А. Артериальная гипертензия при инсулиннезависимом сахарном диабете: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1993. -25 с.27.3ефирова Г. С. // в Руководстве по клинической эндокринологии под ред. Н. Т. Старковой СПб.: Питер Пресс -1996. С. 252.

25. Кандрор В.И. Заболевания шишковидной железы //Клиническая эндокринология: Руководство /Под ред. Н.Т.Старковой. М.'Медицина, 1991.-С. 366-372.

26. Карпов P.C., Слепушкин Б.Д., Мордовии В.Ф.и др. Использование препаратов эпифиза в клинической практике. Томск: Изд-во Том.ун-та. - 1985.-С. 151.

27. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред. Д.С. Саркисов, Ю.Л. Петров. М.: Медицина, 1996. - С. 375-418.

28. Кокуева О.В. Лечение хронического панкреатита // Клин. мед. 1999. -№8.-С. 41-45.

29. Кокуева О.В., Усова O.A., Новоселя Н.В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее // Клиническая медицина. 2001. - № 5. - С. 56-58.

30. Конышев В.А. Питание и регулирующие системы организма/ В.А. Конышев М.: Медицина, 1985. - 224 с.

31. Коркушко O.B. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения/ О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, Г.М. Бутенко,

32. B.Б. Шатило СПб.: Наука, 2002. - 202 с.

33. Крутикова Е.В., Преображенский Д.В. Влияние антигипергензивных препаратов на углеводный обмен // Кардиология. 1995. - Т. 35, № 11.1. C. 58-64.

34. Кузин М.И., Шкроб О.С., Кузин Н.М. и др. Хирургические болезни: Учебник / Под ред. М.И. Кузина. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2002. - С. 784.

35. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедииы и их роль в регуляции физиологических функций // Успехи соврем, биологии. — 1995.-Т. 115, № 3. С.353-367

36. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций/ Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи совр. биологии. 1995.-Т. 115, вып. З.-С. 353-367.

37. Кузник Б.И. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований/ Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон -СПб.: Наука, 1998.-310 с.

38. Милку Ш. Терапия эндокринных заболеваний.- Бухарест: Меридиан, 1962.-С. 400.

39. Милонов О.Б., Соколов В.И. Хронический панкреатит. М.: Медицина, 1976.-С. 188.

40. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит // Терапевтический архив. -2001.-№ 1.-С. 62-65.

41. Морозов В.Г. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. -1981.-Т. 261, № 1.-С. 235-239.

42. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем — цитомедины/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем, биологии. 1983. - Т. 96, вып. 3. - С. 339 - 352.

43. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения)/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

44. Морозов В.Г. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Докл. АН СССР. 1978. - Т. 240, №4.-С. 1004-1007.

45. Надинская М.Ю. Методы исследования функции поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 3. - С. 24-29.

46. Никифорович Г.В. Конформации пептидных биорегуляторов/ Г.В. Ни-кифорович, С.Г. Галактионов, Г.И. Чипенс М.: Медицина, 1983. - 192 с.

47. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Рак поджелудочной железы: диагностика и хирургическое лечение на современном этапе // Анн. хирургической гепатологии. — 1998. Т. 3, № 1.-С. 96-111.

48. Петров Р.В. Иммунный ответ и старение/ Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Успехи соврем, биологии. 1975. - Т. 79, вып. 1. - С. 111-127.

49. Пирожков С.И., Сафарова Г.Д., Щербов С.Я. Старение населения России и Украины: взгляд в будущее // Успехи геронтологии. 2007. - Т. 20, №2.-С. 14-22.

50. Покровский A.A. К вопросу о принципах алиментарной профилактики нарушений липидного обмена/ A.A. Покровский, Ю.М. Неменова. В кн.: Образ жизни и старение человека. Киев: Здоров'я, 1966. - С. 94-100.

