ЭКСПРЕССИЯ ГОРМОНОВ В ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТКАХ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ ПРИ ВОЗРАСТНОЙ ИНВОЛЮЦИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Абдулрагимов, Руслан Исраилович

• Абдулрагимов, Руслан Исраилович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абдулрагимов, Руслан Исраилович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ГОРМОНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ НЕЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ, ОПУХОЛЕРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА.

1.1. Гормональная функция неэндокриных клеток.

1.2. Роль гормональной функции неэндокринных клеток в опухолеобразовании при индуцированном старении.

1.3. Иммунные клетки тимуса: эндокринная функция и возрастная инволюция.

1.4. Молекулярно-клеточные механизмы ускоренного (радиационного) старения.

1.5. Геропротекторное действие регуляторных пептидов на органы нейроиммуноэндокринной системы при старении организма.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Моделирование ускоренного старения, индуцированного гамма-излучением.

2.3. Методика культивирования асцитной карциномы Эрлиха.

2.4. Гистологический метод.

2.5. Иммуногистохимический метод.

2.6. Микроскопия и морфометрический метод.

2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. ГОРМОНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ НЕЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК ТИМУСА.

3.1. Исследование гормональной функции неэндокринных клеток аутопсийного тимуса человека.

3.2. Исследование гормональной функции неэндокринных клеток тимуса в культуре.

Глава 4. ГОРМОНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ НЕЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК В МОДЕЛИ РАДИАЦИОННОГО СТАРЕНИЯ.

4.1. Гормональная функция неэндокринных клеток в норме (контрольная группа).

4.2. Гормональная функция неэндокринных клеток при радиационном старении.

4.3. Гормональная функция неэндокринных клеток при радиационном старении и введении вил она.

4.4. Гормональная функция неэндокринных клеток при радиационном старении и введении эпиталона.

4.5. Гормональная функция клеток тимуса в условиях радиационного старения и ингибирования стероидогенеза.

Глава 5. ГОРМОНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ НЕЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК В АСЦИТНОЙ КАРЦИНОМЕ ЭРЛИХА.

5.1. Функциональная морфология асцитной карциномы Эрлиха.

5.2. Гормонпродуцирующая активность иммунных клеток в микроокруженнии асцитной карциномы Эрлиха.

5.3. Гормонпродуцирующая активность клеток асцитной карциномы

Эрлиха.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭКСПРЕССИЯ ГОРМОНОВ В ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТКАХ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ ПРИ ВОЗРАСТНОЙ ИНВОЛЮЦИИ»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Старение является гетерогенным процессом, проявляющимся на тканевом, клеточном и молекулярном уровнях организации живого. Одной из важнейших причин возрастного нарушения гомеостаза организма является снижение функциональной активности клеток регуляторных систем организма - нервной, иммунной и эндокринной [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006; Пальцев М.А. и соавт., 2011; Khavinson V. Kh. et al., 2011с].

В последние годы внимание исследователей различного профиля концентрируется на одном из необычных феноменов: многие неэндокринные клетки в живом организме способны продуцировать гормоны [Kvetnoy I.M., et al., 2000]. Для нейронов и некоторых иммунокомпетентных клеток такая способность была продемонстрирована ранее [Härtung Н.Р. et al.,1986; Inagaki S., Kito S., 1986], сегодня этот список пополняют тучные клетки, лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки тимуса и многие другие иммунокомпетентные клетки, резидентно расположенные в различных органах. Спектр гормональных веществ, продуцируемых ими, чрезвычайно широк: серотонин, мелатонин, гистамин, эндорфины, эндотелины, матрилизин, натрийуретический пептид, вазоактивный интестинальный пептид, тимозины, соматостатин, пролактин, адренокортикотропный гормон и другие [Reiter R.J. et al., 2010; 2011].

Наряду с общебиологическим значением, не менее важными являются также онкологические аспекты феномена выявления гормонов в неэндокринных иммунокомпетентных клетках и изучение этих процессов при радиационном старении.

Большинство физиологически активных веществ, выявленных в клетках иммунной системы, обладают биологическими эффектами, свидетельствующими об их непосредственном участии в регуляции процессов деления, размножения и дифференцировки (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины, соматостатин, эндорфины и др.). Некоторые гормоны (серотонин, мелатонин, гистамин и др.) обладают геропротекторными свойствами. Кроме того, практически все пептидные гормоны и биогенные амины являются химическими звеньями патогенеза нарушений, возникающих при ускоренном старении и развитии в организме злокачественных новообразований.

Согласно проведенным исследованиям, неопластический процесс, ассоциированный с возрастом, влияет на морфофункциональное состояние гормонпродуцирующих клеток, а физиологически активные вещества, продуцируемые этими клетками, принимают участие в эндогенных механизмах опухолевого роста. Предполагается, что сочетанное применение иммуностимуляторов с дополнительной гормональной стимуляцией иммунных механизмов даст весомое преимущество при комбинированных схемах иммунотерапии рака [Вегсг11. е1 а1., 1998].

В Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН был разработан ряд коротких пептидов (КП), важнейшими из которых являются иммуномодулятор вилон и пептид, регулирующий функции пинеальной железы (эпифиза) - эпиталон [Аш81гпоу У.И, КЪаутБОп V. КЬ., 2010; КЪаутзоп У.КЬ., е1 а1., 2011а; 2011с].

Исследование их влияния на гормонпродуцирующую функцию иммунных клеток представляется перспективным с точки зрения оценки механизма их биологической активности и перспектив клинического применения.

Однако необходимо подчеркнуть, что установленные факты во многом носят предварительный характер, они получены в процессе выполнения исследований, не имевших таких задач в качестве первоочередных, поэтому не являются систематизированными и ставят ряд важных вопросов, решение которых необходимо для всесторонней оценки геронтологического и общебиологического значения выявленного феномена.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение экспрессии гормонов в резидентных иммунокомпетентных клетках, расположенных в различных органах, и оценка этого феномена в механизмах радиационного старения.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1) верифицировать экспрессию гормонов (серотонина, соматостатина и [3-эндорфина) эпителиальными и лимфоидными клетками тимуса и лимфоцитами периферической крови;

2) изучить экспрессию гормонов неэндокриными клетками тимуса, селезенки и кишечника при радиационном старении и действии геропротекторных пептидов - вилона и эпиталона;

3) сравнить выраженность радиационного старения тимуса в условиях нарушения функций надпочечников (ингибирование стероидогенеза мелатонином) и без воздействия мелатонина;

4) оценить гормонпродуцирующую способность тучных клеток кишечника и тимуса в условиях индуцированного старения;

5) оценить гормонпродуцирующие функции неэндокринных клеток в экспериментальной опухоли (асцитной карциноме Эрлиха) у животных;

6) оценить значение экспрессии гормона в иммунокомпетентных клетках в патогенезе радиационного старения.

Научная новизна работы В работе впервые изучена гормонпродуцирующая способность клеток органов иммунной системы в норме и при ускоренном старении, а также показана возможность синтеза гормонов иммунными клетками микроокружения опухоли и непосредственно опухолевыми клетками.

В тимусе человека впервые зарегистрирована положительная иммуногистохимическая реакция на серотонин и соматостатин в эпителиальных клетках, формирующих тельца Гассаля.

Установлено, что в предшественниках Т-лимфоцитов секретируются серотонин и мелатонин, в незрелых кортикальных тимоцитах- серотонин, а в зрелых медуллярных клетках - серотонин и (3-эндорфин. Локализация гормонов в лимфоцитах и эпителиальных клетках тимуса подтверждает существование двусторонней связи между эндокринной и иммунной системами.

Впервые получены данные о снижении функциональной активности тучных клеток слизистой оболочки кишечника и тимуса в модели радиационного старения. Установлено, что вилон активирует синтез биогенных аминов в энтерохромафинных и тучных клетках, усиливает пролиферативную активность тимоцитов и повышает пролиферативный потенциал стволовых клеток в кишечнике, тем самым способствуя восстановлению гормонпродуцирующей функции жизненно важных органов при ускоренном старении.

В работе впервые показано, что ультраструктурные изменения в клетках тимуса, вызванные ускоренным старением, нивелируются при ингибировании стероидогенеза мелатонином, а увеличение количества ретикулоэпителиальных клеток указывает на активизацию гормонпродуцирующей функции тимуса.

Полученные результаты свидетельствуют, что развитие функциональной патологии и дисгормональной супрессии неэндокринных клеток при радиационном старении определяется не только их прямым повреждением, но и опосредованным влиянием гормонов коры надпочечников и других биологически активных веществ.

Впервые установлено, что в асцитной карциноме Эрлиха в эозинофильных лейкоцитах экспрессируются серотонин и мелатонин. При изучении неэндокринных клеток в этой опухоли среди микроокружения раковых клеток впервые идентифицирован особый тип тучных клеток с выраженной экспрессией серотонина. Эти клетки дифференцируются в зонах спонтанной гипоксии и могут влиять на скорость канцерогенеза, ассоциированного со старением.

На основании полученных данных впервые сформулировано положение, указывающее на важную роль гормонпродуцирующей способности клеток иммунной системы в механизмах старения.

Практическая значимость работы Верификация экспрессии ряда гормонов в клетках иммунной системы позволяет выяснить вклад их гормонпродуцирующей функции в механизмы ускоренного старения и возрастной инволюции органов и тканей. Тот факт, что, гормональная функция не является специфической и присуща практически всем типам клеток в организме, является важным для эффективного поиска таргетных мишеней лекарственных препаратов, в том числе КП, так как позволяет учитывать новые аспекты их биологической активности и участие в межклеточных сигнальных взаимодействиях при старении организма.

