Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор медицинских наук Куцев, Сергей Иванович

• Куцев, Сергей Иванович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Куцев, Сергей Иванович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-генетическая характеристика хронического миелолейкоза.

1.2. Генетическая диагностика хронического миелолейкоза.

1.2.1 Цитогенетическая диагностика хронического миелолейкоза.

1.2.2. Молекулярно-генетическая диагностика хронического миелолейкоза.

1.3. Генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ.

1.3.1.Молекулярно-биологические основы терапии хронического миелолейкоза иматинибом и другими ингибиторами тирозинкиназ.

1.3.2 Цитогенетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза.

2.3.3. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза.

1.4. Генетический мониторинг резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных ХМЛ.

1.4.1. Исследования амплификации гена BCR-ABL.

1.4.2. Исследование мутаций гена BCR-ABL.

1.4.3. Фармакокинетический мониторинг терапии ХМЛ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы. Характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Стандартное цитогенетическое исследование клеток костного мозга.

2.2.2. Флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (FISH).

2.2.3. Количественная оценка экспрессии химерного онкогена BCR-ABL.

2.2.4. Определение первичной последовательности гена BCR-ABL.

2.2.5. Измерение концентрации иматиниба в плазме крови и межклеточной жидкости костного мозга.

2.2.6. Статистическая обработка данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА.

3.1. Цитогенетическая диагностика хронического миелолейкоза.

3.2. Цитогенетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза

3.3. Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-позитивных и

Ph- негативных клетках костного мозга.

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ

ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА.

ГЛАВА 5. МУТАЦИОННЫЙ МОНИТОРИНГ ТЕРАПИИ

ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА.

ГЛАВА 6. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ТЕРАПИИ

ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелолейкоза»

Актуальность исследования.

Хронический миелоидный лейкоз (XMJI) - клональное миелопролиферативное заболевание, составляющее около 20% вновь диагностированных случаев лейкозов у взрослых. Ежегодная заболеваемость XMJI - не более 1-2 случаев на 100 ООО взрослого населения (Faderl S., Talpaz М., Estrov Z., Kantarjian H.M., 1999; Sawyers C.L. , 1999). XMJI развивается в результате появления в стволовой кроветворной клетке реципрокной транслокации t(9;22)(q34;qll.2). Образующуюся при этом дериватную хромосому der(22)t(9;22) с укороченным длинным плечом называют филадельфийской (Ph-хромосома) по названию города, в котором она была впервые описана. В результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34;qll.2) происходит слияние гена ABL (Abelson gene), расположенного на длинном плече хромосомы 9, с геном BCR (the breakpoint cluster region gene), расположенном на длинном плече хромосомы 22, с образованием слитного гена BCR-ABL. Белок BCR-ABL является тирозинкиназой с повышенной активностью и играет ключевую роль в патогенезе XMJI (Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D., 1990; Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J. et al., 1990). Механизмы, контролирующие в норме активность ABL тирозинкиназы, не способны регулировать активность химерной BCR-ABL тирозинкиназы, что приводит к злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки. Активность BCR-ABL тирозинкиназы обусловливает увеличение пролиферативной активности клеток и ингибирование апоптоза, уменьшает зависимость кроветворных клеток от цитокинов и снижает клеточную адгезию (Gotoh A., Miyazawa К., Ohyashiki К. et al., 1995; Cheng К., Kurzrock R., Qiu X. et al., 2002). При установлении диагноза XMJI 90100% клеток костного мозга характеризуются наличием Ph-хромосомы, выявляемой цитогенетическим или FISH методами.

Исследования патогенеза XMJ1 на молекулярном уровне подготовили почву для развития таргетной (целенаправленной) терапии этого заболевания, в основе которой лежат специфические ингибиторы BCR-ABL тирозинкиназы. Создание первого из них - иматиниба (STI571) стало революционным прорывом в области целенаправленной противоопухолевой терапии (Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., 2001; Туркина А.Г., 2001; Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др., 2002). Впервые концепция тотального неспецифического уничтожения активно пролиферирующих клеток с помощью цитостатических препаратов заменена парадигмой целенаправленной элиминации опухолевых клеток, имеющих идентичную клональную природу.

Иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL тирозинкиназу, встраиваясь в АТФ-связывающий карман киназного домена белка BCR-ABL и удерживая его таким образом в неактивном состоянии (Schindler Т. , Bornmann W., Pellicena P. et al., 2000). Преклинические исследования показали, что иматиниб эффективно ингибирует не только BCR-ABL тирозинкиназу, но и тирозинкиназы c-Kit , (3 рецепторы тромбоцитарного фактора роста (Joensuu Н., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala М. et al., 2001; Heinrich M.C., Blanke C.D., Druker B.J., Corless C.L., 2002).

Клинические испытания иматиниба показали необыкновенно высокую эффективность этого препарата в терапии XMJI (Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др., 2003; Туркина А.Г., Виноградова О.Ю., Хорошко Н.Д., Воробьев А.И., 2008). Так в исследовании IRIS к пяти годам терапии иматинибом полный гематологический ответ на терапию иматинибом достигли 98% больных XMJI, большой цитогенетический ответ - 92%, полный цитогенетический ответ - 87%; 5-летняя выживаемость без прогрессии заболевания составила 93% (Druker B.J., Guilhot F., O'Brien S.G. et al., 2006).

Несмотря на столь впечатляющие результаты, существует проблема резистентности к терапии иматинибом. Понятие резистентности к иматинибу включает по меньшей мере две дефиниции. Первичная резистентность (или рефрактерность) - это отсутствие или недостаточный ответ на лечение: отсутствие гематологического ответа после 3 месяцев терапии, малого цитогенетического ответа (Ph-хромосома определяется в 35 - 65% клеток костного мозга) после 6 месяцев терапии, большого цитогенетического ответа (Ph-хромосома определяется менее, чем в 35% клеток костного мозга) после 12 месяцев терапии. Вторичная, или приобретенная, резистентность определяется как потеря гематологического, цитогенетического или молекулярного ответов или прогрессирование заболевания до фазы акселерации или бластного криза (Baccarani М., Saglio G., Goldman J. et al., 2006).