51. Покровский A.A. Роль питания в профилактике болезней, связанных с нарушением обмена веществ/ A.A. Покровский // Терапевт, арх. 1974. -№ 1.-С. 36-39.

52. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. / Пер. с англ. М.: Мир, 1987. — С. 74.

53. Романцев Ф.И., Тигранян P.A., Прокопенко Н.П., Рябчук В.А. Свойства комплекса биологически активных пептидов эпифиза // Нейрохимия. -1989. Т. 8. - Вып. 2. - С. 204-209.

54. Ром-Богуславская Е.С., Бондаренко JI.A. Эпифиз и эндокринная функция поджелудочной железы //Успехи соврем, биологии. 1995, № 3. -С. 368-382.

55. Руз Д. Гипотензивная терапия при диабете // Диабетография. 1995. -№ 2. - С. 19-20.

56. Скуя H.A. Заболевания поджелудочной железы. М.: Медицина, 1986. -286 с.

57. Слепушкин В.Д., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. и соавт. Эпифиз, иммунитет и рак. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1990. - 148 с.

58. Слепушкин В.Д., Мордовии В.Ф., Золоев Г.К. и др. Влияние препарата из эпифиза эпиталамина на гонадотропную функцию гипофиза // Пробл. эндокринологии. 1983. - Т. 29, № 6. - С. 51-54.

59. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г. Эпифиз и адаптация организма. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1982. С. 242.

60. Тутельян В.А. Биологически активные добавки к пище в современной медицине/ В.А. Тутельян // Матер. II Междунар. Съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Санкт-Петербург, 1998. С. 38-47.

61. Фридунбеков Ю.И. Роль эпифиза в регуляции гликемических реакций и электролитного обмена в стрессовом состоянии организма // Роль эпифиза в регуляции вегетативных функций. Баку, 1984. - С. 65 - 71.

62. Фролькис B.B. Геронтология: прогнозы и гипотезы/ В.В. Фролькис // Вест. HAH Украины. 1999. - № 7. - С. 28-40.

63. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение/ В.В. Фролькис Л., 1970. - 432 с.

64. Фролькис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы/ В.В. Фролькис -Киев: Наукова думка, 1981. -320 с.

65. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни/ В.В. Фролькис Л.: Наука, 1988. - 239 с.

66. Хавинсон В.Х. Влияние тетрапептида на биосинтез инсулина у крыс с аллоксановым диабетом // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2005. — Т. 140, № 10.-С. 453-456.

67. Хавинсон В.Х. Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения. .Патент РФ № 2157233, 2000.

68. Хавинсон В.Х., Григорьев Е.И., Малинин В.В., Рыжак Г.А. Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения. Патент РФ № 2295970, 2006.

69. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ингель Н.Э., Марьянович А.Т. Возрастная инволюция органов и тканей // Успехи физиологических наук. 2003. - Т.34, № 1, С.79-92.

70. Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Механизмы геропротекторного действия пептидов // Бюл. эксп. биол. и мед. 2002. - № 1. - С. 4-10.

71. Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Григорьев E.H., Рыжак Г.А. Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения. Патент РФ №2242241,2004.

72. Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Тимофеева Н.М., Егорова В.В., Никитина A.A. // Влияние эпиталона на активность ферментов желудочно-кишечного тракта молодых и старых крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 133, № 3. - С. 337-339.

73. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция гомеостаза при старении/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи геронтол. 2000. - Вып. 4. - С. 75-79.

74. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения/ В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001. - 160 с.

75. Хавинсон В.Х., Тимофеева Н.М., Малинин В.В., Егорова В.В., Никитина A.A. Влияние дипептида вилона на активность пищеварительных ферментов у крыс разного возраста // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -2001.-Т. 131, №6.-С. 690-693.

76. Хавинсон В. X., Шутак Т.С. Применение эпиталамина при инсулиннеза-висимом сахарном диабете // СПб.: ИКБ «Фолиант». 2000. - 80 с.

77. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ингель И.Э., Марьянович А.Т. Возрастная инволюция органов и тканей // Успехи физиологических наук. — 2003.-Т. 34, № 1. С. 79-92.

78. Хелимский A.M. Эпифиз (шишковидная железа). М.: «Медицина», 1969.-С. 183.

79. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции . М.: Наука, 1974 . - С. 228.

80. Чурмантаева Г.Х. Частота сопутствующих заболеваний при различных формах сахарного диабета // Актуальные вопросы практической медицины. Уфа, 1993. - С. 108 - 109.

81. Шалимов А.А., Радзиховский А.П., Нечитайло М.Е. Острый панкреатит и его осложнения. Киев, 1990. - С. 272.

82. Шатаева JI.K. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)/ JI.K. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова СПб: Наука, 2003.-222 с.

83. Шустов С.Б. Фармакотерапия ипсулиннезависимого сахарного диабета // Новости фармакотерапии. 1997. - Т. 1. - С. 82-84.

84. Alzaid A., Aideyan О., Nawaz S. The size of the pancreas in diabetes mellitus // Diabet. Med. 1993. - N. 10. - P. 759 - 763.

85. Andres R. Aging and diabetes // Med. Clin. North. Am. 1971. - Vol. 55. -P. 835 - 846.

86. Araus-Pacheco C., Rascin P. Hypertension in Diabetes Mellitus // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 25, № 2. - P. 401-424.

87. Arendt J. Melatonin //Clin Endocrinol. 1988. - Vol. 29, № 1. - P. 205-229.

88. Barbieri M. Glucose regulatuion and oxidative stress in helthy centenarians / M. R. Rizzo, D. Manzella, et al. // J. Experimental Gerontology 2002. - Vol.38, N. 1-2-P. 137- 143.

89. Beck-Nielsen H., Groop L.C. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 1714-1719.

90. Benjamin S.M./ Valdez R., Geiss L. et al. Estimated number of adults with prediabetes in the US in 2000 // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 645 -649.

91. Bloomgarden Z.T. New and traditional treatment of glycemia in NIDDM // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19, № 3. - P. 295 - 299.

92. Boirie Y. Insulin regulation of mitochondrial proteins and oxidative phosphorylation in human muscle // TRENDS in Endocrinology and Metabolism. 2003. - Vol. 14, N 9. - P. 393 - 394.

93. Bourey R.E., Kohrt W.M. et al. Relationship between glucose tolerance and glucose-stimulated insulin response in 65-year-olds // Journ. Gerontol. 1993. -Vol. 48. - P. Ml 22 - M127.

94. Buffington C. K. Opposingactions of dehydroepiandrosterone and testosterone on insulin sensitivity in vivo and in vitro studies of hyperandrogenic females / C. K. Buffington, J. R. Givens, A. E. Kitabchi // Diabetes. — 1991. — V. 40. P. 693 - 700.

95. Butler A.E., Jurson J. et al. B-Cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 102 - 110.

96. Cagnacci A. Melatonin in relation to physiology in adult hymans //J.Pineal Res. 1996. - Vol. 21, № 4. - P. 200-213.

97. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M. et a.l. Positive cardiovascular effects of melatonin administration in women //J.Pineal Res. 1997. - Vol. 22, № l.-P. 123-127.

98. Cefalu W. T. Contribution of visceral fat mass to the insulin resistance of aging / W. T. Cefalu, Z.Q.Wang, S.Werbel, A. Bell-Farrow, J.R.Grouse, W.H.Hinson, J.G.Terry, R. Anderson // Metabolism. 1995. - V. 44. -P. 954-959.

99. Cefalu W.T. Treatment of type II diabetes: what options have been added to traditional methods? //Postgrad.Med. 1996. - Vol. 99, № 3. - P. 109-119.