Например, иммунокомпетентные гормонпродуцирующие клетки могут служить мишенью для таргетной терапии при применении геропротекторного пептида вилона, что позволяет расширить показания для его применения в геронтологии и иммунологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1) В ряде неэндокринных клеток иммунной системы и желудочно-кишечного тракта впервые выявлен синтез различных гормонов и других биологически активных веществ, участвующих в регуляции гомеостаза;

2) Выявлена линейная положительная корреляция между экспрессией гормонов в иммунных клетках тимуса человека и способностью этих клеток к пролиферации. В иммунных клетках тимуса, находящихся на различных этапах дифференцировки, экспрессируются серотонин, мелатонин, (3-эндорфин и соматостатин;

3) В модели ускоренного старения, индуцированного радиацией, синтез гормонов в тучных и энтерохромафинных клетках снижается, что может играть важную роль в нарушении гомеостаза при старении организма;

4) Вилон стимулирует гормональную активность неэндокринных клеток тимуса и кишечника в модели радиационного старения;

5) Возрастная дисфункция неэндокринных клеток может быть связана с нарушением стероидогенеза, так как установлено, что при ингибировании функции надпочечников признаки индуцированного радиацией старения тимуса нивелируются;

6) В иммунных клетках, составляющих микроокружение опухоли, а также непосредственно в раковых клетках верифицирована экспрессия серотонина, что может быть связано с возможностью регуляции роста новообразований при воздействии на неэндокринные гормонпродуцирующие клетки.

7) Возможность синтеза гормонов и биогенных аминов неэндокринными клетками играет важную роль в механизме поддержания гомеостаза при естественном и ускоренном старении. Кроме того, такие клетки могут являться мишенью для действия геропротекторных веществ, например, вилона.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на V научно-практической геронтологической

11 конференции с международным участием «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2009); XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010); VII международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2010); «Геронтологичесие чтения - 2010» (Белгород, 2010); XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2010); Международной научно-практической конференции «Ускоренное старение: механизмы, диагностика, профилактика» (Киев, 2012

Реализация результатов исследования

Материал диссертации отражен в главах в книге «Введение в молекулярную диагностику» (М., Медицина, 2010), рекомендованной экспертным советом ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы вузовского и последипломного медицинского образования. Результаты работы используются в научной, педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 5 -статей в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ, 2 статьи в других изданиях, 2 главы в руководстве и 8 тезисов докладов.

Связь с научно-исследовательской работой института Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Абдулрагимов, Руслан Исраилович

выводы

1. Проведенные исследования позволили верифицировать экспрессию ряда пептидных гормонов и биогенных аминов в неэндокринных клетках, связанных с иммунной функцией - эпителиальных клетках тимуса, предшественниках Т-лимфоцитов, тучных клетках, эозинофильных лейкоцитах, энтерохромафинных клетках кишечника.

2. В эпителиальных клетках тимуса верифицирована экспрессия серотонина и соматостатина. В предшественниках Т-лимфоцитов выявлены серотонин и мелатонин, в незрелых кортикальных тимоцитах - серотонин, в зрелых медуллярных клетках - серотонин и (З-эндорфин. Установлена линейная зависимость между экспрессией гормонов в эпителиальных клетках тимуса, пролиферативной активностью тимоцитов.

3. При радиационном старении гормонпродуцирующая способность тучных клеток кишечника и тимуса и энтерохромафинных клеток кишечника снижается.

4. Вилон активирует синтез биогенных аминов в энтерохромаффинных и тучных клетках тимуса и кишечника, усиливает пролиферативную активность тимоцитов и повышает пролиферативный потенциал стволовых клеток в кишечнике.

5. Признаки радиационного старения тимуса нивелируются при ингибировании стероидогенеза мелатонином. Вероятно, возрастная дисфункция неэндокринных клеток тимуса определяется не только их инволюцией, но и опосредованным влиянием гормонов коры надпочечников.

6. В асцитной карциноме Эрлиха у старых мышей среди микроокружения опухолевых клеток идентифицированы тучные и эозинофильные клетки с выраженной экспрессией серотонина. Эти клетки дифференцируются в зонах спонтанной и индуцированной гипоксии и могут влиять на рост новообразований.

7. Экспрессия гормонов в резидентных иммунокомпетентных клетках различных органов играет важную роль в механизмах старения и является молекулярной мишенью геропротекторного действия пептида вилона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установлено, что геропротекторный пептид вилон и мелатонин нивелируют признаки ускоренного старения иммунной системы и желудочно-кишечного тракта, индуцированного гамма-облучением, что позволяет рекомендовать эти биологически активные вещества для дальнейшего изучения в качестве геро- и радиопротекторных средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абдулрагимов, Руслан Исраилович, 2013 год

1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюл. экспер. биол.- 2001.- Т. 131, № 1.- С. 22-32.

2. Васин М.В. Профилактика и лечение радиационных поражении организма // Радиационная медицина. Т.1. - Теоретические основы радиационной медицины. - Гл. 11. - М.: Изд. AT, 2004. - С. 678-787.