В основе развития резистентности к терапии ХМЛ иматинибом могут лежать несколько механизмов, включая мутации гена BCR-ABL, амплификацию гена BCR-ABL, активацию BCR-ABL независимых путей, например, членов семейства Src киназ, избыточное связывание иматиниба с сывороточным а-1 кислым гликопротеином, дисбаланс между клеточными белками-переносчиками препарата (Kantarjian Н., Talpaz М., Giles F. et al., 2006). Одним из основных механизмов резистентности и, одновременно, прогрессии XMJI является "клональная эволюция" - появление дополнительных хромосомных аберраций (ДХА) в Ph-позитивных лейкозных клетках.

Успех терапии ингибиторами тирозинкиназ во многом зависит от внедрения эффективной системы мониторинга результатов лечения, позволяющей своевременно изменять тактику терапии ХМЛ в каждом конкретном случае. В связи с относительной новизной клинического примеиения ингибиторов тирозинкиназ многие аспекты мониторинга терапии этими препаратами далеки от своего окончательного разрешения. Поэтому развитие системы мониторинга эффективности терапии ХМЛ препаратами ингибиторов тирозинкиназ с помощью генетических технологий для последующей оптимизации терапевтической тактики ведения пациентов с XMJT представляется весьма актуальным. К настоящему времени противоречивы данные о прогностическом значении дополнительных хромосомных аномалий, выявляемых при диагностическом цитогенетическом исследовании и в процессе цитогенетического мониторинга эффективности терапии, не вполне определено место молекулярно-генетического мониторинга, не ясна роль мутаций гена BCR-ABL в развитии рефрактерности к проводимой терапии, не оценена роль фармакокинетического мониторинга в терапии ХМЛ.

Цель исследования - оценить значимость цитогенетических, молекулярно-генетических и фармакокинетических исследований в оценке прогноза и мониторинге эффективности терапии ХМЛ.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность терапии иматинибом у пациентов с ХМЛ цитогенетическим и молекулярно-генетическим методами исследования.

2. Сопоставить информативность цитогенетического, молекулярно-цитогенетического и молекулярно-генетического методов в диагностике и мониторинге терапии ХМЛ.

3. Определить частоту выявления и дать цитогенетическую характеристику клонов лейкозных клеток с дополнительными хромосомными аномалиями, а также оценить их роль в прогнозе эффективности терапии ХМЛ.

4. Оценить эффективность молекулярно-генетического мониторинга в терапии ХМЛ.

5. Исследовать частоту и спектр мутаций гена BCR-ABL и определить значение клонов лейкозных клеток с мутациями гена BCR-ABL в развитии резистентности к терапии иматинибом.

6. Определить роль цитогенетических, молекулярно-генетических и фармакокинетичееких исследований для прогноза эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Новизна результатов исследования

В настоящем исследовании впервые:

- проведена комплексная оценка результатов цитогенетических, молекулярно-цитогенетических и молекулярно-генетических исследований на этапе диагностики и в процессе мониторинга эффективности терапии XMJT ингибиторами тирозинкиназ.

- показана необходимость проведения молекулярно-цитогенетических исследований у резистентных к терапии иматинибом пациентов с целью поиска дополнительных хромосомных аберраций в небольших клонах опухолевых клеток.

- выявлена частота и спектр мутаций химерного гена BCR-ABL, а также оценена их роль в развитии рефрактерности к иматинибу в когорте первично резистентных больных XMJI.

- установлено влияние перерывов в терапии иматинибом на развитие первичной и вторичной резистентности к иматинибу.

- выявлено значение измерения концентрации иматиниба в плазме крови для оптимизации терапии XMJT.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм диагностики и мониторинга терапии XMJT ингибиторами тирозинкиназ в зависимости от выявляемых цитогенетических, молекулярно-генетических и фармакокинетичееких факторов, позволяющий оптимизировать тактику терапии заболевания. Создана математическая модель прогнозирования цитогенетического ответа на основании анализа корреляционных взаимосвязей различных показателей генетического мониторинга терапии XMJ1. Разработаны рекомендации по использованию молекулярно-цитогенетического метода для выявления амплификации гена BCR-ABL в случаях резистентности к проводимой терапии. Предложено использование молекулярно-генетического мониторинга методом ПЦР в реальном времени терапии ХМЛ только после достижения полного цитогенетического ответа. Определена роль клонов опухолевых клеток с дополнительными хромосомными аберрациями и мутациями гена BCR-ABL в развитии первичной резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ. Показана роль фармакокинетических исследований в мониторинге терапии ХМЛ иматинибом.

Основные положения, выносимые на защиту:

- мониторинг терапии ХМЛ должен включать в себя комплекс цитогенетических, молекулярно-генетических и фармакокинетических исследований факторов резистентности при лечении ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ. результаты стандартного цитогенетического исследования коррелируют с результатами молекулярно-генетических исследований, однако наиболее целесообразно использовать молекулярно-генетический метод для мониторинга эффективности терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ после достижения полного цитогенетического ответа.

- к факторам, потенцирующим развитие первичной резистентности к ингибиторам тирозинкиназ, относятся: появление на фоне терапии иматинибом клонов опухолевых клеток с дополнительными хромосомными аберрациями в Ph-положительных клетках, амплификация гена BCR-ABL и мутации гена BCR-ABL.

Апробация работы

Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены на 2nd European Cytogenetics Conference (Vienna, 1999); I Съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2000); II и VI

Всероссийском симпозиуме "Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний" (Москва, 2001; 2009); I и IV Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002; 2005); IV международном научном симпозиуме "Developing Research for a Common Feature" (Ростов-на-Дону, 2006); Второй научной конференции "Актуальные проблемы генетики", посвященной 115-летию Н.И.Вавилова (Москва, 2003); II и IV научно-практической конференции Южного Федерального округа с международным участием "Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты" (Ростов-на-Дону, 2004, Кисловодск, 2006); IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004); Общероссийской открытой конференция "Вопросы организации диагностики и лечения больных, страдающих хроническим миелоидным лейкозом" (Москва, 2005); I, II и III Научно-практической конференции ЮФО "Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг" (Сочи, 2006; Ростов-на-Дону, 2007; Кисловодск, 2008); Научно-практической конференции "Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)" (Ростов-на-Дону, 2006); Всероссийской школе-семинаре "Актуальные проблемы цитогенетики" (Москва, 2007); XXXV и XXXVI Всероссийских гематологических декадниках "Новое в гематологии и клинической трансфузиологии" (Москва, 2008, 2009); Республиканской конференции "Актуальные вопросы гематологии" (Махачкала, 2008); XX International Congress of Genetics (Berlin, 2008); European Human Genetics Conference (Barcelona, 2008); II Сибирской конференции по гематологии "Баркагановские чтения" (Барнаул, 2009). Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара МГНЦ РАМН 9 сентября 2009 года.