100. Chen M., Halter J.B. et al. Pathogenesis of age-related glucose intolerance of the elderly // Journ. Amer. Geriatr. Soc. 1987. - Vol. 35. - P. 417 - 424.

101. Connell J.M., McLellan A.R. Hypertension, insulin, and atherogenesis // J.

102. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 18, Suppl. 2. - P. S45-50.

103. Czeisler C.A., Shanahan T.L., Klerman E.B. et al. Supression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light // N.Engl.J.Med. -1995.-Vol. 332, № l.-P. 6-11.

104. D'Alessio D.A., Torsten P. et al. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes // Amer. Journ. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 286. - P. E882 - E890.

105. DeFronzo R. Glucose intolerance and aging // Diabetes Care. 1981. - Vol. 4.-P. 493-501.

106. Dollins A.B., Lynch H.J., Wurtman R.G. Effects of illumination on human nocturnal serum melatonin levels and performance //Physiol.Behav. — 1993. -Vol. 53, № l.-P. 153-160.

107. Douek D.C., Koup R.A. Evidence for thymic function in the elderly // Vaccine. 2000. - Vol. 18, N 16.-P. 1638-1641

108. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2929 - 2940.

109. Drucker D.J. Minireview: the glucagon-like peptides // Endocrinol ogy.-2001.-Vol. 142, N2.-P. 521 -527.

110. Evans W. J. Exercise training guidelines for theelderly. // Med. Sci. Sports Exerc. 1999.-V. 31. - P. 12- 17.

111. Farilla L., Angela B. et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets // Endocrinology. 2003. - Vol. 144, N 12.-P. 5149-5158.

112. Friedman E.A. Renal Syndromes in Diabetes //Endocrinol. Metab. Clin.North.Am. 1996. - Vol. 25, № 2. - P. 293-324.

113. Galand P., Gegraef C. Cyclin/PCNA immunostaining as an alternative to tritiated thymidine pulse labeling for marking S phase cells in paraffin sections from animal and human tissues // Cell and Tissue kinetics. 1989. -Vol. 22, N5.-P. 383-392.

114. Gerich J. E. Oral hypoglycemic agents // N Engl J Med 1989. - Vol. 321. -P. 1231-1245.

115. Gilbeau J.P., Poncelet V. et al. The density, contour, and thickness of the pancreas in diabetics: CT findings in 57 patients // Amer. Journ. Rentgenol. — 1992.-Vol. 159.-P. 527-531.

116. Giugliano D., De RosaN., Marfella R. et al. Comparison of nitrendipine and cilazapril in patients with hypertension and non-insulin-dependent diabetes mellitus // Am. J. Hypertens. 1993. - Vol. 6, № 1 l(Ptl). - P. 927-932.

117. Goda K., Sasaki E. et al. Pancreatic volume in type 1 and type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2001. - Vol. 38. - P. 145 - 149.

118. Goncharova N.D., Lapin B.A. Age-related endocrine dysfunction in nonhuman primates // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1019. - P. 321 -325.

119. Gorray K. C. Low molecular weight pineal and cerebral fractions affecting insulin secretion / K. C. Gorray, W. B. Quay // Mol Cell Endocr 1982. -Vol. 28.-P. 333 - 45.

120. Hansen B. C. Primary prevention of diabetes-mellitus by prevention of obesity in monkeys / B. C. Hansen, N. L. Bodkin / Diabetes 1993. - Vol. 42, N 12.-P. 1809-1814.

121. Hardt P.D., Krauss A. et al. Pancreatic exocrine function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2000. - Vol. 37, N 3. -P. 105- 110.

122. Hasegawa A., Ohtsubo K., Mori W. Pineal gland in old age; quantitative morphological study of 168 human autopsy cases // Brain Res. 1987. - Vol. 409, N2.-P. 343-349.

123. Heilbronn L. K. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studiesin humans / L. K. Heilbronn, E. Ravussin // Am. J. Clin. Nutrition. 2003. - Vol. 78, N 3. - P. 361 - 369.