3. Иванов A.A., Клемпарская H.H., Шальнова Г.А., и др. Противолучевые эффекты иммуноглобулинов.- М.:Энергоатомиздат, 1990.- 176 с.

4. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб: Деан, 2005. - 142 с.

5. Кветной И.М., Балмасова И.П. К вопросу о гуморальной регуляции в иммунной системе // Вопросы адаптации, компенсации, реабилитации при патологических процессах. Куйбышев, 1982. - С. 112.

6. Кветной И.М., Балмасова И.П., Смородинов А.П. Эндокринная функция апудоцитов иммунокомпетентных органов при некоторых формах иммунного ответа // Бюлл. экспер. биол. 1983. - № 9. - С. 78-79.

7. Кветной И.М., Ингель И.Э. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза // Бюлл. эксп. биол. мед.- 2000.- Т. 130, № 11.- С. 483-487.

8. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза // Бюлл. эксп. биол. мед. -1999.- Т. 127, N 4,- С. 364370.

9. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Кветная Т.В. Внеэпифизарные источники синтеза мелатонина // APUD-система (общепатологические и онкорадиологические аспекты), Ч. 2.- Обнинск, 1993.-С. 38-48.

10. Ю.Кветной И.М., Южаков B.B. Апудоциты и тучные клетки желудочно-кишечного тракта: иммуногистохимическая и ультраструктурная идентификация // Арх. пат.-1987. -Т.49, N 7. С.77-80

11. П.Кветной И.М., Ярилин A.A., Полякова В.О., Князькин И.В. Нейроиммуноэндокринология тимуса. СПб.: Деан, 2005. - 157с.

12. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. -СПб.: Наука, 2002. 202 с.

13. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988.-251 с.

14. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины // Успехи соврем, биологии. - 1983. -Т. 96. - вып. 3.-С. 339-352.

15. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2006. - 384 с.

16. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Линькова Н.С., Каган О.Ф., Левдик Н.В. Факторы транскрипции как маркеры диагностики прогноза опухолевых заболеваний // Молекулярная медицина. 2011. - № 4.-С. 19-23.

17. П.Полякова В.О. Экспрессия серотонина и эндотелина-1 в тимусе человека при старении // Успехи геронтол. 2007. - Т.20, № 1. - С. 47-51.

18. Полякова В.О., Кветной И.М. Тимус и старение (Нейроиммуноэндокринные механизмы). СПб.: Система, 2004. - 104 с.

19. Полякова В.О., Кветной И.М., Хавинсон В.Х., Марьянович А.Т., Коновалов С.С. Тимус и старение // Успехи геронтологии. 2001. - вып. 8. -С. 50-57.

20. Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Яковлев Г.М., Новиков B.C. Коррекция радиационных иммунодефицитов.- Спб.: Наука, 1992. -32с.

21. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения. СПб.: Наука. - 2009. -50 с.

22. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидная регуляция старения: 35-летний опыт исследований // Бюллетень экспериментальной биологии имедицины. 2009. - Т. 148, № 7. - С. 108-113.

23. Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции // Успехи современной биологии. 1992. - Т. 112, вып. 4.-С. 554-570.

24. Хавинсон В.Х., Коновалов С.С. Избранные лекции по геронтологии. -СПб, 2008. 896 с.

25. Хавинсон В.Х, Линькова Н.С. Морфофункциональные и молекулярные основы старения эпифиза // Физиология человека. — 2012. — Т. 38, № 1.-С. 119-127

26. Хавинсон В.Х, Линькова Н.С, Кветной И.М, Кветная Т.В, Полякова В.О, Корф X. Молекулярно-клеточные механизмы пептидной регуляции синтеза мелатонина в культуре пинелоцитов // Бюлл. эксп. биол. мед. -2012. Т. 153, №2. - С. 223-226.

27. Шапот B.C., Шелепов В.П. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме // Арх. патол. 1983. Т. 45, № 8.С. 3-12.

28. Южаков В.В, Кветной И.М, Яковлева Н.Д. APUD концепция и диффузная нейроэндокринная система // Диффузная нейроэндокриннаясистема: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты.- Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та.- 1996.- С. 3-50.

29. Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Фомина Н.К., Кузнецова М.Н. Кинетика роста и функциональная морфология саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения // Вопросы онкологии. 2001. -Т. 47, №3.-С. 328-334.

30. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. 1999. - 348 с.

31. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология.- 1996.- № 1.- С. 4-10.

32. Andriichuk T.R., Raksha N.H., Tsudzevych В.О. et al. Participation of proteolytic enzymes in radiation-induced apoptosis of rat thymocytes // Ukr. Biokhim. Zh. 2009. - Vol. 81, N 3. - P. 102-107.

33. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. 2010. - Vol. 11:. - P. 139-149.

34. Aw D., Silva A.B., Palmer D.B. The effect of age on the phenotype and function of developing thymocytes // J. Сотр. Pathol. 2010. - Suppl. 1. -P. S45-59.