Внедрение в практику здравоохранения

Полученные данные используются при чтении лекций и проведения семинаров на курсе медицинской генетики ФПК и ППС, кафедре гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС и кафедре внутренних болезней №2 ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава, кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО "Астраханская государственная медицинская академия Росздрава". Результаты работы внедрены в работу лаборатории медицинской генетики и отделения гематологии клиники ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава. Полученные результаты исследования легли в основу изданных 2 методических рекомендаций для врачей гематологов.

Личное участие диссертанта

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 34 научные работы, из них 8 - в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук. Издано 2 методических рекомендаций для врачей.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 220 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы описания методики и 4 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии (24 источника на русском и 195 на иностранном языках). Работа содержит 48 рисунков и 14 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Куцев, Сергей Иванович

ВЫВОДЫ

1. Цитогенетические и FISH исследования показали высокую эффективность терапии иматинибом в изученной когорте пациентов с ХМЛ: при медиане терапии 24 месяца 66,1% пациентов, получавших терапию иматинибом 6 и более месяцев, достигли большого ЦГО, 59,7% больных ХМЛ, находившихся на терапии иматинибом 12 и более месяцев, достигли полного ЦГО.

2. Эффективность стандартного цитогенетического исследования кариотипа костного мозга на этапе цитогенетической диагностики ХМЛ составила 91,9%. Дополнительные хромосомные аномалии, выявляемые в Ph-позитивных клетках костного мозга при диагностическом цитогенетическом исследовании, не влияют на вероятность достижения большого ЦГО, полного ЦГО и большого МО.

3. Дополнительные хромосомные аномалии, обнаруживаемые в Ph-позитивных клетках костного мозга на фоне терапии иматинибом, обладают статистически достоверным неблагоприятным прогностическим влиянием на достижение большого ЦГО, полного ЦГО и большого МО. Дополнительные хромосомные аномалии, обнаруживаемые в Ph-негативных клетках, не обладают аналогичным прогностическим значением

4. Наиболее частой дополнительной хромосомной аномалией в Ph-позитивных клетках является дополнительная Ph-хромосома. В случае отсутствия дополнительной Ph-хромосомы при стандартном цитогенетическом исследовании у пациентов с резистентностью к иматинибу необходимо проведение FISH исследований с ДНК зондом к слитному гену BCR-ABL для выявления малопроцентных клонов опухолевых клеток с дупликацией Ph-хромосомы.

5. Результаты молекулярно-генетических исследований методом ПЦР в режиме реального времени, выполняемых в процессе мониторинга терапии ХМЛ, достоверно коррелируют с результатами стандартных цитогенетических исследований. Проведение молекулярно-генетического мониторинга уровня экспрессии гена BCR-ABL наиболее оправдано у пациентов с полным ЦГО, когда Ph-хромосома не обнаруживается стандартным цитогенетическим методом.

6. Наибольшей информативностью обладает оценка минимальной остаточной болезни, определяемая как снижение десятичного логарифма экспрессии гена BCR-ABL относительно базового уровня экспрессии, рассчитанного для 30 впервые диагностированных пациентов с ХМЛ. Наличие данных об уровне экспрессии гена BCR-ABL до начала терапии иматинибом не является необходимым для оценки редукции опухолевого клона.

7. Мутации гена BCR-ABL, обусловливающие резистентность к проводимой терапии иматинибом, обнаружены в 25,0% случаев рефрактерности к проводимой терапии. Появление мутаций в гене BCR-ABL обладает неблагоприятным прогностическим влиянием на достижение большого ЦГО, полного ЦГО и большого МО.

8. Концентрация иматиниба в межклеточной жидкости костного мозга коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови - соотношение этих двух показателей в среднем 1,5:1.

9. Уровень концентрации иматиниба прямо коррелирует с вероятностью достижения большого МО и не коррелирует с вероятностью достижения большого и полного ЦГО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ предложен алгоритм мониторинга эффективности терапии в зависимости от выявляемых цитогенетических, молекулярно-генетических и фармакокинетических факторов.

2. Проведение молекулярно-генетического мониторинга терапии ХМЛ методом ПЦР в реальном времени целесообразно после достижения полного цитогенетического ответа.

3. Исследование рефрактерности к терапии ингибиторами тирозинкиназ должно включать молекулярно-цитогенетический анализ для выявления низкоуровневых клонов клеток с амплификацией гена BCR-ABL

4. Выявление клонов Ph-позитивных клеток с дополнительными хромосомными аномалиями и мутациями гена BCR-ABL является фактором неблагоприятным прогноза цитогенетического и молекулярного ответов на лечение и предполагает изменения тактики терапии ХМЛ.

5. Фармакокинетический мониторинг необходимо проводить у резистентных к иматинибу больных ХМЛ для оценки соблюдения пациентом режима приема препарата и коррекции дозы иматиниба при отсутствии большого молекулярного ответа.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Куцев, Сергей Иванович, 2009 год

1. Герасимова Л.П., Манакова Т.Е., Ахлынина Т.В. и др. Экспрессия онкогена BCR-ABL и р53-индуцированный апоптоз в суспензионных культурах гемопоэтических Ph+ клеток хронического миелолейкоза// Экспериментальная биотерапия. 2002. - Т.1, №4. - С. 29-38.

2. Домрачева ЕВ, Захарова А.Е., Асеева Е.А. Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе // Гематол. и трансфузиол. 2005. - Т. 50, №4. - С. 37-41.

3. Дьяченко Л.В., Захарова А.В., Асеева Е.А. и др. Молекулярно-цитогенетический мониторинг различных режимов терапии у больных хроническим миелолейкозом // Тер. Архив. 2004. - Т. 7, № 7. - С. 4144.

4. Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г. Перспективы фармакотерапии ХМЛ // Эффективная фармакотерапия. 2006. - № 1. - С. 38-42.

5. Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе // Гематол. и трансфузиол. 2007. - Т.52, № 2. - С. 13-17.

6. Круглов С.С., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. и др. Резистентность при терапии Гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации // Гематол. и трансфузиол. 2007. - №2. - С. 17-24

7. Ломана Е.Г., Огородникова Ю.С., Мартынкевич И.С. и др. Прогностические факторы эффективности терапии Гливеком больных хроническим миелолейкозом // Вестник гематологии. 2005. - Т. 1., №1. - С. 14-21.