124. Henry R.R., Gumbiner B. Benefits and limitations of very-low-calorie diet therapy in obese NIDDM // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14, N 9. - P. 802823.

125. Ingram D. K. / Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy // Biogerontology 2003. - Vol. 4, Sup. 1. - P. 45 - 46.

126. Ingram D. K. Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy / D. K. Ingram, R. M. Anson, R. de Cabo et al. // Ann. of the NY Acad, of shiences 2004. - Vol. 1019. - P. 412 - 423.

127. Janka H.U. Epidemiology and risk factors of macrovascular disease in diabetes mellitus // Horm. Metab. Res. Suppl. 1990. - Vol. 22., № 1. - P. 811.

128. Janka H.U., Nuber A., Mehnert H. Metabolic effects of ramipril treatment in hypertensive subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Arzneimitte 1 forschung. 1990. - Vol. 40, N 4. - P. 432-435.

129. Khaw K. T. Fasting plasma-glucose levels and endogenous adrogens in nondiabetic postmenopausal women / K. T. Khaw, E. Barrettconnor // Clinical science 1991.-Vol. 80, N3.-P. 199-203.

130. Ml.Kimura N., Fujiya H. et al. Vanished islets with pancreatitis in acute-onset insulin-dependent diabetes mellitus in an adult // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1994. Vol. 118, N. 1. - P. 84-88.

131. Krishnan R.K., Jazmir M. et al. Age-related differences in the pancreatic p-cell response to hyperglycemia after eccentric exercise // Physiol. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 275. - P. E463-E470.

132. La Fleur S. E. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealectomy increases night-time glucose concentrations / S. E. la Fleur, A. Kalsbeek, J. Van der Vliet, R. M. Buijs // J. Endocrynol. 2001. - Vol. 13. -P. 1025-1032.

133. Laine C., Caro J.F. Preventing complications in diabetes melitus //Medical clinics of North America. 1996. - Vol. 80. - № 2. - P. 457-474.

134. Larson M.M., Panciera D.L. et al. Age-related changes in the ultrasound appearance of the normal feline pancreas // Veterinary Radiology & Ultrasound. 2005. - Vol. 46, Iss. 3. - P. 238.

135. Leibowich G.,Cerasy E. Sulphonylurea treatment of NIDDM patients with cardiovascular disease: a mixed blessing? //Diabetologia. 1996. - Vol. 39, №5.-P. 503-514.

136. Leiter E.H., Premdas F. et al. Aging and glucose homeostasis in C57BL/6J male mice // The FASEB Journal. 1988. - Vol. 2. - P. 2807-2811.

137. Lewis H.M., Kendall M.J., Wright A.D., Bratty J.R., Maxwell S. A comparison of the metabolic effects of flosequinan and propranolol in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Pharm. Ther. 1991.1. Vol. 16, № 3. P. 161-166.

138. Lohr M., Kloppel G. Pathology of the pancreas in chronic type 1 diabetes mellitus: P-cell content, exocrine atrophy and angiopathy // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1987.-Vol. 71. - P. 114 - 119.

139. Markkola H.V., Jarvinen H.Y. Antihypertensive therapy with enalapril improves glucose storage and insulin sensitivity in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Metabolism. 1995. - Vol. 44, № l.-P. 85-89.

140. Meneilly G.S., Veldhuis J.D. et al. Disruption of the pulsatile and entropic modes of insulin release during and unvarying glucose stimulus in elderly individuals // Joum. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 19381943.

141. Milcou S. M. The effect of pinealectomy on plasma insulin in rats / S. M. Milcou, L. Nanu-lonescu, J. Milcou // In : Wolstenholme GEW, Knight J, editors. The Pineal Gland. Edinburgh: Churchill Livingstone 1971. - P. 345-360.