35. Aw D., Silva A.B., Palmer D.B.Is thymocyte development functional in the aged? // Aging (Albany N.Y.). 2009. Vol. 17, N 1-2. - P. 146-153.

36. Baldwin G.S. The role of gastrin and cholecystokinin in normal and neoplastic gastrointestinal growth // J. Gastroenterol. Hepatol.- 1995.- Vol. 10, N2.-P. 215-232.

37. Berczi I., Chow D.A., Baral E., Nagy E. Neuroimmunoregulation and cancer (review) // Int. J. Oncol. -1998.- Vol. 13, N 5.- P. 1049-1060.

38. Berczi I., Chow D.A., Baral E., Nagy E. Neuroimmunoregulation and cancer (review) // Int. J. Oncol. -1998.- Vol. 13, N 5.- P. 1049-1060.

39. Bosco N., Swee L.K., Benard A. et al. Auto-reconstitution of the T-cell compartment by radioresistant hematopoietic cells following lethal irradiation and bone marrow transplantation // Exp. Hematol. 2010. - Vol. 38, N 3. - P. 222-232.

40. Browder T., Butterfield C.E., Kraling B.M., Shi B., Marshall B., O'Reilly M.S., Folkman J. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer // Cancer Res.- 2000.-Vol. 60, N 7.-P. 1878-1886.

41. Bubenik G.A., Brown G.M., Uhlir I., Grota L.J. Immunohistological localization of N-acetylindolealkylamines in pineal gland, retina and cerebellum // Brain Res.- 1974.- Vol. 81.- P. 233-242.

42. Burris T.P., Kanyicska B., Freeman M.E. Inhibition of prolactin secretion by endothelin-3 is pertussis toxin sensitive // Eur.J.Pharmacol.- 1991.- Vol. 198.-P. 223-225.

43. Campisi J., Sedivy J. How does proliferative homeostasis change with age? What causes it and how does it contribute to aging? // J. Gerontol A. Biol. A. Sci Med Sci. 2009. - Vol. 64, N 2. - P. 164-166.

44. Cardinali D.P., Rosner J.M. Retinal localization of the hydroxyindole O -methyltransferase (HIOMT) in the rat // Endocrinology.- 1971.- Vol. 89, N 1.- P. 301-303.

45. Chen D., Milacic V., Chen M.S., Wan S.B., Lam W.H., Huo C., Landis-Piwowar K.R., Cui Q.C., Wali A., Chan T.H., Dou Q.P. Tea polyphenols, their biological effects and potential molecular targets // Histol. Histopatol. 2008. -T. 23, N4.-P. 487-496.

46. Chun M.H., Brecha N., Waissle H. Light- and electron-microscopic studies of the somatostatin-immunoreactive plexus in the cat retina // Cell Tissue Res.-1992.-Vol. 267,-P. 57-66.

47. Cornish S.M., Chilibeck P.D. Alpha-linolenic acid supplementation and resistance training in older adults // Appl. Physiol. Nutr. Metlab. 2009. - Vol. 34, N 1. - P. 49-51.

48. Costa A., Poma A., Navarra P., Forsling M.L., Grossman A. Gaseous transmitters as new agents in neuroendocrine regulation // J. Endocrinol.- 1996.-Vol. 149, N 2.-P 199-207.

49. DeBusk L.M., Massion P.P., Lin P.C. IkappaB kinase-alpha regulates endothelial cell motility and tumor angiogenesis // Cancer Res. 2008. - Vol. 68, N24.-P. 10223-10228.

50. Denekamp J. Review article: angiogenesis, neovascular proliferation and vascular pathophysiology as targets for cancer therapy // Br. J. Radiol.- 1993.-Vol. 66, N783.-P. 181-196.

51. Diaz-Flores L., Gutierrez R., Varela H. Angiogenesis: an update // Histol. Histopathol.- 1994,- Vol. 9, N 4,- P. 807-843.

52. Duszczyszyn D.A., Williams J.L., Mason H., Lipiere Y., Antel J., Haegert D.G. Thymic involution and proliferative T-cell responses in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2010. - Vol. 15, N 1-2. - P. 73-80.

53. Fidler I.J., Wilmanns C., Staroselsky A., Radinsky R., Dong Z., Fan D. Modulation of tumor cell response to chemotherapy by the organ environment // Cancer Metastasis Rev.- 1994,- Vol. 13, N 2.-P. 209-222.

54. Finocchiaro L.M.E., Nahmod V.E., Launay J.M. Melatonin biosynthesis and metabolism in peripheral blood mononuclear leucocytes // Biochem.J. 1991.-Vol. 280.-P. 727-731.

55. Gaur V.P., Yamaguchi K., Turner J.E. Somatostatin in rat retina: localization by in situ hybridization histochemistry and immunocytochemistry // Tohoku J. Exp. Med.- 1990.- Vol. 162.- P. 121-126.