8. Ломаиа Э.Г., Зарицкий А.Ю. Нилотиниб новый этап успеха в терапии хронического миелолейкоза // Онкогематология. - 2007. - № 4. - С. 6772.

9. Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., Иванова М.П. и др. Дополнительные хромосомные аберрации у больных хроническим миелолейкозом // Гематол. и трансфузиол. 2007. - Т. 52, №2. - С. 2835.

10. Мещеряков А.А. Гливек патогенетическая терапия злокачественных новообразований // Современная онкология. - 2002. - Т. 4, № 1. -С.123- 125.

11. П.Мисюрин А.В., Аксенова Е.В., Крутов А.А. и др. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза // Гематол. и трансфузиол. -2007. № 2. - С.35-40.

12. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

13. Семочкин С.В., Лория С.С., Курова Е.С. и др. Анализ качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии Гливеком // Современная онкология. 2002. - Т4, №2. - С.67-70.

14. Туркина А.Г. Ингибитор сигнальных путей STI571 (Signal Transductor Inhibitor) новое направление в лечении хронического миелолейкоза // Современная онкология. - 2001. - ТЗ, №2. - С.46- 48.

15. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др. Эффективность терапии Гливеком (иматиниб мезилат, STI 571) в поздней хронической стадии миелолейкоза (ХМЛ) при неэффективности терапии интерфероном-альфа. // Проблемы гематологии. 2002. - № 1. - С. 8889.

16. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (Гливеком) в хронической фазе хронического миелолейкоза // Тер. Архив. 2003. - Т. 75, № 8. - С. 6267.

17. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Цитогенетический и молекулярный ответ ранние маркеры эффективности терапии Гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // Фарматека. - 2004. - №18 (95). - С. 48-53.

18. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др.//Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом: пособие для врачей. Москва. - Тверь : ООО "Издательство "Триада", 2005.-78 с.

19. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др. Цитогенетический ответ маркер эффективности терапии ингибитором тирозинкиназы (гливеком) у больных хроническим миелолейкозом // Тер. Архив. -2005. - Т77, N7. - С. 42-47.

20. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом. Москва. - ТверыООО "Издательство "Триада", 2008. - 36 с.

21. Туркина А.Г., Виноградова О.Ю., Хорошко Н.Д., Воробьев А.И. Достижения в диагностике и лечении больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации (2004 2008 гг)// Бюллетень Сибирской медицины. - 2008. - Приложение 3. - С.76-80.

22. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз; успехи современного лечения и перспективы // Гематол. и трансфузиол. -2001,- Т46, №4. С. 3-8.

23. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Мисюрин А.В., Захарова А.В. Раннее выявление цитогенетического рецидива при динамическомисследовании уровня BCR-ABL транскрипта у больного хроническим миелолейкозом // Гематол. и трансфузиол. 2007. - №2. - С.50-51.

24. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Мисюрин А.В. и др. Мониторинг минимальной остаточной болезни у больных хроническим миелолейкозом: клиническое значение полимеразной цепной реакции в режиме реального времени // Тер. Архив. 2007. - № 4. - С. 49-53

25. Ahuja Н., Bar-Eli М., Advani S.H. et al. Alterations in the p53 gene and the clonal evolution of the blast crisis of chronic myelocytic leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - V.86, №17. - P. 6783-6787.

26. Azam M., Latek R.R., Daley G.Q. Mechanisms of autoinhibition and STI-571 imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL II Cell. 2003. - V. 112, №6. -P. 831-843.

27. Baccarani M., Saglio G., Goldman J. et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet // Blood. 2006. - V.108, №6.-P. 1809-1820.

28. Baccarani M., Pane F., Saglio G. Monotoring treatment of chronic myeloid leukemia // Haematologica. 2008. - V.93, №2. - P. 161-167.

29. Barbany G., Hagberg A., Olsson-Stromberg U. et al. Manifoldassisted reverse transcription-PCR with real-time detection for measurement of the BCR-ABL fusion transcript in chronic myeloid leukemia patients // Clin. Chem. 2000. - V.46, №7. - P. 913-920.

30. Barthe C., Cony-Makhoul P., Melo J.V. et al. Roots of clinical resistance to STI-571 cancer therapy// Science. 2001. - V.293, №5538. - P.2163.

31. Ben-Neriah Y., Daley G.Q., Mes-Masson A.M. et al. The chronic myelogenous leukemia-specific P210 protein is the product of the bcr/abl hybrid gene // Science. 1986. - V.233, №4760. - P.212-214.

32. Blasdel C., Egorin M.J., Lagattuta T.F. et al. Therapeutic drug monitoring in CML patients on imatinib // Blood. 2007. - V.l 10, №5. - P.1699-1701.

33. Bolton A.E., Peng В., Hubert M. et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects// Cancer Chemother. Pharmacol. 2004. - V.53, № 2. - P. 102106.

34. Bonifazi F., de Vivo A., Rosti G. et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders // Blood. -2001. V.98, №10. - P. 3074-3081.

35. Branford S., Hughes T.P., Rudzki Z. Monitoring chronic myeloid leukaemia therapy by real-time quantitative PCR in blood is a reliable alternative to bone marrow cytogenetics // Br. J. Haematol. 1999. - V.107, №3. -P.587-589.

36. Branford S., Rudzki Z., Parkinson I. et al. Real-time quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations // Blood. 2004. - V. 104, №9. - P.2926-2932.

37. Branford S., Hughes T.P. Detection of BCR-ABL mutations and resistance to imatinib mesylate // in: Myeloid Leukemia: Methods and Protocols, Eds by Iland H., Hertzberg M. and Marlton P. Totova, Human Press Inc., 2006. - P.69-92.

38. Branford S. Chronic myeloid leukemia: molecular monitoring in clinical practice // in: The education programm of the Am. Soc. Hematol. 2007. -P.376-383.

39. Braziel R.M., Launder T.M., Druker B.J. et al. Hematopathologic and cytogenetic findings in imatinib mesylate-treated chronic myelogenous leukemia patients: 14 months' experience // Blood. 2002. - V.100, №2. -p. 435-441.

40. Buchdunger E., Zimmermann J., Mett H. et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative // Cancer Res. 1996. - V.56, №.1. - P. 100-104.

41. Burgess M.R., Skaggs B.J., Shah N.P. et al. Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2005. V.102, № 9. - P. 3395-3400.

42. Carulli G., Petrini M., Marini A., Ambrogi F. P-glycoprotein in acute nonlymphoblastic leukemia and in the blastic crisis of myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 1988. - V.319, №2. - P.797-798.