142. Miller M. Type II diabetes: a treatment approach for older patient //Geriartrics. 1996.-Vol. 51, № 8.-P. 43-49.

143. Montilla P. Oxidative stress in diabetic rats induced by streptozotocin : Protective effects of melatonin / P. Montilla, J. Vargas, I. Tunez, M. C. Munoz, M. E. Valdelvira, E. Cabrera // J. Pineal Res. 1998 - Vol. 25. - P. 94-100.

144. Morales A. J. Effect of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age / A. J. Morales J. J. Nolan, J. C. Nelson, S. S. Yen // J.Clin.EndocrinoI.Metab. 1994. - Vol. 78. - P. 1360-1367.

145. Muller D.C., Elahi D. et al. Insulin response during the oral glucose tolerance test: the role of age, sex, body fat and the pattern of fat distribution // Aging Clin. Esp. Res. 1996.-Vol. 8.-P. 13-21.

146. Ortmeyer H. K. In vivo insulin regulation of skeletal muscle glycogen synthase in calorie-restricted and in ad libitum-fed rhesus monkeys // Journal of nutrition-2001.-Vol. 131, N3.-P. 907S-912S.

147. Peschke E. Influence of melatonin and serotonin on glucose-stimulated insulin release from perifused rat pancreatic islets in vitro / E. Peschke, D. Peschke, T. Hammer, V. Csemus // J. Pineal Res. 1997. - Vol., 23, - P. 156-163.

148. Petterborg L.J., Kjellman B.F., Thalen L., Wetterberg L. Effect of a 15 minute light pulse on nocturnal serum melatonin levels in human volunteers // J.Pineal Res. 1991. - Vol. 10, № 1 -P. 9-13.

149. Pfeifer M.A., Halter J.B. et al. Insulin secretion in diabetes mellitus // Amer. Journ. Med. 1981. - Vol. 70. - P. 579-588.

150. Polak J.M., Van Noorden S. (Eds.) Immunocytochemistry, practical applications in pathology and biology. John Wright&Sons, 1983. - P. 396.

151. Polonsky K.S., Given B.D. et al. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects // Journ. Clin. Invest. 1988. - Vol. 81.-P. 442-448.

152. Raev D.S. Wich left ventricular function is impaired earlier in the evolution of the diabetic cardiomyopathy? // Diabetes Care. 1994. - Vol.17., № 3 — P. 633-639.

153. Reaven E.P., Reaven G.N. Structure and function changes in the endocrine pancreas of aging rats with reference to the modulatingeffects of exercise and caloric restriction // Journ. Clin. Invest. 1981. - Vol. 68. - P. 75-84.

154. Reaven D.L., Reaven G.M. Effect of age and sex on rat endocrine pancreas //Diabetes.-1987.-Vol. 36, Iss. 12.-P. 1397-1400.

155. Reaven G.M., Reaven E.P. Age, glucose intolerance, and non-insulin dependent diabetes mellitus // Journ. Amer. Geriatr. Soc. 1985. - Vol. 33. -P. 286-290.

156. Reed D., Foley D. et al. Predictors of healthy aging in men with high life expectancies // Amer. Journ. of Public Health. 1998. - Vol. 88. - P. 14631468.

157. Reiter R.J. Pineal melatonin cell biology and of its physiological interactions //Endocr.Rev. 1991. -Vol. 12., № 1. - P. 151-180.

158. Resnick H.E., Harris M.I. et al. American diabetes association diabetes diagnostic criteria, advancing age, and cardiovascular disease risk profiles // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 176-180.

159. Riccilo F.L., Bracamonte M.I. et al. Histomorphological and quantitative immunohistochemical changes in the rat pancreas during aging // BIOCELL. 2004. - Vol. 28, N. 2. - P. 127-134.

160. R0der M.E., Schwartz R.S. et al. Reduced pancreatic (3-cell compensation to the insulin resistance of aging: impact on proinsulin and insulin levels // The Journ. of Clin. Endocrinol. & Metab. 2000. - Vol. 85, N 6. - P. 2275-2280.