56. Gillespie M.N., Owasoyo J.O., McMurty I.F., O Brien R.F. Sustained coronary vasoconstriction provoked by a peptidergic substance released from endothelial cells in culture // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1986.- Vol. 236.- P. 339343.

57. Gordon J.R., Burd P.R., Galli S.J. Mast cells as a source of multifunctional cytokines // Immunol. Today.- I990.-Vol.l 1, N12. P. 458-464.

58. Hall E.J., Giaccia A.J. Acute effects of total-body irradiation // Radiobiology for the radiobiologist, 6th ed., Lippincott Co. Philadelphia-Tokyo. 2006. - P. 117-128.

59. Hall E.J., Giaccia A.J. Clinical response of normal tissues // Radiobiology for the radiobiologist, 6th ed., Lippincott Co. Philadelphia-Tokyo. 2006. - P. 327348.

60. Härtung H.P., Wolters K., Toyka K.V. Substance P: binding properties and studies on cellular responses in guinea pig macrophages // J. Immunol.- 1986.-Vol. 136, N 10.-P. 3856-3863.

61. Hersh E.M., Stopeck A.T. Advances in the biological therapy and gene therapy of malignant disease // Clin. Cancer Res.- 1997.- Vol. 3, N 12, Pt 2.- P 2623-2629.

62. Hickey K.A., Rubanyi G., Paul R.G., Highsmith R.F. Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by endothelial cells in culture // Am. J. Physiol.- 1985.- Vol. 248.- P. C550-C556.

63. Holash J., Wiegand S.J., Yancopoulos G.D. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF // Oncogene.- 1999.- Vol 18, N 38.- P 5356-5362.

64. Kaledin V.I., Llnitskaya S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Smagin D.A., Kudryavtseva N.N. Limiting effect of diazepam on Lewis Lung carcinoma metastasis in anxious male mice // Exp Oncol. 2009. - Vol. 31, N 1. - P. 6264.

65. Khavinson V. Kh. Peptides and aging // Neuroendocrinology Lett. 2002. -Vol. 23. - Suppl. 3. - Special Issue. - 144 p.

66. Khavinson V. Kh., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol. 22. - P. 251-254.

67. Khavinson V. Kh., Polyakova V. O., Linkova N. S., Dudkov A. V., Kvetnoy I. M. Peptides Regulate Cortical Thymocytes Differentiation, Proliferation, and Apoptosis// Journal of Amino Acids. 2011. - Vol. 2011. P. 1-(doi:10.4061/2011/517137).

68. Khavinson V.Kh., Fedoreeva L.I., Vanyushin B.F. Short Peptides Modulate the Effect of Endonucleases of Wheat Seedling. // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2011. - Vol. 437. - P. 64-67.

69. Khavinson V.Kh., Izmaylov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V. Effect of Epitalon on the lifespan increase in Drosophila malanogaster // Mech. Aging. Dev. 2000. - Vol. 120.-P. 141-149.

70. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Trofimov A.V., Polyakova V.O., Sevostyanova N.N., Kvetnoy I.M. Morphofunctional Fundamentals for Peptide Regulation of Aging. // Biology Bulletin Reviews. 2011. - Vol. 1, № 4. - P. 389-393.

71. Kim J.K., Lee C.J. Effect of exogenous melatonin on the ovarian follicles in y-irradiated mouse // Mutation Res.- 2000.- Vol. 449,- P. 33-39.

72. Kitamura K., Yukawa T., Morita S., Ichiki Y., Eto T., Tanaka Y. Distribution and molecular form of immunoreactive big endothelin-1 in porcine tissue // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1990.- Vol. 170.- P. 497-503.

73. Kokubo K., Igawa S., Fukuda A., Shinbo T., Hirose M., Masuda N., Kobayashi H. The role of nitric oxide in reducing deformability of Lewis lung tumor cell stimulated by inflammatory cytokines // Nitric Oxide. 2008. - Vol. 19, N4.-P. 312-319.

74. Kumar R., Fidler I J. Angiogenic molecules and cancer metastasis // In Vivo.- 1998,- Vol 12, N 1.- P 27-34.

75. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin: location and role within diffuse neuroendocrine messengers in secretory system // Histoch. J. 1999. - Vol. 31. -P. 1-12.

76. Kvetnoy I.M, Reiter R.J, Khavinson V.Kh. Claude Bernard was right: hormones may be produced by "non-endocrine" cells. Neuro Endocrinol Lett. 21(3): 173-174. 2000.

77. Kvetnoy I.M, Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: non-traditional localization and possible significance for oncology // Adv. in Pineal Res.: 7 (Eds. J.Maestroni, A.Conti, R.Reiter). John Libbey & Comp.- London, 1994.- P. 199-212.

78. Lauria de Cidre L, Sacerdote de Lustig E. Mast cell kinetics during tumor growth // Tumour Biology.- 1990.- Vol.11, N 4,- P. 196-201.