43. Cheng K., Kurzrock R., Qiu X. et al. Reduced focal adhesion kinase and paxillin phosphorylation in BCR-ABL-transfected cells // Cancer. 2002. -V.95, № 2. - P.440-450.

44. Chu S., Xu H., Shah N.P. et al. Detection of BCR-ABL kinase mutations in CD34+ cells from chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission on imatinib mesylate treatment // Blood. 2004. -V.105, № 5. - P.2093 -2098.

45. Collins S.J. Breakpoints on chromosomes 9 and 22 in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia (CML): amplification of rearranged c-Abl oncogenes in CML blast crisis // J. Clin. Invest. 1986. - V. 78, №5. -P. 1392-1396.

46. Collins S.J., Groudine M.T. Chronic myelogenous leukemia: amplification of a rearranged c-Abl oncogene in both chronic phase and blast crisis // Blood. 1987. - V. 69, № 3. - P.893-898.

47. Coquelle A., Toledo F., Stern S. et al. A new role for hypoxia in tumor progression: induction of fragile site triggering genomic rearrangements and formation of complex DMs and HSRs // Mol. Cell. 1998. - V.2, №2. -P.259-265.

48. Corbin A.S., Buchdunger E., Pascal F. et al. Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571 // J. Biol. Chem. -2002. V.277, №35. - P. 32214-32219.

49. Corbin A.S., La Rosee P., Stoffregen E.P. et al. Several Bcr-Abl kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib // Blood. 2003. - V. 101, №11. - P. 4611-4614.

50. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F. et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy// Blood. 2003. - V.101, №10. - P. 3794-3800.

51. Cortes J., Rousselot P., Kim D.W. et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis // Blood. 2007. -V.109, №8. - P. 3207-3213.

52. Cowan-Jacob S.W., Guez V., Fendrich G. et al. Imatinib (STI571) resistance in chronic myelogenous leukemia: molecular basis of the underlying mechanisms and potential strategies for treatment // Mini Rev. Med. Chem. 2004. - V.4, №.3. - P.285-299.

53. Cross N.C., Feng L., Chase A. et al. Competitive polymerase chain reaction to estimate the number of BCR-ABL transcripts in chronic myeloid leukemia patients after bone marrow transplantation // Blood. 1993. - V.82, №6.-P. 1929-1936.

54. Crossman L.C., Druker B.J., Deininger M.W. et al. hOCT 1 and resistance to imatinib//Blood. -2005.-V. 106, №3.-P. 1133-1134.

55. Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome // Science. 1990. - V.247, №4944. - P. 824-830.

56. Deininger M.W., Goldman J.M., Lydon N., Melo J.V. The tyrosine kinase inhibitor STI571 selectively inhibits the growth of BCR-ABL positive cells // Blood. 1997. - V.90, №9. - P. 3691-3698.

57. Deininger M.W., McGreevey L., Willis S. et al. Detection of ABL kinase domain mutations with denaturing high-performance liquid chromatography // Leukemia. 2004. - V.18, №4. - P. 864-871.

58. De Klein A., van Kessel A.G., Grosveld G. et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukemia // Nature. 1982. - V.300, №5894. - P. 765-767.

59. Donato N.J., Wu J.Y., Stapley J. et al. BCR-ABL independence and LYN kinase overexpression in chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571 // Blood. 2003. - V.101, №2. - P. 690-698.

60. Druker В .J., Tamura S., Buchdunger E. et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells // Nat. Med. 1996. - V.2, №5. - P. 561-566.

61. Druker B.J., Talpaz M., Resta D.J. et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2001. - V.344, №14. - P. 1031-1037.

62. Druker B.J., Guilhot F., O'Brien S.G. et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2006. -V.355, №23. - P.2408-2417.

63. El-Zimaity M.M., Kantarjian H., Talpaz M. et al. Results of imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukaemia with variant Philadelphia chromosome // Br. J. Haematol. 2004. - V.125, № 2. - P. 187-195.

64. Emig M., Saussele S., Wittor H. et al. Accurate and rapid analysis of residual disease in patients with CML using specific fluorescent hybridization probes for real time quantitative RT-PCR // Leukemia. 1999. - V.13,№ll.-P.1825-1832.

65. Ernst Т., Erben P., Miiller M.C. et al. Dynamics of BCR-ABL mutated clones prior to hematologic or cytogenetic resistance to imatinib // Haematologica. 2008. - V.93, №2. - P. 186-192.

66. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z., Kantarjian H.M. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy // Ann. Intern. Med. 1999. - V.131, №3. -P. 207-219.

67. Feinstein E., Cimino G., Gale R.P. et al. P53 in chronic myelogenous leukemia in acute phase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - V.88, №14. - P. 6293-6297.

68. Ferrao P.T., Frost M.J., Siah S.-P., Ashman L.K. Overexpression of P-glycoprotein in K562 cells does not confer resistance to the growth inhibitory effects of imatinib (STI571) in vitro // Blood. 2003. - V.102, № 13.-P. 4499-4503.

69. Fialkow P.J., Jacobson R.J., Papayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage // Am. J. Med. 1997. - V. 63, №1.-P. 125- 130.

70. Freeman W.M., Walker S.J., Vrana K.E. Quantitative RT-PCR: pitfalls and potential // Biotechniques. 1999. - vol. 26, № 112. - P.2224-2225.

71. Gambacorti-Passerini С., LeCoutre P., Mologni L. et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL1 leukemic cells and induces apoptosis // Blood Cells Mol. Dis. 1997. - V. 23, №3. -P.380-394.

72. Gambacorti-Passerini C.B., Gunby R.H., Piazza R. et al. Molecular mechanisms of resistance to imatinib in Philadelphia chromosome-positive leukaemias // Lancet Oncol. 2003. - V.4, №2. - P.75-85.

73. Geary C.G. The story of chronic myeloid leukemia // Br. J. Haematol. -2000.-V. 110, №1.-P. 2-11.

74. Gishizky M.L., Johnson-White J., Witte O.N. Efficient transplantation of BCR—ABL-induced chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V. 90, №8. - P. 3755-3759.

75. Goldman J.M., Melo J.V. Chronic myeloid leukemia-advances in biology and new approaches to treatment // N. Engl. J. Med. 2003. - V. 349, №15. -P. 1451-1464.