161. Ross M.N. Body weight, dietary practices and tumor susceptibility in the rat/ M.N. Ross, E.D. Lustbader, G. Bras //J. Natl. Cancer Inst. 1983. - Vol. 71.-P. 1041-1046.

162. Roth G.S. Biological effects of caloric restriction in primates/ G.S. Roth, D.K. Ingram, R.G. Cutler, M.A. Lane // Успехи геронтол. 1999. - Вып. 3. -С. 116-120.

163. Roth G. S. Caloric restriction and caloric restriction mimetics: implications for humans / G. S. Roth, M. A. Lane, J. A. Mattison, D. K. Ingram // Biogerontology 2002. - Vol. 3, Sup. 1. - P. 105.

164. Roth G.S. Slowing ageing by caloric restriction/ G.S. Roth, D.K. Ingram, M.A. Lane//Nature Medicine.- 1995.-Vol. 1. P. 414-415.

165. Silva M.E., Vezozzo D.P. et al. Ultrasonographic abnormalities of the pancreas in IDDM and NIDDM patients // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. -P. 1296-1297.

166. SlavinB.G., Lerner S.P. Age-related immunohistochemical studies,of A and D cells in pancreatic islets of C57BL/6J mice // Endocrinology. 1990. - Vol. 228, Iss.l.-P. 53-57.

167. Stolar M.W. Clinical management of the NIDDM patient. Impact of the American Diabetes Assotiation practice guidelenes, 1985-1993 Endocrine Fellows Foundation Stady Group //Diabetes Care.-1995. -Vol. 18, № 5. -P. 701-707.

168. Syme C.A., Zhang L. Caveolin-1 regulates cellular trafficking and function of the glucagon-like peptide-1 receptor // Molecular Endocrinol. 2006. -Vol. 20, N 12.-P. 3400-3411.

169. Tohno Y., Setsuko T. et al. Age-related changes of elements and relationships among elements in the common bile and pancreatic ducts // Biolog. Trace Element Research. 2004. - Vol. 101, N 1. - P. 47-60.

170. Vaag A., Henriksen J.E., Madsbad S. et al. Insulin secretion, insulin action and hepastic glucose production in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 690-697.

171. Vanninnen E., Mustonen J., Vainio P. et al. Left ventricular function and dimension in newly diagnosed non-insulin-dependent diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol.70, № 2. - P. 371-378.

172. Wade T.P., Radford D., Virgo K. et al. Complications and outcomesin the treatment of pancreatic adenocarcinoma in the United States veteran // J. Am. Coll. Surg.- 1994.-№ 1,-P. 38-48.

173. Wang Y., Perfetti R. Glucagon-like peptide-1 can reverse the age-related decline in glucose tolerance in rats // Journ. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, N 12.-P. 2883-2889.

174. Watkins P. J., Drury P.L., Howell S.L. Diabetes and its Management. -Oxford: Blackwell Science Ltd., 1996. 308 p.

175. Weindruch R. Caloric intake and aging/ R. Weindruch, R.S. Sohal // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 986-994.

176. Weindruch R. The retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction/ R. Weindruch, R. Walford Springiefeld, III.: C.C. Thomas, 1988. - 310 p.

177. World Population Prospects / The 2004 Revision. UN-New York//http://esa.un.org/unpp.

178. Yu B.P. Modulation of Aging Processes by Dietary Restriction/ B.P. Yu -Boca Raton, Fl.: CRC Press, 1994. 264 p.

179. Zarich S., Nesto R. Diabetic cardiomyopathy //Am.Heart.J. -1989. Vol. 118, №5 (Ptl).-P. 1000-1012.

180. Zimmet P.Z. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults. Genes, autuimmunitity, and demography //Diabetes Care. 1995. - Vol. 18, № 7. -P. 1050-1064.