79. Leigh B.R, Khan W, Hancock S.L, Knox S.J. Stem cell factor enhances the survival of murine intestinal stem cells after photon irradiation // Radiat. Res.-1995.-Vol. 142, N.l. P.12-15.

80. Lin'kova N.S, Polyakova V.O. and Kvetnoy I. M. // Role of Dendritic Cells in the Formation of Subpopulation of Cytotoxic T-Lymphocytes in the thymus during Its Aging // Bui. Exp. Biol. Med. -2011. Vol.151 , N.4. - P. 457-459.

81. Lin'kova N.S, Polyakova V.O, Kvetnoy I. M, Trofimov A.V, Sevostianova N.N. // Specific Featurea in the Pineal Gland -Thymus Relationships during Aging// Advances in Gerontology. -2011. Vol. 1 , N.4. -P. 295-298.

82. Lin'kova N.S, Polyakova V.O, Trofimov A.V, Kvetnoy I.M, Khavinson V.Kh. Peptidergic Regulation of Thymocyte Differentiation, Proliferation, and

83. Apoptosis during Aging of the Thymus. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011. - Vol. 151, № 2. - P. 239-242.

84. Lustgarten J. Cancer, aging and immunotherapy: lessons learned from animal models // Cancer Immunol Immunol Immunother. 2009. - Vol. 24. - P. 12621269.

85. Masaki T. Endothelins: homeostatic and compensatory actions in the circulatory and endocrine systems // Endocrine Rev.- 1993.- Vol. 14, N 3.- P. 256-268.

86. Moller A., Grabbe J., Czarnetzki B.M. Mast cells and their mediators in immediate and delayed immune reactions // Skin Pharmacol.- 1991.- Vol. 4,Suppl l.-P. 56-63.

87. Nabeshima Y. Discovery of alpha-Klotho unveiled new insights into calcium and phosphate homeostasis // Proc Jpn Acad Ser Phys Biol Sci. 2009. -Vol. 85, N3.-P. 125-141.

88. Nagle C.A., Cardinali D.P., Rosner J.M. Light regulation of rat retinal hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT) activity // Endocrinology.- 1972.-Vol. 91.- P. 423-426.

89. Novichenko N.L., Mamchur A.A., Lisniak I.O., Gamaliya M.F. Study of photodynamic efficiency of the hematoporphyrin conjugated with antibody to VEGF in mouse Lewis carcinoma // Exp Oncol. 2008. - Vol. 30, N4. - P. 315318.

90. Orel V.E., Dzyatkovskaya N.N., Romanov A.V., Kozarenko T.M. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors // Exp Oncol. 2007. -Vol. 29, N2.-P. 156-158.

91. Ottaviani E., Franchini A., Cossarizza A., Franceschi C. ACTH-like molecules in lymphocytes. A study in different vertebrate classes // Neuropeptides.- 1992,- Vol. 23.- P. 215-219.

92. Pearse A.G.E. The diffuse neuroendocrine system: peptides, amines, placodes and the APUD theory // Progr. Brain Res.-1986.- Vol. 68.- P. 25-31.

93. Pecaut M.J., Gridley D.S. The impact of mouse strain on iron ion radioimmune response of leukocyte populations // Int. J. Radiat. Biol. 2010. - Vol. 86, N5. - P. 409-419.

94. Piekielko-Witkowska A., Nauman A. Alternative splicing and its role in pathologies of the endocrine system // Endokrynol Pol. 2011. Vol. 62, N 2. -P. 160-170.

95. Pinti M., Nasi M., Lugli E. et al. T cell homeostasis in centenarians: from the thymus to the periphery // Curr. Pharm. Des. 2010. - Vol. 16, N 6. - P. 597603.

96. Polak J.M., Bloom S.R. The diffuse neuroendocrine system. Studies of this newly discovered controlling system in health and disease. J. Histochem. Cytochem.- 1979.- Vol. 27.- P. 1398-1400.

97. Pollak M.N, Schally A.V. Mechanisms of antineoplastic action of somatostatin analogs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1998.- Vol. 217, N 2.- P. 143-152.

98. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in normall and pathological states // Physiol. Gen. Biol. Rev. 1994. -Vol. 8, N4.-P. 1-44.

99. Redmond H.P., Schuchter L., Bartlett D., Kelly C.J., Shou J., Leon P., Daly J.M. Anti-neoplastic effects of interleukin-4 // J. Surg. Res.- 1992.- Vol.52, N4.-P. 406-411.

100. Reiter R.J., Coto-Montes A., Boga J.A., Fuentes-Broto L., Rosales-Corral S., Tan D.X. Melatonin: new applications in clinical and veterinary medicine, plant physiology and industry // NeuroEndocrinol Lett. 2011 / - Vol. 32, N 5. -P. 575-587.

101. Reiter R.J., Richardson B.A., Matthews S.A., Lane S.J., Ferguson B.N. Rhythms in immunoreactive melatonin in the retina and Harderian gland of rats: persistence after pinealectomy // Life Sci.- 1983.- Vol. 32.- P. 1229-1236.