76. Goldman J.M. Chronic myeloid leukemia still a few questions // Exp. Hematol. - 2004. - Y.32, №1. - P. 2-10.

77. Gordon M.Y., Goldman J.M. Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia: biology and treatment // Brit. J. Haematol. 1996. -V.95, №1. - P. 10-20.

78. Gorre M.E., Mohammed M., Ellwood K. et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification // Science. 2001. -V.293, №5531. - P.876-880.

79. Gotoh A., Miyazawa K., Ohyashiki K. et al. Tyrosine phosphorylation and activation of focal adhesion kinase (pl25FAK) by BCR-ABL oncoprotein // Exp. Hematol. 1995. - V.23, №11. - P. 1153-1159.

80. Groffen J., Stephenson J.R., Heisterkamp N. et al. Philadelphia chromosome breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22// Cell.- 1984. V.36, №1. - P. 93-99.

81. Guilhot F., Chastang C., Michallet M. et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group // N. Engl. J. Med. 1997.- V.337, № 4. P. 223-229.

82. Guilhot F., Apperley J., Kim D.W. et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase // Blood. 2007.- V.109, №10. P. 4143-4150.

83. Hantschel О., Nagar В., Guettler S. et al. A myristoyl/phosphotyrosine switch regulates c-Abl // Cell. 2003. - V. 112, №6. - P. 845-857.

84. Harris S.L., Levine A.J. The p53 pathway: positive and negative feedback loops // Oncogene. 2005. - V.24, №17. - P.2899-2908.

85. Heinrich M.C., Blanke C.D., Druker B.J., Corless C.L. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KITpositive malignancies // J. Clin. Oncol. 2002. - V.20, № 6. - P. 16921703.

86. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J. et al. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph' translocation // Nature. 1985. - V315., № 6022. -P. 758-761.

87. Hochhaus A., Lin F., Reiter A. et al. Variable numbers of BCR-ABL transcripts persist in CML patients who achieve complete cytogenetic remission with interferon-alpha // Br. J. Haematol. 1995. - V. 91, № 1. -P.126-131.

88. Hochhaus A., Lin F., Reiter A. et al. Quantification of residual disease in chronic myelogenous leukemia patients on interferon-alpha therapy by competitive polymerase chain reaction // Blood. 1996. - V.87, № 4. - P. 1549-1555.

89. Hochhaus A., Kreil S., Corbin A. et al. Roots of Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy // Science. 2001. - V. 293, №5531. - P. 2163.

90. Hochhaus A. Minimal residual disease in chronic myeloid leukaemia patients // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2002. - V.15, № 1. - P. 159178.

91. Hochhaus A., Kreil S., Corbin A.S. et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy // Leukemia. 2002. - V.16, № 11.-P.2190-2196.

92. Hochhaus A. Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance to imatinib // Semin. Hematol. 2003. - V.40, № 2, Suppl 2. - P.69-79.

93. Hochhaus A., La Rosee P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance // Leukemia. 2004. -V. 18, № 8. - P.1321-1331.

94. Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M. et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronicmyeloid leukemia after failure of imatinib therapy // Blood. 2007. - V. 109, № 6. - P.2303-2309.

95. Hughes T.P., Morgan G.J., Martiat P. et al. Detection of residual leukemia after bone marrow transplantation: role of PCR in predicting relapse // Blood. 1991 - V.77, № 4. - P. 874-878.

96. Hughes Т., Branford S. Molecular monitoring of chronic myeloid leukemia // Semin. Hematol. 2003. - V.40, №2, Suppl.2. - P. 62-68.

97. Hughes Т., Kaeda J., Branford S. et al. Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2003. - V.349, № 15. - P. 1423-1432.

98. Hughes Т., Branford S. Molecular monitoring of BCR-ABL as a guide to clinical management in chronic myeloid leukaemia // Blood Reviews. -2006. V.20, № 1. - P. 29-41.

99. Huntly B.J., Guilhot F., Reid A.G. Imatinib improves but may not fully reverse the poor prognosis of patients with CML with derivative chromosome 9 deletions // Blood. 2003. - V.102, № 6. - P. 2205-2212.

100. Illmer Т., Schaich M., Platzbecker U. et al. P-glycoprotein-mediated drug efflux is a resistance mechanism of chronic myelogenous leukemia cells to treatment with imatinib mesylate // Leukemia. 2004. - V. 18, №3. -P.401-408.

101. Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J., editors. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoetics and Lymphoid Tissues. Lyon. - IARC Press, 2001. -345 p.

102. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala M. et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 344, № 14. - P. 1052-1056.

103. Kantarjian H.M., Smith T.L., McCredie K.B. et al. Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival // Blood. 1985. - V.66, № 6. - P. 1326-1335.

104. Kantarjian H.M., Dixon D., Keating M.J. et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia // Cancer. 1988. -V.61, № 7. - P. 1441-1446.

105. Kantarjian H.M., Cortes J.E., O'Brien S. et al. Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase // Blood. 2002. - V. 99, №10. - P.3547-3553.

106. Kantarjian H.M., O'Brien S., Cortes J.E. et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive, accelerated-phase chronic myelogenous leukemia with imatinib mesylate // Clin. Cancer Res. 2002. - V.8, №7 . - P.2167-2176.

107. Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A. et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia // N. Engl. J. Med. 2002. - Y.346, № 9. - P.645-652.

108. Kantarjian H.M., Talpaz M., O'Brien S. et al. Imatinib mesylate for Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase myeloid leukemia after failure of interferon-alpha: follow-up results // Clin. Cancer Res. 2002. -V.8, №7.- P. 2177-2187.

109. Kantarjian H., Giles F., Wunderle L. et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL // N. Engl. J. Med. -2006. V.354, № 24. - P.2542-2551.

110. Kantarjian H., Talpaz M., Giles F. et al. New Insights into the Pathophysiology of Chronic Myeloid Leukemia and Imatinib Resistance // Ann. Intern. Med. 2006. - V.145, №12. - P. 913-923.

111. Kawasaki E.S., Clark S.S., Coyne N.Y. et al. Diagnosis of chronic myelogenous and acute lymphocytic leukemias by detection of leukemiaspecific mRNA sequences amplified in vitro // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1988. V.85, №15. - P. 5698-5702.

112. Kelman Z., Prokocimer M., Peller S. et al. Rearrangements in the p53 gene in Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia // Blood. 1989. - V.74, №7. - P.2318-2324.

113. Khorashad J.S., Anand M., Marin D. et al. The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to imatinib // Leukemia. 2006. - V.20, №4. - P. 658-663.