102. Reiter R.J., Tan D.X., Fuentes-Broto L. Melatonin: a multitasking molecule//Prog. Brain Res.-2010.-Vol. 181. P. 127-151.

103. Ruby C.E., Weinberg A.D. The effect of aging on 0X40 agonist-mediated cancer immunotherapy // Cancer Immunol Immunother. 2009. -Volo. 14.-P. 905-909.

104. Sabharwal P., Varma S., Malarkey W.B. Human thymocytes secrete luteinizing hormone: an autocrine regulator of T-cell proliferation // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1992.- Vol. 187, N 2.- P. 1187-1192.

105. Sagar S.M., Marshall P.E. Somatostatin-like immunoreactive material in associational ganglion cells of human retina // Neuroscience.- 1988.- Vol. 27.- P. 507-516.

106. Schaue D., McBride W.H. Links between innate immunity and normal tissue radiobiology. Review // Radiat. Res. 2010. - Vol. 174, N 3. - P. 406-417.

107. Shilo K., Mani H., Deshpande C., Ozbudak I.H., Travis W.D., Galvin J.R., Franks T.J. Diffuse thymic fibrosis: histologic pattern of injury or distinct entity?//Am. J. Surg Pathol.-2010.-Vol. 34, N 2.-P. 211-215.

108. Simonson M.S. Endothelins: multifunctional renal peptides // Physiol. Rev.- 1993,- Vol. 73, N2.-P. 375-411.

109. Spira A.W., Shimizu Y., Rorstad O.P. Localization, chromatographic characterization, and development of somatostatin-like immunoreactivity in the guinea pig retina // J. Neurosci.- 1984.- Vol. 4,- P. 3069-3079.

110. Spoden G.A., Morandell D., Ehehalt D., Fiedler M., Jansen-Dürr P., Hermann M., Zwerschke W. The SUMO-E3 ligase PIAS3 targets pyruvate kinase M2 //J. Cell Biochem. 2009. - Vol. 23. - P. 431-438.

111. Stojilkovic S.S., Merilli F., Iida T., Krsmanovic L.Z., Catt K.J. Endothelin stimulation of cytosolic calcium and gonadotropin secretion in anterior pituitary cells // Science.- 1990.- Vol. 248.- P. 1663-1666.

112. Tanaka M., Saijo Y., Sato G., Suzuki T., Tazawa R., Satoh K., Nukiwa T. Induction of antitumor immunity by combined immunogene therapy using IL-2 and IL-12 in low antigenic Lewis lung carcinoma // Cancer Gene Ther. 2000. - Vol. 11.-P. 1481-1490.

113. Vivien-Roels B., Pevet P., Dubois M.P., Arendt J., Brown G.M. Immunohistochemical evidence for the presence of melatonin in the pinealgland, the retina and the Harderian gland // Cell Tissue Res.- 1981.- Vol. 217.-P. 105-115.

114. Wagner O.F., Nowotny P., Vierhapper H., Waldhausl W. Plasma concentrations of endothelin in man: arterio-venous differences and release during venous stasis // Eur. J. Clin. Invest.- 1990.- Vol. 20.- P. 502-505.

115. Wang R.F. Human tumor antigens: implications for cancer vaccine development // J. Mol. Med.- 1999.- Vol. 77, N 9.- P 640-655.

116. Wang R.F. Human tumor antigens: implications for cancer vaccine development // J. Mol. Med.- 1999.- Vol. 77, N 9.- P 640-655.

117. White C.A., Chalupa L.M., Johnson D., Brecha N.C. Somatostatin-immunoreactive cells in the adult cat retina // J. Comp. Neurol.- 1990.- Vol. 293.-P. 134-150.

118. Yamamoto T., Morita S., Go R. et al. Clonally expanding thymocytes having lineage capability in gamma-ray-induced mouse atrophic thymus // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. - Vol. 77, N 1. - P. 235-243.

119. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tombe Y., Kobayashi M., Mitsui Y., Yazaki Y., Goto K., Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature (Lond).- 1988,- Vol. 332.-P. 411-415.

120. Young M.R., Young M.E., Wright M.A. Stimulation of immune-suppressive bone marrow cells by colony-stimulating factors // Exp. Hematol.-1990.-V. 18, N7,-P. 806-811.

121. Yu H.S., Pang S.F., Tang P.L. Increases in the level of retinal melatonin and persistence of the rhythm in rats after pinealectomy // J. Endocrinol.- 1981.-Vol. 91.- P. 477-481.

122. Zhang B., Wang J., Gao J., Guo Y., Chen X., Wang B., Gao J., Rao Z., Chen Z. Alternatively activated RAW264.7 macrophages enhance tumor lymphangiogenesis in mouse lung adenocarcinoma // J. Cell Biochem. 2009. -Vol. 24.-P. 189-194.