114. Kolomietz E., Al-Maghrabi J., Brennan S. et al. Primary chromosomal rearrangements of leukemia are frequently accompanied by extensive submicroscopic deletions and may lead to altered prognosis// Blood. 2001. - V.97, № 11. - P. 3581-3588.

115. Kovitz C., Kantarjian H., Garcia-Manero G. et al. Myelodysplastic syndromes and acute leukemia developing after imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia // Blood. 2006. - V.108, № 8. - P. 28112813.

116. Kreill S., Mueller M., Hanfstein B. et al. Management and clinical outcome of CML patients after imatinib resistance associated with ABL kinase domain mutations // Blood. 2003. - V.102, № 12. - P.71.

117. Kuwazuru Y., Yoshimura A., Hanada S. et al. Expression of the multidrug transporter, P-glycoprotein, in chronic myelogenous leukaemia cells in blast crisis // Br. J. Haematol. 1990. - V.74, №1. - P.24-29.

118. Lange Т., Gunther C., Kohler T. et al. High levels of BAX, low levels of MRP-1, and high platelets are independent predictors of response to imatinib in myeloid blast crisis of CML // Blood. 2003. - V.101, № 6. - P.2152-2155.

119. Larson R.A., Druker B.J., Guilhot F. et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study // Blood. 2008. - V.lll, №8. -P. 4022-4028.

120. LeCoutre P., Tassi E., Varella-Garcia M. et al. Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in human leukemic cells through gene amplification // Blood. 2000. - V. 95, № 5. - P. 1758-1766.

121. Lee W.I., Kantarjian H., Glassman A. et al. Quantitative measurement of BCR/abl transcripts using real-time polymerase chain reaction // Ann. Oncol. 2002. - V.13, № 5. - P.781-788.

122. Lin F., van Rhee F., Goldman J.M. et al. Kinetics of increasing BCR-ABL transcript numbers in chronic myeloid leukemia patients who relapse after bone marrow transplantation // Blood. 1996. - V.87, № 10. - P.4473-4478.

123. Lion Т., Izraeli S., Henn T. et al. Monitoring of residual disease in chronic myelogenous leukemia by quantitative polymerase chain reaction // Leukemia. 1992. - V.6, № 6. - P.495-499.

124. Lion Т., Henn Т., Gaiger A. et al. Early detection of relapse after bone marrow transplantation in patients with chronic myelogenous leukaemia // Lancet. 1993. - V. 341, № 8840 . - P.275-276.

125. Lion Т., Gaiger A., Henn T. et al. Use of quantitative polymerase chain reaction to monitor residual disease in chronic myelogenous leukemia during treatment with interferon // Leukemia. 1995. - V. 9, № 8. - P. 1353-1360.

126. Lowe S.W., Cepero E., Evan G. Intrinsic tumour suppression // Nature. -2004. V.432, № 7015. - P.307-315.

127. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J. et al. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products // Science. 1990.- V.247, № 4946. P. 1079-1082.

128. Luzi D., Falchi L., Cambrin G.R. et al. Response to imatinib or imatinib containing regimens of secondary clones in chronic myeloid leukemia patients with additional chromosomal abnormalities // Blood. 2007. -V.110, №11. - P.215.

129. Mahon F.X., Delbrel X., Cony-Makhoul P. et al. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa // J. Clin. Oncol. 2002. - V.20, № 1. - P.214-220.

130. Mahon F.X., Belloc F., Lagarde V. et al. MDR1 gene overexpression confers resistance to imatinib mesylate in leukemia cell line models // Blood.- 2003. V. 101, № 6. - P. 2368-2373.

131. Malinge M.C., Mahon F.X., Delfau M.H. et al. Quantitative determination of the hybrid Bcr-Abl RNA in patients with chronic myelogenous leukaemia under interferon therapy // Br. J. Haematol. 1992. - V.82, №.4. - P.701-707.

132. Marktel S., Marin D., Foot N. et al. Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: the occurrence of additional cytogenetic abnormalities predicts disease progression // Haematologica.- 2003.- V. 88, № 3. P. 260-267.

133. Mashal R., Shtalrid M., Talpaz M. et al. Rearrangement and Expression of p53 in the Chronic Phase and Blast Crisis of Chronic Myelogenous Leukemia//Blood. 1990. -V. 75, № 1. - P.180-189.

134. Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukaemia // Leukemia.- 1996. V.10, № 5. - P.751-756.

135. Melo J.V., Chuah C. Resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukaemia // Cancer Lett. 2007. - V. 249, № 2. - P.121-132.

136. Мегх K., Muller M.C., Kreil S. et al. Early reduction of BCR-ABL mRNA transcript levels predicts cytogenetic response in chronic phase CML patients treated with imatinib after failure of interferon alpha // Leukemia. -2002. V.16, № 12. - P. 1579-1583.

137. Moravcova J., Lukasova M., Stary J. et al. Simple competitive two-step RT-PCR assay to monitor minimal residual disease in CML patients after bone marrow transplantation // Leukemia. 1998. - V.12, № 8. - P. 13031312.

138. Morgan G.J., Hughes Т., Janssen J.W. et al. Polymerase chain reaction for detection of residual leukaemia // Lancet. 1989. - V.l, № 8644. - P. 928929.

139. Muller M.C., Gattermann N. Lahaye T. et al. Dynamics of BCR-ABL mRNA expression in first-line therapy of chronic myelogenous leukemia patients with imatinib or interferon alpha/ara-C // Leukemia. 2003. - V.17, № 12. - P.2392-2400.

140. Nagar В., Bornmann W.G., Pellicena P. et al. Crystal structures of the kinase domain of c-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571) // Cancer Res. 2002. - V.62, № 15. -P.4236^1243.

141. Nakai H., Misawa S. Chromosome 17 abnormalities and inactivation of the p53 gene in chronic myeloid leukemia and their prognostic significance // Leuk. Lymphoma. 1995. - V. 19, №3-4. - P.213-221.

142. Nardi V., Azam M., Daley G.Q. Mechanisms and implications of imatinib resistance mutations in BCR-ABL // Curr. Opin. Hematol. 2004. - V.ll, № l.-P. 35-43.

143. Nowell P.C., Hungerford D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytes leukemia // Science. 1960. - V.132, № 3438. - P. 1497.

144. O'Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2003. - V.348, № 11. - P. 994-1004.

145. О'Наге Т., Walters D.K., Stoffregen E.P. et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants // Cancer Res. 2005. - V. 65, № 11.-P.4500-4205.

146. Ohmine K., Nagai Т., Tarumoto T. et al. Analysis of gene expression profiles in an imatinib-resistant cell line, KCL22/ SR // Stem Cells. 2003. - V.21, № 3. - P.315-321.

147. Peggs K., Mackinnon S. Imatinib mesylate the new gold standard for treatment of chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. - 2003. - V.348, № 11.-P. 1048-1050.

148. Peng В., Hayes M., Resta D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients // J. Clin. Oncol. 2004. - V.22, № 5. - P. 935-942.

149. Picard S., Titier K., Etienne G. et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia // Blood. 2007. - V.109, № 8. - P. 3496-3499.

150. Radich J.P., Gooley Т., Bryant E. et al. The significance of bcrabl molecular detection in chronic myeloid leukemia patients late 18 months or more after transplantation // Blood. 2001. - V.98, № 6. - P. 1701-1707.

151. Ray A., Cowan-Jacob S.W., Manley P.W. et al. Identification of BCR-ABL point mutations conferring resistance to the Abl kinase inhibitor AMN107 (nilotinib) by a random mutagenesis study // Blood. 2007. -V.109, № 11. - P.5011-5015.

152. Roche-Lestienne С., Preudhomme С. Mutations in the ABL kinase domain pre-exist the onset of imatinib treatment // Semin. Hematol. 2003. - V.40, № 2, Suppl.2. - P.80-82.

153. Roumiantsev S., Shah N.P., Gorre M.E. et al. Clinical resistance to the kinase inhibitor STI-571 in chronic myeloid leukemia by mutation of Tyr-253 in the Abl kinase domain P-loop // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V.99, № 16. - P. 10700-10705.

154. Rowley J.D. A new consistent abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining// Nature. 1973. - V.243, № 5405. - P. 290-293.

155. Sattler M., Verma S., Shrikhande G. et al. The BCR/ABL tyrosine kinase induces production of reactive oxygen species in hematopoietic cells // J. Biol. Chem. 2000. - V.275, № 32. - P.24273-24278.

156. Saussele S., Weisser A., Muller M.C. et al. Frequent polymorphism in BCR exon b2 identified in BCR-ABL positive and negative individuals using fluorescent hybridization probes // Leukemia. 2000. - V.14, № 1. -P.2006-2010.

157. Sawyers C.L. Chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 1999. -V.340, № 17. - P. 1330-1340.

158. Sawyers C.L. Research on resistance to cancer drug Gleevec // Science. -2001. V.294, № 5548. - P. 1834.

159. Sawyers C.L, Hochhaus A., Feldman E. et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study // Blood. 2002. - V. 99, № 10. - P.3530-3539.

160. Schindler T. , Bornmann W., Pellicena P. et al. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase // Science. 2000. - V.289, №5486.-P. 1938-1942.

161. Schmitt C.A., Fridman J.S., Yang M. et al. Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo // Cancer Cell. 2002. - V.l, № 3. - P. 289298.

162. Seigneurin D., Champelovier P., Mouchiroud G. et al. Human chronic myeloid leukemic cell line with Philadelphia chromosome exhibits megakaryocytic and erythrocytic characteristics // Exp. Hematol. 1987. -V.15, № 8. - P.822-832.

163. Shaffer L.G., Slovak M.L., Campbell L.J. An International system for human cytogenetic nomenclature (2009). Karger, 2009. - p. 181.

164. Shah N.P., Sawyers C.L. Mechanisms of resistance to STI571 in Philadelphia chromosome-associated leukemias // Oncogene. 2003. - V. 22, № 47. - P.7389-7395.

165. Shah N.P., Tran C., Lee F.Y. et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor // Science. 2004. - V.305, № 5682. - P.399-401.

166. Shtivelman E., Lifshitz В., Gale R.P., Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia // Nature. 1985. - V. 315, № 6020. - P.550-554.

167. Sorel N., Bonnet M.L., Guillier M. et al. Evidence of ABLkinase domain mutations in highly purified primitive stem cell populations of patients with chronic myelogenous leukemia // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - V. 323, № 3. - P.728-730.

168. Soverini S., Martinelli G., Amabile M. et al. Denaturing-HPLCbased assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to Imatinib // Clin. Chem. 2004. - V.50, № . p. 1205-1213.

169. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J. et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study // Blood. 2002. - V. 99, №6. -P. 1928-1937.

170. Talpaz M., Shah N.P., Kantarjian H. et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias // N. Engl. J. Med. 2006. -V.354, №24. - P. 2531-2541.

171. Thomas J., Wang L., Clark R.E., Pirmohamed M. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance // Blood. -2004. V.104, №12. - P. 3739-3745.

172. Thompson J.D., Brodsky I., Yunis J.J. Molecular quantification of residual disease in chronic myelogenous leukemia after bone marrow transplantation // Blood. 1992. - V.79, № 6. - P. 1629-1635.

173. Tokarski J.S., Newitt J.A., Chang C.Y. et al. The structure of dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants // Cancer Res. -2006. V.66, № 11. - P. 5790-5797.

174. Van der Velden V.H., Hochhaus A., Cazzaniga G. et al. Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: principles, approaches, and laboratory aspects // Leukemia. 2003. - V.17, № 6. - P. 1013-1034.

175. Von Bubnoff N., Schneller F., Peschel C. et al. BCR-ABL gene mutations in relation to clinical resistance of Philadelphia chromosome-positive leukaemia to STI571: a prospective study // Lancet. 2002. - V.359, № 9305. - P.487-491.

176. Wang L., Pearson K., Ferguson J.E. et al. The early molecular response to imatinib predicts cytogenetic and clinical outcome in chronic myeloid leukaemia // Br. J. Haematol. 2003. - V. 120, № 6. - P.990-999.

177. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines // Blood. 2000. - V.95, № 11. - P. 3498-3505.

178. Widmer N., Decosterd L.A., Csajka C. et al. Population pharmacokinetics of imatinib and the role of alpal-acid glycoprotein // Br. J. Clin. Pharmacol. 2006 - V. 62, №1 - P. 97-112.

179. Wilkinson G.R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996. - V. 24, № 5. - P.475-490.

180. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response // N. Engl. J. Med. 2005. - V.352, № 21. - P. 2211-2221.

181. Willis S.G., Lange Т., Demehri S. et al. High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy // Blood. 2005. -V. 106, №6.-P. 2128-2137.